1.sz. Melléklet ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1.sz. Melléklet ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE TAXOTERE 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Taxotere 20 mg koncentrátum infúzióhoz egyadagos injekciós üvege 20 mg vízmentes docetaxelnek megfelelő docetaxelt tartalmaz trihidrát formájában. A viszkózus oldat 40mg/ml vízmentes docetaxelt tartalmaz. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1. pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Taxotere (docetaxel) doxorubicinnal kombinálva helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt olyan betegeknél, akik korábban ezen betegségük miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. Taxotere (docetaxel) monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt. Az előzetes kemoterápia során anthraciklin származékot vagy alkiláló ágenst kellett alkalmazni. Taxotere kombinációban capecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt. Az előzetes kemoterápia során anthraciklin származékot kellett alkalmazni. Taxotere (docetaxel) előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javasolt. Taxotere ciszplatinnal kombinációban inoperábilis, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nemkissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javasolt olyan betegeknél, akik korábban ezen betegségük miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. A docetaxel kezelés csak kemoterápiás kezelésre alkalmas szakambulancián, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető. 4.2 Adagolás és alkalmazás Ajánlott adagolás: Emlőcarcinoma kezelésére a docetaxel egyórás infúzióban, 3 hetenként adandó. A docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m 2. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m 2 docetaxel és 50 mg/m 2 doxorubicin. Lásd a 6.6.pontot. Capecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m 2 3 hetenként és 1250 mg/m 2 capecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1 hetes szünet követ. A capecitabin dózisának kiszámítását a testfelszínnek megfelelően lásd a capecitabin alkalmazási előírásában. 2

Nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére a docetaxel egyórás infúzióban, 3 hetenként adandó. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m 2 docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m 2 ciszplatin követ 30-60 perces infúzióban. Előzetes sikertelen platinaalapú kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m 2. A docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezelés pl. napi 16 mg (2 x 8 mg) dexamethason adható, amennyiben nincs ellenjavallata. (Lásd a 4.4.pontot). Az adagolás módosítása kezelés közben: A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél a docetaxel kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 500 sejt/mm 3 alatti neutrophil granulocyta-szám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m 2 -ről 75 mg/m 2 -re és/vagy 75 mg/m 2 - ről 60 mg/m 2 -re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m 2 dózis mellett továbbra is fennállnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést. Azokban a betegekben, akik kezdetben 75 mg/m 2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és akiknek a thrombocyta száma 25000 sejt/mm 3 alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akikben lázas neutropénia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m 2 -re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását. Amennyiben az utolsó ciklus alatt lázas neutropenia, illetve súlyos fertőzés lépett fel, akkor profilaktikus G-CSF kezelést lehet alkalmazni a klinikailag indokolt dózis-intenzitás fenntartása érdekében. Capecitabin kombináció esetén: --A capecitabin adagolásának módosítását lásd a capecitabin alkalmazási előírásában. --Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, mely fennáll a következő Taxotere/capecitabin kezelés megkezdésekor is, akkor a kezelést el kell halasztani a 0-1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés. --Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést el kell halasztani a 0-1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd a továbbiakban a Taxotere kezelést 55 mg/m 2 -es dózissal kell folytatni. --Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a Taxotere adagolását abba kell hagyni. Speciális betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek: a 100 mg/m 2 docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azokban a betegekben, akiknél két esetben a transzamináz (ALT és/vagy AST) szintje a normál érték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatáz szint pedig 2,5x magasabb a normál érték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m 2 (Lásd a 4.4. és 5.2. pontokat Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubin szintje meghaladja a normál érték felső határát, és/vagy az ALT és AST szint 3,5x, az alkalikus foszfatáz szint 6x nagyobb a normál érték felső határánál, nem javasoltt az adag csökkentése esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek: A docetaxel relatív ártalmatlansága és hatásossága gyermekek esetében nem bizonyított. Idősek: a populációs farmakokinetikai elemzés alapján idősekben nincs szükség az adagolás módosítására. 3

60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott capecitabin kombináció esetében a capecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a capecitabin alkalmazási előírását). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A docetaxelt nem alkalmazható olyan betegekben, akiknél a kiindulási neutrophil granulocyta szám 1500 sejt/mm 3 alatt van. A docetaxelt terhes vagy szoptató nőkben nem szabad alkalmazni. A docetaxelt nem alkalmazható olyan betegekben, akiknek a májműködése súlyosan károsodott, mivel nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok (lásd a 4.4. és 4.2. pontokat). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (2 x 8 mg) dexamethasonnal amennyiben nincs ellenjavallata a folyadékvisszatartás előfordulása és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető (lásd az 4.2. pontokat). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. Valamennyi docetaxel terápiában részesülő beteg esetén a vér alakos elemeinek számát gyakran kell ellenőrizni. A betegek docetaxel kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám visszatér a minimálisan 1500 sejt/mm³-es szintre (lásd az 4.2. pontot). A docetaxel kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm 3, hét vagy több napig) esetén a következő kezelések adagjának a csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd az 4.2.pontot). Túlérzékenységi reakciók A betegeket különösen az első és a második infúzió alatt a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema azonnal szükségessé teszik a docetaxel kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd az 4.2.pontot). Folyadékvisszatartás 4

A súlyos folyadékvisszatartásban (pleuralis ill. pericardialis folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Májkárosodásban szenvedő betegek Azokban a 100 mg/m 2 docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a felső határérték 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a felső határérték 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások kialakulásának a kockázata, mint fatális toxicitás, ezen belül végzetessé váló sepsis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia. Ezért az emelkedett májfunkciós próbákkal rendelkező betegekben a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m 2, a májfunkciós próbák értékeit pedig az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt meg kell határozni (lásd az 4.2.pontot.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a felső határértéket, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a felső határérték 3,5-szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a felső határérték 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd az 4.2.pontot). Egyéb A kezelés ideje alatt és befejezése után még legalább 3 hónapig gondoskodni kell a fogamzásgátlásról. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A docetaxel gyógyszeres kölcsönhatásának vizsgálatára nem történtek szabályszerű klinikai vizsgálatok. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, terfenadin, ketoconazol, erythromycin és troleandomycin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. A docetaxel nagymértékben (95 % felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; az in vitro kölcsönhatások a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel mint az erythromycin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát nem befolyásolják a docetaxel kötődését a fehérjékhez. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. Az irodalmi adatok és egy specifikus farmakokinetikai interakciós vizsgálat adatai alapján a doxorubicinnak a docetaxel farmakokinetikai profiljára kifejtett hatása tisztázatlan maradt. (lásd a 5.2.pontot). Egyszeri független vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a carboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a carboplatin clearance mintegy 50%-al magasabb volt a carboplatin monoterápiában mért értéknél. 4.6 Terhesség és szoptatás A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha 5

terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt. A docetaxel kezelésben részesülő fogamzásképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy óvakodjanak a teherbe eséstől, ha pedig az mégis bekövetkezne, akkor azonnal értesítsék a kezelőorvosukat. A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A csecsemőkben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Valószínűtlen, hogy a docetaxel a járművezetési képességet befolyásolná. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A docetaxel alkalmazásának tulajdonítható mellékhatásokra vonatkozó információk monoterápiás illetve kombinációs docetaxel kezelésben részesült betegek adataiból származnak. A monoterápiás kezelésben részesülő betegek közül 1312 beteg 100 mg/m 2, 121 beteg pedig 75 mg/m 2 Taxotere-t kapott. A docetaxel és 50 mg/m 2 doxorubicin kombinációs kezelésben részesülő betegek közül 258 beteg 75 mg/m 2 Taxotere-t kapott. 406 beteg kapott 75 mg/m 2 docetaxelt kombinációban 75 mg/m 2 ciszplatinnal. A capecitabin kombinációs kezelésben részesült betegek esetén előforduló leggyakoribb mellékhatásokat ( 5%) egy korábbi antraciklin kezelésen már átesett emlőcarcinomás betegeken végzett III. fázisú klinikai vizsgálat során figyelték meg (lásd a capecitabine alkalmazási előírását). Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4) és a COSTART terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a neutropenia volt, amely reverzibilisnek bizonyult, és nem kumulálódott (lásd az 4.2. és 4.4. pontokat). A mélypont átlagosan a 7. napon következett be, és a súlyos (500 sejt/mm 3 alatti) neutropenia átlagos időtartama 7 nap volt. Hematológiai mellékhatások Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatások fordultak elő. Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: neutropenia (96,6%, G4: 76,4%), anaemia (90,4%, G3/4: 8,9%), fertőzések (20%, G3/4: 5,7%, beleértve a sepsist és a tüdőgyulladást is, halálos kimenetelű 1,7%). Lázas neutropenia (11,8%). Gyakori: thrombocytopenia (7,8%, G4: 0,2%), G3/4 fertőzések 500 sejt/mm 3 alatti neutrophil granulocytaszám mellett (4,6%), vérzések (2,4%). Ritka: G3/4 thrombocytopeniával együtt jelentkező vérzések. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: neutropenia (89,8%,G4: 54,2%), anaemia (93,3%, G3/4: 10,8%), fertőzések: 10,7%, G3/4: 5%), thrombocytopenia (10%, G4: 1,7%). Gyakori: lázas neutropenia (8,3%). Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: neutropenia (99,2%, G4: 91,7%), anaemia (96,1%, G3/4: 9,4%), fertőzések (35,3%, G3/4: 7,8%), lázas neutropenia (34,1%), thrombocytopenia (28,1%, G4: 0,8%). 6

Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: neutropenia (91,1%, G4: 51,5%), anaemia (88,6%, G3/4: 6,9%), láz fertőzés nélkül (17,2%, G3/4: 1,2%), thrombocytopenia (14,9%, G4: 0,5%), fertőzések (14,3%, G3/4: 5,7%) Gyakori: lázas neutropenia (4,9%). Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: neutropenia (G3/4: 63%), anaemia (G3/4: 10%). Gyakori: thrombocytopenia (G3/4: 3%). Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, és ezek súlyossága rendszerint az enyhétől a mérsékeltig terjedt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzet, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A vérnyomáseséssel és/vagy hörgőgörccsel vagy generalizált kiütéssel, illetve erythemával járó súlyos reakciók az infúzió abbahagyása és a megfelelő kezelés után megszűntek (lásd a 4.4.pontot). Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: nagyon gyakori (25,9%, G3/4: 5,3%). Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: gyakori (2,5%, nem súlyos) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: gyakori (4,7%, G3/4: 1,2%). Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: nagyon gyakori (10,6%, G3/4: 2,5%). Bőrtünetek és szubkután szöveti elváltozások Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a mérsékeltig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen,valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek(lásd az, 4.2. és 4.4.pontokat). A súlyos köröm-rendellenességek hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis formájában fordultak elő. Hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiform vagy Stevens-Johnson szindróma nagyon ritkán fordultak elő a docetaxel alkalmazása során. Ezek kialakulását valószínűleg más kísérő faktorok váltották ki. Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: alopecia (79%), bőrreakciók (56,6%, G3/4: 5,9%), körömelváltozások (27,9%, súlyos 2,6%). Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzibilis volt. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: alopecia (38%), bőrreakciók (15,7%, G3/4: 0,8%). Gyakori: körömelváltozások (9,9%, súlyos 0,8%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: alopecia (94,6%), körömelváltozások (20,2%, súlyos 0,4%), bőrreakciók (13,6%, nem súlyos). Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: alopecia (73,6%), körömelváltozások (13,3%, súlyos 0,7%), bőrreakciók (11,1%, G3/4: 0,2%) 7

Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: kéz-láb szindróma (63%, G3/4:24%), alopecia (41%, G3/4:6%), körömelváltozások (14%, G3/4:2%). Gyakori: dermatitis (8%), erythemás kiütések (8%, G3/4:<1%), körömelszíneződés (6%), onycholysis (5%, G3/4:1%). Folyadékvisszatartás Perifériás oedemát, ritkábban pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülemet, ascitest és testtömeggyarapodást jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékvisszatartás az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd a 4.4.pontot). Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: nagyon gyakori (64,1%, súlyos 6,5%) A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m 2, a folyadékvisszatartás reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A mérsékelt és a súlyos fokú retentio kezdete az előkezelésben részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis középértéke: 818,9 mg/m 2 ) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis középértéke: 489,7 mg/m 2 ), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: nagyon gyakori (24,8%, súlyos 0,8%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: nagyon gyakori (35,7%, súlyos 1,2%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: nagyon gyakori (25,9%, súlyos 0,7%) A folyadékvisszatartást nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális oedemát ritkán jelentettek. Gastrointestinalis tünetek Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: stomatitis (41,8%, G3/4:5,3%), hasmenés (40,6%, G3/4: 4%), hányinger (40,5%,G3/4: 4%), hányás (24,5%, G3/4: 3%). Gyakori: ízérzés zavara (10,1%, súlyos 0,07%), székrekedés (9,8%, súlyos 0,2%), hasi fájdalom (7,3%, súlyos 1%), gastrointestinalis vérzés (1,4%, súlyos 0,3%). Ritkán: oesophagitis (1%, súlyos 0,4%). Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: hányinger (28,9%, G3/4: 3,3%), stomatitis (24,8%, G3/4: 1,7%), hányás (16,5%, G3/4: 0,8%), hasmenés (11,6%, G3/4: 1,7%) Gyakori: székrekedés (6,6%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: hányinger (64%, G3/4: 5%), stomatitis (58,1%, G3/4: 7,8%), hasmenés (45,7%, G3/4: 6,2%), hányás (45%, G3/4: 5%), székrekedés (14,3%). Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: hányinger (69%, G3/4: 9,6%), hányás (53,4%, G3/4:7,6%), hasmenés (41,1%, G3/4: 6,4%), stomatitis (23,4%, G3/4: 2%) Gyakori: székrekedés (9,4%) 8

Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: stomatitis (67%, G3/4: 18%), hasmenés (64%, G3/4: 14%), hányinger (43%, G3/4: 6%), hányás (33%, G3/4: 4%), ízérzés zavara (15%, G3/4: <1%), székrekedés (14%, G3/4: 1%), hasi fájdalom (14%, G3/4: 2%), dyspepsia (12%). Gyakori: felső hasi fájdalom (9%), szájszárazság (5%). Gastrointestinalis eredetű dehydratio, gastrointestinalis perforatio, ischemiás colitis, colitis és neutropeniás enterocolitis ritka előfordulásáról is beszámoltak. Nagyon ritkán ileus és bélelzáródás is előfordult. Neurológiai mellékhatások Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd az 4.2. és 4.4.pontokat). Az enyhétől a mérsékelt fokozatú sensoneuralis tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy a z égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: sensoneuralis (50%, G3: 4,1%), neuromotoros (13,8%, G3/4: 4%) 100 mg/m 2 Taxotere kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3 %-ában reverzibilisek voltak. A történések 3 hónapon belül spontán reverzíbilisnek bizonyultak. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: sensoneuralis (24%, G3: 0,8%) Gyakori: neuromotoros (9,9%, G3/4: 2,5%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: sensoneuralis (30,2%, G3: 0,4%) Gyakori: neuromotoros (2,3%, G3/4: 0,4%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: sensoneuralis (40,4%, G3: 3,7%), neuromotoros (12,8%, G3/4: 2%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: paresthesia (11%, G3/4: <1%) Gyakori: szédülés (9%), fejfájás (7%, G3/4: <1%), periferiás neuropathia (5%). Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha az infúzió beadása során jelentkeznek. Cardialis mellékhatások Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: szívritmuszavar (4,1%, G3/4: 0,7%), hypotonia (3,8%), hypertonia (2,4%) Nem gyakori: szívelégtelenség (0,5%) Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: szívritmuszavar (2,5%, nem súlyos), hypotonia (1,7%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Gyakori: szívelégtelenség (2,3%), szívritmuszavar (1,2%, nem súlyos). Nem gyakori: hypotonia (0,4%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Gyakori: hypotonia (3,7%, G3/4: 0,7%), szívritmuszavar (2,5%, G3/4: 0,7%) Nem gyakori: szívelégtelenség (0,5%) 9

Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: oedema az alsó végtagokon (14%, G3/4: 1%) Ritkán vénás thrombosis előfordulásáról is beszámoltak. Myocardialis infarctus ritka előfordulását is jelentették. A májműködéssel kapcsolatos mellékhatások Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: bilirubinszint G3/4 emelkedése (<5%), alkalikus foszfatázszint G3/4 emelkedése (<4%), AST szint G3/4 emelkedése (<3%), ALT szint G3/4 emelkedése (<2%) Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: bilirubinszint G3/4 emelkedése (<2%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Gyakori: bilirubinszint G3/4 emelkedése (<2,5%), alkalikus foszfatázszint G3/4 emelkedése (<2,5%) Nem gyakori: AST szint G3/4 emelkedése (<1%), ALT szint G3/4 emelkedése (<1%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Gyakori: bilirubinszint G3/4 emelkedése (2,1%), ALT szint G3/4 emelkedése (1,3%) Nem gyakori: AST szint G3/4 emelkedése (0,5%), alkalikus foszfatázszint G3/4 emelkedése (0,3%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Gyakori: hyperbilirubinaemia (G3/4: 9%) Nagyon ritkán hepatitisről is beszámoltak. Metabolikus és táplálkozási zavarok Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: anorexia (16,8%) Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori:anorexia (19%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Gyakori: anorexia (8,5%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: anorexia (28,8%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: anorexia (12%, G3/4: 1%), étvágycsökkenés (10%) Gyakori: dehydratio (8%, G3/4: 2%), testtömeg csökkenés (6%) Szempanaszok: Ritkán észleltek fokozott könnyezést conjunctivitissel együtt vagy anélkül, valamint a könnycsatorna elzáródását. Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: fokozott könnyezés (12%) Nagyon ritkán az infúzió beadása során fellépő allergiás reakciók kapcsán előfordultak átmeneti látási zavarok (villanások, látótérkiesés). Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzibilisek voltak. 10

Mozgásszervi elváltozások: Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: myalgia (20%, súlyos 1,4%) Gyakori: ízületi fájdalom (8,6%) Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: myalgia (5,8%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Gyakori: myalgia (8,5%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: myalgia (13,8%, súlyos 0,5%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: myalgia (14%, G3/4:2%), ízületi fájdalom (11%, G3/4: 1%) Gyakori: hátfájás (7%, G3/4: 1%) Légzési zavarok: Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: nehézlégzés (16,1%, súlyos 2,7%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: torokfájás (11%, G3/4:2%) Gyakori: nehézlégzés (7%, G3/4:1%), köhögés (6%, G3/4 <1%), orrvérzés (5%, G3/4 <1%) Akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát és pulmonalis fibrosist ritkán észleltek. Általános jellegű mellékhatások és az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások: Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: asthenia (62,6%, súlyos 11,2%), fájdalom (16,5%). Gyakori: az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások (5,6%), mellkasi fájdalom (4,5%, súlyos 0,4%) cardialis vagy respiratorikus érintettség nélkül. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: asthenia (48,8%, súlyos 12,4%), fájdalom (10,7%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: asthenia (54,7%, súlyos 8,1%), fájdalom (17,1%) Gyakori: az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások (3,1%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: asthenia (51,5%, súlyos 9,9%) Gyakori: az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások (6,2%), fájdalom (5,4%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: asthenia (23%, G3/4: 3%), láz (21%, G3/4:1%), fáradtság (21%, G3/4:4%), gyengeség (13%, G3/4: 1%). Gyakori: végtagfájdalom (9%, G3/4 <1%), letargia (6%), orális candidiasis (6%, G3/4 <1%) 11

A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. 4.9 Túladagolás Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01CD 02 Preklinikai adatok A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő alakulását és gátolja a microtubulin szétválását, így a szabad tubulin mennyisége jelentősen csökken. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat. A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vízsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel hatékony volt számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glykoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai adatok Emlőcarcinoma Taxotere monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 100 mg/m 2 docetaxelt kaptak három hetente egyszer. Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 mg/m 2 három hetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna az általános túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p=0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p=0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p=0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p=0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést cardialis toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt Mitomycin C és Vinblastin kombinációjával hasonlították össze (12 mg/m 2 hat hetente és 6 mg/m 2 három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p<0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p=0,0004), valamint az általános túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p=0,01). 12

A III. fázisú vizsgálatok során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd a 4.8.pontot). Taxotere doxorubicinnal kombinációban Egy nagy randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m 2 ) docetaxellel (75 mg/m 2 ) (AT kar), illetve a doxorubicint (60 mg/m 2 ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m 2 ) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták. --A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT karban, mint az AC karban, p=0,0138. A progresszióig eltelt átlagos idő 37,3 hét volt az AT karban (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC karban (95% CI: 27,4-36,0). --Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT karban, mint az AC karban, p=0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT karban (95% CI: 52,8-65,9), és 46,5% az AC karban (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT karban súlyos neutropenia (90,0% vs.68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs 10%), fertőzés (8% vs 2,4%), hasmenés (7,5% vs 1,4%), gyengeség (8,5% vs 2,4%), és fájdalom (2,8% vs 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC karban. Másrészről, az AC karban a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs 8,5%), mint az AT karban, és a súlyos cardialis toxicitás incidenciája is nagyobb volt : pangásos szívelégtelenség (3,8% vs 2,8%), 20%-nál nagyobb abszolút bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenés (13,1% vs 6,1%), 30%-nál nagyobb LVEF csökkenés (6,2% vs 1,1%). Toxikus haláleset az AT karban egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC karban 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus shock miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az EORTC kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. Taxotere capecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel capecitabinnal történő kombinált alkalmazását helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes anthracyclint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m 2 egy órás infúzióban három hetente) és capecitabinnal (1250 mg/m 2 naponta kétszer két hétig, amit egy hetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba (100 mg/m 2 egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + capecitabine kombinációs karban jobb volt (p=0,0126). Az átlagos túlélés 442 nap volt (docetaxel + capecitabine) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + capecitabine), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + capecitabine karban volt jobb (p<0,0001). A progresszióig eltelt átlagos idő 186 nap (docetaxel + capecitabine), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs 7 hét) és a teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a 75 mg/m 2 dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva a 75 mg/m 2 dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p<0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p<0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p=0,06), valamint a sugárterápia (p<0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. 13

Taxotere platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: Taxotere (T) 75 mg/m 2 1 órás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m 2 dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban három hetenként; Taxotere (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban carboplatinnal kombinációban (AUC 6 mg/mlxmin) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbine (V) 25 mg/m 2 6-10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként. A túlélési adatokat, a progresszióig eltelt átlagos időt és a válaszarány adatokat a vizsgálat két karjában a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n=408 n=404 Összesített túlélés (Elsődleges végpont): Átlagos túlélés (hónapok) 1 éves túlélés (%) 2 éves túlélés (%) 11,3 46 21 10,1 41 14 Kockázati arány: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]* Különbség: 5,4% [95% CI: -1,1, 12,0] Különbség: 6,2% [95% CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt átlagos idő 22,0 23,0 Kockázati arány: 1,032 (hetek) [95%CI: 0,876; 1,216] Összesített válaszarány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95% CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) igazítva, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A Taxotere/Carboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett Fázis I. vizsgálatokban 20-115 mg/m 2 -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma szakaszra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. A 100 mg/m 2 -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 µg/ml-es átlagos csúcsplazmaszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óraxµg/ml volt. A teljes test clearance középértéke 21 l/h/m 2, a dinamikus egyensúlyú megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljes test clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50 %-os volt. A docetaxel több mint 95 %-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot 14 C docetaxellel. A docetaxel a vizelettel és a széklettel ürült a tert-butil- észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és 14

további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak a Fázis I. vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Kis számú beteg (n=23) esetében, akik enyhe illetve mérsékelt májkárosodásban szenvedtek (ALT, AST 1,5x és az alkalikus foszfatáz 2,5x nagyobb mint a felső határérték) a teljes clearance átlagosan 27%-al csökkent (lásd az 4.2. pontot). Enyhe vagy mérsékelt folyadékretenció esetén a docetaxel clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinációs kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-t és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazma szintjét. Az irodalmi adatok és egy specifikus farmakokinetikai interakciós vizsgálat adatai alapján a doxorubicinnak a docetaxel farmakokinetikai profiljára kifejtett hatása tisztázatlan maradt. A capecitabine és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a capecitabine nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (C max és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a capecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva a docetaxel clearance hasonló a monoterápiában mért értékhez. A Taxotere infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a ciszplatin eredeti profiljához. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A docetaxel carcinogén hatását nem tanulmányozták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus próba során egérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt mellékhatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja. 6. GYÓGYSZERÉSZETI ADATOK 6.1 Segédanyagok felsorolása Taxotere injekciós üveg: poliszorbát 80. Oldószeres injekciós üveg: alkohol, injekcióhoz való víz. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismeretesek 6.3 Felhasználhatósági időtartam: Taxotere injekciós üveg: 18 hónap. Premix oldat: A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és elkészítés után azonnal fel kell használni. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2 o C és 8 o C között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. Infúziós oldat: a szobahőmérsékleten tárolt infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. 15

6.4 Különleges tárolási előírások Az injekciós üvegeket 2 o C és 25 o C közötti hőmérsékleten, erős fénytől védve kell tárolni. 6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) Minden Taxotere 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz doboza - 1 db egyadagos Taxotere injekciós üveget és - 1 db egyadagos Taxotere oldószeres injekciós üveget tartalmaz bliszter csomagolásban. Taxotere 20 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegje: A Taxotere 20 mg koncentrátum infúzióhoz injekciós üveg egy 7 ml-es színtelen injekciós üveg zöld lepattintható védőlappal ellátva. Az injekciós üveg 0,5 ml 40mg/ml docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet: 24,4mg/0,61 ml). Ezt a töltetrámérést Taxotere fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd a 4. pontot) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a "holt térfogat" miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a Taxotere oldószer üveg teljes tartalmával történő higítás után minimum 2 ml 10mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel az üvegenként 20 mg mennyiségnek. Oldószert tartalmazó injekciós üveg: Az oldószeres injekciós üveg egy 7 ml-es színtelen injekciós üveg átlátszó színtelen lepattintható védőlappal. Az oldószeres injekciós üveg 1,5 ml 13% w/w alkoholt tartalmaz injekcióhoz való vízben (töltet: 1,98 ml). Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a Taxotere 20mg koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegjének tartalmához adva 10mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, és megsemmisítésére vonatkozó útmutatások A biztonságos kezelésre vonatkozó ajánlások A Taxotere daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a Taxotere oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt. Amennyiben a Taxotere koncentrátum, premix oldat, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a Taxotere koncentrátum, premix oldat, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, akkor azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Előkészítés az intravénás alkalmazásra a) A Taxotere premix oldat (10 mg docetaxel/ml) elkészítése Ha az injekciós üvegeket hűtve tárolják, akkor hagyja a kívánt számú Taxotere dobozt 5 percig szobahőmérsékleten állni. Tűvel ellátott fecskendőt használva sterilen szívja fel a Taxotere-hez való oldószeres injekciós üveg egész tartalmát. Az egész felszívott mennyiséget fecskendezze a megfelelő Taxotere injekciós üvegbe. 16

Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd kézzel legalább 45 másodpercen át kevergesse az oldatot. Rázni nem szabad. Hagyja a premix oldatot tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten állni, majd ellenőrizze hogy az oldat homogén és tiszta-e. (A habzás még 5 perc után is normális a poliszorbát 80 jelenléte miatt.) A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és azonnal fel kell használni az infúziós oldat készítéséhez. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2 o C és 8 o C között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. b) Az infúziós oldat elkészítése Egynél több injekciós üvegre lehet szükség ahhoz, hogy a beteg számára szükséges adaghoz jusson. A beteg számára szükséges, milligrammban kifejezett adag alapján, beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendők segítségével sterilen szívja ki a megfelelő térfogatú, 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a kellő számú injekciós üvegből. Egy 140 mg-os docetaxel adaghoz például 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szüksége. A megfelelő mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó 250 ml-es infúziós zacskóba vagy üvegbe kell injektálni. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel dózisra van szükség, akkor nagyobb mennyiségű infúziós oldatot kell készíteni. Az infúziós oldat koncentrációja nem haladhatja meg a 0,74 mg/ml-t. Az infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. A Taxotere infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. Aszeptikus körülmények között 1 órás infúzió formájában szobahőmérsékleten és normál világítási körülmények mellett kell beadni. Mint minden parenterális gyógyszert, a Taxotere premix oldatot és infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. Megsemmisítés A hígításhoz és a beadáshoz felhasznált anyagok hulladékát a megfelelő szabványos eljárás szerint kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Aventis Pharma SA., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/002/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 1995.november 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 17

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE TAXOTERE 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Taxotere 80 mg koncentrátum infúzióhoz egyadagos injekciós üvege 80 mg vízmentes docetaxelnek megfelelő docetaxelt tartalmaz trihidrát formájában. A viszkózus oldat 40mg/ml vízmentes docetaxelt tartalmaz. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1. pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz.. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Taxotere (docetaxel) doxorubicinnal kombinálva helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt olyan betegeknél, akik korábban ezen betegségük miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. Taxotere (docetaxel) monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt. Az előzetes kemoterápia során anthraciklin származékot vagy alkiláló ágenst kellett alkalmazni. Taxotere kombinációban capecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javasolt. Az előzetes kemoterápia során anthraciklin származékot kellett alkalmazni. Taxotere (docetaxel) előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javasolt. Taxotere ciszplatinnal kombinációban inoperábilis, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nemkissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javasolt olyan betegeknél, akik korábban ezen betegségük miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. A docetaxel kezelés csak kemoterápiás kezelésre alkalmas szakambulancián, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető. 4.2 Adagolás és alkalmazás Ajánlott adagolás: Emlőcarcinoma kezelésére a docetaxel egyórás infúzióban, 3 hetenként adandó. A docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m 2. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m 2 docetaxel és 50 mg/m 2 doxorubicin. Lásd a 6.6.pontot. Capecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m 2 3 hetenként és 1250 mg/m 2 capecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1 hetes szünet követ. A capecitabin dózisának kiszámítását a testfelszínnek megfelelően lásd a capecitabin alkalmazási előírásában. 18

Nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére a docetaxel egyórás infúzióban, 3 hetenként adandó. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m 2 docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m 2 ciszplatin követ 30-60 perces infúzióban. Előzetes sikertelen platinaalapú kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m 2. A docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezelés pl. napi 16 mg (2 x 8 mg) dexamethason adható, amennyiben nincs ellenjavallata. (Lásd a 4.4.pontot). Az adagolás módosítása kezelés közben: A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél a docetaxel kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 500 sejt/mm 3 alatti neutrophil granulocyta-szám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m 2 -ről 75 mg/m 2 -re és/vagy 75 mg/m 2 - ről 60 mg/m 2 -re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m 2 dózis mellett továbbra is fennállnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést. Azokban a betegekben, akik kezdetben 75 mg/m 2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és akiknek a thrombocyta száma 25000 sejt/mm 3 alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akikben lázas neutropénia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m 2 -re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását. Amennyiben az utolsó ciklus alatt lázas neutropenia, illetve súlyos fertőzés lépett fel, akkor profilaktikus G-CSF kezelést lehet alkalmazni a klinikailag indokolt dózis-intenzitás fenntartása érdekében. Capecitabin kombináció esetén: --A capecitabin adagolásának módosítását lásd a capecitabin alkalmazási előírásában. --Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, mely fennáll a következő Taxotere/capecitabin kezelés megkezdésekor is, akkor a kezelést el kell halasztani a 0-1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés. --Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést el kell halasztani a 0-1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd a továbbiakban a Taxotere kezelést 55 mg/m 2 -es dózissal kell folytatni. --Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a Taxotere adagolását abba kell hagyni. Speciális betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek: a 100 mg/m 2 docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azokban a betegekben, akiknél két esetben a transzamináz (ALT és/vagy AST) szintje a normál érték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatáz szint pedig 2,5x magasabb a normál érték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m 2 (Lásd a 4.4. és 5.2.pontokat Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubin szintje meghaladja a normál érték felső határát, és/vagy az ALT és AST szint 3,5x, az alkalikus foszfatáz szint 6x nagyobb a normál érték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek: A docetaxel relatív ártalmatlansága és hatásossága gyermekek esetében nem bizonyított. Idősek: a populációs farmakokinetikai elemzés alapján idősekben nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott capecitabin kombináció esetében a capecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a capecitabin alkalmazási előírását). 19

4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A docetaxelt nem alkalmazható olyan betegekben, akiknél a kiindulási neutrophil granulocyta szám 1500 sejt/mm 3 alatt van. A docetaxelt terhes vagy szoptató nőkben nem szabad alkalmazni. A docetaxelt nem alkalmazható olyan betegekben, akiknek a májműködése súlyosan károsodott, mivel nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok (lásd a 4.4. és 5.2.pontokat). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (2 x 8 mg) dexamethasonnal amennyiben nincs ellenjavallata a folyadékvisszatartás előfordulása és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető (lásd az 4.2.pontokat). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. Valamennyi docetaxel terápiában részesülő beteg esetén a vér alakos elemeinek számát gyakran kell ellenőrizni. A betegek docetaxel kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám visszatér a minimálisan 1500 sejt/mm³-es szintre (lásd az 4.2.pontot). A docetaxel kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm 3, hét vagy több napig) esetén a következő kezelések adagjának a csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd az 4.2.pontot). Túlérzékenységi reakciók A betegeket különösen az első és a második infúzió alatt a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema azonnal szükségessé teszik a docetaxel kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd az 4.2.pontot). Folyadékvisszatartás A súlyos folyadékvisszatartásban (pleuralis ill. pericardialis folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. 20

Májkárosodásban szenvedő betegek Azokban a 100 mg/m 2 docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a felső határérték 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a felső határérték 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások kialakulásának a kockázata, mint fatális toxicitás, ezen belül végzetessé váló sepsis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia. Ezért az emelkedett májfunkciós próbákkal rendelkező betegekben a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m 2, a májfunkciós próbák értékeit pedig az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt meg kell határozni (lásd az 4.2.pontot. Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a felső határértéket, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a felső határérték 3,5-szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a felső határérték 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd az 4.2.pontot). Egyéb A kezelés ideje alatt és befejezése után még legalább 3 hónapig gondoskodni kell a fogamzásgátlásról. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A docetaxel gyógyszeres kölcsönhatásának vizsgálatára nem történtek szabályszerű klinikai vizsgálatok. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, terfenadin, ketoconazol, erythromycin és troleandomycin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. A docetaxel nagymértékben (95 % felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; az in vitro kölcsönhatások a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel mint az erythromycin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát nem befolyásolják a docetaxel kötődését a fehérjékhez. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. Az irodalmi adatok és egy specifikus farmakokinetikai interakciós vizsgálat adatai alapján a doxorubicinnak a docetaxel farmakokinetikai profiljára kifejtett hatása tisztázatlan maradt. (lásd a 5.2.pontot). Egyszeri független vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a carboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a carboplatin clearance mintegy 50%-al magasabb volt a carboplatin monoterápiában mért értéknél. 4.6 Terhesség és szoptatás A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt. A docetaxel kezelésben részesülő fogamzásképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy óvakodjanak a teherbe eséstől, ha pedig az mégis bekövetkezne, akkor azonnal értesítsék a kezelőorvosukat. 21

A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A csecsemőkben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni. 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Valószínűtlen, hogy a docetaxel a járművezetési képességet befolyásolná. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A docetaxel alkalmazásának tulajdonítható mellékhatásokra vonatkozó információk monoterápiás illetve kombinációs docetaxel kezelésben részesült betegek adataiból származnak. A monoterápiás kezelésben részesülő betegek közül 1312 beteg 100 mg/m 2, 121 beteg pedig 75 mg/m 2 Taxotere-t kapott. A docetaxel és 50 mg/m 2 doxorubicin kombinációs kezelésben részesülő betegek közül 258 beteg 75 mg/m 2 Taxotere-t kapott. 406 beteg kapott 75 mg/m 2 docetaxelt kombinációban 75 mg/m 2 ciszplatinnal. A capecitabin kombinációs kezelésben részesült betegek esetén előforduló leggyakoribb mellékhatásokat ( 5%) egy korábbi antraciklin kezelésen már átesett emlőrákos betegeken végzett III. fázisú klinikai vizsgálat során figyelték meg (lásd a capecitabine alkalmazási előírását). Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4) és a COSTART terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a neutropenia volt, amely reverzibilisnek bizonyult, és nem kumulálódott (lásd az 4.2.és 4.4.pontokat). A mélypont átlagosan a 7. napon következett be, és a súlyos (500 sejt/mm 3 alatti) neutropenia átlagos időtartama 7 nap volt. Hematológiai mellékhatások Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatások fordultak elő. Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: neutropenia (96,6%, G4: 76,4%), anaemia (90,4%, G3/4: 8,9%), fertőzések (20%, G3/4: 5,7%, beleértve a sepsist és a tüdőgyulladást is, halálos kimenetelű 1,7%). Lázas neutropenia (11,8%). Gyakori: thrombocytopenia (7,8%, G4: 0,2%), G3/4 fertőzések 500 sejt/mm 3 alatti neutrophil granulocytaszám mellett (4,6%), vérzések (2,4%). Ritka: G3/4 thrombocytopeniával együtt jelentkező vérzések. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: neutropenia (89,8%,G4: 54,2%), anaemia (93,3%, G3/4: 10,8%), fertőzések: 10,7%, G3/4: 5%), thrombocytopenia (10%, G4: 1,7%). Gyakori: lázas neutropenia (8,3%). Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: neutropenia (99,2%, G4: 91,7%), anaemia (96,1%, G3/4: 9,4%), fertőzések (35,3%, G3/4: 7,8%), lázas neutropenia (34,1%), thrombocytopenia (28,1%, G4: 0,8%). Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: neutropenia (91,1%, G4: 51,5%), anaemia (88,6%, G3/4: 6,9%), láz fertőzés nélkül (17,2%, G3/4: 1,2%), thrombocytopenia (14,9%, G4: 0,5%), fertőzések (14,3%, G3/4: 5,7%) Gyakori: lázas neutropenia (4,9%). 22

Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: neutropenia (G3/4: 63%), anaemia (G3/4: 10%). Gyakori: thrombocytopenia (G3/4: 3%). Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, és ezek súlyossága rendszerint az enyhétől a mérsékeltig terjedt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzet, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A vérnyomáseséssel és/vagy hörgőgörccsel vagy generalizált kiütéssel, illetve erythemával járó súlyos reakciók az infúzió abbahagyása és a megfelelő kezelés után megszűntek (lásd a 4.4.pontot). Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: nagyon gyakori (25,9%, G3/4: 5,3%). Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: gyakori (2,5%, nem súlyos) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: gyakori (4,7%, G3/4: 1,2%). Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: nagyon gyakori (10,6%, G3/4: 2,5%). Bőrtünetek és szubkután szöveti elváltozások Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a mérsékeltig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen,valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek(lásd az, 4.2. és 4.4.pontokat). A súlyos köröm-rendellenességek hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis formájában fordultak elő. Hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiform vagy Stevens-Johnson szindróma nagyon ritkán fordultak elő a docetaxel alkalmazása során. Ezek kialakulását valószínűleg más kísérő faktorok váltották ki. Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: alopecia (79%), bőrreakciók (56,6%, G3/4: 5,9%), körömelváltozások (27,9%, súlyos 2,6%). Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzibilis volt. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: alopecia (38%), bőrreakciók (15,7%, G3/4: 0,8%). Gyakori: körömelváltozások (9,9%, súlyos 0,8%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: alopecia (94,6%), körömelváltozások (20,2%, súlyos 0,4%), bőrreakciók (13,6%, nem súlyos). Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: alopecia (73,6%), körömelváltozások (13,3%, súlyos 0,7%), bőrreakciók (11,1%, G3/4: 0,2%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: kéz-láb szindróma (63%, G3/4:24%), alopecia (41%, G3/4:6%), körömelváltozások (14%, G3/4:2%). Gyakori: dermatitis (8%), erythemás kiütések (8%, G3/4:<1%), körömelszíneződés (6%), onycholysis (5%, G3/4:1%). 23

Folyadékvisszatartás Perifériás oedemát, ritkábban pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülemet, ascitest és testtömeggyarapodást jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékvisszatartás az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd a 4.4.pontot). Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: nagyon gyakori (64,1%, súlyos 6,5%) A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m 2, a folyadékvisszatartás reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A mérsékelt és a súlyos fokú retentio kezdete az előkezelésben részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis középértéke: 818,9 mg/m 2 ) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis középértéke: 489,7 mg/m 2 ), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: nagyon gyakori (24,8%, súlyos 0,8%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: nagyon gyakori (35,7%, súlyos 1,2%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: nagyon gyakori (25,9%, súlyos 0,7%) A folyadékvisszatartást nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális oedemát ritkán jelentettek. Gastrointestinalis tünetek Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: stomatitis (41,8%, G3/4:5,3%), hasmenés (40,6%, G3/4: 4%), hányinger (40,5%,G3/4: 4%), hányás (24,5%, G3/4: 3%). Gyakori: ízérzés zavara (10,1%, súlyos 0,07%), székrekedés (9,8%, súlyos 0,2%), hasi fájdalom (7,3%, súlyos 1%), gastrointestinalis vérzés (1,4%, súlyos 0,3%). Ritkán: oesophagitis (1%, súlyos 0,4%). Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: hányinger (28,9%, G3/4: 3,3%), stomatitis (24,8%, G3/4: 1,7%), hányás (16,5%, G3/4: 0,8%), hasmenés (11,6%, G3/4: 1,7%) Gyakori: székrekedés (6,6%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: hányinger (64%, G3/4: 5%), stomatitis (58,1%, G3/4: 7,8%), hasmenés (45,7%, G3/4: 6,2%), hányás (45%, G3/4: 5%), székrekedés (14,3%). Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: hányinger (69%, G3/4: 9,6%), hányás (53,4%, G3/4:7,6%), hasmenés (41,1%, G3/4: 6,4%), stomatitis (23,4%, G3/4: 2%) Gyakori: székrekedés (9,4%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: stomatitis (67%, G3/4: 18%), hasmenés (64%, G3/4: 14%), hányinger (43%, G3/4: 6%), hányás (33%, G3/4: 4%), ízérzés zavara (15%, G3/4: <1%), székrekedés (14%, G3/4: 1%), hasi fájdalom (14%, G3/4: 2%), dyspepsia (12%). Gyakori: felső hasi fájdalom (9%), szájszárazság (5%). Gastrointestinalis eredetű dehydratio, gastrointestinalis perforatio, ischemiás colitis, colitis és neutropeniás enterocolitis ritka előfordulásáról is beszámoltak. Nagyon ritkán ileus és bélelzáródás is előfordult. 24

Neurológiai mellékhatások Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd az 4.4.pontokat). Az enyhétől a mérsékelt fokozatú sensoneuralis tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy a z égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: sensoneuralis (50%, G3: 4,1%), neuromotoros (13,8%, G3/4: 4%) 100 mg/m 2 Taxotere kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3 %-ában reverzibilisek voltak. A történések 3 hónapon belül spontán reverzíbilisnek bizonyultak. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: sensoneuralis (24%, G3: 0,8%) Gyakori: neuromotoros (9,9%, G3/4: 2,5%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: sensoneuralis (30,2%, G3: 0,4%) Gyakori: neuromotoros (2,3%, G3/4: 0,4%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: sensoneuralis (40,4%, G3: 3,7%), neuromotoros (12,8%, G3/4: 2%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: paresthesia (11%, G3/4: <1%) Gyakori: szédülés (9%), fejfájás (7%, G3/4: <1%), periferiás neuropathia (5%). Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha az infúzió beadása során jelentkeznek. Cardialis mellékhatások Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: szívritmuszavar (4,1%, G3/4: 0,7%), hypotonia (3,8%), hypertonia (2,4%) Nem gyakori: szívelégtelenség (0,5%) Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: szívritmuszavar (2,5%, nem súlyos), hypotonia (1,7%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Gyakori:szívelégtelenség (2,3%), szívritmuszavar (1,2%, nem súlyos). Nem gyakori: hypotonia (0,4%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Gyakori: hypotonia (3,7%, G3/4: 0,7%), szívritmuszavar (2,5%, G3/4: 0,7%) Nem gyakori: szívelégtelenség (0,5%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: oedema az alsó végtagokon (14%, G3/4: 1%) Ritkán vénás thrombosis előfordulásáról is beszámoltak. Myocardialis infarctus ritka előfordulását is jelentették. 25

A májműködéssel kapcsolatos mellékhatások Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: bilirubinszint G3/4 emelkedése (<5%), alkalikus foszfatázszint G3/4 emelkedése (<4%), AST szint G3/4 emelkedése (<3%), ALT szint G3/4 emelkedése (<2%) Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: bilirubinszint G3/4 emelkedése (<2%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Gyakori: bilirubinszint G3/4 emelkedése (<2,5%), alkalikus foszfatázszint G3/4 emelkedése (<2,5%) Nem gyakori: AST szint G3/4 emelkedése (<1%), ALT szint G3/4 emelkedése (<1%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Gyakori: bilirubinszint G3/4 emelkedése (2,1%), ALT szint G3/4 emelkedése (1,3%) Nem gyakori: AST szint G3/4 emelkedése (0,5%), alkalikus foszfatázszint G3/4 emelkedése (0,3%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Gyakori: hyperbilirubinaemia (G3/4: 9%) Nagyon ritkán hepatitisről is beszámoltak. Metabolikus és táplálkozási zavarok Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: anorexia (16,8%) Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori:anorexia (19%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Gyakori: anorexia (8,5%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: anorexia (28,8%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: anorexia (12%, G3/4: 1%), étvágycsökkenés (10%) Gyakori: dehydratio (8%, G3/4: 2%), testtömeg csökkenés (6%) Szempanaszok: Ritkán észleltek fokozott könnyezést conjunctivitissel együtt vagy anélkül, valamint a könnycsatorna elzáródását. Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: fokozott könnyezés (12%) Nagyon ritkán az infúzió beadása során fellépő allergiás reakciók kapcsán előfordultak átmeneti látási zavarok (villanások, látótérkiesés). Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzibilisek voltak. Mozgásszervi elváltozások: Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: myalgia (20%, súlyos 1,4%) Gyakori: ízületi fájdalom (8,6%) 26

Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Gyakori: myalgia (5,8%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Gyakori: myalgia (8,5%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: myalgia (13,8%, súlyos 0,5%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: myalgia (14%, G3/4:2%), ízületi fájdalom (11%, G3/4: 1%) Gyakori: hátfájás (7%, G3/4: 1%) Légzési zavarok: Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: nehézlégzés (16,1%, súlyos 2,7%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: torokfájás (11%, G3/4:2%) Gyakori: nehézlégzés (7%, G3/4:1%), köhögés (6%, G3/4 <1%), orrvérzés (5%, G3/4 <1%) Akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát és pulmonalis fibrosist ritkán észleltek. Általános jellegű mellékhatások és az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások: Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Taxotere 100 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: asthenia (62,6%, súlyos 11,2%), fájdalom (16,5%). Gyakori: az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások (5,6%), mellkasi fájdalom (4,5%, súlyos 0,4%) cardialis vagy respiratorikus érintettség nélkül. Taxotere 75 mg/m 2 monoterápia: Nagyon gyakori: asthenia (48,8%, súlyos 12,4%), fájdalom (10,7%) Taxotere 75 mg/m 2 doxorubicinnel kombinációban: Nagyon gyakori: asthenia (54,7%, súlyos 8,1%), fájdalom (17,1%) Gyakori: az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások (3,1%) Taxotere 75 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban: Nagyon gyakori: asthenia (51,5%, súlyos 9,9%) Gyakori: az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások (6,2%), fájdalom (5,4%) Taxotere 75 mg/m 2 capecitabinnal kombinációban: Nagyon gyakori: asthenia (23%, G3/4: 3%), láz (21%, G3/4:1%), fáradtság (21%, G3/4:4%), gyengeség (13%, G3/4: 1%). Gyakori: végtagfájdalom (9%, G3/4 <1%), letargia (6%), orális candidiasis (6%, G3/4 <1%) A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. 4.9 Túladagolás Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan 27

ellenőrizni kell. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelőszuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01CD 02 Preklinikai adatok A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő alakulását és gátolja a microtubulin szétválását, így a szabad tubulin mennyisége jelentősen csökken. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen mikrotubularis hálózat. A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vízsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel hatékony volt számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glykoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai adatok Emlőcarcinoma Taxotere monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 100 mg/m 2 docetaxelt kaptak három hetente egyszer. Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 mg/m 2 három hetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna az általános túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p=0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p=0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p=0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p=0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést cardialis toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt Mitomycin C és Vinblastin kombinációjával hasonlították össze (12 mg/m 2 hat hetente és 6 mg/m 2 három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p<0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p=0,0004), valamint az általános túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p=0,01). A III. fázisú vizsgálatok során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd a 4.8.pontot). 28

Taxotere doxorubicinnal kombinációban Egy nagy randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m 2 ) docetaxellel (75 mg/m 2 ) (AT kar), illetve a doxorubicint (60 mg/m 2 ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m 2 ) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták. --A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT karban, mint az AC karban, p=0,0138. A progresszióig eltelt átlagos idő 37,3 hét volt az AT karban (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC karban (95% CI: 27,4-36,0). --Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT karban, mint az AC karban, p=0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT karban (95% CI: 52,8-65,9), és 46,5% az AC karban (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT karban súlyos neutropenia (90,0% vs.68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs 10%), fertőzés (8% vs 2,4%), hasmenés (7,5% vs 1,4%), gyengeség (8,5% vs 2,4%), és fájdalom (2,8% vs 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC karban. Másrészről, az AC karban a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs 8,5%), mint az AT karban, és a súlyos cardialis toxicitás incidenciája is nagyobb volt : pangásos szívelégtelenség (3,8% vs 2,8%), 20%-nál nagyobb abszolút bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenés (13,1% vs 6,1%), 30%-nál nagyobb LVEF csökkenés (6,2% vs 1,1%). Toxikus haláleset az AT karban egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC karban 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus shock miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az EORTC kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. Taxotere capecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel capecitabinnal történő kombinált alkalmazását helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes anthracyclint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m 2 egy órás infúzióban három hetente) és capecitabinnal (1250 mg/m 2 naponta kétszer két hétig, amit egy hetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba (100 mg/m 2 egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + capecitabine kombinációs karban jobb volt (p=0,0126). Az átlagos túlélés 442 nap volt (docetaxel + capecitabine) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + capecitabine), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + capecitabine karban volt jobb (p<0,0001). A progresszióig eltelt átlagos idő 186 nap (docetaxel + capecitabine), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs 7 hét) és a teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a 75 mg/m 2 dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva a 75 mg/m 2 dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p<0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p<0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p=0,06), valamint a sugárterápia (p<0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. 29

Taxotere platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: Taxotere (T) 75 mg/m 2 1 órás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m 2 dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban három hetenként; Taxotere (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban carboplatinnal kombinációban (AUC 6 mg/mlxmin) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbine (V) 25 mg/m 2 6-10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m 2 ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként. A túlélési adatokat, a progresszióig eltelt átlagos időt és a válaszarány adatokat a vizsgálat két karjában a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n=408 n=404 Összesített túlélés (Elsődleges végpont): Átlagos túlélés (hónapok) 1 éves túlélés (%) 2 éves túlélés (%) 11,3 46 21 10,1 41 14 Kockázati arány: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]* Különbség: 5,4% [95% CI: -1,1, 12,0] Különbség: 6,2% [95% CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt átlagos idő 22,0 23,0 Kockázati arány: 1,032 (hetek) [95%CI: 0,876; 1,216] Összesített válaszarány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95% CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) igazítva, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A Taxotere/Carboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett Fázis I. vizsgálatokban 20-115 mg/m 2 -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma szakaszra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. A 100 mg/m 2 -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 µg/ml-es átlagos csúcsplazmaszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óraxµg/ml volt. A teljes test clearance középértéke 21 l/h/m 2, a dinamikus egyensúlyú megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljes test clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50 %-os volt. A docetaxel több mint 95 %-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot 14 C docetaxellel. A docetaxel a vizelettel és a széklettel ürült a tert-butil- észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. 30

577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak a Fázis I. vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Kis számú beteg (n=23) esetében, akik enyhe illetve mérsékelt májkárosodásban szenvedtek (ALT, AST 1,5x és az alkalikus foszfatáz 2,5x nagyobb mint a felső határérték) a teljes clearance átlagosan 27%-al csökkent (lásd az 4.2.pontot). Enyhe vagy mérsékelt folyadékretenció esetén a docetaxel clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinációs kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-t és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazma szintjét. Az irodalmi adatok és egy specifikus farmakokinetikai interakciós vizsgálat adatai alapján a doxorubicinnak a docetaxel farmakokinetikai profiljára kifejtett hatása tisztázatlan maradt. A capecitabine és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a capecitabine nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (C max és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a capecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva a docetaxel clearance hasonló a monoterápiában mért értékhez. A Taxotere infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a ciszplatin eredeti profiljához. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A docetaxel carcinogén hatását nem tanulmányozták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus próba során egérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt mellékhatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja. 6. GYÓGYSZERÉSZETI ADATOK 6.1 Segédanyagok felsorolása Taxotere injekciós üveg: poliszorbát 80. Oldószeres injekciós üveg: alkohol, injekcióhoz való víz. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismeretesek 6.3 Felhasználhatósági időtartam: Taxotere injekciós üveg: 24 hónap. Premix oldat: A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és elkészítés után azonnal fel kell használni. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2 o C és 8 o C között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. Infúziós oldat: a szobahőmérsékleten tárolt infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. 6.4 Különleges tárolási előírások 31

Az injekciós üvegeket 2 o C és 25 o C közötti hőmérsékleten, erős fénytől védve kell tárolni. 6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) Minden Taxotere 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz doboza - 1 db egyadagos Taxotere injekciós üveget és - 1 db egyadagos Taxotere oldószeres injekciós üveget tartalmaz bliszter csomagolásban Taxotere 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegje: A Taxotere 80 mg koncentrátum infúzióhoz injekciós üveg egy 15 ml-es színtelen injekciós üveg zöld lepattintható védőlappal ellátva. Az injekciós üveg 2 ml 40mg/ml docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet: 94,4mg/2,36 ml). Ezt a töltetrámérést Taxotere fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd a 4. pontot) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a "holt térfogat" miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a Taxotere oldószer üveg teljes tartalmával történő higítás után minimum 8 ml 10mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel az üvegenként 80 mg mennyiségnek. Oldószert tartalmazó injekciós üveg: Az oldószeres injekciós üveg egy 15 ml-es színtelen injekciós üveg átlátszó színtelen lepattintható védőlappal. Az oldószeres injekciós üveg 6 ml 13% w/w alkoholt tartalmaz injekcióhoz való vízben (töltet: 7,33 ml). Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a Taxotere 80mg koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegjének tartalmához adva 10mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, és megsemmisítésére vonatkozó útmutatások A biztonságos kezelésre vonatkozó ajánlások A Taxotere daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a Taxotere oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt. Amennyiben a Taxotere koncentrátum, premix oldat, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a Taxotere koncentrátum, premix oldat, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, akkor azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Előkészítés az intravénás alkalmazásra c) A Taxotere premix oldat (10 mg docetaxel/ml) elkészítése Ha az injekciós üvegeket hűtve tárolják, akkor hagyja a kívánt számú Taxotere dobozt 5 percig szobahőmérsékleten állni. Tűvel ellátott fecskendőt használva sterilen szívja fel a Taxotere-hez való oldószeres injekciós üveg egész tartalmát. Az egész felszívott mennyiséget fecskendezze a megfelelő Taxotere injekciós üvegbe. Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd kézzel legalább 45 másodpercen át kevergesse az oldatot. Rázni nem szabad. 32

Hagyja a premix oldatot tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten állni, majd ellenőrizze hogy az oldat homogén és tiszta-e. (A habzás még 5 perc után is normális a poliszorbát 80 jelenléte miatt.) A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és azonnal fel kell használni az infúziós oldat készítéséhez. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2 o C és 8 o C között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. d) Az infúziós oldat elkészítése Egynél több injekciós üvegre lehet szükség ahhoz, hogy a beteg számára szükséges adaghoz jusson. A beteg számára szükséges, milligrammban kifejezett adag alapján, beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendők segítségével sterilen szívja ki a megfelelő térfogatú, 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a kellő számú injekciós üvegből. Egy 140 mg-os docetaxel adaghoz például 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szüksége. A megfelelő mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó 250 ml-es infúziós zacskóba vagy üvegbe kell injektálni. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel dózisra van szükség, akkor nagyobb mennyiségű infúziós oldatot kell készíteni. Az infúziós oldat koncentrációja nem haladhatja meg a 0,74 mg/ml-t. Az infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. A Taxotere infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. Aszeptikus körülmények között 1 órás infúzió formájában szobahőmérsékleten és normál világítási körülmények mellett kell beadni. Mint minden parenterális gyógyszert, a Taxotere premix oldatot és infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. Megsemmisítés A hígításhoz és a beadáshoz felhasznált anyagok hulladékát a megfelelő szabványos eljárás szerint kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Aventis Pharma SA., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/002/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 1995.november 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 33

II. SZ. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 34

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Aventis Pharma Dagenham, Rainham Road South, Dagenham, Essex RM10 7XS, England Gyártási engedély dátuma: 1991.november 11., kiadta: Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, Nine Elms Lane, London SW8 5NQ B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (Lásd I.sz. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2) 35

III.SZ MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 36

A. CÍMKESZÖVEG 37

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTŰNTETENDŐ ADATOK 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE TAXOTERE 20 mg Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 1 injekciós üveg TAXOTERE 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz 20 mg docetaxel 0,5 ml poliszorbát 80-ban (40 mg/ml) Töltet: 24,4 mg/0,61 ml 1 injekciós üveg oldószer TAXOTERE-hez 13% (w/w) alkohol injekcióhoz való vízben Töltet: 1,98 ml 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA, KISZERELÉSI EGYSÉGEK 5. AZ ALKALMAZÁS MÓDJA ÉS AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK FIGYELMEZTETÉS: A higítást az oldószer teljes mennyiségével kell elvégezni. Lásd a mellékelt elkészítési útmutatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES A kezelés csak a citoxikus gyógyszerek használatában járatos szakorvos felügyelete mellett végezhető. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 38

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK +2 C és +25 C közötti hőmérsékleten tárolandó. Fénytől védve tartandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN Egyszer használatos injekciós üveg A fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME A forgalombahozatali engedély jogosultja: Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Franciaország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/002/001 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. KIADHATÓSÁG Csak orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény. 15. A VÉNY NÉLKÜL KAPHATÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 39

A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON (BLISZTER, CÍMKE) MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE TAXOTERE 20 mg Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel Oldószer TAXOTERE-hez 2. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aventis Pharma S.A. 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 40

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK TAXOTERE 20mg 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK TAXOTERE 20 mg Koncentrátum oldatos infúzióhoz docetaxel 2. AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Felhasználás előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 41

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZER TAXOTERE 20mg-hoz 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK Oldószer TAXOTERE 20 mg-hoz 13% (w/w) alkohol1,5 ml injekcióhoz való vízben 2. AZ ALKALMAZÁS MÓDJA 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 42

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTŰNTETENDŐ ADATOK 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE TAXOTERE 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 1 injekciós üveg TAXOTERE 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz 80 mg docetaxel 2 ml poliszorbát 80-ban (40 mg/ml) Töltet: 94,4 mg/2,36 ml 1 injekciós üveg oldószer TAXOTERE-hez 13% (w/w) alkohol injekcióhoz való vízben Töltet: 7,33 ml 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA, KISZERELÉSI EGYSÉGEK 5. AZ ALKALMAZÁS MÓDJA ÉS AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK FIGYELMEZTETÉS: A higítást az oldószer teljes mennyiségével kell elvégezni. Lásd a mellékelt elkészítési útmutatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES A kezelés csak a citoxikus gyógyszerek használatában járatos szakorvos felügyelete mellett végezhető. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 43

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK +2 C és +25 C közötti hőmérsékleten tárolandó. Fénytől védve tartandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN Egyszer használatos injekciós üveg A fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME A forgalombahozatali engedély jogosultja: Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Franciaország 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/002/002 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. KIADHATÓSÁG Csak orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény. 15. A VÉNY NÉLKÜL KAPHATÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 44

A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON (BLISZTER, CÍMKE) MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE TAXOTERE 80 mg Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel Oldószer TAXOTERE-hez 2. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE A forgalombahozatali engedély jogosultja: Aventis Pharma S.A. 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 45

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK TAXOTERE 80mg 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK TAXOTERE 80 mg Koncentrátum oldatos infúzióhoz docetaxel 2. AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Felhasználás előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 46

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTŰNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZER TAXOTERE 80mg-hoz 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK Oldószer TAXOTERE 80 mg-hoz 13% (w/w) alkohol 6 ml injekcióhoz való vízben 2. AZ ALKALMAZÁS MÓDJA 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 47

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 48

BETEGTÁJÉKOZTATÓ TAXOTERE 20 mg KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ Kérjük olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, ami a TAXOTERE kezeléssel kapcsolatos fontos információk összefoglalását tartalmazza. Ha bármilyen kérdése van, vagy ha valamiben bizonytalan a kezeléssel kapcsolatban, akkor további információért forduljon orvosához, a nővérhez, vagy a kórházi gyógyszerészhez. Tartsa meg ezt a betegtájékoztatót, mert a a későbbiekben is szüksége lehet rá. TAXOTERE 20 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel A készítmény hatóanyaga a docetaxel. Minden ml docetaxel oldat 40 mg vízmentes docetaxelt tartalmaz. Egy injekciós üveg 20 mg docetaxelt tartalmaz. Segédanyag: poliszorbát 80. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aventis Pharma S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Franciaország Gyártó: Aventis Pharma, Dagenham Rainham Road South Dagenham Essex RM10 7XS Egyesült Királyság 1. MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ ÉS HOGYAN FEJTI KI HATÁSÁT A TAXOTERE? A gyógyszer neve TAXOTERE.A TAXOTERE hatóanyaga a docetaxel, amit a tiszafa leveléből állítanak elő. A docetaxel a taxoidok csoportjába tartozó daganatellenes gyógyszer. Minden doboz egy TAXOTERE injekciós üveget és egy oldószer üveget tartalmaz. A docetaxel oldat ml-enként 40 mg docetaxelt és 1040 mg poliszorbát 80-at tartalmaz. Az oldószer üveg 13% w/w alkoholt tartalmaz injekcióhoz való vízben. A TAXOTERE infúziót kezelőorvosa a rosszindulatú emlődaganat vagy a tüdődaganat bizonyos formájának (nem-kissejtes tüdődaganat) kezelésére rendelte Önnek. -A rosszindulatú emlődaganat kezelésére a TAXOTERE önmagában vagy doxorubicinnal illetve capecitabinnal együtt alkalmazható. -A tüdődaganat kezelésére a TAXOTERE önmagában vagy ciszplatinnal együtt alkalmazható. 2. TUDNIVALÓK A TAXOTERE ALKALMAZÁSA ELŐTT Ön nem kaphat TAXOTERE-t (ellenjavallatok): --ha korábban súlyos túlérzékenység (allergia) fordult elő docetaxellel illetve poliszorbát 80-al, melyet ez a gyógyszer is tartalmaz,szemben. --ha a fehérvérsejtek száma túl alacsony. 49

--ha súlyos májkárosodásban szenved. --ha terhes vagy szoptat. Tudnivalók a TAXOTERE alkalmazása előtt (Különleges figyelmeztetések): Minden infúzió előtt vérvizsgálatokat fognak Önnél végezni a vérsejtszám és a májműködés ellenőrzése céljából, hogy kaphat-e TAXOTERE-t.. A TAXOTERE infúzió beadása előtt egy nappal és utána két napon át szteroid tablettákat kell szednie a TAXOTERE infúzió egyes mellékhatásai, elsősorban az allergiás reakciók és a folyadékvisszatartás (a kéz és a láb duzzanata, súlygyarapodás) lehető legkisebbre csökkentése érdekében. A TAXOTERE hatását befolyásoló egyéb gyógyszerek (Kölcsönhatások): Nem tanácsos semmilyen gyógyszert szednie az orvosa tájékoztatása nélkül, mert a TAXOTERE kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket is. Terhesség és szoptatás: A TAXOTERE NEM adható, ha Ön terhes vagy terhességet tervez. A kezelés ideje alatt és a TAXOTERE kezelés teljes befejezése után még legalább 3 hónapon át megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Ha a kezelés ideje alatt teherbe esik, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát. A TAXOTERE kezelés ideje alatt NEM szabad szoptatni. Ha terhességet tervez, vagy szoptatni akar, akkor azt előzőleg beszélje meg a kezelőorvosával. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A TAXOTERE infúziók közötti időszakban vezethet gépjárművet, kivéve, ha szédülést vagy bizonytalanságot érez. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A TAXOTERE-t Szokásos adagolás Az adag az Ön testsúlyától és általános állapotától függ. Orvosa az Ön testfelülete (m 2 ) alapján fogja meghatározni a szükséges adagot. Az alkalmazás módja A TAXOTERE-t vénába adott infúzió formájában kapja meg. Az infúzió időtartama kb. 1 óra, amit Önnek a kórházban kell tölteni. Az alkalmazás gyakorisága 3 hetente egyszer fog infúziót kapni. Orvosa a vérvizsgálatai eredményétől, az Ön általános állapotától, illetve a TAXOTERE kezelésre adott választól függően megváltoztathatja az adagolást vagy az infúziók gyakoriságát. Ha kezelésével kapcsolatban bármilyen kérdése van, akkor kérdezze meg a kezelőorvosát, a nővért vagy a kórházi gyógyszerészt. 50

4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden daganatellenes gyógyszernek, a TAXOTERE -nek is lehetnek mellékhatásai. Kezelőorvosa ezeket meg fogja beszélni Önnel és el fogja magyarázni Önnek a kezelés kockázatát és előnyeit. Az infúzió beadása közben a kórházban az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő: allergiás reakciók a következő tünetekkel: kipirulás, bőrreakciók, viszketés, mellkasi nyomásérzet, hátfájás, légzési nehézségek, láz, ill. hidegrázás. A kezelés ideje alatt folyamatosan ellenőrizni fogják az állapotát. Azonnal tájékoztassa orvosát, ha a fenti tünetek bármelyikét észleli. A TAXOTERE infúziók beadása közötti időszakban az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő: A vörösvérsejtek, vagy a fehérvérsejtek (amelyek a fertőzések elleni védekezésben játszanak fontos szerepet) illetve a vérlemezkék számának gyakori csökkenése, a májenzim szintek emelkedése (ezért van szükség a rendszeres vérvizsgálatra). Gyakori súlyos fertőzések. Gyakori láz (hőemelkedés). Ha hőemelkedést észlel, azonnal értesítse kezelőorvosát. Gyakori bőrvörösség és duzzanat a tenyéren és a talpakon, ami a bőr hámlásához vezethet, illetve a körmök elszíneződése, majd esetleges leválása. Gyakori kéz- és lábduzzanat, illetve súlygyarapodás. Gyakori zsibbadás vagy bizsergés az ujjakban, illetve ízületi vagy izomfájdalmak, gyengeség. Nagyon gyakori gyomorpanaszok, beleértve a hányingert, a hányást, és a hasmenést. Fekélyek a szájban, anorexia. Gyakori székrekedés. Nagyon gyakori átmeneti hajhullás. A kezelés befejezése után ismét megindul a normális hajnövekedés. A vérnyomás gyakori csökkenése, szabálytalan vagy gyors szívverés. Gyakori fájdalom, bőrreakciók, phlebitis (a vénák gyulladása) és duzzanat az infúzió beadási helyén. Nagyon gyakori fáradtság. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha a fenti tünetek bármelyikét észleli. Kérjen tanácsot orvosától, ha olyan mellékhatást észlel, ami nem szerepel a betegtájékoztatóban. 5. A TAXOTERE TÁROLÁSA Lejárati idő (felhasználhatósági időtartam) A TAXOTERE-t a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. A TAXOTERE tárolása (Különleges tárolási előírások) A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!a TAXOTERE injekciós üvegek 2 és 25 o C között, erős fénytől védve tartandók. A premix oldatot elkészítés után azonnal fel kell használni. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2 o C és 8 o C között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. Az infúziós oldatot szobahőmérsékleten 4 órán belül fel kell használni. 51

További információk: A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviselőjéhez: België/Belgique/Belgien: Aventis Pharma SA-NV-Tél/Tel: +32 (0)2 645 81 11 Česká Republika: Aventis Pharma S.R.O-Tel: +420 23904 3355 Danmark: Aventis Pharma A/S- Tlf: +45 45 16 70 00 Deutschland: Aventis Pharma Deutschland GMBH-Tel: +49 (0)69 305 22044 Eesti: Aventis Intercontinental -Tel: + 372 627 34 88 Ελλάδα: Aventis Pharma AEBE-Τηλ.: +30 210 90 01 600 España: Aventis Pharma, S.A.-Tel: +34 91 724 57 00 France: Laboratoire Aventis -Tél: +33 (0)1 55 71 55 71 Ireland: Aventis Pharma Ltd.-Tel: +353 (1) 403 5600 Ísland: Pharmanor HF.-Tel: + 354 535 7000 Italia: Aventis Pharma -Tel. +39 02 937 661 Κύπρος: Aventis Pharma AEBE-Τηλ.: +30 210 90 01 600/Τηλ. Κύπρου: +357 (22) 369 000 Latvija: Aventis Intercontinental -Tel.: + 371 7 33 24 51 Lietuva: Aventis Intercontinental -Tel: + 370 5 2730966 Luxembourg / Luxemburg: Aventis Pharma SA-Tél: +32 (0)2 645 81 11 Magyarország: Aventis Pharma KFT.-Tel.: +36-1-4545400 Malta: Aventis Pharma AEBE- Tel: +30 210 90 01 600/ Tel. Malta: +00356 256 00000 Nederland: Aventis Pharma B.V.-Tel: +31 (0)33 25 33 911 Norge: Aventis Pharma AS-Tlf: +47 67 83 21 00 Österreich: Aventis Pharma GMBH-Tel: +43 (1) 80 10 10 Polska: Aventis Pharma SP. Z O.O.-Tel. + 48 (0-22) 676-06-07 Portugal: Aventis Pharma, LDA.-Tel: +351 21 926 95 40 Slovenija: Aventis Pharma D.O.O.-Tel: + 386 1 520 88 00 Slovenska Republika: Aventis Pharma S.R.O.-Tel.: +421 2 57789 611 Suomi/Finland: Aventis Pharma OY-Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 Sverige: Aventis Pharma AB-Tel: +46 (0)8 775 7000 United Kingdom: Aventis Pharma Ltd-Tel: +44 (0) 1732 584 493 52

HASZNÁLATI ÚTMUTATÓ A TAXOTERE 20 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ ÉS TAXOTERE OLDÓSZERHEZ Olvassa el az Útmutató teljes szövegét, mielőtt elkészítené a Taxotere premix oldatot vagy a Taxotere infúziós oldatot! 1. GYÓGYSZERFORMA A TAXOTERE 20 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz tiszta, viszkózus, sárga - sárgásbarna oldat, amely 40 mg/ml docetaxel-t (vízmentes) tartalmaz poliszorbát 80-ban oldva. A TAXOTERE-hez tartozó oldószer 13% w/w alkohol injekcióhoz való vízben. 2. CSOMAGOLÁS A TAXOTERE csomagolási egysége: egyszeri adagot tartalmazó injekciós üveg. Minden doboz egy TAXOTERE injekciós üveget (20 mg) és egy hozzá tartozó oldószeres injekciósüveget tartalmaz bliszter csomagolásban. A TAXOTERE injekciós üveg 2 o C és 25 o C között, erős fénytől védve tartandó. A TAXOTERE 20 mg felhasználhatósági időtartama ilyen körülmények között 18 hónap. 2.1 TAXOTERE 20 mginjekciós üveg -A TAXOTERE 20 mg injekciós üveg egy 7 ml-es, színtelen injekciós üveg zöld lepattintható védőlappal ellátva. -A TAXOTERE 20 mg injekciós üveg 40 mg/ml-es koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban. -Egy TAXOTERE 20 mg injekciós üveg 0,5 ml 40 mg/ml koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet: 24,4 mg/0,61 ml). Ezt a töltetrámérést a TAXOTERE fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd a 4. pontot) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a "holt térfogat" miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a TAXOTERE oldószer üveg teljes tartalmával történő higítás után minimum 2 ml 10mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel az üvegenként 20 mg mennyiségnek. 2.2 Oldószer a TAXOTERE 20 mg injekciós üveghez: -A TAXOTERE 20 mg injekciós üveghez tartozó oldószeres injekciósüveg egy 7 ml-es, színtelen injekciós üveg átlátszó, színtelen lepattintható védőlappal. -A TAXOTERE oldószere 13% w/w alkohol injekcióhoz való vízben. -A TAXOTERE 20 mg injekciós üveghez tartozó oldószeres injekciós üveg 1,98 ml-t tartalmaz. Ezt a térfogatot a TAXOTERE 20 mg injekciós üveg töltőtérfogatának alapján határozták meg. Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a TAXOTERE 20 mg injekciós üvegjének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk. 53

3. AJÁNLÁSOK A BIZTONSÁGOS KEZELÉSHEZ A TAXOTERE citosztatikum, ezért, mint más potenciálisan toxikus vegyület esetében is, kezelésekor és a TAXOTERE oldatok elkészítésekor óvatosság szükséges. Ajánlatos a védőkesztyű használata. Ha a TAXOTERE koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, azonnal és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. Ha a TAXOTERE koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, azonnal és alaposan le kell mosni tiszta vízzel. 4. ELŐKÉSZÍTÉS INTRAVÉNÁS ALKALMAZÁSHOZ 4.1 A TAXOTERE premix oldat (10 mg docetaxel/ml) elkészítése 4.1.1 Hűtőszekrényben történő tárolás esetén vegye ki a szükséges számú TAXOTERE dobozt és 5 percig hagyja állni szobahőmérsékleten. 4.1.2 Egy tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívja ki a TAXOTERE-hez tartozó oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát. 4.1.3 Injektálja a fecskendő teljes tartalmát a megfelelő TAXOTERE injekciós üvegbe. 4.1.4 Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, és forgassa a keveréket óvatos mozdulatokkal 45 másodpercig. Rázni nem szabad. 54

4.1.5 Hagyja állni a premixet tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten, majd győződjön meg arról, hogy az oldat homogén és tiszta (az oldat habzása 5 perc elteltével is normális a poliszorbát 80 jelenléte miatt). A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és az oldatot azonnal fel kell használni az infúziós oldat elkészítéséhez. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása +2 o C és +8 o C közötti hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten tárolva 8 órán keresztül megmarad. 4.2 Az infúziós oldat elkészítése 4.2.1 Lehetséges, hogy egynél több premix oldatot tartalmazó üveg szükséges a beteg kívánt adagjához. A betegnek szükséges, mg-ban kifejezett adag alapján szívja ki a megfelelő térfogatú 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a megfelelő számú injekciós üvegből tűvel felszerelt, kalibrált fecskendő segítségével. Például 140 mg-os docetaxel adaghoz 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szükség. 4.2.2 Injektálja a szükséges mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó 250 ml-es infúziós zacskóba vagy üvegbe. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, használjon nagyobb térfogatú infúziót úgy, hogy az oldat docetaxel koncentrációja ne haladja meg a 0,74 mg/ml-t. 4.2.3 Keverje össze a folyadékot az infúziós zacskóban ill. üvegben. 4.2.4 A TAXOTERE infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni és aszeptikus körülmények között kell beadni 1 órás infúzió formájában szobahőmérsékleten, a szokásos megvilágítási viszonyok mellett. 55

4.2.5 Mint minden parenterális oldatot, a TAXOTERE premix oldatot és infúziós oldatot is használat előtt vizuálisan ellenőrizni kell. A csapadékot tartalmazó oldatot ki kell önteni. 5. MEGSEMMISÍTÉS Az oldáshoz és a beadáshoz felhasznált eszközöket a megfelelő szabvány eljárás szerint kell megsemmisíteni. 56

BETEGTÁJÉKOZTATÓ TAXOTERE 80 mg KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ Kérjük olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, ami a TAXOTERE kezeléssel kapcsolatos fontos információk összefoglalását tartalmazza. Ha bármilyen kérdése van, vagy ha valamiben bizonytalan a kezeléssel kapcsolatban, akkor további információért forduljon orvosához, a nővérhez, vagy a kórházi gyógyszerészhez. Tartsa meg ezt a betegtájékoztatót, mert a a későbbiekben is szüksége lehet rá. TAXOTERE 80 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz docetaxel A készítmény hatóanyaga a docetaxel. Minden ml docetaxel oldat 40 mg vízmentes docetaxelt tartalmaz. Egy injekciós üveg 80 mg docetaxelt tartalmaz. Segédanyag: poliszorbát 80. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aventis Pharma S.A. 20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Franciaország Gyártó: Aventis Pharma, Dagenham Rainham Road South Dagenham Essex RM10 7XS Egyesült Királyság 1. MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ ÉS HOGYAN FEJTI KI HATÁSÁT A TAXOTERE? A gyógyszer neve TAXOTERE.A TAXOTERE hatóanyaga a docetaxel, amit a tiszafa leveléből állítanak elő. A docetaxel a taxoidok csoportjába tartozó daganatellenes gyógyszer. Minden doboz egy TAXOTERE injekciós üveget és egy oldószer üveget tartalmaz. A docetaxel oldat ml-enként 40 mg docetaxelt és 1040 mg poliszorbát 80-at tartalmaz. Az oldószer üveg 13% w/w alkoholt tartalmaz injekcióhoz való vízben. A TAXOTERE infúziót kezelőorvosa a rosszindulatú emlődaganat vagy a tüdődaganat bizonyos formájának (nem-kissejtes tüdődaganat) kezelésére rendelte Önnek. -A rosszindulatú emlődaganat kezelésére a TAXOTERE önmagában vagy doxorubicinnal illetve capecitabinnal együtt alkalmazható. -A tüdődaganat kezelésére a TAXOTERE önmagában vagy ciszplatinnal együtt alkalmazható. 2. TUDNIVALÓK A TAXOTERE ALKALMAZÁSA ELŐTT Ön nem kaphat TAXOTERE-t (ellenjavallatok): --ha korábban súlyos túlérzékenység (allergia) fordult elő docetaxellel illetve poliszorbát 80-al, melyet ez a gyógyszer is tartalmaz,szemben. --ha a fehérvérsejtek száma túl alacsony. 57

--ha súlyos májkárosodásban szenved. --ha terhes vagy szoptat. Tudnivalók a TAXOTERE alkalmazása előtt (Különleges figyelmeztetések): Minden infúzió előtt vérvizsgálatokat fognak Önnél végezni a vérsejtszám és a májműködés ellenőrzése céljából, hogy kaphat-e TAXOTERE-t.. A TAXOTERE infúzió beadása előtt egy nappal és utána két napon át szteroid tablettákat kell szednie a TAXOTERE infúzió egyes mellékhatásai, elsősorban az allergiás reakciók és a folyadékvisszatartás (a kéz és a láb duzzanata, súlygyarapodás) lehető legkisebbre csökkentése érdekében. A TAXOTERE hatását befolyásoló egyéb gyógyszerek (Kölcsönhatások): Nem tanácsos semmilyen gyógyszert szednie az orvosa tájékoztatása nélkül, mert a TAXOTERE kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket is. Terhesség és szoptatás: A TAXOTERE NEM adható, ha Ön terhes vagy terhességet tervez. A kezelés ideje alatt és a TAXOTERE kezelés teljes befejezése után még legalább 3 hónapon át megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Ha a kezelés ideje alatt teherbe esik, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát. A TAXOTERE kezelés ideje alatt NEM szabad szoptatni. Ha terhességet tervez, vagy szoptatni akar, akkor azt előzőleg beszélje meg a kezelőorvosával. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A TAXOTERE infúziók közötti időszakban vezethet gépjárművet, kivéve, ha szédülést vagy bizonytalanságot érez. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A TAXOTERE-t Szokásos adagolás Az adag az Ön testsúlyától és általános állapotától függ. Orvosa az Ön testfelülete (m 2 ) alapján fogja meghatározni a szükséges adagot. Az alkalmazás módja A TAXOTERE-t vénába adott infúzió formájában kapja meg. Az infúzió időtartama kb. 1 óra, amit Önnek a kórházban kell tölteni. Az alkalmazás gyakorisága 3 hetente egyszer fog infúziót kapni. Orvosa a vérvizsgálatai eredményétől, az Ön általános állapotától, illetve a TAXOTERE kezelésre adott választól függően megváltoztathatja az adagolást vagy az infúziók gyakoriságát. Ha kezelésével kapcsolatban bármilyen kérdése van, akkor kérdezze meg a kezelőorvosát, a nővért vagy a kórházi gyógyszerészt. 58

4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden daganatellenes gyógyszernek, a TAXOTERE -nek is lehetnek mellékhatásai. Kezelőorvosa ezeket meg fogja beszélni Önnel és el fogja magyarázni Önnek a kezelés kockázatát és előnyeit. Az infúzió beadása közben a kórházban az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő: allergiás reakciók a következő tünetekkel: kipirulás, bőrreakciók, viszketés, mellkasi nyomásérzet, hátfájás, légzési nehézségek, láz, ill. hidegrázás. A kezelés ideje alatt folyamatosan ellenőrizni fogják az állapotát. Azonnal tájékoztassa orvosát, ha a fenti tünetek bármelyikét észleli. A TAXOTERE infúziók beadása közötti időszakban az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő: A vörösvérsejtek, vagy a fehérvérsejtek (amelyek a fertőzések elleni védekezésben játszanak fontos szerepet) illetve a vérlemezkék számának gyakori csökkenése, a májenzim szintek emelkedése (ezért van szükség a rendszeres vérvizsgálatra). Gyakori súlyos fertőzések. Gyakori láz (hőemelkedés). Ha hőemelkedést észlel, azonnal értesítse kezelőorvosát. Gyakori bőrvörösség és duzzanat a tenyéren és a talpakon, ami a bőr hámlásához vezethet, illetve a körmök elszíneződése, majd esetleges leválása. Gyakori kéz- és lábduzzanat, illetve súlygyarapodás. Gyakori zsibbadás vagy bizsergés az ujjakban, illetve ízületi vagy izomfájdalmak, gyengeség. Nagyon gyakori gyomorpanaszok, beleértve a hányingert, a hányást, és a hasmenést. Fekélyek a szájban, anorexia. Gyakori székrekedés. Nagyon gyakori átmeneti hajhullás. A kezelés befejezése után ismét megindul a normális hajnövekedés. A vérnyomás gyakori csökkenése, szabálytalan vagy gyors szívverés. Gyakori fájdalom, bőrreakciók, phlebitis (a vénák gyulladása) és duzzanat az infúzió beadási helyén. Nagyon gyakori fáradtság. Tájékoztassa kezelőorvosát, ha a fenti tünetek bármelyikét észleli. Kérjen tanácsot orvosától, ha olyan mellékhatást észlel, ami nem szerepel a betegtájékoztatóban. 5. A TAXOTERE TÁROLÁSA Lejárati idő (felhasználhatósági időtartam) A TAXOTERE-t a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. A TAXOTERE tárolása (Különleges tárolási előírások) A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!a TAXOTERE injekciós üvegek 2 és 25 o C között, erős fénytől védve tartandók. A premix oldatot elkészítés után azonnal fel kell használni. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása mind 2 o C és 8 o C között, mind szobahőmérsékleten 8 órán át megmarad. Az infúziós oldatot szobahőmérsékleten 4 órán belül fel kell használni. 59

További információk: A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviselőjéhez: België/Belgique/Belgien: Aventis Pharma SA-NV-Tél/Tel: +32 (0)2 645 81 11 Česká Republika: Aventis Pharma S.R.O-Tel: +420 23904 3355 Danmark: Aventis Pharma A/S- Tlf: +45 45 16 70 00 Deutschland: Aventis Pharma Deutschland GMBH-Tel: +49 (0)69 305 22044 Eesti: Aventis Intercontinental -Tel: + 372 627 34 88 Ελλάδα: Aventis Pharma AEBE-Τηλ.: +30 210 90 01 600 España: Aventis Pharma, S.A.-Tel: +34 91 724 57 00 France: Laboratoire Aventis -Tél: +33 (0)1 55 71 55 71 Ireland: Aventis Pharma Ltd.-Tel: +353 (1) 403 5600 Ísland: Pharmanor HF.-Tel: + 354 535 7000 Italia: Aventis Pharma -Tel. +39 02 937 661 Κύπρος: Aventis Pharma AEBE-Τηλ.: +30 210 90 01 600/Τηλ. Κύπρου: +357 (22) 369 000 Latvija: Aventis Intercontinental -Tel.: + 371 7 33 24 51 Lietuva: Aventis Intercontinental -Tel: + 370 5 2730966 Luxembourg / Luxemburg: Aventis Pharma SA-Tél: +32 (0)2 645 81 11 Magyarország: Aventis Pharma KFT.-Tel.: +36-1-4545400 Malta: Aventis Pharma AEBE- Tel: +30 210 90 01 600/ Tel. Malta: +00356 256 00000 Nederland: Aventis Pharma B.V.-Tel: +31 (0)33 25 33 911 Norge: Aventis Pharma AS-Tlf: +47 67 83 21 00 Österreich: Aventis Pharma GMBH-Tel: +43 (1) 80 10 10 Polska: Aventis Pharma SP. Z O.O.-Tel. + 48 (0-22) 676-06-07 Portugal: Aventis Pharma, LDA.-Tel: +351 21 926 95 40 Slovenija: Aventis Pharma D.O.O.-Tel: + 386 1 520 88 00 Slovenska Republika: Aventis Pharma S.R.O.-Tel.: +421 2 57789 611 Suomi/Finland: Aventis Pharma OY-Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300 Sverige: Aventis Pharma AB-Tel: +46 (0)8 775 7000 United Kingdom: Aventis Pharma Ltd-Tel: +44 (0) 1732 584 493 60

HASZNÁLATI ÚTMUTATÓ A TAXOTERE 80 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ ÉS TAXOTERE OLDÓSZERHEZ Olvassa el az Útmutató teljes szövegét, mielőtt elkészítené a Taxotere premix oldatot vagy a Taxotere infúziós oldatot! 1. GYÓGYSZERFORMA A TAXOTERE 80 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz tiszta, viszkózus, sárga - sárgásbarna oldat, amely 40 mg/ml docetaxel-t (vízmentes) tartalmaz poliszorbát 80-ban oldva. A TAXOTERE-hez tartozó oldószer 13% w/w alkohol injekcióhoz való vízben. 2. CSOMAGOLÁS A TAXOTERE csomagolási egysége: egyszeri adagot tartalmazó injekciós üveg. Minden doboz egy TAXOTERE injekciós üveget (80 mg) és egy hozzá tartozó oldószeres injekciós üveget tartalmaz bliszter csomagolásban. A TAXOTERE injekciós üveg 2 o C és 25 o C között, erős fénytől védve tartandó. A TAXOTERE 80 mg felhasználhatósági időtartama ilyen körülmények között 24 hónap. 2.1 TAXOTERE 80 mg injekciós üveg -A TAXOTERE 80 mg injekciós üveg egy 15 ml-es, színtelen injekciós üveg piros lepattintható védőlappal ellátva. -A TAXOTERE 80 mg injekciós üveg 40 mg/ml-es koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban. -Egy TAXOTERE 80 mg injekciós üveg 2,0 ml 40 mg/ml koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet: 94,4 mg/2,36 ml). Ezt a töltetrámérést a TAXOTERE fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd a 4. pontot) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a "holt térfogat" miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a TAXOTERE oldószer üveg teljes tartalmával történő higítás után minimum 8 ml 10mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel az üvegenként 80 mg mennyiségnek. 2.2 Oldószer a TAXOTERE 80 mg injekciós üveghez: -A TAXOTERE 80 mg injekciós üveghez tartozó oldószeres injekciós üveg egy 15 ml-es, színtelen injekciós üveg átlátszó, színtelen lepattintható védőlappal. -A TAXOTERE oldószere 13% w/w alkohol injekcióhoz való vízben. -A TAXOTERE 80 mg injekciós üveghez tartozó oldószeres injekciós üveg 7,33 ml-t tartalmaz. Ezt a térfogatot a TAXOTERE 80 mg injekciós üveg töltőtérfogatának alapján határozták meg. Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a TAXOTERE 80 mg injekciós üvegjének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk.. 3. AJÁNLÁSOK A BIZTONSÁGOS KEZELÉSHEZ A TAXOTERE citosztatikum, ezért, mint más potenciálisan toxikus vegyület esetében is, kezelésekor és a TAXOTERE oldatok elkészítésekor óvatosság szükséges. Ajánlatos a védőkesztyű használata. 61

Ha a TAXOTERE koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, azonnal és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. Ha a TAXOTERE koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, azonnal és alaposan le kell mosni tiszta vízzel. 4. ELŐKÉSZÍTÉS INTRAVÉNÁS ALKALMAZÁSHOZ 4.1 A TAXOTERE premix oldat (10 mg docetaxel/ml) elkészítése 4.1.1 Hűtőszekrényben történő tárolás esetén vegye ki a szükséges számú TAXOTERE dobozt és 5 percig hagyja állni szobahőmérsékleten. 4.1.2 Egy tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívja ki a TAXOTERE-hez tartozó oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát. 4.1.3 Injektálja a fecskendő teljes tartalmát a megfelelő TAXOTERE injekciós üvegbe. 4.1.4 Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, és forgassa a keveréket óvatos mozdulatokkal 45 másodpercig. Rázni nem szabad. 62

4.1.6 Hagyja állni a premixet tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten, majd győződjön meg arról, hogy az oldat homogén és tiszta (az oldat habzása 5 perc elteltével is normális a poliszorbát 80 jelenléte miatt). A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és az oldatot azonnal fel kell használni az infúziós oldat elkészítéséhez. A premix oldat kémiai és fizikai stabilitása +2 o C és +8 o C közötti hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten tárolva 8 órán keresztül megmarad. 4.2 Az infúziós oldat elkészítése 4.2.1 Lehetséges, hogy egynél több premix oldatot tartalmazó üveg szükséges a beteg kívánt adagjához. A betegnek szükséges, mg-ban kifejezett adag alapján szívja ki a megfelelő térfogatú 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a megfelelő számú injekciós üvegből tűvel felszerelt, kalibrált fecskendő segítségével. Például 140 mg-os docetaxel adaghoz 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szükség. 4.2.2 Injektálja a szükséges mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatot tartalmazó 250 ml-es infúziós zacskóba vagy üvegbe. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, használjon nagyobb térfogatú infúziót úgy, hogy az oldat docetaxel koncentrációja ne haladja meg a 0,74 mg/ml-t. 4.2.3 Keverje össze a folyadékot az infúziós zacskóban ill. üvegben. 4.2.4 A TAXOTERE infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni és aszeptikus körülmények között kell beadni 1 órás infúzió formájában szobahőmérsékleten, a szokásos megvilágítási viszonyok mellett. 63

4.2.5 Mint minden parenterális oldatot, a TAXOTERE premix oldatot és infúziós oldatot is használat előtt vizuálisan ellenőrizni kell. A csapadékot tartalmazó oldatot ki kell önteni. 5. MEGSEMMISÍTÉS Az oldáshoz és a beadáshoz felhasznált eszközöket a megfelelő szabvány eljárás szerint kell megsemmisíteni. 64