15 Herediter emlő és petefészekrákszindróma,

389 15 Herediter emlő és petefészekrákszindróma, a gyanútól a rizikócsökkentésig 15.1. Bevezetés OLÁH EDIT, MÁTRAI ZOLTÁN Galenus (131 203) már több mint 1800 évvel ezelőtt említést tett a familiáris daganatos megbetegedésekről, azonban megfigyelése a 19. századig feledésbe merült; ekkor Paul Broca híres francia sebész 1886 ban megjelent közleményében ismét felhívta a figyelmet az öröklődés szerepére az emlőrák kialakulásában. Felesége családjában négy generációban 26 családtag közül 16 betegedett meg emlőrákban. Az első bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az emlőrákos családokban öröklött genetikai hiba állhat a megbetegedések hátterében, Mary Claire King amerikai genetikus szolgáltatta, amikor a 17 es kromoszóma hosszú karján azonosította az első emlőrákgént, a BRCA1 (BReastCAncer1) lehetséges helyét. Ezután a BRCA1 gén felfedezésére négy évet kellett várni. A 13 as kromoszómán található BRCA2 gént egy évvel később írták le. A BRCA gének kölcsönhatásban más génekkel a DNS kettős szálú töréseinek kijavításában, a sejtciklus ellenőrzőpontok aktiválásában, illetve a DNS károsodásra adott válasz aktivációjában vesznek részt. Az utóbbi két évtizedben sok új ismeretet szereztünk a BRCA gének működéséről, a BRCA mutációt hordozók kockázatáról, a BRCA tumorokról (14 ezer publikáció a PubMed ben). A BRCA gének öröklött mutációival kapcsolatos genetikai kockázat felmérése, a genetikai tanácsadás keretében végzett genetikai vizsgálat (BRCA-teszt) lehetővé teszi az örökletes (emlő)rák kialakulására nézve legnagyobb genetikai kockázattal élők azonosítását, ezáltal elősegítve a korai diagnózist, a kockázatcsökkentés lehetőségét, illetve a helyes terápiás döntések meghozatalát. Munkacsoportunk 1992 ben kapcsolódott be az emlőrák genetikai hátterét feltáró nemzetközi kutatásokba. Közel 20 éve biztosítjuk a BRCA1 és BRCA2 gének öröklött meghibásodásainak kimutatását olyan családok részére, ahol a család azonos ágán több emlő, petefészekrák vagy akár egyetlen férfi emlőrákos megbetegedés történt, vagy a megbetegedés különösen fiatal korban (40 év alatt) alakult ki. A genetikai tanácsadást és a genetikai teszteket multidiszciplináris együttműködésben végezzük (klinikai és molekuláris genetikusok, klinikai onkológusok, emlősebészek, nőgyógyászok, humángenetikai asszisztensek, pszichológusok). A vizsgálatokat az OEP finanszírozza. Az Országos Onkológiai Intézet Molekuláris Genetikai Osztálya a BRCA1/2 vizsgálatok hazai és nemzetközi referenciaközpontja. 1995 óta közel 9000 genetikai vizsgálatot (géntesztet) végeztünk az öröklött rákhajlam kimutatására. E tapasztalatok birtokában mutatja be a fejezet a herediter emlő és petefészekrák szindróma génjei (BRCA1, BRCA2) vizsgálatának és a nagy genetikai kockázattal élők egészségügyi ellátásának mai gyakorlatát, annak lehetőségeit és nehézségeit. 15.2. A BRCA1/2 öröklött mutációk előfordulási gyakorisága és penetranciája 100 emlőrákból 90 95 nem a BRCA1/2 gének öröklött meghibásodása miatt alakul ki! Magyarországon az emlőrákok 5 7% a társítható a BRCA1/2 gének meghatározott mutációival. Azonban, még az örökletes (gyakran familiáris megjelenésű) emlőrákoknál is további szomatikus mutációk és nem genetikai tényezők állnak a carcinogenesis bonyolult, többlépcsős folyamatainak hátterében.

390 15. Herediter emlő- és petefészekrák-szindróma, a gyanútól a rizikócsökkenésig A BRCA1- és a BRCA2-gének csíravonalon öröklött mutációi más genetikai és környezeti/életviteli tényezőkkel együtt felelősek a herediter emlő- és petefészekrák-szindróma (herediter breast and ovarian cancer syndrome HBOC) örökletes daganatainak kialakulásáért. A HBOC fő jellegzetességei: emlőrák (petefészekrák) halmozott előfordulása a család azonos ágán; fiatalkori emlőrákok (ez az örökletes daganatok legfontosabb tulajdonsága); gyakran több gócú, kétoldali vagy egy személyben több primer daganat (emlőrák, petefészekrák); más daganatok: férfi emlőrák és ritkán prosztata-, hasnyálmirigyrák. Az autoszomális domináns öröklésmenet következtében 50% a mutáció továbbörökítési esélye az utódokba. Ebből adódóan egy nő akkor is lehet BRCA-mutációt hordozó, ha családjában a női ágon soha nem fordult elő emlő-, illetve petefészekrák, hiszen a hibás gén apai ágon öröklődött. A BRCA-mutációt hordozók átlagos, kumulatív emlőrákkockázata 70 éves életkorig mutációtól függően 56 87% között változik, a petefészekrák kockázata 27 44%. A BRCA1- és BRCA2-mutációk nem teljes penetranciája arra utal, hogy egyéb genetikai és környezeti tényezők is módosíthatják a megbetegedés kockázatát. A gén környezet kölcsönhatások tanulmányozása napjainkban népszerű kutatási téma. mendeli csíravonalon öröklött mutáció szomatikus mutáció - fiatalkori daganat - multiplex (multifokális) - bilateralis daganat normális gén sporadikus szomatikus mutáció szomatikus mutáció - idősebb kori daganat - egyetlen primer daganat - egyoldali daganat 15.1. ábra. Örökletes és szerzett daganatok jellegzetességei (családfa- és mutációelemzés) Antoniou és mtsai 22 tanulmányban (köztük a magyar populációról) közölt adatok elemzése alapján megállapítják, hogy a kumulatív kockázat a véletlenszerűen válogatott populációkban lényegesen alacsonyabb, mint a családi megbetegedésekben. Így a BRCA1-mutációt hordozók kockázata emlőrákra 65% (95% CI 44 78%), petefészekrákra 39% (95% CI 18 54%); BRCA2-mutációk esetén emlőrákra 45% (95% CI 31 56%), petefészekrákra 11% (95% CI 2,4 19%). Az emlőrák kialakulásának átlagéletkora fiatalabb a BRCA1-, mint a BRCA2-mutációt hordozóknál (43, ill. 47 év). Oláh Edit munkacsoportjának korai közlése szerint Magyarországon a BRCA-mutációt hordozók 90%-ában az emlőrák 50 éves kor előtt alakul ki, a petefészekrákos megbetegedések életkorában nincs különbség a BRCA-mutációt hordozók és a nem hordozók között. A BRCA1/2-mutációt hordozó emlőrákos betegeknél az ellenoldali emlőben kialakuló második primer emlőrák rizikója fokozott, kb. 3 5%-os éves rizikóval, ami 5 évnél 17%-os, 10 évnél 30 40%-os emlőrákkialakulás-rizikót jelent. Az ellenoldali emlőrák veszélye alacsonyabb BRCA2-, mint BRCA1-mutációknál; kisebb rizikójú az 50 évnél idősebb korban kialakuló első emlőrák. A BRCA-mutációt hordozók relatív kockázata fér fi emlőrákra mindkét gén, de különösen a BRCA2-mutáció mellett fokozott (6%), de a férfi emlőrák ritka előfordulása miatt a BRCA-tumorok a férfiaknak csupán 0,1 0,2%-át érinti. Munkacsoportunk közlése szerint Magyarországon a BRCA2-mutációk felelősek a férfi emlőrákok több mint 20%-áért. A BRCA1/2-mutációt hordozóknak más daganatokra is magasabb a kockázatuk. A HBOC-szindrómában magasabb a relatív rizikó prosztatarák kialakulására BRCA2-mutációhordozóknál (akár 20-szor nagyobb relatív rizikóval az átlag populációhoz képest), főként a 65 évesnél fiatalabb férfiaknál, de a betegség kialakulása mégis nagyon ritka (0,1%). Szintén fokozott a rizikó hasnyálmirigyrákra. A BRCA1-mutációt hordozók emlőrákja főként az ún. tripla negatív (ösztrogén-receptor negatív, progeszteron-receptor negatív, ERBB2/HER2-negatív) csoport bazális (CK5/6+) altípusába tartozik, olyannyira, hogy minden negyedik bazális emlőrákban BRCA1-mutáció igazolható. A BRCA2-mutáns betegek emlődaganatainak molekuláris jellemzői gyakorlatilag megegyeznek a sporadikus emlőrákokéval. A BRCA1/2-mutáció következtében kialakuló daganatok jellegzetességeit a 15.1. táblázat foglalja össze. Bár a familiáris emlőrák-szindrómák örökletes megbetegedéseiért leggyakrabban (> 80%-ban) a BRCA1

15.2. A BRCA1/2 öröklött mutációk előfordulási gyakorisága és penetranciája 391 A BRCA-gének mellett még nagy kockázatot jelentenek emlőrákra a TP53, a PTEN, az STK11, a CDH1 csíravonalon öröklött mutációi. Ezek ritka daganatszindrómák génjei, amelyek az emlőrákos családok kevesebb, mint 1%-ában fordulnak elő. A többi nagyrészt ismeretlen gyakoriságú emlőrákra hajlamosító gén csak mérsékelt (2-3-szoros) kockázatnövelő hatású. Megjegyezzük, hogy az STK11-gén mutációit Magyarországon a vastagbél-polipózissal és malignomákkal érintett családokban közöltük, az STK11-gén fiatalkori emlőrákos megbetegedésekben játszott szerepét új generációs szekvenálással (NGS) jelenleg értékeljük az OOI Molekuláris Genetikai Osztályán. A Lynch (más néven hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC) szindrómára is jellemző a petefészekrák előés BRCA2 emlőrákgének öröklött mutációi felelősek, más herediter szindrómák is társulhatnak fokozott emlő- és petefészekrák kockázattal. 15.1. táblázat. A BRCA1 és BRCA2 emlőrákok immunhisztokémiai jellemzői Fenotípus BRCA1 BRCA2 Sporadikus (%) (%) (%) ER pozitivitás 21 65 (77*) 66 PR pozitivitás 20 49 56 HER2 pozitivitás 7 6 18 Ki-67 high 56 21 22 p53 pozitivitás 45 27 27 Honrado és mtsai, Mod Pathol. 2005. *Bane és mtsai, Am. J. Surg. Pathol. 2007. 15.2. táblázat. Öröklött hajlam emlőrákra Gén Mutáns gén Molekuláris útvonal gyakorisága Örökletes emlőrák BRCA1 Ritka BRCA petefészekrák (HBOC) Örökletes emlőrák BRCA2 Ritka BRCA petefészekrák (HBOC) Szindróma Emlőrák kockázata Társuló daganatok Nagyon magas Nagyon magas TP53 Nagyon ritka p53 Li-Fraumeni Nagyon magas PTEN Nagyon ritka PI3K Cowden-betegség Nagyon magas CDH1 Nagyon ritka Wnt/Apc Herediter diffúz gyomorrák Magas? STK11 Nagyon ritka CIN Peutz Jeghers magas RAD51C Nagyon ritka BRCA Familiáris emlőpetefészekrák CHEK2? BRCA NBS1? BRCA ATM? BRCA BRIP1? BRCA PALB2? BRCA Nijmegen törési szindróma (AT variáns1)* Fanconi anaemia* (ataxia telangiectasia) Fanconi anaemia* (ataxia telangiectasia) Fanconi anaemia* (ataxia telangiectasia) CIN: chromosomal instability, *: a gén két allélját érintő mutáció. magas alacsony (2-3-szoros) alacsony (2-szeres) alacsony (2-szeres) alacsony (2-szeres) alacsony (2-szeres) Emlő, petefészek (hasnyálmirigy) Emlő (női, férfi), petefészek, (prostata) Lágyrész- és csontsarcoma, emlő, mellékvese, agy, leukaemia, mellékvesekéreg Hamartoma, emlő, pajzsmirigy, glioma, méh Lobularis emlőrák diffúz gyomorrák Hamartomatosus GI polipok, vékonybél, gyomor, vastagbél, emlő, hasnyálmirigy, tüdő, méh, petefészek Emlő, petefészek Női és férfi emlő, (vastagbél) Nyelőcső, emlő Leukaemia, emlő, lymphoma, agy Emlő Leukaemia, agy, emlő, prostata, nyelőcső, gyomor

392 15. Herediter emlő- és petefészekrák-szindróma, a gyanútól a rizikócsökkenésig fordulása. A magyarországi HNPCC/Lynch-szindróma génjei mutációit is elsőként munkacsoportunk publikálta, az EPCAM/TACSTD1 gént pedig mi fedeztük fel. A ma ismert emlőrákgének mutációival a familiáris emlőrákos megbetegedések 25 30%-a magyarázható meg, a többi hajlamosító gén még rejtőzködik előttünk. A hiányzó genetikai örökletesség kimutatása jelenlegi kuta tásaink központi témája. A CIMBA (The Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) konzorciummal számos új hajlamosító gén (pl. TERT-gén) és a populáció szintjén gyakori allélek szerepét közöltük, amelyek önmagukban alacsony kockázatú variánsok, azonban együttes előfordulásuk jelentősen módosíthatja a BRCA1/2-mutációt hordozók megbetegedési kockázatát. 15.3. A BRCA-gének öröklött mutációnak kimutatása limorfizmust azonosítottunk. Negyven különböző féle BRCA1/2-mutációt és 78-féle bizonytalan jelentőségű variánst (VUS) különítettünk el, és küldtünk a nemzetközi BRCA konzorciumok adatbázisaiba. Az askenázi zsidó származásúak körében mutatták ki először bizonyos BRCA-mutációk gyakori jelenlétét. Egy felmérés szerint az askenázi nők több mint 2%-a hordozza három mutáció egyikét, szemben a 0,2%-os nem askenázi populációval. Emiatt elsőként hívták fel a figyelmet a BRCA genetikai tesztek fontosságára az askenázi származásúak körében. Hamarosan kiderült, hogy más populációkban is megfigyelhetők ősi, ún. alapító mutációk. Az első közlések éppen a magyar emlőrákos családok vizsgálatából születtek. Korai vizsgálataink szerint Magyarországon 300 élve születésre jut egy BRCA1/2-mutáció. 15.4. Genetikai tanácsadás és genetikai teszt az öröklött rákhajlam kapcsán A HBOC gyanúja esetén pontosan szabályozott, többlépcsős genetikai tanácsadás, illetve indokolt esetben molekuláris genetikai vizsgálatok elvégzésével történik a BRCA vagy más gének mutációinak felmérése, a hordozói státusz igazolása. A komplex szakmai folyamat magában foglalja az egyéni és családi anamnézis felvételét, a családfa standardizált formában történő rögzítését, a génmutáció valószínűségének számítását, a génteszt költség/hatékonyság mérlegelését és szakszerű megbeszélését, a teszteredmény kommunikációját, a szoros utánkövetés megtervezését, az esetleges rizikócsökkentő stratégiák kialakítását, a pszichoszociális támogatást és a személyes adatok védelmét. Számos modell ismert a különböző fejlettségű és egészségügyi rendszerrel bíró országokban. A nemzetközi és a hatályos magyarországi törvényi szabályozás (XXI/2008. évi Genetikai törvény ) előírásainak megfelelő genetikai tanácsadás és genetikai szűrés folyamatában számos szakember vesz részt, mint klinikai- és Az öröklött mutációk a BRCA-gének bármelyik pontján előfordulhatnak. Mintegy 3800 BRCA1 és BRCA2 szekvenciaváltozást ismerünk, ezek egy része nem tekinthető patogén elváltozásnak (Breast Cancer Information Core). A betegséggel kóroki összefüggésbe hozható DNS szekvenciaváltozások leggyakrabban kereteltolódással járó kis deléciók vagy inszerciók, splice-site mutációk vagy nagyobb (egy vagy több exont is érintő) deléciók. Az előbbiek a hagyományos szekvenciaelemzési módszerekkel kimutathatók, míg a nagy genomi deléciók azonosítására az MLPA-módszert alkalmazzuk. 1995 óta az OOI Molekuláris Genetikai Osztályán közel 500 BRCA1 és BRCA2 patogén mutációt, és ezt a számot kétszeresen meghaladó, ismeretlen hatású genetikai variánst (VUS) és több ezer ártalmatlan pomolekuláris genetikus, pszichológus, klinikai onkológus, nőgyógyász, emlősebész és más szakorvos. Egy családban a genetikai vizsgálat folyamata leggyakrabban az egyik családtag emlő- vagy petefészekrákjának diagnózisával indul. A daganatos beteg részére végzett BRCA-teszt nyújtja a legjobb esélyt a családban öröklődő mutáció azonosítására, és a családtagok részére végzett genetikai vizsgálati eredmények értelmezésére. Amennyiben a valószínűleg érintett egyén már elhunyt, a patológiai szövetmintán kívül nem marad más vizsgálati anyag. A formalinban fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) szövet azonban kevesebb és töredezettebb DNS-t tartalmaz, mint a fagyasztott szövet vagy a vérmintából kivont DNS. A rosszabb minőségű DNS nem alkalmas a nagy gének (mint a BRCA1/2) teljes szekvenciaelemzésére vagy az átrendeződések kimutatására. Az utóbbi időben egyes mutációkat sikerült kimutatni FFPE szövetmintákból vagy nyálból.

15.7. A kockázatbecslés lehetőségei 393 15.6. A genetikai tanácsadás folyamata A fokozott rizikójú emlőrákos személyt vagy a még nem érintett egyéneket genetikai tanácsadásra kell irányítani. A genetikai tanácsadás többlépcsős, összetett kommunikációs folyamat, a tanácsadást kérőkre nézve gyakran komoly lelki teherrel jár. Fontos hangsúlyozni, hogy a génteszt a genetikai tanácsadás folyamatának csak egy lépése, kizárólag azokban az esetekben, amikor ún. átfogó program keretében teszt előtti és utáni tanácsadásra van mód a szakterületen felkészült szakemberek közreműködésével. A szabályos genetikai tanácsadás magában foglalja a rizikó felmérést (ún. teszt előtti vizit), ami a páciensek egy részénél a teszt indikációjának hiányában, egyben a tanácsadás végét is jelenti. Az ún. teszt utáni vizit elsősorban a valóban magas rizikójú személyeknek szükséges, a megfelelő indikációval elvégzett génvizsgálat után. A genetikai tanácsadás folyamata röviden az alábbiakban foglalóható össze. A rizikófelmérést követően megbeszélésre kerül a génteszt indikációja, potenciális jelentősége, valamint a Betegtájékoztató és Beleegyező nyilatkozat tartalma. A géntesztet megelőzően elég időt kell biztosítani a vizsgálatba történő beleegyezés eldöntésére, valamint arra, hogy a magas rizikójú személy motivációját, elvárásait megfogalmazhassa, illetve az aláírt Beleegyező nyilatkozattal tanúbizonyságot tegyen arról, hogy a genetikai tanácsadás és a génvizsgálat folyamatát megértette, és tudja, hogy a daganat rizikója a rokonságot is érintheti. A teszt utáni genetikai tanácsadás során, az eredmények ismertetése és ezek alapján az egészségügyi lehetőségek részletes megvitatása kell, hogy történjen (XXI/2008. évi Genetikai törvény ). A páciens pszichoszociális támogatása szerves része mindkét megbeszélésnek. 15.7. A kockázatbecslés lehetőségei A személyes daganatos rizikó meghatározása, mind az abszolút kockázat számítását, mind a családban lévő BRCA-mutációhordozás lehetőségének felmérését jelenti. A szükséges információk tartalmazzák a részletes, személyes és a 3-4 generációra vonatkozó családi anamnézist, valamint a standard jelölésekkel ábrázolt családfát. A páciens saját kockázatának leírása Az egyéni anamnézisnek tartalmaznia kell a korábbi jó- és rosszindulatú daganatokat, a szülésekkel és terhességekkel kapcsolatos adatokat (menarche és első élveszülés életkora, hormonális fogamzásgátló alkalmazás, annak ideje, mesterséges megtermékenyítések, hormonpótlás, menopauza ideje), az életvitelre, valamint a környezetre vonatkozó információkat (alkohol, dohányzás, speciális diéta, foglalkozás). A családi anamnézisnek biztosítania kell az érintett rokonnál a daganat kialakulás életkorát, a tumor mely szervet érintette és ideális esetben a patológiai paramétereket is (mint tumorstádium, grade és molekuláris alcsoport), a korábban alkalmazott onkológiai kezelést (sebészet, kemo-, radio-, endokrin terápia). Informá ciót kell szerezni az etnikai hovatartozásról. A genetikai és nem-genetikai kockázati tényezők szerepét az International BRCA1/2 Cancer Cohort Study (IBCCS) keretében 1997 óta értékeljük 42 ország BRCA1/2 referenciaközpontjaiban összegyűjtött alap és követéses kérdőívek adatainak feldolgozásával. A genetikai tanácsadáson résztvevő személynek fel kell készülnie a családi anamnézis részleteiről, illetve jeleznie kell, ha időközben egyéb daganatos diagnózis válik ismertté. A kis lélekszámú családok, a korai halálozás vagy a profilaktikus sebészi beavatkozások a családfák értékét csökkenthetik. Prediktív kockázatbecslés Az életkor, a pozitív családi előzmény, a korai menarche, a késői menopausa, a nulliparitás, a késői primiparitás mind emelik a malignus emlőrák kialakulásának kockázatát. E kockázati tényezők számbavételén alapulnak azok a modellek, amelyek egészséges nőkben becsülik meg a malignus emlőtumor előfordulási kockázatát. Számos prediktív modell ismert a géntesztet megelőzően a nagy emlőrák kockázattal (BRCA1/2 mutációval) élők felmérésére. A matematikai modellek közül a legismertebbek az alábbiak: Gail-, Claus-, Tyrer-Cuzick-, BOADICEA, módosított BOADICEA (2008), BRCAPRO, Myriad I/II, és Couch-modellek. A legrégebbi a Claus-modell, amely az emlőrák kumulatív kockázatát a családi előzmény és az életkor alapján becsüli meg (a 29. és a 79. életév között várható emlőrákkockázatot tízéves életcsoportok szerint).

394 15. Herediter emlő- és petefészekrák-szindróma, a gyanútól a rizikócsökkenésig A módszer komoly hiányossága, hogy a család nem emlőrákos eseteinek adatainál nem veszi figyelembe a rokonok számát, életkorát, az index személyhez fűződő rokoni kapcsolat fokát. A legelterjedtebb modell az amerikai National Cancer Institute (NCI) honlapján hozzáférhető Gail-modell, ennek elterjedését jól példázza, hogy a NCI Gail modell website-ját havonta 20 30 ezren használják. A továbbfejlesztett BOADICEA-modell (Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) web-alapú számítógépes matematikai modell, főként emlő- és petefészekrákos családi halmozódást mutató európai (köztük több száz magyarországi BRCA1/2 mutációt hordozó) eset adatbázisára támaszkodva az egyetlen validált és folyamatos fejlesztés alatt álló modell alkalmas a BRCA1/2-mutációhordozói státusz előrejelzésére. Emellett a generációs hatások is megbecsülhetők. Kimutattuk, hogy a fiatalabb (1950 után született) generációk kockázata magasabb (56%), mint a korábbi generációké (1920 29 között születetteké 50%). A BOADICEA-modell elfogadottságát jelzi, hogy az Egyesült Királyság National Institute of Health Clinical Excellence (NICE) a BOADICEA alkalmazását javasolja a magas rizikójú páciensek MR-szűrésének eldöntésére. A NICE vezérfonal a National Health Service által finanszírozott mutációszűrést akkor engedi meg, ha a rizikó 20%. A személyt a modellek eredményeire megfelelően fel kell készíteni. Az irodalom szerint a BRCA1/2-mutáció tesztelése nem jár nemkívánt pszichés hatással, sem rövid-, sem hosszútávon. Jelen ismeretek szerint a pozitív BRCA-eredmény nem társul magasabb arányú depresszióval. Az emlőrák előfordulási valószínűségét illetően a legpontosabb kockázatbecslés a BRCA1- és BRCA2-gének mutációs státuszának meghatározásával végezhető el (BRCA-teszt). A mutációhordozó állapot pontos meghatározása nemcsak a kórképben érintett, hanem a tünetmentes/egészséges családtagok kockázatelemzését is lehetővé teszi. 15.8. Klinikai genetikai teszt az öröklött rákhajlam kimutatására A génteszt kritériumai eltérhetnek a különböző nemzetközi vagy helyi szakmai ajánlások, törvényi előírások, a speciális helyi populációk, illetve mutációk prevalenciája szerint (XXI/2008. évi Genetikai törvény ). Milyen esetben indokolt genetikai tesztet végezni? A fentiekkel összhangban az alábbi feltételek feltételek teljesülése esetén: személyes vagy családi anamnézis genetikai hajlamra utal; a teszt eredménye megfelelően értelmezhető és a génvizsgálatnak van egészségügyi kezelést befolyásoló vonzata a páciensnél és/vagy a családjában; több előnnyel jár, mint kockázattal; a teszt önkéntes. A teszt előtti megbeszélésen ismertetni kell a potenciális előnyöket és a lehetséges kockázatokat, valamint az eljárás korlátait, illetve ismertetni kell a molekuláris genetikai vizsgálat alternatíváit. Az előnyök azt jelentik, hogy az eredmény birtokában a jól informált személy döntési helyzetbe kerül a további szoros onkológiai utánkövetést és a preventív lehetőségeket (kemoprevenció és rizikócsökkentő sebészet) illetően. A személyes adatok, személyiségi jogok védelme kiemelt fontosságú (XXI/2008. évi Genetikai törvény ). Génteszt nem ajánlható 18 év alattiak részére. A HBOC genetikai teszt nemzetközi kritériumait is évente frissítik. A 15.3. táblázat mutatja az NCCN 2013. évi legújabb verziójának ajánlásait. Az Országos Onkológiai Intézet Molekuláris Genetikai Osztály gyakorlatát ehhez igazítjuk. A legmegbízhatóbb módszer a BRCA1- és BRCA2-génmutációk kimutatására a klasszikus Sanger-szekvenálás. A genomi perifériás vérmintából kinyert DNS-ben a két gén valamennyi kódoló exonját és a határoló intronikus szekvenciákat is elemezni kell a patogén mutációk azonosítására, vagyis a nagy genetikai kockázattal élők kiszűrésére. A Sanger-szekvenálással nem azonosítható kópiaszám-változások kimutatására más módszerek alkalmazása szükséges (pl. multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA). A két óriás gén elolvasása a hagyományos módszerekkel hosszú ideig tartott. Pár hónapja az OOI Molekuláris Genetikai Osztályán működik a labordiagnosztikai tevékenységre 2011-ben kifejlesztett újgenerációs szekvenáló (NGS) készülék, amely több (18-48-96) DNS minta egyidejű elemzését teszi lehetővé. Szakmai-etikai szabályozási problémák Napjainkban már számos, ún. direkt a felhasználót célzó (Direct To Customer, DTC) teszt van kereskedelmi forgalomban, illetve online megvehető, ami számos

15.8. Klinikai genetikai teszt az öröklött rákhajlam kimutatására 395 15.3. táblázat. A HBOC-szindróma genetikai tesztelésének kritériumai a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) version 4.2013 vezérfonala szerint (NCCN) Ismert BRCA1/BRCA2 mutációval bíró család tagja 45 éves korig diagnosztizált emlőrák Emlőrákos beteg és az alábbi kritériumok közül legalább egy 2 primer tumor ugyanannál a személynél (bilateralis tumorok is) első- vagy másodfokú rokonnál diagnosztizált emlőrák 50 éves kor 2 primer emlőrákban szenvedő a család egyazon ágán (anyai vagy apai ág) 1 primer petefészekrák a családi előzményben tripla negatív emlőrák 60 éves kor 1 családtag a család egyazon ágán, akinek az emlőrák mellett 1 az alábbi megbetegedések közül szerepel: hasnyálmirigyrák, agresszív prostatarák (Gleason-érték 7) Magas rizikójú populáció tagja (pl. askenázi zsidó) Férfi emlőrák Petefészek/petevezeték/primer hashártyarák Hasnyálmirigyrák vagy agresszív prostatarák bármelyik életkorban Családtörténet alapján első vagy másodfokú rokonnál a fenti kritériumok bármelyike harmadfokú rokon emlő- vagy petefészekrákkal és 2 közeli emlő- vagy petefészekrákos rokon (az emlőrák egyike 50 év) a betegség tüneteit nem mutató személy, ha a klinikai adatok és a családfa a BRCA hordozást valószínűsítik a betegség tüneteit nem mutató személynél akkor kezdhető a családi vizsgálat, ha nincs élő daganatos hozzátartozója GENETIKAI TANÁCSADÁS és BRCA-TESZT az OOI-ben (szakorvosi beutaló) - előkészületek: telefon, e-mail megkeresés, adatfelvétel - a megfelelő alany kiválasztása a megfelelő tesztre - időpont-egyeztetés - a leletek bekérése, elemzése (patológia, immunfenotípus) a BRCA-TESZT előtti konzultáció - a családfa felvétele négy generációra - kockázatelemzés - a tájékoztató és a beleegyező nyilatkozat aláírása - a páciensek anonimizálása, nyílvántartása (adatvédelem) eredmény: pozitív BRCA-TESZT eredmény: nem informatív vagy negatív a TESZT utáni konzultáció (genetikai tanácsadás) - a teszt eredmény megbeszélése - a teszt eredmény kihatása a személyre, a családra - pszichológiai reakció / segítség felajánlása A NAGY RÁKKOCKÁZATTAL ÉLŐK GONDOZÁSA, ELLÁTÁSA (NCCN ajánlás) OOI High risk Team - szűrés - kockázatkezelés elutasított teszt egyetemes etikai, szociális, egészségügyi és gazdasági kérdést vet fel, amelyeknek mihamarabb nemzeti szabályozása szükséges, hiszen a szakmaiatlan dezinformálás a teljes genetikai vizsgálati rendszer jövőbe mutató értékét devalválja, súlyos károkat okozva elsősorban a magas rizikójú embertársaink számára (pl. Angelina Jolie sztori 2013-ban). Több nemzetközi szakmai szervezet és döntéshozó fejezte ki aggodalmát a kereskedelmi célból végzett genetikai vizsgálatokkal kapcsolatban, így az Európa Tanács az Európai Humángenetikai Társaság, az Euro Gentest, az Európai Akadémiák Tudományos Tanácsadó Testülete, az Amerikai Genetikai és Genomikai Kollégium. Az FDA (USA) különösen a BRCA-tesztek kapcsán felmerülő súlyos szakmai genetikai problémák miatt 2013. november 22-én felszólította a legnagyobb amerikai magáncéget a genetikai tesztekkel folytatott kereskedelmi tevékenység azonnali felfüggesztésére. A fentiek ellenére a genetikai tesztek sorsa (különösen a genom- és exonszekvenálások vonatkozásában megoldatlan). A teszt utáni tanácsadáson a teszt eredménye kerül ismertetésre és magyarázatra. 15.2. ábra. A BRCA1 és a BRCA2 gének öröklött mutációinak kimutatása (BRCA-teszt) az Országos Onkológiai Intézet húszéves gyakorlatában

396 15. Herediter emlő- és petefészekrák-szindróma, a gyanútól a rizikócsökkenésig 15.3. ábra. BRCA-teszt újgenerációs szekvenálással (NGS) (OOI, Molekuláris Genetikai Labor, 2013. június 7.) Meghatározzák a daganatos megbetegedések kockázatát, illetve az egészségügyi rendszer nyújtotta lehetőségeket a magas rizikó ellátására. Amennyiben indikált a pácienst a megfelelő egészségügyi szakemberhez vagy szakmai bizottságba lehet irányítani további megbeszélésre és döntéshozatalra. 15.4. ábra. Kockázatbecslés ismeretlen hatású variánsok (VUS) esetében. A felső panel a BRCA2 gén 25. exonjában található, fehérjeszinten aszparagin > izoleucin aminosavcserével járó mutáció Sanger szekvenálási képét mutatja, a szekvenogram feletti bázissorendben a heterozigóta bázis pirossal kiemelve látható (a W jelentése: A nukleotid a vad típusú kromoszómán és ugyanabban a pozícióban T nukleotid a variáns kromoszómán). A fenti variáns egyik szoftveres értékelésének eredményét mutatja a középső panel zöld-piros sávja: a PolyPhen-2 eljárás predikciója szerint ez az aminosavcsere a piros régióra esik, azaz kockázatnövelő hatása igen nagy valószínűségű. Ugyan ezt az előrejelzést erősíti meg az alsó panelen látható, az Align GVGD szoftver által adott eredmény is: az aminosavcserék jellemzőit (megengedhetőségét) mérő két különböző eljárás (GV = Grantham Variation, vízszintes tengely; GD = Grantham distance, függőleges tengely) kombinált értéke a vizsgált variánst a piros zónába, azaz a legalább 3-4-szeres kockázatnövekedést okozó elváltozások közé sorolja (GV = 0 és GD = 148,91; piros nyíllal jelölve)

15.9. A fokozott emlőrákkockázattal élők ellátása 397 BRCA1/2-mutáció igazolódása vagy valódi negatív eredmény (nincs mutáció, bár a családban korábban kimutatták) egyértelmű, de a teszt lehet nem informatív is. A negatív teszteredmény ismert családi mutáció hiányában általában ilyennek tekinthető. Egy másik korlátozó tényező lehet az ún. bizonytalan jelentőségű variáns (variant of uncertain significance, VUS), amely olyan DNS-mutációt takar, amelynek hatása a gén funkciójára (és a biológiai/klinikai hatása) ismeretlen. Míg a nagy deléciók és kereteltolódások (frame shift) eredményeként fontos funkcionális domének vesznek el, vagy instabil géntermékek születnek, és ún. funkcióvesztő mutációként osztályozhatók, addig a VUS-ok általában jóindulatú polimorfizmusok. A funkcionális és klinikai összefüggéseket a VUS-oknál nehézkes meghatározni. A konzerváltság fokának lemérése, a polifén, SIFT, AGVG predikciók, illetve nagy nemzetközi konzorciumi kutatásaink segítik a VUS-ok értelmezését. 15.9. A fokozott emlőrákkockázattal élők ellátása A BRCA1/2-mutációt hordozók számára 1. a korai rákdiagnózist célzó szoros klinikai megfigyelés, 2. a rizikócsökkentő sebészi profilaxis és 3. a gyógyszeres prevenció lehetőségei állnak jelenleg rendelkezésre. 15.9.1. Szoros klinikai megfigyelés Minden szűrést az átlagpopulációnál korábban kell elkezdeni, mivel az előrák korábbi életkorban manifesztálódik a herediter esetekben. A legtöbb szakmai ajánlás nem randomizált vizsgálatok eredményein alapul. Még ha a szűrővizsgálatokat előírásszerűen végzik is az intervallum rákokkal számolni kell. Scheuer és mtsai szerint 165 BRCA-mutációt hordozó nő közül átlag 24,8 hónapos (minimum-maximum 1,6 66 hónap) utánkövetésnél 12-nél alakult ki emlőrák, akik felénél a radiológiai szűrővizsgálatok közötti időben (évente mammográfia vagy emlő MR) fizikális vizsgálattal került észlelésre a daganat. Az emlők és a petefészkek szűrésére javasolt gyakorlat: havonkénti önvizsgálat 18 éves kortól és klinikai emlővizsgálat 3 6 havonta 25 éves kortól, évenkénti mammográfia és emlő MR 25 30 éves kortól (vagy egyénre szabottan a családban a legkorábban előforduló emlőráknál rögzített életkort alapul véve: 5 évvel korábban megkezdve). Az Egyesült Királyságban a The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2013-as szakértői ajánlása (NICE CG 164) szerint évenkénti mammográfia 40 69 éves kor között egyértelműen indikált, míg javasolható 30 39 éves kor között. A vezérfonal évenkénti MR vizsgálatot javasol 30 49 éves kor között BRCA1/2 igazolt mutációjában, míg TP53 mutációnál 20 49 éves kor között. petefészekrák szűrése 30 35 éves kortól (részletezve a fejezet végén). A BRCA1/2-mutációt hordozók magasabb emlődenzitása közismert, amihez a mammográfia alacsonyabb szenzitivitása társul. Warner 11 tanulmányt elemző metaanalízise szerint az emlő MR szenzitivitása szignifikánsan magasabb, mint a mammográfiáé, míg specificitása alacsonyabb. A szűrés szenzitivitása a két modalitás együttes alkalmazásával 0,94 (95% CI 0,90 0,97), a specificitás 0,77 (95% CI 0,75 0,80). Az OOI gyakorlata szerint is a mammográfia és az MR 6 havonkénti alternáló alkalmazása hatásos volt a mutációhordozóknál a rák kimutatásában. Összességében elmondható, hogy az MR alkalmazásával magasabb kimutatási arányt és korábbi stádiumban történő felismerést lehetett elérni, és a kombinált stratégia BOADICEA-modellel igazolva költséghatékonynak bizonyult. A sugárterheléssel kapcsolatos emlőrák-kialakulás ellentmondásos. Retrospektív vizsgálatok szerint a diagnosztikus radiológiai vizsgálatok főként 30 éves kort megelőzően fokozhatják a mutációhordozókban az emlőrák kialakulását, ezért is támogatandó a nem ionizáló sugárzással járó vizsgálatok rendszeres alkalmazása. A petefészekrák szűrését 30 35 éves korban kell elkezdeni, vagy 5 10 évvel a családban előfordult petefészekrák megjelenése előtt. A 6 havonta javasolt szakvizsgálatnak tartalmaznia kell transzvaginális ultrahangvizsgálatot és szérum CA-125 marker-meghatározást is. Az így végzett nőgyógyászati szűrés hatásossága prospektív vizsgálatokkal nem igazolt, illetve a retrospektív adatok mindkét eljárás alacsony szenzitivitását mutatták. 15.9.2. Rizikócsökkentő sebészet Az igazolt HBOC nők leghatásosabb rizikócsökkentő stratégiája a profilaktikus bilateralis mastectomia (PBM) lehet. A főként retrospektív, átlag 13 14 éves

398 15. Herediter emlő- és petefészekrák-szindróma, a gyanútól a rizikócsökkenésig a b c 15.5.a d ábra. A 39 éves igazolt BRCA1 csírasejtes mutációt hordozó be tegnél a jobb emlő belső-felső negyedében komplex képalkotó vizsgálattal és hengerbiopsziával többgócú emlőrák igazolódott (ct1cn0m0), míg a bal emlőben az MR-vizsgálat bizonytalan, kontraszthalmozó, apró elválto zásokat ábrázolt d a 15.6. ábra. A műtéti lehetőségek konzultációját kö vetően, a páciens akaratának megfelelően multidisz ciplináris emlő onkológiai bizottság támogatásával, mindkét oldali ASM-t és SLNB-t, valamint szilikon implantátummal és Ultrapro hálóval azonnali rekonst rukciót végeztünk. Szövettan: a jobb emlőben invasiv ductalis carcinoma, pt1c pn0(sn), grade III, ER: 80%, PR: 80%, HER2: negatív, Ki67: 20%. Az invazív tumor mellett extenzív DCIS igazolódott, aminek összesített átmérője 52 mm volt. A legkisebb szabad sebészi szél 2 mm volt. A bal emlőben malignitás nem igazolódott b 15.7.a b ábra. Az emlők helyreállítását parciálisan subpectoralis helyzetű kerek, texturált, 485 cm3, magas profilú szilikon implantátumokkal végeztük, a kül ső-alsó pólust részben felszívódó Ultrapro hálóval (15 15 cm) erősítve meg. A hálót a m. pectora lis maior izomszéléhez, illetve a m. serratus anterior izomzatához varrtuk, felszívódó öltésekkel

15.9. A fokozott emlőrákkockázattal élők ellátása a b c 15.8.a d ábra. A páciens a posztoperatív 6. héten az elért esztétikai ered ménnyel elégedett. Az Ultrapro hálóval fedett terület puha, természetes tapintatú, a hálónak megfelelő lépcsőképződés nem látható d a b c 15.9.a ábra. A 31 éves nőbeteg nél más intézetben a jobb oldali kis térfogatú emlőn parasternalisan, vertikális irányban vezetett (java solt az ettől 90 -ban eltérő met szésvezetés, lásd megfelelő fejezet) metszésből mikroszkóposan pozi tív sebészi széllel történt excisio és axillaris SLNB (Hist: IDC, Grade II., ER: 90%, PR: 30%, Her2: neg., Ki67: 30%, pt2pn0(sn)m0) 15.9.b ábra. A betegnél a tu mor-emlő térfogatarányra, valamint a párhuzamosan elvégzett BRCA genetikai vizsgálat pozitív (BRCA 2 csírasejtes mutáció) eredményére, szisztémás kemoterápiát követően (4 széria FEC kezelés) jobb oldali komplettáló mastectomiát végeztünk a korábbi kontamináltnak tekinthe tó heg és NAC teljes, valamint a m. pectoralis maior parciális eltávolítá sával. A beteg kérésére egy ülésben bal oldali profilaktikus SSM-et és axillaris SLNB-t, valamint expander rel történő IBR-t folytattunk. A szö vettan reziduális tumort nem igazolt 15.9.c ábra. Az adjuváns kezelése ket (2 széria FEC, Zitazonium napi 20 mg per os., Lucrin depo sc. inj.) követően, illetve mellett, a mastec tomiához képest a posztoperatív 6. hónapban jobb oldalon LD myocu tan lebennyel lágyrész-rekonstruk ciót végeztünk 399

400 15. Herediter emlő- és petefészekrák-szindróma, a gyanútól a rizikócsökkenésig d e f 15.9.d f ábra. Három hónap múlva, negatív onkológiai kontrollvizsgálatokat követően, mindkét oldalra 375 cm3 kerek, texturált, kohezív I implantátumokat helyeztünk. A páciens jó pszichés állapotát és elégedettségét a kozmetikai eredménnyel a sok megpróbáltatást követően jól tükrözi a nyári napozást követően a dekoltázs barna bőrszíne g h i 15.9.g j ábra. Hat hónappal később kétoldali emlőbimbóképzés előzetes tetoválást követően j utánkövetéssel bíró vizsgálatok konszenzusa szerint az emlőrák incidenciáját a PBM legalább 90%-kal ké pes csökkenteni (15.5 8. ábrák és lásd még 11.4.4. és 11.4.6., valamint a 13.2. ábrákat). A PBM értékelésének szempontjából történelmi fon tossággal bírt a New England Journal of Medicine-ben 1999-ben megjelent, a Mayo Klinikán 1960 1993 kö zött magas rizikójú, átlag 42 éves nőkön végzett PBM-ek utáni szignifikáns rizikócsökkenés. Az átlagosan 14 éves utánkövetésnél a 214 magas rizikójú nőnél végzett PBM után 4 emlőrák (1,4%) alakult ki, ami 89,5%-os rizikócsökkenésnek felelt meg. A magas rizikójú nők PBM-et nem vállaló 403 lánytestvére között ugyanezen időszakban 156 emlőrákot (38,8%) diagnosztizáltak. A szerzők a vizsgálatba vont nők közül később 176 nőnél tudtak BRCA1/2-mutációt igazolni. A PBM-et válasz tó 26 nő közül átlag 13,4 éves utánkövetésnél (mini mum-maximum 5,8 28,5 év) senkinél nem alakult ki emlőrák. Az eredeti 214 PBM után észlelt 4 emlőrák közül 1 volt BRCA-pozitív. A szerzők igazolták, hogy a PBM a BRCA1/2-mutációt hordozóknál szignifikáns mértékű rizikócsökkentésre képes. Rebbeck és mtsai multicentrikus, prospektív össze hasonlító vizsgálatban (PROSE Study Group) 11 aka démiai központban (The Fox Chase Cancer Center, George town University, University of Chicago, Univer sity of Pennsylvania, The Netherlands Cancer Institute, Yale University stb.). 483 BRCA1/2 mutációt hordozó nőt vizsgáltak. 105 nő PBM-ben részesült, míg kont

15.9. A fokozott emlőrákkockázattal élők ellátása 401 rollcsoportként a 378 profilaktikus műtétet nem választó nő szerepelt. A sebészi beavatkozás átlag 38,1 éves korban történt, míg a szoros utánkövetés átlag 36,3 éves kortól zajlott. A PBM csoportban az átlag utánkövetés ideje 5,5 év, míg a kontrollcsoportban 6,7 év volt. Ez idő alatt a PBM-csoportban az emlőrák-kialakulás aránya 1,9% (2 eset), míg a kontrollcsoportban 48,7% (184 eset) volt, ami szignifikáns különbséget jelentett. A szerzők kimondták, hogy a rizikócsökkentő salpingo-oophorectomia (RRSO) nélkül a PBM 90%-os, míg RRSO-val 95%-os rizikócsökkentésre volt képes. Domchek és mtsai prospektív, multicentrikus összehasonlító vizsgálatában 247, PBM-án átesett BRCA1/2-mutációt hordozó nőnél nem alakult ki emlőrák, összehasonlítva a 1372 BRCA1/2 pozitív nőt tartalmazó utánkövetéses kontrollcsoporttal, akik között ez idő alatt 98 emlőrákot diagnosztizáltak. Azok, akik RRSO-át nem vállaltak, illetve vállaltak, és volt már korábban emlőrákjuk (6% vs. 1%, HR 0,14; 95% CI, 0,04 0,59), és akiknél még nem alakult ki emlőrák (6% vs. 2%; HR, 0,28 95% CI, 0,12 0,69) szignifikáns különbség igazolódott, mind BRCA1- (20% vs. 14%; HR, 0,63 95% CI, 0,41 0,96) mind BRCA2-mutációnál (23% vs. 7%; HR 0,36 95% CI, 0,16 0,82). A két csoportban a teljes halálozás (10% vs. 3%; HR, 0,40 95% CI, 0,26 0,61), az emlőrák-specifikus mortalitás (6% vs. 2%; HR, 0,44 95% CI, 0,26 0,76), és a petefészekrák-specifikus mortalitás (3% vs. 0,4%; HR, 0,21 95% CI, 0,06 0,80) volt. A szerzők szerint a BRCA1/2 pozitív populációban a PBM szignifikánsan csökkenti az emlőrák-kialakulás veszélyét, a RRSO szignifikánsan csökkenti a petefészekrák rizikóját, a primer emlőrák-kialakulást, a teljes emlőrák-specifikus és petefészekrák-specifikus halálozást. Az RRSO lehetősége ajánlható az ismert BRCA1/2 mutációhordozóknál 35 éves kor felett, illetve, amikor már a gyermekszülési terveiket megvalósították. Az RRSO-val elért hormonális ablatio, illetve menopauza magyarázza az akár 50%-os emlőrákrizikó-csökkentést a fiatal pácienseknél (< 50 éves kor). Az RRSO hatása az emlőrákrizikóra különbözik a BRCA-mutációk között, nagyobb csökkenéssel a főként ER-pozitív daganatokkal járó BRCA2-mutációknál. A PBM-nél szóba jövő mastectomiákat illetően az amerikai és európai szakmai vezérfonalakban jelentős különbség észlelhető. Az aktuális NCCN Breast Cancer Risk Reduction (version 1.2013) és a Genetic/Familial High-Risk Assessment Breast and Ovarian (version 4.2013) vezérfonalai kifejezetten a kétoldali hagyományos mastectomia (SM) lehetőségének az érintettekkel történő megbeszélését ajánlja: The NCCN Guidelines panel supports discussion of the option of RRM for women on a case-by case basis. Az European Society of Breast Specialist (EUSOMA) vezérfonala a bőrtakarékos, sőt még az emlőbimbó-megtartó mastectomia (NSM) lehetőségét is tartalmazza. Az emlőbimbó megkímélése az esetlegesen visszamaradó retro- és intramamillaris parenchyma miatt a tumorkialakulás magasabb rizikójával járhat, amiről az ilyen műtétet vállaló pácienst feltétlenül fel kell világosítani. Az NSM onkológiai biztonságáról jelenleg nem állnak rendelkezésre magas evidenciával bíró klinikai vizsgálatok. A Mayo Klinika anyagában 745 magas rizikójú, primer emlőrákos nőbetegnél az ellenoldalon profilaktikus célból végzett mastectomia (41%-ban NSM) eredményéről számoltak be. Az átlag 10 éves utánkövetésnél a 388 premenopauzális nőbetegnél az Anderson statisztikai modellel számított 115 helyett 6 esetben alakult ki emlőrák, ami így 94,4%-os rizikócsökkenésnek felelt meg. A posztmenopauzális 357 betegnél várt 50 emlőrák helyett pedig 2 esetben jött létre daganat, ami 96%-os rizikócsökkentést jelentett. Az összesen 8 tumor (1%) 50-50%-ban oszlott meg a SM és az NSM között, és egyszer sem volt érintett a NAC. A szerzők azt véleményezték, hogy a kontralaterális emlő eltávolítása szignifikánsan csökkentette az emlőrák rizikóját, és ebben az NSM egyenértékű volt az SM-mel. Rebbeck és mtsai a már ismertetett vizsgálatban a PBM részben hagyományos részben NSM-val történt. Nem volt szignifikáns különbség az emlőrák kialakulásban az NSM és az SM csoport között, a 2 daganat az emlőbimbó bimbóudvar komplextől (NAC) távol alakult ki. Annyi biztos, hogy a PBM elterjedése a BRCA pozitív nők között az elmúlt évtized kiváló rekonstrukciós sebészi eredményeinek valamint az azonnali emlő-helyreállításnak köszönhető. Az ilyen műtétek kiváló kozmetikai eredménnyel és magas betegelégedettséggel járnak. A rekonstrukció történhet autológ vagy expander/implantátum alkalmazásával. Spear és mtsai a PBM biztonságát és a betegelégedettséget vizsgálták 74 magas rizikójú beteg 101 műtétjénél. A műtétek közül 64% emlőrák után a kontralaterális emlőn és 36% még tumor-kialakulás előtt, bilaterálisan történt, 73 estben SSM-mel és 28 esetben NSM-mel. A rekonstrukció 70%-ban expander/implantátum beültetéssel, 20%-ban TRAM lebennyel és 10%- ban latissimus dorsi myocutan lebennyel + expander / implantátummal történt. A kozmetikai eredménnyel a betegek 81% volt nagyon/jól elégedett (unilaterális 78% vs. bilaterális 91%) és közepesen/alig 14% (16% vs. 9%), míg nem volt megelégedve 5% (6% vs. 0). Szövődmény 10%-ban alakult ki. A betegek 98% hajlandó lett volna ismét átesni a műtéten (96% vs. 100%). Az 1 5 évig tartó utánkövetés során daganatot nem észleltek.

402 15. Herediter emlő- és petefészekrák-szindróma, a gyanútól a rizikócsökkenésig 15.9.3. Gyógyszeres prevenció és életviteli változtatások A gyógyszeres prevenció a szoros megfigyelés és a PBM lehetséges alternatívája. A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) kettős vak prospektív vizsgálatában a tamoxifen napi 20 mg per os alkalmazása 50%-kal csökkentette az emlőrák rizikóját a placebóhoz képest. A vizsgálatban fény derült arra bár kis elemszámnál, hogy a tamoxifenprevenció szignifikánsan csökkentette az emlőrák rizikóját BRCA2 (RR 0,38, 95% CI 0,6 1,56) mutációt hordózóknál, de nem eredményezett rizikócsökkenést a BRCA1 pozitívaknál (RR 1,67, 95% CI 0,32 10,07), ami biológiailag érthető, hiszen a BRCA1-tumorok főként ER-negatívak, míg a BRCA2-tumorok főként ER-pozitívak. Másrészről a tamoxifen használata csökkentette az ellenoldali emlőrák rizikóját, mind a BRCA1 (OR 0,50, 95% CI 0,30 0,85), mind a BRCA2-mutáció hordozóknál is (OR 0,42, 95% CI 0,17 0,42). A tamoxifen előnye RRSO után és ER-negatív emlőrákoknál ellentmondásos. Az International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS) vizsgálatainkban 3000 BRCA1/2 mutáció IBCCS kérdőív adatainak feldolgozása is arra utal, hogy a tamoxifen használata csökkentette az ellenoldali emlőrák rizikóját, mind a BRCA1-, mind a BRCA2-mutációhordozóknál, azonban nagyobb esetszám szükséges a ritka BRCA-tumorok esetében a megbízható következtetések levonásához. Összességében jelenleg korlátozottak a bizonyítékok a tamoxifen hatásának pontos megítélhetőségét illetően, további klinikai vizsgálatokat indikálva. Egyéb szerek hatásáról, mint pl. a raloxifen vagy examestan, aspirin, COX-2 inhibitorok, retinoidok, metformin, biszfoszfonátok vagy speciális diéták, nem áll rendelkezésre érdemi vizsgálat a BRCA-pozitív populáción. A NICE 2013-as vezérfonala kimondja, hogy mind pre-, mind posztmenopauzában lévő, magas rizikójú nőknek kemoprevenció céljából ajánlott a tamoxifen, illetve a raloxifen, ha nem áll fenn magas tromboembóliás rizikó, illetve nem volt endometrium carcinomája. Egy 18 vizsgálatot feldolgozó metaanalízis 2855 emlő- és 1503 petefészekrákban szenvedő betegnél kimondta, hogy az orális fogamzásgátlók a BRCA1/2-mutáció hordozóknál nem fokozták az emlőrák kialakulásának rizikóját (RR 1,17; 95% 0,74 1,86), de a régebben alkalmazott magas hormontartalmú fogamzásgátlók egyértelműen magasabb emlőrákrizikóval jártak (RR 1,47, 95% 1,06 2,04). Másrészről a petefészekrák szignifikánsan csökkent orális fogamzásgátló alkalmazásával (RR 0,50, 95% CI 0,33 0,75). A NICE 2013-as vezérfonala kimondja, hogy az emlőrák prevenciója célból ne történjen orális fogamzásgátló felírása. Kimondja továbbá, hogy BRCA1 mutáció fennállása során 40 éves életkor alatt a páciens tudomására szükséges hozni az orális fogamzásgátló emlőrák rizikóját növelő, de a teljes élethosszra vonatkoztatott petefészekrák-rizikó csökkentő hatásának lehetséges ellentétes hatását. Amennyiben a BRCA1 mutáció hordozó nő 40 éves kora előtt rizikócsökkentő salpingo-oophorectomiát tervez, akkor az orális fogamzásgátló potenciális petefészekrák rizikócsökkentő hatása nem érvényesül, és így már a nem ajánlott kategóriába kerül. Megbízható adatok a BRCA1/2-mutáció hordozók között az életviteli változtatás szerepéről (alkohol, dohányzás, túlsúly, fizikai aktivitás) nagyon korlátozottak. Nemzetközi vizsgálataink egyértelműen jelzik, hogy a fiatal korban (20 30 év alatti) szülés, szoptatás erős kockázatcsökkentő hatású (IBCCS) még a BRCA mutációt hordozókban is. 15.10. Az emlőrákkezelés specialitásai BRCA1/2-mutációhordozóknál Az emlőrák sebészi kezelését befolyásolhatja a génteszt eredménye. A 2015-ös Szt. Gallen-i Konszenzus Konferencia (St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015) a Korai Emlőrákok Primer Terápiájáról kimondja, hogy a BRCA 1/2 mutáció megléte befolyásolja a lokoregionális és neoadjuváns terápiás döntést, de érdemben nem hat az adjuváns kezelések megválasztására. (Az adjuváns terápiát illetően a platina alapú kemoterápiás kezelések megfontolandóak BRCA mutáció eseteiben, bár a szekértői panel döntő része szerint a standard itt is az antracyclin és taxán alapú kezelés.) Az ellenoldali emlődaganat rizikója BRCA-mutációt hordozó nőknél 10 évnél 30 40%. A mutációt hordozók korai emlőráknál dönthetnek, hogy emlőmegtartó műtétet (BCS) adjuváns radioterápiával (RT) vagy egy-, illetve kétoldali mastectomiát választanak esetleg RRSO-val, hogy csökkentsék a második emlőrák kialakulásának esélyét. Az ellenoldali profilaktikus mastectomia növeli a betegségmentes és a teljes túlélést (OS). A sebészi beavatkozás előtt, a lehetőségek, elő

15.12. Az emlőrák prognózisa BRCA pozitívaknál 403 nyök és hátrányok részletes ismertetése szükséges, valamint onkológiai bizottságokban való döntéshozatal, hogy optimális megoldás szülessen, figyelembe véve az egyéni pszichoszociális szempontokat, a testképet és a szexuális funkciót, a szoptatási szándékot, a sebészi rekonstrukciókat és a beavatkozás optimális idejét. Az emlőrák OS a BRCA-mutációt hordozóknál BCS esetén nem szignifikánsan alacsonyabb, mint mastectomiánál. Az emlőrák kiújulására vonatkozó adatok ellentmondóak. BRCA-pozitív és átlagos rizikójú sporadikus emlőrákos csoportok összehasonlító klinikai vizsgálatában, átlag 12 éves utánkövetésnél, a BCS + RT-ban részesültek között szignifikánsan magasabb volt az azonos (49% vs. 21%, p = 0,007) és az ellenoldali (42% vs. 9%, p = 0,001) recidívák száma. Meg kell jegyezni, hogy besoroltak közül senki sem részesült RRSO-ban vagy adjuváns tamoxifen-kezelésben. Más vizsgálatok nem számoltak be szignifikáns különbségről a BCS utáni recidívák rizikóját illetően. Narod és mtsai vizsgálata szerint BRCA1/2 mu tá cióban kialakult emlőrák esetén a kontralaterális profilaktikus mastectomia (CPM) mortalitást csökkentő hatása 10 éves utánkövetéstől érdemleges. Vizsgálatukban a CPM 5 évnél csak 0,4%-os mortalitás csökkentést igazolt, de 20 évnél ez az érték már 6,8% volt. A CPM tehát ezeket az életeket mentheti meg. Nem tévesztendő össze a CPM jelentősége a magas és az átlagos rizikójú betegeknél. Yao és mtsai vizsgálatukban, az USA-ban mintegy 219 ezer emlőrákos beteg (stádium I-III) adatait feldolgozva azt találták, hogy 7%-ban történt CPM. A CPM aránya 1998-2002 között szignifikánsan emelkedő tendenciát mutatott, főként a fiatalabb betegeknél. (Megjegyzés: a CPM arányának emelkedése Európában az átlagos rizikóval bíró emlőrákos populációban nem észlelhető.) A CPM-en átesettek OS előnye 5 éves utánkövetésnél csupán 2% volt. A vizsgálat hiányossága, hogy pontosan nem tünteti fel az igazoltan magas rizikójú betegek arányát, így vélhetőleg az adatok főként az átlag rizikójú populáció CPM-val elért eredményeit tükrözik. 15.11. Szisztémás kezelési lehetőségek BRCA pozitív emlőrákoknál tak be. A két csoportba BRCA1/2-pozitív, illetve negatív betegek kerültek. A petefészekrákok válaszarányát tekintve 41% (95% CI 22 64) és 24% (95% CI 14 38) szignifikáns különbség igazolódott. Emlőrák tekintetében nem volt érdemi különbség. Számos PARP inhibitor klinikai vizsgálat van folyamatban egyedüli vagy kemoterápiával kombinációként történő alkalmazással. A korai eredmények a neoadjuváns alkalmazásnál arról árulkodnak, hogy a BRCA1-mutációhordozók kevésbé reagálnak taxanra, de nagyon érzékenyek cisplatin tartalmú kemoterápiára. A 2015-ös Szt. Gallen-i konszenzus kimondja, hogy bár randomizált vizsgálat még nem igazolja, de BRCA igazolt mutációjánál platina alapú kemoterápiás kezelés javasolható (megfelelő indikáció mellett). 15.12. Az emlőrák prognózisa BRCA pozitívaknál A BRCA-mutáció hatása a prognózisra ellentmondásos. A legtöbb tanulmány retrospektív és kis esetszámú, valamint a fiatal életkornak megfelelő kontrollcsoportot is nehéz összeállítani. Egy 11 tanulmányt összesítő metaanalízis BRCA1-mutációhordozók emlőrákos ese A BRCA pozitívak emlőráksejtjei aberráns DNS hibajavító mechanizmussal rendelkeznek. Új terápiák a sejtek jelátviteli útjait támadják, mint a poly (ADP-ribóz) polimeráz (PARP) inhibitorok, amelyek az egyszálú DNS-törések repair folyamatát célozzák, és a BRCA-daganatsejtek apoptosisát eredményezik. Eredményes kezelésről számoltak be BRCA-mutációban kialakult, előrehaladott emlőrákok olaparib (AZD2281) (400 mg 2-szer naponta) kezelésével. A terápia korábban már hagyományos kemoterápián átesett betegeknél is 41%-os válaszaránnyal, valamint 5,7 hónapos medián progressziómentes túléléssel járt. Fázis II. nem randomizált vizsgálatba előrehaladott stádiumú high-grade szerózus és/vagy differenciálatlan petefészekrákos vagy bazális emlőrákos eseteket sorolteinél szignifikánsan kisebb rövid- és hosszú távú OS-t igazolt, mint a mutáció negatívaknál (HR=1,92; 95% CI, 1,45 2,53 és 1,33, 1,12 1,58). Az OS-ben nem volt különbség a BRCA2-hordozók, illetve a negatívak között. Számos hasonló tárgyú vizsgálat van folyamatban.