DIABETOLOGIA HUNGARICA XVI. ÉVFOLYAM 3. SZÁM Semmelweis Egyetem, ÁOK, I. Belklinika, Budapest KLINIKAI EREDMÉNYEK DIPEPTIDIL-PEPTIDÁZ-4-GÁTLÓ GYÓGYSZEREKKEL Gerő László dr. Összefoglalás Az inkretinhormonok a bélben képződnek, termelődésüket az étkezés fokozza. Két fő képviselőjük a GLP-1 (glucagon-like peptide-1) és a GIP (glucose dependent insulinotropic peptide). Mindkét hormon jelentősen fokozza a vércukorszint-emelkedés által stimulált inzulinszekréciót és a GLP-1 gátolja a glukagonelválasztást is. Hatástartamuk azonban rövid, mert mindkét hormont perceken belül elbontja a DPP-4 (dipeptidil peptidáz-4) nevű enzim. A DPP-4-gátló gyógyszerek inaktiválják az enzimet és ezzel elnyújtják a GLP-1 hatását. Jelenleg két DPP-4-gátló gyógyszerrel, a sitagliptinnel és a vildagliptinnel állnak rendelkezésre klinikai tapasztalatok. Az eredmények szerint mindkét gyógyszer szignifikánsan csökkentette a HbA 1c -szintet és javította a glukózanyagcsere egyéb paramétereit. Mellékhatások csak ritkán jelentkeztek és általában enyhék voltak. Az eredmények alapján a DPP-4-gátlók a 2-es típusú diabetes kezelésében második vonalbeli gyógyszerek lehetnek, ha az életmód-terápia és metforminkezelés már nem képes biztosítani a közel-normoglikémiás beállítást. Kulcsszavak: inkretinek, DPP-4-gátlók, sitagliptin, vildagliptin, 2-es típusú diabetes CLINICAL RESULTS WITH DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 BLOCKER DRUGS Summary Incretine hormones are produced in the intestine in response to food. The two main hormones are GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and GIP (glucose dependent insulinotropic peptide). Both hormones can significantly potentiate the glucose-induced insulin release and GLP-1 can suppress the glucagon secretion. However, both hormones are inactivated within minutes by the enzyme DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) resulting in a very limited time of action. The DPP-4 inhibitors inactivate the enzyme and prolong the effective time of GLP-1. At present we have clinical experiences with two DPP-4 inhibitors, sitagliptin and vildagliptin. According to the results both drugs reduced significantly the serum level of HbA 1c and improved the other characteristics of carbohydrate metabolism. Side effects were mild and infrequent. On the basis of the results DPP-4 inhibitors can be used as second-line drugs if life-style changes together with metformin are insufficient to maintain glycemia close to the nondiabetic range in type 2 diabetic patients. Key words: incretines, DPP-4 inhibitors, sitagliptin, vildagliptin, type 2 diabetes DIABETOLOGIA HUNGARICA 16. (No 3.) 261 272. 2008. szeptember Rövidítések AE: adverz esemény; BNP: agyi nátriuretikus peptid (brain natriuretic peptide); DASH: DPP-4 activity and/or structure homologue; DPP-4: dipeptidil-peptidáz-4; EMEA: Európai Gyógyszerengedélyező Bizottság (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products); FDA: az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerengedélyező Hivatala (Food and Drug Administration); GIP: glukózdependens inzulinotrop peptid (glucose dependent insulinotropic peptide); GLP-1: glucagonszerű peptid-1 (glucagon-like peptide-1); HOMA: homeostasis model assessment; PAI-1: plasminogénaktivátor-inhibitor-1; QPP: quiescent cell prolin dipeptidase; TCF7L2: transcription factor 7-like 2; T2DM: 2-es típusú diabetes mellitus; VIP: vazoaktív intesztinális peptid (vasoactive intestinal peptide)
262 Gerő László DIABETOLOGIA HUNGARICA Bevezetés az inkretinek fiziológiás szerepe Bár a bélből készült savas kivonat inzulinszerű hatását már 1902-ben leírták, 1 a bélben termelődő és az inzulinszekréció fokozásáért felelős vegyületek (ún. inkretinek) azonosítására csak a század utolsó harmadában került sor. Mai ismereteink szerint a két legfontosabb inkretinvegyület a GLP-1 (glukagonszerű peptid-1, glucagon-like-peptide 1) és a GIP (glukózdependens inzulinotrop peptid, glucose-dependent insulinotropic peptide). A GLP-1 a vékonybél distalis részében és a vastagbélben, az ún. L-sejtekben, a GIP a duodenum, valamint a jejunum K-sejtjeiben képződik. 2,3 A teljesség kedvéért említjük meg, hogy GLP-1 nem csak a bélben, hanem az agyban, a hypothalamusban is termelődik. Mindkét szervben előbb a proglukagon elnevezésű, 158 aminosavat tartalmazó előmolekula keletkezik, s ebből hasad ki több más kisebb peptid mellett a GLP-1. Proglukagon képződik a pancreas alfa-sejtjeiben is, de ennek metabolizmusa eltér a két előbbi szervben leírttól: itt a prohormonból pancreas-glukagon hasad le (a GLP-1 benne van a maradék fragmensben, de nem válik szabaddá). A biokémiai részleteket illetően korábbi összefoglalónkra utalok. 4 Mindkét bélhormon termelődését stimulálja az étkezés (szénhidrátbevitel). A GLP-1 szérumszintje éhgyomorra 5 10 pmol/l, ami az étkezés után 15 50 pmol/l-re emelkedik. A fokozott mennyiségben elválasztott bélhormonok a vérárammal a pancreas béta-sejtjeihez jutva jelentősen potenciálják az inzulinszekréció vércukorszint-emelkedés okozta növekedését. Egzakt számítások szerint az étkezést követő fokozott inzulinkiáramlásnak csak mintegy harmadát váltja ki közvetlenül a vércukorszint emelkedése, kétharmada már az inkretinhormonok hatásának tudható be. A leírt funkcionális egységet szokás entero-inzuláris axisnak is nevezni. 5,6 Az inkretinhormonok nem csak az inzulin szekrécióját, hanem az inzulin bioszintézisének minden egyes lépését fokozzák. 7,8 Ezenkívül a GLP-1 gátolja a glukagon elválasztását és lassítja a gyomor ürülését, mindezzel jelentősen mérsékelve a postprandialis vércukorszint-emelkedést. Csökkenti egyúttal az étvágyat is. Kísérletes megfigyelések szerint a GLP-1 nem csak az inzulin szekrécióját fokozza, hanem közvetlen izomhatása is van. Egérből izolált izomszöveten kimutatták, hogy a GLP-1 in vitro körülmények között is elősegíti az izomsejtek glukózfelvételét. 9 A később említendő klinikai alkalmazás szempontjából már itt hangsúlyozni kell, hogy mind az inzulinszekréció fokozása, mind a glukagonszekréció gátlása glukózdependens, azaz a hatás mértéke az aktuális vércukorszinttől függ. Ugyanakkor a glukagonszekréció hypoglykaemia okozta ellenregulációs fokozódását az inkretinek nem gátolják. 10 Említésre méltó még, hogy az inkretinek által potenciált inzulinkiáramlás bifázisos: intravénás glukózterhelés során az inzulinszekréciónak mind a korai, mind a második fázisát szignifikánsan fokozták. 11 Experimentális körülmények között az inkretinek gátolták a béta-sejtek apoptózisát és szövettenyészetben elősegítették a Langerhans-szigetek integritásának megőrzését. 12,13 Ugyancsak állatkísérletes megfigyelések szerint az inkretinek egyrészt fokozzák a béta-sejtek replikációját, másrészt elősegítik a béta-sejtek extra-inzuláris képződését, az ún. béta-sejt-neogenezist. Az újonnan képződött béta-sejtek eredete vitatott, de a legtöbb megfigyelés amellett szól, hogy az új béta-sejtek az exokrin pancreas tubuláris sejtjeiből keletkeznek. Ezt igazolják azok a hisztokémiai vizsgálatok, amelyek a pancreasból készült metszetekben egyértelműen azonosítják az inzulintermelő sejteket a tubuláris sejtek között. 14,15 Egy érdekes új megfigyelés, hogy a GLP-1 inzulinszekréciót fokozó hatását befolyásolja a transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gén polimorfizmusa. Schäfer és mtsai közleménye szerint a fenti polimorfizmust mutató egyéneken a GLP-1 szérumkoncentrációja normális, de az általa kiváltott inzulinszekréció kórosan alacsony. Feltételezik, hogy a béta-sejten belüli GLP-1 jelátvitel károsodása felelős a csökkent inzulinszekréciós válaszért. 16 Így a GLP-1 csökkent hatásán át valósulhat meg a TCF7L2 polimorfizmus diabetogén hatása. 17 Kimutatták, hogy 2-es típusú diabetesben (T2DM) az inkretinhatás károsodott: a GIP elválasztása nem változott, de hatása csökkent. A GLP-1 hatása nem változott, de szérumkoncentrációja csökkent. 18,19 Mivel a szérumkoncentrációt könnyebb befolyásolni, mint a hatékonyságot, ezért a két inkretinhormon közül a humán terápiában az elmúlt években a GLP-1 hatását próbálták kihasz-
XVI. ÉVFOLYAM 3. SZÁM Klinikai eredmények dipeptidil-peptidáz-4-gátló... 263 nálni. Értelemszerűen a klinikai alkalmazás kizárólag 2-es típusú cukorbetegségben jöhet szóba. A natív GLP-1 terápiás alkalmazásának korlátai Étkezést követően mind a GIP, mind a GLP-1 szekréciója szinte azonnal nő, ami arra utal, hogy szekréciójuk fokozása részben idegi, reflexes mechanizmusokon át valósul meg (hiszen a táplálék csak órák múlva éri el vékonybél distalis részét). Sajnálatos módon a két hormon szérumkoncentrációja csak néhány percig marad magas. E rövid felezési idő oka az, hogy egy fehérjebontó enzim, a dipeptidil peptidáz-4 (DPP-4) mindkét hormont perceken belül elbontja, és a metabolitoknak nincs hatásuk az inzulin- és glukagonszekrécióra. 20 A DPP-4 enzim nagy mennyiségben fordul elő az exokrin pancreasban, a nyálmirigyekben, valamint a béltraktusban, a vesében, a nyirokcsomókban, de megtalálható a mammákban, a placentában és a prostatában is. Az enzim az említett szervekben az endothelhez kötődik, és számos endokrin-parakrin hatású polipeptid, ill. neuropeptid bontásában vesz részt. E peptidek közé tartoznak a GIP és a GLP-1, valamint a glukagon-család egyéb peptidjei, továbbá számos inflammatorikus és egyéb peptid is (1. táblázat). Mindezeken kívül a DPP-4 mint sejtfelszíni antigén (CD26+) szerkezeti részét képezi az aktivált T-lymphocytáknak is. 4,21 A DPP-4 a prolil-oligopeptidáz enzimcsaládba tartozó szerinproteáz, amely különböző peptideket és fehérjéket bont. A hasítás általában a prolin aminosavat követően (ritkábban alanint követő helyen, mint a GLP-1 esetében is), a polipeptid N-terminális végénél történik. Így a GIP(1-42)-ből GIP(3-42), a GLP-1(7-36)- ból GLP-1(9-36) lesz. 22 Mindkét bontási termék hormonálisan inaktív. Terápiás alkalmazásra azonban csak az intakt szerkezetű, tartós hatású inkretinek lehetnek alkalmasak. A leírtak ismeretében az inkretinek terápiás alkalmazására két lehetőség kínálkozott. Az egyik lehetőség a GLP-1-hez hasonló szerkezetű olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek jól kötődnek a GLP-1-receptorokhoz, de rezisztensek a DPP-4 enzim fehérjebontó aktivitásával szemben. Ezeket a vegyületeket inkretinanalógoknak (vagy inkretinmimetikumoknak) nevezzük. A másik lehetőség a DPP-4 enzim direkt gátlása, és ezzel az inkretinhatás elnyújtása. E csoport tagjait DPP-4-gátlóknak hívjuk (de használatos az inkretin enhancer elnevezés is). A jelen közleményben a DPP-4-gátlók klinikai alkalmazásával, a velük szerzett eddigi tapasztalatokkal foglalkozunk. Csupán megemlítjük, hogy az inkretinanalógokkal végzett kezeléssel is számos pozitív adat gyűlt össze, 1. táblázat. A dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim szubsztrátjai 1. A glukagon szupercsalád tagjai GLP-1 glukagonszerű peptid-1 (glucagon-like-peptide-1) GIP glukózdependens inzulinotrop peptid (glucose dependent insulinotrop peptide) GHRH növekedési hormon elválasztását serkentő hormon (growth hormone releasing hormon) PHM hisztidin-metionin peptid (peptide histidine methionin PACAP27/38 pituiter adenilcikláz-aktiváló polipeptid 27/28 (pituitary adenyl cyclase activating polypeptide 27/28) VIP vazoaktív intesztinális peptid (vasoactive intestinal peptide) 2. Egyéb DPP-4 szubsztrátok Enterosztatin (enterostatin) Endomorfin-2 (endomorphin-2) Gasztrin elválasztást serkentő peptid (gastrin releasing peptide) YY peptid (peptide YY) Inzulinszerű növekedési faktor-1 (insulin-like-growth factor-1) Inflammatorikus peptidek (IL-2, IL-1ß) P-anyag (substance P)
264 Gerő László DIABETOLOGIA HUNGARICA ezeket részben már a korábbi hazai közlemények is összefoglalták. 4,23,24,25 Klinikai tapasztalatok DPP-4-gátlókkal Az utóbbi években több olyan vegyületet is kifejlesztettek, amelyek gátolják a DPP-4 enzim aktivitását. E készítmények orálisan adhatók, többségüket elég naponta egyszer adagolni, s a napi egyszeri adással a DPP-4 enzim aktivitásának legalább 80%-os gátlását lehet elérni közel 24 órán át. 26,27 Klinikai tapasztalatok jelenleg a sitagliptinnel és a vildagliptinnel állnak rendelkezésre. További, kifejlesztés, ill. kipróbálás alatt álló vegyületeket a 2. táblázatban soroltunk fel. A sitagliptin alkalmazásával nyert tapasztalatok a következőkben foglalhatók össze: egy korai, dóziskereső tanulmányban a gyógyszert 552 betegen monoterápiában, napi 25, 50, ill. 100 mg-os dózisban alkalmazva, a vércukor és a HbA 1c szintje dózisfüggően csökkent, miközben a mellékhatások gyakorisága nem nőtt még a nagyobb dózisok alkalmazásakor sem. Egy további, kiterjesztett vizsgálatban 521 betegen vizsgálták a napi 100, ill. 200 mg sitagliptin hatását a vércukor- és HbA 1c -szintre, placebokezeléssel összevetve. A betegek átlagos kiindulási HbA 1c -értéke 8,1% volt. A sitagliptinkezelés szignifikánsan csökkentette az éhomi vércukor- és HbA 1c -szintet, és ugyancsak szignifikánsan javult az éhomi pronzulin/inzulin arány, valamint a HOMA modell szerint értékelt béta-sejt-funkció is. 28,29 Egy másik, 741 beteget magában foglaló vizsgálatban, amelyben szintén monoterápiában adtak napi 100 vagy 200 mg sitagliptint 24 héten át, a placeboterápiához képest a HbA 1c -szint szignifikánsan (p<0,001), abszolút értékben 0,79 0,94%-kal csökkent. A kétféle gyógyszeradag mellett hasonló mértékben csökkent az éhomi (1,0 vs. 1,2 mmol/l) és a postprandialis (2,6 vs. 3,0 mmol/l) vércukorszint. Javult az inzulin- és C-peptid-szekréció, valamint a HOMAindex. A proinzulin/inzulin arány a placebohatáshoz képest szignifikánsan (p<0,01) csökkent, a kétféle dózis között ebben a tekintetben sem volt statisztikailag értékelhető különbség. A mellékhatások gyakorisága azonos volt a három (a placebóval és a 100, ill. 200 mg sitagliptinnel kezelt) betegcsoportban. 30 A fentieknél még kedvezőbb eredményeket értek el a kombinációs terápiával: Brazg és mtsai 2-es típusú cukorbetegeken, akiknek anyagcseréje a metformin-monoterápia (1500 mg/nap) mellett már nem volt kellő egyensúlyban (HbA 1c >6,5%), az addigi kezelést vagy placebo, vagy napi 2 50 mg sitagliptin adásával egészítették ki. Ez a terápia 4 héten át folyt, majd a következő 4 hétre a placebo-sitagliptin csoportokat megcserélték, miközben a metformin alapkezelés változatlanul folyt tovább. Vizsgálták a 24 órás súlyozott vércukorszint, az éhomi vércukorszint, a napi vércukorprofil 2. táblázat. A humán terápiára jóváhagyott, ill. kifejlesztés alatt álló DPP-4-gátló készítmények* Gyógyszernév/kód Gyártó cég Kifejlesztés/alkalmazás fázisa Sitagliptin (Januvia) MSD (Merck) FDA jóváhagyta Vildagliptin (Galvus) Novartis FDA-hoz benyújtva Allogliptin Takeda III. fázis Saxagliptin Bristol-Myers-Squibb III. fázis PSN-9301 OSI Pharmaceuticals II. fázis R 1438 Roche II Fázis TA-6666 Tanabe II. fázis PHX 1149 Phenomix II. fázis GRC 8200 Glenmark Pharmaceuticals II. fázis SYR 619 Takeda I. fázis TS-021 Taisho Pharmaceuticals I. fázis SSR 162369 Sanofi-Aventis I. fázis AI S 2-0426 Alantos Pharmaceuticals I. fázis *a felsoroltakon kívül még több DPP-4-gátló vegyület kipróbálása folyik, jelenleg állatkísérletes szinten
XVI. ÉVFOLYAM 3. SZÁM Klinikai eredmények dipeptidil-peptidáz-4-gátló... 265 és a fruktózamin szintjének változását a 4 hetes kezelési periódusok végén. A béta-sejt-működés változását a teszt-étkezést követő 5 órás periódus C-peptid- és vércukorértékei alapján ítélték meg. A 4 hetes kezelési periódus végére a 24 órás súlyozott vércukorszint átlaga 1,82 mmol/l-rel, a vércukorprofil átlaga 1,56 mmol/l-rel, az éhomi vércukor átlagosan 1,13 mmol/l-rel, a fruktózamin pedig 33,7 mmol/l-rel csökkent (p<0,05). A metformin-monoterápiához képest a sitagliptinkiegészítés mellett szignifikánsan javult a béta-sejt-funkció. A sitagliptinkiegészítés nem járt a testsúly, a gastrointestinalis mellékhatások vagy a hypoglykaemiás rosszullétek gyakoriságának növekedésével. 31 Egy további tanulmányban olyan T2DMbetegeken (n=701), akiken a metformin-monoterápia már nem volt elegendő az anyagcsere rendezéséhez (HbA 1c >7,0%), a kezelést sitagliptinnel vagy placebóval egészítették ki. A 24 hetes kombinált terápia során a fentihez hasonló előnyös változásokat figyeltek meg (HbA 1c -szint abszolút csökkenése 0,65%, postprandialis vércukorszint csökkenése 2,8 mmol/l, p<0,001 mindkét esetben). A HbA 1c <7,0% szintet elérők aránya 47% volt a sitagliptin- és 18,3% a placebokiegészítés mellett. Szignifikánsan javult a béta-sejt-funkció és az inzulinszenzitivitási index is. A hypoglykaemia és a gastrointestinalis mellékhatások gyakorisága nem tért el szignifikáns mértékben a metformin+placebo és a metformin+sitagliptin kezelési csoportokban, és az eredmények az 54 hétig meghosszabbított kezelés során is változatlanul fennmaradtak. 32,33 Egy másik, érdekes felépítésű tanulmányban, 1091 rendezetlen szénhidrát-anyagcseréjű (HbA 1c 7,5 11,2%) beteg vett részt, a betegeket randomizáltan a következő 5 aktív kezelési csoport valamelyikébe sorolták be: 1. napi 100 mg sitagliptin; 2. napi 1000 mg metformin; 3. napi 2000 mg metformin; 4. napi 100 mg sitagliptin+napi 1000 mg metformin; 5. napi 100 mg sitagliptin+2000 mg metformin. A kezelés 24 héten át folyt, az eredményeket placebóval kezelt csoport eredményeivel vetették össze. Meg kell még jegyeznünk, hogy azokat a betegeket, akiknek a HbA 1c -szintje a kiinduláskor 11,0% felett volt, nem randomizálták, hanem automatikusan a maximális dózisú kombinációs kezelési csoportba (100 mg sitagliptin+2000 mg metformin) sorolták, ez tehát a fenti randomizált tanulmányon belül egy nyílt vizsgálat volt. A kezelés eredményeit a 3/a. táblázatban foglaltuk össze. A 24 hetes kezelés végére a HbA 1c mindkét gyógyszer adagját, ill. a kombinációt is figyelembe véve dózisdependens módon csökkent. A legnagyobb csökkenést (2,07%) abban a csoportban érték el, ahol a kezelés 100 mg sitagliptin+2000 mg metforminnal történt. A nyilt vizsgálatban, a magas kiindulási HbA 1c - vel (átlagérték: 11,2%) rendelkező betegeken a csökkenés ennél is nagyobb, 2,9% volt. A mellékhatások a sitagliptin növekvő dózisával nem, csupán a metforminkezeléssel mutattak összefüggést (3/b. táblázat). 34 Egy multicentrikus, 52 hetes non-inferiority tanulmányban a metforminnal már nem rendezhető anyagcseréjű betegeken sitagliptinnel (n=588) vagy glipiziddel (n=584) egészítették ki a kezelést. A kétféle terápia azonos mértékben csökkentette a HbA 1c -szintet, a HbA 1c <7,0% határt a betegek 63, ill. 59%-a érte el. Ugyanakkor a hypoglykaemia gyakorisága 5% volt a sitagliptin és 32% a glipizid mellett (p<0,001). A testsúly a sitagliptinkezelés mellett átlagosan 1,5 kg-ot csökkent, a glipizid mellett 1,1 kg-ot nőtt. 35 Egy másik tanulmányban a glimepirid monoterápiát, ill. a glimepirid+metformin kezelést 3/a. táblázat. A HbA 1c -szint csökkenése különböző dózisú sitagliptin- és metformin-monoterápia, ill. kombináció mellett T2DM-betegeken (n=1091)* Gyógyszernév / adag (mg) Sitagliptin Metformin HbA 1c -szint változása 2 50 0,83% 2 500 0,99% 2 1000 1,30% 2 50 + 2 500 1,57% 2 50 + 2 1000 2,07% *Megjegyzés: a nem randomizált (nyílt vizsgálatba sorolt) betegeken a HbA 1c 11,2%-ról 2,9%-kal csökkent (minden változás szignifikáns [p<0,001] a placebocsoportéhoz képest)
266 Gerő László DIABETOLOGIA HUNGARICA egészítették ki sitagliptinnel vagy placebóval. A sitagliptinnel történő terápiakiegészítés (a placebokiegészítéssel szemben) 0,60 és 0,90%-kal csökkentette a HbA 1c -szintet (p<0,001 mindkét esetben). Javult a HOMA index és a proinzulin/inzulin arány is. 36 Egy további vizsgálatban a pioglitazon-monoterápiát egészítették ki sitagliptinnel vagy placebóval. A pioglitazon-monoterápián a betegek átlagos HbA 1c -szintje 8,0%, az éhomi vércukorszint 9,2 mmol/l volt. A sitagliptinnel kiegészített 24 hetes kezelés során a HbA 1c -szint 0,70%-kal (p<0,001) csökkent. A HbA 1c <7,0% célszintet a betegek 45,4%-a érte el a sitagliptinnel, és 23,0% a placebóval kiegészített kezelési csoportban (p<0,001). A proinzulin/inzulin arány szignifikánsan csökkent a sitagliptinkezelés mellett (p<0,01 a placebokiegészítéshez képest). A pioglitazon okozta testsúlynövekedést a sitagliptin nem növelte tovább. Enyhe és ritkán előforduló gastrointestinalis tünetektől (hányinger, hasi fájdalom) eltekintve a sitagliptinnek nem volt lényeges mellékhatása. 37 A meggyőző eredmények alapján az FDA 2006 októberében regisztrálta a sitagliptint Januvia néven. A gyógyszer alkalmazását mind monoterápiában, mind kombinált alkalmazásban jóváhagyta. 2007 márciusában regisztrálták a sitagliptint az Európai Unióban is. A gyógyszer ez év júliusában hazánkban is forgalomba került. Klinikai tapasztalatok vildagliptinkezeléssel Számos tanulmányt végeztek 2-es típusú cukorbetegeken vildagliptinnel is, mind mono-, mind kombinált terápiában. Egy 24 hetes vizsgálatban 354, addig csak diétával kezelt betegen próbálták ki a vildagliptint napi 50 mg, napi 2 50 mg, ill. napi 1 100 mg dózisokban. A kiindulási HbA 1c -szint 8,4% volt, ez a három kezelési csoportban 0,5, 0,7, ill. 0,9%-kal csökkent (p<0,001 mindhárom esetben a placebokezeléssel szemben). Az éhomi vércukorszint csak a napi 2 50 mg, ill. napi 100 mg vildagliptin mellett csökkent szignifikáns mértékben. A testsúly nem változott. Az adverz események gyakorisága azonos volt a vildagliptin és a placeboterápia mellett. 38 Egy másik tanulmányban a napi 100 mg vildagliptin a placebokezeléssel szemben szignifikánsan csökkentette mind az éhomi vércukorszintet ( 0,70 mmol/l, p=0,03), mind az étkezés utáni 4 órás vércukorkitérést ( 0,93 mmol/l, p<0,001). A glukagonválasz szignifikánsan csökkent. 39 Érdekes eredményekkel járt az a tanulmány, amelyben a vildagliptin- és a rosiglitazonmonoterápiát hasonlították össze egy 24 hetes kezelés során. Az egyik betegcsoport (n=519) napi 2 50 mg vildagliptint, a másik csoport (n=267) napi 1 8 mg rosiglitazont kapott. A kiindulási HbA 1c -szint (8,7%) hasonló mértékben változott, de az éhomi vércukorszintet a 3/b. táblázat. A mellékhatások és az adverz események (AE) százalékos gyakorisága különböző dózisú sitagliptin (SITA)- és metformin (MET)-monoterápia, ill. a kettő kombinációja mellett T2DM-betegeken (n=1091)* Placebo% SITA 100 mg MET 2 500 MET 2 1000 SITA + MET 2 50+2 500 SITA + MET 2 50+2 1000 Hányinger 1,1 1,1 2,7 8,2 4,2 5,5 Hányás 0 0 0 1,1 1,1 3,3 Hasmenés 4,0 2,8 4,9 10,4 6,3 8,8 Hasi fájdalom 2,3 3,4 4,7 4,9 2,6 3,3 AE 50,6 53,6 55,5 61,5 57,9 57,7 Gyógyszerrel 9,7 6,7 11,5 16,5 12,6 15,4 összefüggő AE Kilépés AE miatt 4,0 2,8 2,2 2,7 2,6 1,1 Kilépés gyógyszerrel összefüggő AE miatt 1,1 0,0 1,1 2,7 1,1 0,5 *Goldstein BJ et al (hivatkozás: 44) alapján
XVI. ÉVFOLYAM 3. SZÁM Klinikai eredmények dipeptidil-peptidáz-4-gátló... 267 rosiglitazon erélyesebben csökkentette. A testsúly a vildagliptin mellett 0,3 kg-mal csökkent, a rosiglitazon mellett 1,6 kg-mal nőtt (p<0,001). Oedemaképződést a betegek 4,1%-án figyeltek meg a rosigllitazon- és 2,1%-ban a vildagliptinkezelés mellett. A szérum össz-, LDL- és non-hdl-cholesterin szintje jobban csökkent a vildagliptinterápia mellett, de a HDLcholeszterin-szint jobban emelkedett a rosiglitazon adása mellett (+9% vs. +4%, p=0,003). Adverz események kialakulása azonos gyakorisággal fordult elő a kétféle terápia során. 40 Két tanulmányban vildagliptin vagy placebo adását követő tesztétkezés után vizsgálták az inkretinelválasztás, a vércukor-, az inzulin- és a glukagonszintek változását. A vildagliptin-előkezelés után szignifikánsan nőtt a GLP-1 és a GIP, valamint az inzulin szintje, és csökkent a glukagonelválasztás, a vércukorszint és a hepatikus glukózprodukció. 41,42 Egy harmadik, hasonló felépítésű vizsgálatban IGT-s betegeken (átlagos 2 órás vércukorszint 9,1 mmol/l, HbA 1c -szint 5,9%) a vildagliptin-előkezelés hatására a teszt-étkezés utáni postprandialis vércukorszint 32%-os csökkenését figyelték meg (p<0,001 a placebóval előkezeltekkel szemben). 43 Hosszabb tanulmányokban, amikor a metforminterápiát egészítették ki vildagliptin- vagy placebokezeléssel, a vildagliptin már 12 hetes kezelés után átlagosan 0,8%-kal csökkentette a HbA 1c -szintet a placebokezeléssel szemben, és ez a különbség a tanulmány 52 hetes kiterjesztésének végére is fennmaradt. Szignifikánsan nőtt az étkezés kiváltotta inzulinszekréció is. 44,45 Egy másik vizsgálatban, ahol a napi 1500 mg metformint egészítették napi 50, ill. 100 mg vildagliptinnel, a HbA 1c -szint 0,7, ill. 1,1%-kal csökkent (p<0,001 mindkét esetben) a metformin+placebo kezeléssel szemben). 46 A vildagliptin tehát mind önmagában, mind kiegészítő szerként adva a sitagliptinhez hasonlóan hatékony és biztonságos gyógyszernek bizonyult. A két DPP-4-gátló készítmény direkt összehasonlítása nem történt meg. A DPP-4-gátló kezelés biztonságossága Metabolizmus, interakciók, általános mellékhatások A DPP-4-gátlók 85%-ban a vesén át választódnak ki, ezért adásuk nem ajánlott közepes és súlyos veseelégtelenségben. A májbetegségnek csak súlyos, előrehaladott stádiuma képez ellenjavallatot. A gliptinek eliminációja nem a CYP 450 rendszeren át történik, ezért a gyógyszerinterakció rendkívül ritka. Így pl. a sitagliptin nem lép interakcióba a metforminnal, sulfanylureákkal, simvastatinnal, rosiglitazonnal, digoxinnal, warfarinnal vagy az orális kontraceptívumokkal. Csupán a cyclosporin egyidejű adása növelte a sitagliptin szérumszintjét, ezért együttes adásuk esetén a sitagliptin dózisa csökkentendő. 47 Amint a fent idézett klinikai tanulmányokban is hangsúlyoztuk, a sitagliptinnek és a vildagliptinnek csak kisszámú és enyhe mellékhatása volt. Leggyakrabban gastrointestinalis tünetek (hányinger, hányás, diarrhoea), ezenkívül felső légúti hurutos tünetek, húgyúti infekció és fejfájás fordult elő. Ezek a tünetek szinte soha nem voltak olyan súlyosak, hogy a terápia felfüggesztését vonták volna maguk után. Az idézett tanulmányok döntő többségében a gastrointestinalis mellékhatások gyakorisága nem tért el szignifikánsan a DPP-4-gátlókkal és a placebóval kezelt betegcsoportokban. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben metformin+ gliptin kombinációt alkalmaztak, a gastrointestinalis tünetek gyakorlatilag csak a metforminnak voltak betudhatók. Tény azonban, hogy a klinikai tapasztalat még viszonylag rövid, és a DPP-4-gátlók valódi biztonságosságát csak hosszabb idő után lehet reálisan megítélni. A poszt-marketing adatgyűjtés tehát ebben az esetben is alapvető lesz (mint minden más új típusú készítmény bevezetése esetén). A fenti, kissé óvatos megfogalmazást többek között az (is) indokolja, hogy elméleti megfontolások alapján a DPP-4 enzim gátlása három nyilvánvaló szövődménnyel is járhat: az enzim egyéb szubsztrátjainak felszaporodásával, a DPP-4-hez hasonló struktúrák (enzimek) aktivitásának gátlásával és az immun-(lymphoid)-rendszer funkciójának károsodásával. Metabolikusan aktív peptidek felszaporodása A DPP-4 enzim nem csak az inkretinek, hanem számos más, élettani szempontból fontos hormonszerű vegyület (glukagon-szerű peptid és egyéb aktív peptidek) lebontásában is részt vesz. A DPP-4 enzim gátlása tehát ezen hormonok, ill. hormonszerű anyagok felszaporo-
268 Gerő László DIABETOLOGIA HUNGARICA dását okozhatja, annak minden anyagcsere-következményével. A DPP-4 enzim szubsztrátjait az 1. táblázatban tüntettük fel. Az egyes vegyületek felszaporodása nagy általánosságban bizonyos proliferatív, ill. gyulladásos folyamatok kialakulásával járhat, az eddigi klinikai tapasztalatok azonban ezt nem erősítették meg. Maguk az említett szubsztrátok sem szaporodnak fel, aminek két magyarázata lehet: a kezdetben felszaporodó termékek feed back mechanizmussal gátolják a szubsztrát termelődését; a szóban forgó szubsztrátoknak nem kizárólagos bontóenzimük a DPP-4, azaz más szöveti enzimek is részt vehetnek lebontásukban. Direkt bizonyítékunk egyelőre egyik mechanizmusra sincs. A kérdés további vizsgálatokat igényel. A nem-szelektív enzimgátlás következményei Mint említettük, a DPP-4 szerinproteáz enzim, amely különböző peptidekből egy dipeptidet hasít le a molekula N-terminális részén, általában a prolin (ritkábban az alanin) aminosavat követően. A bontás lokalizációja a H 2 N- X-Prolin-.. képlettel jellemezhető. Számos hasonló struktúrájú enzimet ismerünk még, amelyeket összefoglalóan DASH (DPP-4 activity and/or structure homologue) proteineknek neveznek. Ebbe az enzimcsaládba tartozik többek között a DPP-7, a DPP-8, a DPP-9, a QPP (quiescent cell prolin dipeptidase), a fibro blast activation protein, az attraktin, a DPP-4-béta stb. enzim, illetve aktív peptid. Mindegyik enzim aktivitására a fehérjék és peptidek poszt-prolin hasítása jellemző. Mivel ezen enzimek szerkezete jelentős mértékű hasonlóságot mutat, elvben előfordulhat, hogy a DPP-4-et gátló gyógyszervegyületek esetleg egyéb DASH proteinek aktivitását is gátolják. Patkányokon végzett kísérletekben a DPP- 8/9 gátlása alopeciát, thrombocytopeniát, reticulocytopeniát és splenomegaliát okozott, és mindez az állatok jelentős hányadának elhullásával járt. Ugyanez az enzimgátló szer kutyákon toxikus gastrointestinalis tüneteket váltott ki. Egy másik enzimgátló, amelyik preferenciálisan a QPP-t gátolta, patkányokban anaemiát okozott, de más állatokban nem volt ilyen mellékhatása. In vitro humán sejttenyészetben a DPP 8/9 inhibitor gátolta a T-lymphocyták aktivációját. Egy szelektív DPP-4-gátló vegyület azonban a fenti kísérletek mindegyikében mellékhatásmentesnek bizonyult. 48 Fontos szempont tehát, hogy szelektív-e az adott DPP-4-gátló gyógyszer, azaz csupán a DPP-4-re van hatással, vagy, ha enyhébb mértékben is, de gátló hatást fejt ki egyéb DPPenzimek és hasonló proteinek aktivitására is. Az eddigi tapasztalatok szerint a sitagliptinnek és a vildagliptinnek semmiféle, a fenti vizsgálatokban észlelt mellékhatása nem volt, azaz hatásuk valóban szelektív. Immunológiai mellékhatások Mint említettük, a DPP-4, mint felszíni antigén (CD26+), szerkezeti részét képezi az aktivált lymphocytáknak. Kérdés, hogy hatásának gátlása okozhat-e valamilyen zavart a celluláris immunfolyamatokban. A DPP-4 gén kiütése knock out egerekben semmiféle káros immunológiai vagy metabolikus következményekkel nem járt, a szénhidrát-anyagcsere viszont javult. 49 Egy metaanalízis szerint a DPP-4-gátlók alkalmazása mellett enyhén, de szignifikáns mértékben nőtt az urininfekciók és a fejfájás gyakorisága. 50 Tekintettel arra, hogy a diabeteszes betegek amúgy is hajlamosak húgyúti fertőzésekre, inkretin hatás fokozó (enhancer) kezelés mellett a vizeletüledék rendszeres ellenőrzése, szükség szerint bakteriológiai tenyésztés és célzott antibiotikus kúra ajánlott. A fejfájás függetlennek bizonyult az alacsonyabb vércukorszinttől. Addig, amíg hosszabb tapasztalatra nem teszünk szert, egyéni elbírálást igényel, hogy krónikusan fejfájós betegnek adjunk-e DPP-4- gátló gyógyszert vagy nem. Összefoglalva azt mondhatjuk, hogy az eddigi klinikai tapasztalatok alapján a DPP-4- gátlók biztonságos gyógyszernek tekinthetők, de ennek feltétele az abszolút szelektivitás. A kísérletes vizsgálatok eredményeit erősítik meg az utóbbi években több ezer betegen szerzett tapasztalatok, amely szerint enyhe és nem túl gyakori felső légúti, ill. húgyúti infekciótól, gastrointestinalis mellékhatásoktól, valamint a ritkán kialakuló hypoglykaemiás reakciótól eltekintve a szelektív DPP-4-gátlóknak nincs lényeges mellékhatásuk.
XVI. ÉVFOLYAM 3. SZÁM Klinikai eredmények dipeptidil-peptidáz-4-gátló... 269 A DPP-4-gátlók potenciális helye a T2DM terápiájában A 2006-ban kidolgozott közös amerikai-európai ajánlás szerint a T2DM terápiájában az első gyógyszer a metformin (adását az életmód-terápiával egy időben kell elindítani). Ha a metformin-monoterápiával már nem tartható fenn a szénhidrát-anyagcsere egyensúlya, akkor második szerként sulfanylurea- vagy thiazolidinkészítmény ajánlott (8,5% feletti HbA 1c -érték esetén már a második vonalban inzulinterápia bevezetése jön szóba). Metformin-intolerancia vagy -ellenjavallat esetén az említett két orális gyógyszercsoport (sulfanylurea vagy thiazolidindion) valamelyike adható. Hasonlóan foglal állást a közös ajánlás 2008-ben megújított változata is, amelyet kiegészítettek azokkal az óvatossági rendszabályokkal, amelyeket az FDA a rosiglitazon alkalmazásához írt elő. 51 A 2006-os ajánlás még nem tesz említést a DPP-4-gátlókról. Az exenatid is csak éppen említésre kerül, az egyéb gyógyszerek felsorolásakor, az alfa-glikozidáz-gátlókkal, glinidekkel és a pramlintiddel együtt. Az exenatid rövid jellemzése sem túl biztató:...injekcióban kell adni, gyakoriak a gastrointestinalis mellékhatások, drága, és kevés vele a tapasztalat. A felújított, és 2008 januárjában publikált ajánlás ugyanebben a felsorolásban már megemlíti a sitagliptint is, mint drága gyógyszert, amellyel kevés a tapasztalat. Amint azonban a fenti összefoglalóból kiderült, az elmúlt években a DPP-4-gátlókkal nagyszámú klinikai tapasztalat gyűlt össze, és ezek a tapasztalatok e gyógyszerek hatékonyságát és mellékhatásait illetően igen kedvezőek. A sitagliptin és a vildagliptin egyértelműen javították a szénhidrát-anyagcsere paramétereit: szignifikánsan csökkentették a HbA 1c -, az éhomi és postprandialis vércukor-, valamint a glukagonszintet, javították a béta-sejtek funkcióját és az inzulinszenzitivitást. A HbA 1c -szint általuk elért csökkenésének mértéke megközelíti azt, amit a metforminnal, sulfanylureákkal és a glitazonokkal el lehet érni. Ugyanakkor a két DPP-4-gátló gyógyszer mellékhatásprofilja lényegesen kedvezőbb, mint a másik két gyógyszercsoporté. A gliptinek szemben a sulfanylureákkal nem növelik az étvágyat és a testsúlyt, nem (vagy csak nagyon ritkán) okoznak hypoglykaemiát. A glitazonoknak szintén vannak mellékhatásaik, közülük legfontosabb a folyadékretenció, és ezzel a pangásos szívelégtelenség kialakulásának elősegítése, ill. a látens kardiális dekompenzáció aktiválása. Ez a mellékhatás azonos gyakorisággal jelentkezik a pioglitazon- és a rosiglitazonkezelés mellett. A glitazonkezelés mellett fokozódhat a csonttörés kockázata, s ez a mellékhatás szintén mindkét forgalomban lévő készítményre vonatkozik, és a posztmenopauzális korban lévő nőbetegeket érinti. 2007 májusában publikálták azt a metaanalízist, amely szerint a rosiglitazon mellett határérték-szignifikanciával nőtt a szívinfarktus, és (nem szignifikáns mértékben) fokozódott a cardiovascularis szövődmények kockázata. 52 Az eredmények nagy riadalmat keltettek, egyúttal a kérdés alapos és széleskörű vizsgálatához, további metaanalízisek publikálásához vezettek. Több nagy vizsgálat eredményei nem erősítették meg az első metaanalízis eredményeit. 53,54,55 A kérdés nincs végleg lezárva, további eredmények a RECORD vizsgálat befejezésekor várhatók. Mindenesetre az FDA és az EMEA bizonyos óvatossági rendszabályokat írt elő, amelyeket mérlegelni kell a rosiglitazonterápia bevezetésekor. Figyelembe véve, hogy a DPP-4-gátlóknak nincs a szívelégtelenség vagy a cardiovascularis szövődmények kialakulását fokozó mellékhatásuk, nem okoznak csonttörést, nem növelik (hanem inkább kissé csökkentik) a testsúlyt, ezért második vonalbeli alkalmazásuk kézenfekvőnek látszik. Hangsúlyozni kell viszont, hogy az ún. kemény cardiovascularis végpontokra gyakorolt hatásukról még nem állnak rendelkezésre adatok. A metformin és a DPP-4-gátlók együttes adása több szempontból is előnyös. Egyik szer sem növeli a testsúlyt vagy a hypoglykaemiás rosszullétek számát. A két szer kombinációját alkalmazó vizsgálatokban a gastrointestinalis mellékhatások gyakorlatilag csak a metforminkezeléssel mutattak összefüggést. Mindkét szernek van közvetlen izomhatása is: elősegítik a glukóz felvételét az izomsejtbe. Mindezek miatt a két szer együttes adása ideális kombinációt jelent. Egy lehetséges további előnyre Migoya és mtsai vizsgálatai hívták fel a figyelmet. A szerzők tizenhat egészséges önkéntes személynek mono- vagy kombinált terápia formájában adták a két gyógyszert és a kezelés alatt
270 Gerő László DIABETOLOGIA HUNGARICA teszt-étkezést követően mérték az össz- és az aktív GLP-1 szintjét. Megfigyeléseik szerint a metformin fokozta a GLP-1 szekrécióját, a sitagliptin gátolta az aktív hormon elbontását. Ebből következően a metforminkezelés mellett mind az össz-, mind az aktív hormonszint nőtt, a sitagliptinkezelés mellett viszont csak az aktív GLP-1 koncentrációja nőtt, az össz-glp-1 csökkent. Így a két szer együttes adása mellett az aktív GLP-1 szintje jelentősen, több mint 4-szeresére nőtt, a növekedés nagyobb mértékű volt annál, mint ami az egyszerű additív hatás alapján várható lett volna. 56 A leírt előnyök alapján a két szer fix kombinációját is kifejlesztették Janumet néven. A kombináció 50 mg sitagliptint és 500 vagy 1000 mg metformint tartalmaz (50/500 és 50/1000 mg sitagliptin/metformin), így a kezelés indításakor a metformin adagjának fokozatos emelése is megvalósítható. Irodalom 1. Bayliss, WM, Starling, EH: The mechanism of pancreatic secretion. J Physiol 28: 325-353, 1902. 2. Holst, JJ: Glucagon-like peptide-1: from extract to agent, The Claude Bernard Lecture, 2005. Diabetologia 49: 253-260, 2006. 3. Drucker, DJ, Nauck, MA: The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 368: 1696-1705, 2006. 4. Gerő L: Inkretinek a felfedezéstől a gyógyszerig. Magy Belorv Arch 60: 99-107, 2007. 5. Elrick, H, Stimmler, L, Hlad, CJ, Arai, Y: Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab 24: 1076-1082, 1964. 6. McIntyre, N, Holsworth, CD, Turner, DS: New interpretations of oral glucose tolerance. Lancet, 20: 20-21, 1964. 7. Drucker, DJ, Philippe, J, Mojsov, S, Chick, WL, Habener, JF: Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci USA 84: 3434-3438, 1987. 8. Lawrence, MC, Bhatt, HS, Easom, RA: NFAT regulates insulin gene promoter activity in response to synergistic pathways induced by glucose and glucagon-like peptide-1. Diabetes 51: 691-698, 2002. 9. O Harte, EP, Gray, AM, Abdel-Wahab, YH, Flatt, PR: Effects of non-glycated and glycated glucagon-like peptide-1 (7-36)amid on glucose metabolism in isolated mouse abdominal muscle. Peptides 18: 1327-1333, 1997. 10. Nauck, MA, Heimesaat, MM, Behle, K: Effects of glucagon-like peptide on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 87: 1239-46, 2002. 11. Fehse, FC, Trautmann, M, Holst, JJ, Halseth, AE, Nanayakkara, N, Nielsen, LL, Finemann, NS, Kim, DD, Nauck, MA: Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 90: 5991 5997, 2005. 12. Brubaker, PL, Drucker, DJ: Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut and central nervous system. Endocrinology 145: 2653-2659, 2004. 13. Farilla, L, Hui, H, Bertolotto, C: Glucagon-like peptide-1 promotes islet-cell growth and inhibits apoptosis in Zucker rats. Endocrinology 143: 4397-4408, 2002. 14. Xu, G, Stoffers, DA, Habener, JF, Bonner-Weir, S: Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 48: 2270-2276, 1999. 15. Pospisilik, JA, Martin, J, Doty T, Ehses, JA, Pamir, N, Lynn, FC, Piteau, S, Demuth, HU, McIntosh, CHS, Pedersen, RA: Dipeptidyl peptidase IV inhibitor treatment stimulates beta-cell survival and islet neogenesis in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes 52: 741-750, 2003. 16. Schäfer, SA, Tschritter, O, Machicao, F, Thamer, C, Stefan, N, Gallwitz, B, Holst, JJ, Dekker, JM, Hart, LM, Nijpels, G, van Haeften, TW, Häring, HU, Fritsche, A: Impaired glucagon-like peptide-1-induced insulin secretion in carriers of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene polymorphism. Diabetologia 50: 2443-2450, 2007. 17. Nauck, MA, Meier, JJ: The enteroinsular axis may mediate the diabetogenic effects of TCF7L2 polymorphism. Diabetologia 50: 2413-2416, 2007. 18. Nauck, M, Stöckmann, F, Ebert, R, Creutzfeldt, W: Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 29: 46-54, 1986. 19. Nauck, MA, Heimsaat, MM, Orskov, C, Holst, JJ, Ebert, R, Creutzfeldt, W: Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest 91: 301-307, 1993. 20. Deacon, CF, Nauck, MA, Toft-Nielsen, M, Pridal, L, Willms, B, Holst, JJ: Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2 terminus in type 2-diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 44: 1126-1131, 1995.
XVI. ÉVFOLYAM 3. SZÁM Klinikai eredmények dipeptidil-peptidáz-4-gátló... 271 21. De Meester, I, Lambeir, AM, Proost, P, Scharpe, S: Dipeptidyl peptidase IV substrates: an update on in vitro peptide hydrolysis by human DPP IV. Adv Exp Med Biol 524: 3-17, 2003. 22. Habener, JF, Kieffer, TJ: Glucagon and glucagon-like peptides. (in: Kahn, CR, Weir, GC, King, JI, Jacobson, AM, Moses, AC, Smith, RJ /eds/: Joslin s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams&Wilkins, 2005.) pp. 179-193. 23. Winkler G: Exenatid a klinikai gyakorlatban, hosszabb távú alkalmazásának tapasztalatai 2-es típusú diabetesben, irodalmi áttekintés alapján. Diabetologia Hungarica 14(Suppl. 4): 5-12, 2006. 24. Winkler G: Inkretin hatásaerősítők, inkretin mimetikumok a terápiás alkalmazás kigondolásától a gyakorlati megvalósításig. Orv Hetil 148: 579-587, 2007. 25. Halmos T: Új lehetőség a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében. DPP-IV inhibitorok és incretin-mimetikumok. Metabolizmus 5: 77-80, 2007. 26. Herman, GA, Stevens, C, Van Dyck, K: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healthy subjects: results of two randomized, double-blind, placebo controlled studies with single oral doses. Clin Pharmacol Ther 78: 675-678, 2005. 27. Ahren, B: Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Clinical data and clinical implications. Diabetes Care 30: 1344-1350, 2007. 28. Raz, I, Hanefeld, M, Xu, L, Caria, C, Williams-Herman, DE, Khatami, H: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 49: 2564 2571, 2006. 29. Scott, R, Wu, L, Sanchez, M, Stein, P: Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract 61: 11-180, 2007. 30. Aschner, P, Kipnes, MS, Lunceford, JK, Sanchez, M, Mickel, C, Williams-Herman, DE: Effect of the dipeptidyl pepdidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 29: 2632-2637, 2006. 31. Brazg, R, Xu, L, Dalla, Man, C, Cobelli, C, Thomas, K, Stein, PP: Effect of adding sitagliptin, a dipeptidyl-peptidase-4 inhibitor, to metformin on 24-h glycemic control and ß-cell function in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 9: 186-193, 2007. 32. Charbonnel, B, Karasik, A, Liu, J, Wu, M, Meininger, G for the Sitagliptin Study 20 Group: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 29: 2638-2643, 2006. 33. Karasik, A, Wu, M, Williams-Herman, DE, Meininger, G: Sitagliptin added to on-going metformin therapy provides sustained glycemic control over 54 weeks, with low incidence of hypoglycemia and with weight loss. Diabetes 56(Suppl 1): A139, 2007. 34. Goldstein, BJ, Feinglos, MN, Lunceford, JK, Johnson, JR, Williams-Herman, DE: Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 30: 1979-1987, 2007. 35. Nauck, MA, Meininger, G, Sheng, D, Terranella, L, Stein, PP for the Sitagliptin Study 024 Group: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 9: 194-205, 2007. 36. Hermansen, K, Kipnes, M, Luo, E, Fanurik, D, Kathami, H, Stein, P: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or glimepiride and metformin. Diabetes Obes Metab 9: 733-745, 2007. 37. Rosenstock, J, Brazg, R, Andryuk, PJ, Lu, K, Stein, P: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Therapeutics 28: 1556-1568, 2006. 38. Pi-Sunyer, FX, Schweizer, A, Mills, D, Dejager, S: Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract 76: 132-138, 2007. 39. Ahren, B, Landin-Olsson, M, Jansson, PA, Svensson, M, Holmes, D, Schweizer, A: Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 89: 2078-2084, 2004. 40. Rosenstock, J, Baron, M, Dejager, S, Mills, D, Schweizer, A: Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 30: 217-223, 2007. 41. Balas, B, Baig, MR, Watson, C, Dunning, BE, Ligueros- Saylan, M, Wang, Y, He, YL, Darland, C, Holst, JJ, Deacon, CF, Cusik, K, Mari, A, Foley, JE, DeFronzo, RA: The dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin suppresses endogenous glucose production and enhances islet function after single-dose administration in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 92: 1249-1255, 2007.
272 DIABETOLOGIA HUNGARICA 42. Mari, A, Scherbaum, WA, Nilsson, PM, Lafanne, G, Schweizer, A, Dunning, BE, Jauffret, S, Foley, JE: Characterisation of the influence of Vildagliptin on model-assessed-cell function in patients with type 2 diabetes and mild hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab 93: 103-110, 2008. 43. Rosenstock, J, Foley, JE, Rendell, M, Landin-Olsson, M, Holst, JJ, Deacon, CF, Rochotte, E, Baron, MA: Effects of the dipeptidyl peptidase-iv inhibitor vildagliptin on incretin hormones, islet function, and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 31: 30-35, 2008. 44. Ahren, B, Gomis, R, Standl, E, Mills, D, Schweizer, A: Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl-peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 27: 2874-2880, 2004. 45. Ahren, B, Pacini, G, Foley, JE, Schweizer, A: Improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-iv inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care 28: 1936-1940, 2005. 46. Bosi, E, Camisasca, RP, Collober, C, Rochotte, E, Garber, AJ: Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 30: 890-895, 2007. 47. Choy, M, Lam, S: Sitagliptin. A novel drug for the treatment of type 2 diabetes. Cardiology in review 15: 264-271, 2007. 48. Lankas, G, Leiting, B, Roy, RS, Eiermann, GJ, Beconi, MG, Biftu, T, Chan, CC, Edmondson, S, Feeney, WP, He, H, Ippolito, PE, Kim, D, Lyons, KA, Ok, HO, Patel, RA, Petrov, AN, Pryor, KE, Qian, X, Reigle, L, Woods, A, Wu, JK, Zaller, D, Zhang, X, Zhu, L, Weber, AE, Thornberry, NA: Dipeptidyl peptidase IV inhibiton for the treatment of type 2 diabetes; potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidase 8 and 9. Diabetes 54: 2988-2994, 2004. 49. Marguet, D, Baggio, L, Kobayashi, T, Bernard, AM, Pierres, M, Nielsen, PF, Ribel, U, Watanabe, T, Drucker, TJ: Enhanced insulin secretion and improved glucose tolerance in mice lacking CD26. Proc Natl Acad Sci USA 97: 6874-6879, 2000. 50. Amori, RE, Lau, J, Pittas, AG: Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. Systematic review and meta-analysis. JAMA 298: 194-206, 2007. 51. Nathan, DM, Buse, JB, Davidson, MB, Ferrannini, E, Holman, RR, Sherwin, R, Zinman, B: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorythm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 31: 1-3, 2008. 52. Nissen, SE, Wolsky, K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 356: 2457-2471, 2007. 53. Home, PH, Pocock, SJ, Beck-Nielsen, H, Gomis, R, Hanefeld, M, Jones, NP, Komajda, M, McMurray, JJV: Rosiglitazone evaulated for cardiovascular outcomes an interim analysis. N Engl J Med 356: 28-38, 2007. 54. McAfee, AT, Koro, C, Landon, J, Ziyadeh, N, Walker, AM: Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents. Pharmacoepidemiol Drug Safety 16: 711-725, 2007. 55. Lago, RM, Singh, PP, Nesto, RW: Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 370: 1129-1136, 2007. 56. Migoya, EM, Miller, J, Larson, P, Tanen, M, Hilliard, D, Deacon, C, Guttierez, M, Stoch, A, Herman, GA, Stein, PP, Holst, JJ, Wagner, JA: Sitagliptin, a selective DPP-4 inhibitor, and metformin have complementary effects to increase active GLP-1 conccentrations. Diabetes 56(Suppl 1): A74, 2007. Közlésre érkezett: 2008. január 31. Közlésre elfogadva: 2008. május 20. Levelezési cím: Dr. Gerő László Semmelweis Egyetem, I. Belklinika 1083 Bp. Korányi Sándor u. 2/a E-mail: gero@bel1. sote. hu