II. melléklet Tudmánys következtetések és a frgalmba hzatali engedélyek feltételeit érintő váltztatásk indklása (szájn át szedhető készítmények) és a frgalmba hzatali engedély visszavnása (parenterális készítmények) 9
Tudmánys következtetések A tlperiznt tartalmazó készítmények (lásd az I. mellékletet) tudmánys értékelésének általáns összefglalása A tlperizn egy centrálisan ható izmlazító, amelyet először 1956-ban szintetizálták, és a klinikai gyakrlatban az 1960-as évek óta alkalmazzák. A pnts hatásmechanizmus nem teljesen ismert. Nagy az affinitása az idegszövetek irányában, a legmagasabb kncentrációt az agytörzsben, a gerincvelőben és a perifériás idegszövetben éri el. A tlperizn kémiai szerkezete hasnló a lidkainéhz, és a lidkainhz hasnlóan a tlperiznnak membránstabilizáló hatása van. Izlált idegsejt membránban a tlperizn dózisfüggő módn csökkenti a nátriumink beáramlását, ezért csökken az akciós ptenciálk amplitúdója és frekvenciája. Tvábbá, a feszültségfüggő Ca 2+ - csatrnákra kifejtett gátló hatását is kimutatták, ami arra utal, hgy membránstabilizáló hatása mellett a tlperizn csökkentheti a neurtranszmitterek kibcsátását is. A tlperizn 3 szinten fejti ki hatását: Perifériás szint stabilizálja a neurnk membránját, és következésképpen csökkenti az akciós ptenciálk amplitúdóját és frekvenciáját. Képes a fájdalm által indukált patlógiás perifériás impulzusk gátlására, amelyek megnövekedett izmtónushz vezető különféle mtrs és vegetatív reflexeket hznának létre. Centrális gerincvelői szint a tlperizn dózisfüggő módn fizilógiás szintre csökkenti a megnövekedett mn- és pliszinaptikus reflex aktivitást. Ezt a hatást többféle állatmdellben igazlták. Centrális retikuláris szint A supraspinalis serkentő és gátló kntrll közötti egyensúly hiánya is megnövekedett reflexaktivitáshz és izmtónushz vezet. A tlperizn csökkenti a reticulspinalis reflex facilitációját az agytörzsben, és vizsgálatk kimutatták, hgy hatáss a gamma-rstk retikuláris eredetű kísérleti merevségének enyhítésében. A tlperiznt tartalmazó készítmények jelenleg a következő európai uniós rszágkban engedélyezettek: Bulgária, Ciprus, Cseh Köztársaság, Németrszág, Magyarrszág, Lettrszág, Litvánia, Lengyelrszág, Rmánia és Szlvák Köztársaság. Az alábbi javallatkat hagyták jóvá legalább egy tagállamban (a javallat megfgalmazása termékről termékre váltzhat): a harántcsíklt izmk rganikus neurlógiai betegségek következtében létrejött patlógiás tónusfkzódásának rövid- és hsszú távú kezelése mzgásszervi betegségeket kísérő izmhipertónia és izmspazmusk (pl. spndylsis, spndylarthrsis, cervicalis és lumbalis szindrómák, nagyízületek arthrsisa) rtpédiai és traumatlógiai műtétek utáni rehabilitáció bliteratív érbetegségek és érbeidegzési zavarn alapuló szindrómák (pl. acrcyansis, dysbasia angineurtica intermittens) kezelése a Little kór és más, dystniával járó encephalpathiák (diplegia spastica infantilis) 2011. július 15-én Németrszág a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerinti beterjesztést indíttt. Németrszág véleménye szerint a túlérzékenységi reakciókról az engedélyezés utáni fázisban beküldött száms jelentés lyan biztnságssági aggálykra utal, amelyeket nem ellensúlyznak a hatássságra vnatkzó krlátztt mennyiségű biznyítékk. Ezért a CHMP véleményét kérték azzal kapcslatban, hgy a tlperiznt tartalmazó gyógyszerkészítmények és kapcslódó nevek frgalmba hzatali engedélyeinek fenntartására, módsítására, felfüggesztésére vagy visszavnására van-e szükség. 10
Klinikai hatássság A harántcsíklt izmk rganikus neurlógiai betegségek következtében létrejött patlógiás tónusfkzódásának kezelése Ezt a javallatt elsősrban az elfgadható minőségű Stamenva-féle (2005) vizsgálat támasztja alá. Ebben a randmizált, kettős-vak, placeb-kntrlls, multicentrikus vizsgálatban kimutatták, hgy a tlperizn hatáss az agyi strke után kialakult spaszticitásban szenvedő betegek tüneti kezelésében. A vizsgálatban használt Ashwrth-skála a spaszticitás klinikai értékelésére általánsságban elfgadtt validált eszköz. A Stamenva-féle vizsgálatban az Ashwrth-érték átlags javulása 32%-s vlt az általáns ITT (kezelési szándék szerinti) ppulációban és 42%-s a 300 450 mg/nap dózissal kezelt betegek alcsprtjában. Van Denburg és mtsai. (2008) úgy találták, hgy a strke-t követő spaszticitásban szenvedő betegek esetében az Ashwrth-skálán mért 33%-s váltzás 1 pnts váltzásnak felel meg a Physician s glbal assessment (PGA, az rvs glbális értékelése) értékben, ami klinikai jelentőségre utal. Az Ashwrth-skála szerinti javulás mellett a vizsgáló általáns értékelése szerint statisztikailag szignifikáns különbség vlt a hatássságban a tlperizn javára. A tvábbi másdlags funkcinális paraméterek (tehát a módsíttt Barthel-index [a napi aktivitásk felmérése], a rutin tevékenységek elvégzésének képessége és a járási terhelhetőség) esetében a tlperizn következetesen felülmúlta a placebót. A végső viziten a 2 perc alatt megtett átlags maximális távlság kb. 70 méter vlt a tlperizn csprtban és 40 méter a placeb csprtban. A Stamenva-féle vizsgálatban a betegeket legfeljebb 900 mg/nap dózisig titrálták, ezért a tlperiznnal kezelt betegeknek csak egy alcsprtja (35%) esett bele az alkalmazási előírásban jelenleg engedélyezett dózistartmányba (150 450 mg). A legfeljebb 450 mg/nap dózissal kezelt alcsprt hatásssági eredményei aznban összhangban vltak a teljes ITT ppulációéval. Összefglalva: a Stamenva-féle vizsgálat pzitívnak tekinthető, eredményei a tlperizn klinikailag jelentős hatására utalnak a strke-t követő spaszticitásban szenvedő betegek kezelésében. Ezzel szemben az idő előtt lezárt Avigen vizsgálat AV650-018 (2007) nem igazlt semmilyen hatást a vizsgált sclersis multiplexes ppulációban. Az időközi elemzés eredményei arra utaltak, hgy a vizsgálat egyetlen értékelt hatásssági végpntban sem ért el statisztikailag szignifikáns eredményt. A Fehér-féle vizsgálat (1985) a Rivermead-skálát használta, amely nagy pntsságt és megbízhatóságt mutattt a strke-n átesett betegek mtrs működésének értékelésében. Míg az eredmények nehezen értelmezhetők a vizsgálat integritását igazlni hivattt placeb kntrllcsprt hiánya miatt, ez a randmizált, kettős-vak, aktív kntrlls vizsgálat alátámaszttta a tlperizn hatéknyságát a neurlógiai betegségek kzta spaszticitásban szenvedő betegek mbilitásának javításában. A Melka-féle vizsgálatban (1997) az izmtónus (Ashwrth-skála segítségével mért) csökkenését a klinikai jelentőségre utaló funkcinális paraméterek következetes javulása kísérte. Ebbe a vizsgálatba aznban kizárólag neurlathyrismus kzta spaszticitásban szenvedő betegeket vntak be. A neurlathyrismus elsősrban fiatal felnőtt férfiakat érint éhínség idején, és általánsságban nem frdul elő Európában, ezért kérdéses a vizsgálat eredményeinek a jelenlegi javallatra történő kiterjesztése. A Melka-féle vizsgálat csak annyiban vehető figyelembe, hgy támgatja a neurlógiai betegségek által kztt spaszticitás kezelésében való hatássságt. Mindent összevetve a jelenleg rendelkezésre álló adatk arra utalnak, hgy a tlperiznnak mérsékelt hatása van a neurlógiai betegségek által kztt spaszticitás kezelésében. Fnts megjegyezni, hgy a hatássság biznyítéka főként a Stamenva-féle vizsgálatn alapul, amelyben csak strke-t követő spaszticitásban szenvedő betegek vettek részt. Mzgásszervi betegségeket kísérő izmhipertónia és izmspazmusk kezelése 11
Ebben a javallatban egyetlen vizsgálat áll rendelkezésre, amelynek eredményei szerint az elsődleges kimenetelben a tlperizn felülmúlta a placebót (Pratzel 1995). Ezt az eredményt úgy érték el, hgy új, nem előre meghatárztt, hanem a pst-hc hatásssági analízis srán bevezetett paramétert használtak a számításnál alkalmaztt képletben. Amennyiben a vizsgálatt a hatéknyság biznyítékaként kívánják használni, az új paramétereket a vizsgálat előtt kell validálni. Ezenkívül a nymásérzékenységi küszöb tesztben (pressure pain test, PPT) mért javulást nem kísérte a betegek mbilitásának megfelelő javulása. Ezért nem világs, hgy a kiválttt PPT hgyan válik klinikailag jelentős hatássá a fájdalmas reflexes izmspazmusban szenvedő betegeknél. A Struck 2002 vizsgálat nem igazlt jelentős javulást az elsődleges végpnt tekintetében, a statisztikailag szignifikáns javulást mutató két másdlags paraméter pedig szubjektívnek tűnik, és klinikai szempntból nem tekinthető jelentősnek, mivel egyiket sem kísérte a klinikailag jelentős paraméterek, például a fájdalmintenzitás, a mzgásra jelentkező fájdalm és a mbilitás megfelelő javulása. A Struck 2004 vizsgálat sem igazlt jelentős javulást az elsődleges végpnt tekintetében. Tvábbá az összes beteg a jóváhagytt dózist meghaladó dózissal kezdte a kezelést. Végül, a Hdinka 2001 vizsgálat sem igazlt jelentős eltérést az elsődleges végpntt illetően, és az egyetlen átmeneti szignifikáns különbség a Rland Mrris mzgáskrlátzttsági skálában (Rland-Mrris Disability Scale) vlt megfigyelhető a 7. napn, ez a különbség aznban a 14. napra megszűnt. Ezért az a következtetés vnható le, hgy ebben az indikációban végzett négy fő vizsgálat közül, amelyek a kezdeti frgalmba hzatali engedély kiadását követően váltak elérhetővé, egy vizsgálat jelentős hiánysságkat tartalmaz, a másik 3 pedig nem igazlt hatásssági kimenetelre gyakrlt hatást. Ortpédiai és traumatlógiai műtétek utáni rehabilitáció Az ebben a javallatban rendelkezésre álló adatk két bszervációs vizsgálatból (1986 and 1989) származnak, amelyekben 166 beteget napi 450 mg tlperiznnal kezeltek néhány héten át. A tlperiznt mindkét vizsgálatban nagyn hetergén ppulációnak adták, egy rehabilitációs prgram keretében, ezért nem választható el a tlperizn hatása az egyéb beavatkzásk hatásától, következésképpen ez az adat nem támasztja alá a hatássságt ebben a javallatban. Obliteratív érbetegségek és érbeidegzési zavarn alapuló szindrómák kezelése Ebben a javallatban nagyn krlátztt mennyiségű infrmáció áll rendelkezésre a tlperizn hatássságáról. Nincsenek lyan vizsgálatk, amelyek megfelelnének a helyes klinikai gyakrlatnak (GCP), egyetlen aktív kntrlls vizsgálatt és néhány bszervációs vizsgálatt végeztek. Az aktív kntrlls vizsgálat nyílt elrendezésű vlt, pentxifillint alkalmaztt kntrllként, és összesen 70 beteggel végezték. Little-kór és más dystniával kísért encephalpathiák Ebben a javallatban nagyn krlátztt mennyiségű infrmáció áll rendelkezésre a tlperizn hatássságáról. A rendelkezésre álló vizsgálatk bszervációs jellegűek, hetergén ppulációban zajlttak és rendkívül krlátztt mennyiségű infrmációt tartalmaznak. Parenterális készítmény Néhány vizsgálatban parenterális készítmény alkalmaztak. Ezek többségükben bszervációs vizsgálatk, és a rendelkezésre álló dkumentáció rendkívül krlátztt. Az egyetlen aznsíttt kettős-vak, placeb-kntrlls vizsgálatt, amely parenterális tlperiznt alkalmaztt, és amely elfgadható módszertani előíráskat követett, lyan javallatkban végezték, amelyekben nem igazlták a hatássságt, amelyekre a termék sha nem kaptt frgalmba hzatali engedélyt, vagy csak nagyn kisszámú beteget vntak be a jelentősebb javallatkban. Semmilyen adatt nem nyújtttak be az adaglási ajánlásk alátámasztására. Klinikai biztnságsság 12
Bár nem jelentettek haláls kimenetelű túlérzékenységi esetet, a tlperiznnal kapcslatsan jelentett esetek 10%-át életveszélyesnek tekintették. A túlérzékenységi reakciók teszik ki az riginális készítmény adatbázisában található spntán jelentések több mint felét, ezeket az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, az általáns tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók és az idegrendszeri betegségek és tünetek szervrendszer-kategóriákba tartzó nemkívánats események követik. A spntán jelentések elemzése arra utal, hgy a túlérzékenységi reakciók gyakribbak nőknél, krábbi vagy egyidejű allergiás betegségben szenvedő betegeknél, valamint egyidejűleg NSAID-kat vagy más fájdalmcsillapítókat szedőknél. A túlérzékenységi reakciók 90%-ában legalább lehetségesnek ítélték a tlperiznnal fennálló k-kzati összefüggést. Különbség van a spntán jelentések és a vizsgálatkból származó jelentések elszlása között. Míg a benyújttt vizsgálatkban csak kisszámú túlérzékenységi reakciót figyeltek meg, ezek a reakciók képezik az összes spntán jelentés több mint felét. A túlérzékenység jelentős esemény lehet, és beszámltak anaphylaxiás reakciók/anaphylaxiás skk eseteiről is. Úgy tűnik, hgy a jelenleg jóváhagytt terméktájékztató nem tükrözi megfelelően a kckázatt, illetve nem magyarázza el azt megfelelően ahhz, hgy a betegek krán aznsíthassák a túlérzékenység jeleit. Megjegyzendő még, hgy Németrszágban jelentősen magasabbnak tűnnek a jelentési arányk, mint azk, amelyeket a frgalmba hzatali engedély jgsultjának adatbázisa alapján számítttak ki. A tlperiznhz kapcslódó túlérzékenység mechanizmusa ismeretlen. A hiptézisek közé tartzik a hapténként ható tlperizn metablitk kialakulása, amelyek a fehérjék kvalens módsításának útján aktiválják a beteg immunrendszerét, illetve a tlperizn és a helyi érzéstelenítő lidkain szerkezetének hasnlósága. Megfelelő adatk hiányában nem lehet megalapztt következtetéseket levnni a vese- és májfunkcióra kifejtett hatásról, bár a rendelkezésre álló adatk nem adnak kt aggdalmra. Az alkalmazási előírással kapcslatban a bizttság megállapíttta, hgy a gyógyszerkölcsönhatáskra, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, és az ételek a tlperizn farmakkinetikai paramétereire kifejtett hatására vnatkzó infrmációk nem tükrözték a rendelkezésre álló legfrissebb adatkat. A bizttság azt is megjegyezte, hgy egyes készítmények terméktájékztatója nem említi a nemkívánats események között a zavardttságt és a hyperhidrsist, és ezt harmnizálni kell. Jól ismert, hgy a készítmények biztnságssági prfilja a gyógyszerfrmától függően váltzhat. Mivel aznban a túlérzékenység a hatóanyag jellemzője, és nem a gyógyszerfrmáé, a szájn át adtt készítményekhez kötődő aggályk a parenterális készítményekre is érvényesek. Felszólíttták a frgalmba hzatali engedélyekkel rendelkező vállalatt, hgy nyújtsa be a rendelkezésre álló adatkat a biztnságsság és az adaglási ajánlásk alátámasztására. A vállalat aznban nem nyújttt be megfelelő adatkat az értékeléshez, mivel saját maga is azt a következtetést vnta le, hgy az adatk nem elégségesek annak megállapításáhz, hgy az előnyök meghaladják a kckázatkat, és a parenterális készítmények frgalmba hzatali engedélyének visszavnását javaslta. Általáns következtetések A CHMP figyelembe vette a tlperiznról rendelkezésre álló összes biztnságssági és hatásssági adatt. Bár nem jelentettek haláls kimenetelű túlérzékenységi esetet, a tlperiznnal kapcslatsan jelentett esetek 10%-át életveszélyesnek tekintették. A túlérzékenységi reakciók teszik ki az riginális készítmény adatbázisában található spntán jelentések több mint felét, ezeket az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, az általáns tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók és az idegrendszeri betegségek és tünetek szervrendszer-kategóriákba tartzó nemkívánats események követik. A spntán jelentések elemzése arra utal, hgy a túlérzékenységi reakciók gyakribbak nőknél, krábbi vagy egyidejű allergiás betegségben szenvedő betegeknél, valamint egyidejűleg NSAID-kat vagy 13
más fájdalmcsillapítókat szedőknél. A túlérzékenységi reakciók 90%-ában legalább lehetségesnek ítélték a tlperiznnal fennálló k-kzati összefüggést. Különbség van a spntán jelentések és a vizsgálatkból származó jelentések elszlása között. Míg a benyújttt vizsgálatkban csak kisszámú túlérzékenységi reakciót figyeltek meg, ezek a reakciók képezik az összes spntán jelentés több mint felét. A túlérzékenység jelentős esemény lehet, és beszámltak anaphylaxiás reakciók/anaphylaxiás skk eseteiről is. Úgy tűnik, hgy a jelenleg jóváhagytt terméktájékztató nem tükrözi megfelelően a kckázatt, illetve nem magyarázza el azt megfelelően ahhz, hgy a betegek krán aznsíthassák a túlérzékenység jeleit. Megjegyzendő még, hgy Németrszágban jelentősen magasabbnak tűnnek a jelentési arányk, mint azk, amelyeket a frgalmba hzatali engedély jgsultjának adatbázisa alapján számítttak ki. Megfelelő adatk hiányában nem lehet megalapztt következtetéseket levnni a vese- és májfunkcióra kifejtett hatásról, bár a rendelkezésre álló adatk nem adnak kt aggdalmra. A tlperiznhz kapcslódó túlérzékenység mechanizmusa ismeretlen. A hiptézisek közé tartzik a tlperizn és a helyi érzéstelenítő lidkain szerkezetének hasnlósága, ezért a keresztreakciók kckázatát következetesen le kell írni a terméktájékztatóban. A terméktájékztatót frissíteni kell, hgy az összes termék következetes és friss infrmációkat tartalmazzn a gyógyszerkölcsönhatáskra, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, az ételeknek a gyógyszer bihasznsulására kifejtett hatására, a vese- és májfunkciókra kifejtett hatáskra, valamint a nemkívánats reakciókra vnatkzóan. A hatássságt tekintve a rendelkezésre álló adatcsprt a tlperizn mérsékelt hatását mutatja a neurlógiai betegségek által kztt spaszticitás kezelésében, de fnts megjegyezni, hgy ez a biznyíték nagyrészt a Stamenva-féle vizsgálat eredményein alapul, és ebbe a vizsgálatba csak strke-t követő spaszticitásban szenvedő betegeket vntak be. A mzgásszervi betegségekkel kapcslatsan is vannak releváns vizsgálatk, de a többségük nem igazlta a készítmény hatássságát. Az ebben a javallatban végzett egyetlen pzitív kimenetelű vizsgálat jelentős módszertani hiánysságkat tartalmaz, melyek miatt nem vnható le következtetés a készítmény hatássságára vnatkzóan. A tvábbi javallatk (rtpédiai és traumatlógiai műtétek utáni rehabilitáció, bliteratív érbetegségek és érbeidegzési zavarn alapuló szindrómák, valamint a Little-kór és más dystniával kísért encephalpathiák) esetében rendkívül krlátztt mennyiségű a hatássságra vnatkzó biznyíték áll rendelkezésre, amely főként kisméretű, nem megfelelő elrendezésű és hetergén ppulációt bevnó vizsgálatkból származik. Ezért a bizttság úgy véli, hgy a hatássság ezekben a javallatkban nem biznyíttt. Ebben a tekintetben a CHMP figyelembe vette azt a tényt, hgy a fenti javallatkban engedélyezett termékek frgalmba hzatali engedélyének jgsultja azt a következtetést vnta le, hgy a hatássságra vnatkzó biznyítékk nem elégségesek a termék használatával járó kckázatk ellensúlyzására, és a javallatk törlését javaslta. A tlperizn biztnságsságáról és hatássságáról rendelkezésre bcsáttt összes adat alapján a CHMP úgy vélte, hgy a túlérzékenység kckázata jelentősebb a krábban aznsítttnál, és következésképpen az igazlt klinikai előnyök kizárólag a következő krlátztt javallatban haladják meg a kckázatkat: strke-t követő spaszticitás tüneti kezelése felnőtteknél. Jól ismert, hgy a készítmények biztnságssági prfilja a gyógyszerfrmától függően váltzhat. Mivel aznban a túlérzékenység a hatóanyag jellemzője, és nem a gyógyszerfrmáé, a szájn át adtt készítményekhez kötődő aggályk a parenterális készítményekre is érvényesek. Felszólíttták a frgalmba hzatali engedélyekkel rendelkező vállalatt, hgy nyújtsa be a rendelkezésre álló adatkat a biztnságsság és az adaglási ajánlásk alátámasztására. A vállalat aznban nem nyújttt be megfelelő adatkat az értékeléshez, mivel saját maga is azt a következtetést vnta le, hgy az 14
adatk nem elégségesek annak megállapításáhz, hgy az előnyök meghaladják a kckázatkat, és a parenterális készítmények frgalmba hzatali engedélyének visszavnását javaslta. A CHMP támgatja az egészségügyi szakembereknek szóló tájékztató közlemény (DHPC) megjelenítését is a jelen felülvizsgálat eredményének közlése céljából. Előny-kckázat prfil A bizttság azt a következtetést vnta le, hgy a tlperiznt tartalmazó rális készítmények előnykckázat prfilja a szkáss alkalmazási feltételek mellett kizárólag felnőttek strke-t követő spaszticitásának tüneti kezelésében pzitív, amennyiben fganatsítják a terméktájékztató megegyezés szerinti váltztatásait. A bizttság megállapíttta tvábbá, hgy a tlperiznt tartalmazó parenterális készítmények előnykckázat prfilja nem pzitív, és a megfelelő frgalmba hzatali engedélyek visszavnását javaslta. Felülvizsgálati eljárás A CHMP 2012. júniusi ülésén elfgadtt véleményt és javaslatkat követően a Richter Geden Nyrt. és a PP Nature Balance Lizenz GmbH felülvizsgálati kérelmeket nyújttt be, mivel véleményük szerint megfelelő adatk állnak rendelkezésre a mzgásszervi betegségeket kísérő izmhipertónia és izmspazmusk kezelése javallat alátámasztásáhz. A frgalmba hzatali engedély jgsultjainak véleménye a tlperizn biztnságssági prfiljának értékelésében is eltért a CHMP-étől. A Richter Geden Nyrt. azt javaslta, hgy a javallatt legfeljebb 7 naps kezelési időszak mellett az akut, nem specifikus derékfájdalmban szenvedő felnőtt betegek izmspazmusainak rövid távú kezelésére krlátzzák. A CHMP ezért új értékelést végzett az érintett javallatban rendelkezésre álló hatásssági adatk segítségével. Egészen pntsan a CHMP újraértékelte a randmizált klinikai vizsgálatk (Pratzel 1995, Struck 2002 és Struck 2004) 4 összevnt elemzését (Alken-2005, Farkas-2011, Varga-2011a és Varga-2011b), és felkérte a Bistatisztikai munkacsprtt (BSWP), hgy adjn véleményt az összevnt elemzések adatairól. A BSWP által végrehajttt értékelés figyelembe vételével a CHMP azt a következtetést vnta le, hgy kmly aggályk állnak fenn az összevnt elemzésekhez használt statisztikai módszerek megfelelőségére vnatkzóan, főként amiatt, hgy nyilvánvaló hetergenitás jelenlétében ezeket az elemzéseket fixhatás-mdellre alapzták, és egészen pntsan azért, mert a biznyítékk elutasításának fő indkai a CHMP által kiadtt és a mérlegelendő szempntkat leíró dkumentumban (CPMP/EWP/2330/99) részletezett kulcsfntsságú kritériumknak való megfelelés hiányáhz kapcslódnak. Ennek eredményeképpen a CHMP úgy vélte, hgy a rendelkezésre bcsáttt összevnt elemzések egyike sem tekinthető lybá, hgy alátámasztaná a tlperizn hatássságának biznyítékát a mzgásszervi betegségeket kísérő izmhipertónia és izmspazmusk kezelése javallatban vagy a javaslt krlátztt javallatban. A CHMP kikérte a Neurlógia tudmánys tanácsadó csprtja (SAG) véleményét is. A SAG kijelentette, hgy véleményük szerint a 4 összevnt elemzés eredményei nem támasztják alá a tlperizn hatássságát. Összességében a SAG úgy vélte, hgy az elemzéseket nem megfelelően végezték, és a benyújttt adatk segítségével nem mérhető fel, hgy az elemzéseknél milyen módn vették figyelembe a ppulációk és a kezelések különféle jellemzőit. A SAG véleménye is az vlt, hgy nem vnhatók le következtetések a tlperizn hatássságára vnatkzóan, és hgy a betegek között nem lehetett aznsítani egyetlen specifikus alcsprtt sem, akik számára a tlperizn kezelés más kezeléseknél előnyösebb lenne. A CHMP figyelembe vette a 2012. któberi szóbeli magyarázat srán bemutattt, nemrégen végzett metaanalízist is, de aggálykat vetett fel az elemzési módszerrel és a metaanalízis részét képező egyes vizsgálatk minőségével kapcslatban, és ezért azt a következtetést vnta le, hgy ez a metaanalízis nem nyújttt tvábbi támgatást a tlperizn hatássságának alátámasztásáhz. A CHMP a beterjesztést követő kötelezettségvállalásként figyelembe vette tvábbá a frgalmba hzatali 15
engedély jgsultjának javaslatát, miszerint klinikai vizsgálatt kíván végezni, hgy tvábbi adatkat gyűjtsön a javaslt krlátztt indikációban (derékfájdalm) alkalmaztt tlperizn hatássságára vnatkzóan, csakúgy, mint a vizsgálat vázlats tervének összefglalóját. A bizttság aznban úgy vélte, hgy a javaslt vizsgálat nem elégséges ahhz, hgy a javaslt indikációban - különösképpen a javaslt rövid kezelési időszak miatt - meggyőző biznyítékkal szlgáljn a tlperizn lehetséges hatássságára vnatkzóan. A tlperizn biztnságsságával kapcslatban a CHMP felülvizsgálta a rendelkezésre álló biztnságssági adatkat, és tvábbra is megtartja a krábban levnt következtetéseket, melyek szerint a tlperizn túlérzékenységi reakciók kckázatával jár, és az adatk szerint az összes jelentett túlérzékenységi reakció 10%-át életveszélyesnek tekintették. A túlérzékenységi reakciók 90%-ának esetében legalább lehetségesnek értékelték a tlperiznnal kapcslats kzati összefüggést. A tlperiznra vnatkzó biztnságssági és hatásssági adatk összességének alapján, és figyelembe véve a BSWP és a SAG véleményét, a CHMP megerősítette a krábban hztt döntését, miszerint a túlérzékenység kckázata skkal jelentősebb, mint azt krábban, a kezdeti frgalmba hzatali engedély kiadásának idején aznsíttták, és hgy ennek következményeképpen a tlperizn kckázatai meghaladják az előnyöket a mzgásszervi betegségeket kísérő izmhipertónia és izmspazmusk kezelése javallatban, csakúgy, mint a javaslt krlátztt javallatban ( akut, nem specifikus derékfájdalmban szenvedő felnőtt betegek izmspazmusainak rövid távú kezelése ). A bizttság ezért azt a következtetést vnta le, hgy a tlperizn tartalmú, szájn át szedhető készítmények előny-kckázat prfilja a szkáss felhasználási feltételek mellett kizárólag a felnőttek strke-t követő spaszticitásának tüneti kezelésében pzitív, amennyiben fganatsítják a terméktájékztató megegyezés szerinti váltztatásait. A frgalmba hzatali engedély feltételeit érintő váltztatásk/a frgalmba hzatali engedély visszavnásának indklása Mivel: A bizttság úgy vélte, hgy a túlérzékenységi reakciók kckázata jelentősebb a krábban aznsítttnál. A bizttság arra a véleményre juttt, hgy a jelenleg engedélyezett javallatkban a tlperizn klinikailag szignifikáns hatásssága rendkívül krlátztt, és ennél fgva ezekben a javallatkban a kckázatk meghaladják a betegek számára nyújttt előnyöket. A bizttság tvábbá azt a véleményt is megfgalmazta, hgy a felnőttek strke-t követő spaszticitásának tüneti kezelését illetően a tlperizn klinikailag szignifikáns hatásssága biznyíttt. A bizttság ezért úgy ítélte meg, hgy a szkáss alkalmazási feltételek mellett a tlperiznt tartalmazó rális készítmények előny-kckázat prfilja: pzitív a felnőttek strke-t követő spaszticitásának tüneti kezelésében. nem pzitív a mzgásszervi betegségeket kísérő izmhipertónia és izmspazmusk kezelésében. nem pzitív az rtpédiai és traumatlógiai műtétek utáni rehabilitációban. nem pzitív az bliteratív érbetegségek és érbeidegzési zavarn alapuló szindrómák kezelésében. nem pzitív a Little-kór és más dystniával kísért encephalpathiák kezelésében. 16
A bizttság megállapíttta tvábbá, hgy az engedélyezett adaglási ajánlásk hatássságát alátámasztó releváns adatk hiányában a tlperiznt tartalmazó parenterális készítmények ptenciális előnyeit meghaladja a túlérzékenység aznsíttt kckázata. Következésképpen a bizttság megállapíttta, hgy a tlperiznt tartalmazó rális készítmények előny-kckázat prfilja a szkáss alkalmazási feltételek mellett kizárólag felnőttek strke-t követő spaszticitásának tüneti kezelésében pzitív, amennyiben fganatsítják a terméktájékztató megegyezés szerinti váltztatásait. A bizttság megállapíttta tvábbá, hgy a tlperiznt tartalmazó parenterális készítmények előnykckázat prfilja nem pzitív, és a megfelelő frgalmba hzatali engedélyek visszavnását javaslta. Ennélfgva a 2001/83/EK irányelv 32. cikke (4) bekezdésének (d) pntja értelmében az CHMP az alábbiakat javaslta: Az I. mellékletben leírt gyógyszerkészítmények szájn át szedhető készítményeire vnatkzó frgalmba hzatali engedélyben fglaltak módsítása, amelyre vnatkzóan az alkalmazási előírás és a betegtájékztató megfelelő szakaszait a jelen vélemény III. melléklete írja le. Az I. mellékletben leírt gyógyszerkészítmények parenterális készítményeire vnatkzó frgalmba hzatali engedélyek visszavnása. A frgalmba hzatali engedélyekre vnatkzó feltételeket a IV. melléklet írja le. Az eltérő álláspntkat a jelen véleményhez csatljuk. 17