A GYÓGYSZERÉSZI KÉMIA ALAPJAI II.

Átírás

1 Debreceni Egyetem rvos- és Egészségtudományi entrum Gyógyszerészi Kémiai Tanszék Dr. erczegh Pál A GYÓGYZERÉZI KÉMIA ALAPJAI II. Debrecen, 2004 Kézirat gyanánt

2 1 Pszichostimulánsok A központi idegrendszer izgatása által megszüntetik az álmosságot, csökkentik a testi és szellemi fáradtságérzést, fokozzák a munkavégzőképességet. Depresszióban nem hatásosak. Amfetamin amfetamine amphetaminium phosphoricum P 4 - Az egyik legelső pszichostimuláns, melyet először 1935-ben használtak terápiás célra. Előállítása: / kat. 3 Reszolválással nyerik a jobbra forgató ()-amfetamint, mely hatásosabb stimuláns, mint az (R) izomer. 2 3 dexamfetamin ()-amfetamin arkolepszia, altatószer-túladagolás kezelésére használják. Mivel használatakor hozzászokás alakul ki, s abúzusra ad lehetőséget, ezért egészséges emberen nem használatos. Étvágycsökkentő hatása is van, ezért alapul szolgálhatott hasonló szerkezetű anorektikumok kifejlesztéséhez. álunk 1989 óta nincs forgalomban.

3 2 Metamfetamin metamfetamine 3 3 () konfigurációjú vegyület, az amfetamin -metilszármazéka. Központi idegrendszeri izgatószer ez is, melyet valamikor antidepresszánsként alkalmaztak. zedése pszichikai függőséghez vezet, az Egyesült Államokban speed, illetve crystal néven illegális kábítószer. -Propargilszármazéka a Parkinson-kór kezelésére használatos szelegilin. Étvágycsökkentők A testsúlyfelesleg, az elhízás népbetegség, mely rizikófaktora sok, az életminőséget rontó, s az élettartamot csökkentő megbetegedésnek, mint a diabetesz, a vaszkuláris elváltozások. Ezért nagy az érdeklődés az elhízás gyógyszeres kezelése iránt. Az anorektiumok közös jellemzője, hogy gátolják a hipotalamusz éhségközpontját, ezzel elősegítvén a táplálékfelvétel csökkentését. Mivel, általában központi idegrendszeri stimuláns hatásuk is van, számos mellékhatásukkal kell számolnunk. éhány anorexiás szert már ki is vontak ezért a magyarországi forgalomból: fentermin 3 3 benzfetamin 3 fenmetrazin 3 3 F amfepramon fenfluramin

4 3 Mazindol mazindol mazindolum Teronac tabl. (I Magyarország) l 5-(4-klórfenil)-2,5-dihidro-3-imidazo[2,1-a]izoindol-5-ol zintézise: Ts 3 2 l l l l 2 4 a mazindol l 3 Fokozza a dopaminképződést, gátolja az éhségközpontot. ozzászokás is kialakulhat: nagyobb adagok elhagyásakor depresszió mutatkozhat. Fokozza MA-gátló vegyületek, az inzulin, a koffein hatását. ibutramin sibutramine sibutraminium chloratum Reductil kapszula (Knoll) l l 3 3

5 4 A szerotonin és noradrenalin újrafelvételének gátlása által növeli az étkezés utáni teltségérzetet, valamint a szervezet alapanyagcseréjét. ootróp szerek A különböző betegségek (szélütés, cerebroszklerózis, Alzheimer-kór, demencia, stb.) következtében károsodott szellemi funkciók javítását szolgálják. Javítják a mikrokeringést, növelik az agy glükóz- és oxigénfelvételét. evüket a görög νóoς = gondolat és τρóπος = változás szavakból kapták. Piracetám piracetamum erebryl filmtabl., infúzió (Kwizda-Pharma); Lucetam filmtabl. (EGI); Memoril filmtabl. (Meditop); ootropil filmtabl., inj., inf., (UB); Pirabene filmtabl. (ratiopharm); Pyramem inj., tabl. (Pharmachim) 3 2 a 3 3 l 3 piracetám Javítja mind a normális, mind a csökkent szellemi képességű emberek agyműködését. Diszlexiás gyermekek, időskorúak memória- és koncentrálóképességbeli zavarait csökkenti.

6 5 Piritinol pyritinol pyritinolum l, 2 Enerbol drg. (Pliva) 3,3 -(ditio-dimetilén)-bisz(5-hidroxi-6-metil-4-piridilmetanol) A piridoxin származéka. zintézise: 3 PBr 3 3. Br Br K Br 3 3, Et, 2 oxidáció piritinol Br 2 5 Pszichoenergetikum, mely csökkenti a fáradtságérzést, javítja a koncentrálóképességet, a tanulási készséget. Időskori memóriazavarok, valamint gyermekek szellemi visszamaradottságának kezelésére javallott.

7 6 Metil-xantinszármazékok A xantin 2,6-dihidroxi-purin, mely laktám és laktim tautomér alakban létezik: purin xantin A növényekben három -metilxantin-származék fordul elő: a teofillin, a teobromin és a koffein: teofillin teobromin koffein (1,3-dimetil-xantin) (3,7-dimetil-xantin) (1,3,7-trimetil-xantin) Koffein caffeine coffeinum Antineuralgica tabl. (EGI); ypanodin végbélkúp (Pharmaprim); Kefalgin drg. (EGI); Panadol Extra tabl. (mithkline Beecham); Quarelin tabl. (hinoin); alvador tabl. (Richter); olvasthmin tabl. (Richter) A teában (1 5 %), kávéban (~1 %), a kóladióban (~ 2 %), a gvaranában (2,5 8 %), a maté-levelekben (0,5 1,5 %) fordul elő. Ezekből extrakcióval kinyerhető, de a nagy felhasználás miatt szükség van a szintetikus előállításra is, melyet a Traube-eljárással valósítanak meg:

8 Ac a ( 3 ) 2 2 koffein 3 teofillin A koffein vízoldékonysága javul, ha nátrium-benzoátot adnak hozzá. Koffein-nátrium-benzoát coffeinum natrium benzoicum A koffein enyhe központi idegrendszeri izgatószer, frissítőleg hat szellemi kimerültség esetén. Analeptikus hatása is van, mivel izgatja az agy légző- és vazomotoros centrumát is. Fokozza néhány fájdalomcsillapító, mint az acetil-szalicilsav, a pirazolonok, a fenacetin hatását. A koffeint kollapszus, alkoholmérgezés, fenyegető légzésbénulás esetén parenterálisan használják. A három xantinszármazék farmakológia hatásait relatíve összehasonlító táblázat: Központi idegrendszeri izgató Diuretikus Koronária tágító entrális légzésstimuláló zívstimuláló Vázizomzat stimuláló Koffein Teofillin Teobromin

9 8 Mozgászavarok terápiás szerei A Parkinson-kór terápiája A kórt 1817-ben írta le először J. Parkinson. A betegség tünetei: izommerevség, nyugalmi tremor, valamint az akaratlagos mozgások csökkenése (hipokinézia). E kór az extrapiramidális rendszer (mely az akarattól független mozgásokat koordinálja) megbetegedése. Az agytörzs substantia nigra (fekete állomány) nevű részében, illetve az innen kiinduló idegpályában a dopamin-szintézis és a felszabadult dopamin mennyisége legalább %-ban csökken. Így azután megbomlik a dopamin-acetilkolin egyensúly. 2 + X 3 ( 3 ) 3 dopamin acetilkolin A lakosság kb. 0,5 %-a szenved Parkinson-kórban, melynek kialakulását elősegíthetik a dopaminszintet csökkentő gyógyszerek (reszerpin), vagy dopamin-receptorokat gátló fenotiazinok, butirofenonok. Azt tapasztalták, hogy a petidin abúzust gyakorló kábítószeresekben is megmutatkoztak a tünetek, melyek a drog szintézisekor keletkező mellékterméknek, az 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinnek tulajdoníthatók. 3 A Parkinson-kór terápiája több támadásponton alapul. 1. A dopamin-szintet befolyásoló vegyületek Levodopa levodopum Dopaflex tabl. (Pannon Pharma) + 3-3,4-dihidroxi-L-fenilalanin ()-2-amino-3-(2,4-dihidroxi-fenil)-propionsav

10 9 Mivel a neurotranszmitter dopamin a levodopából képződik a dopa-dekarboxiláz enzim hatására, ezért mivel a dopamin nem jut át a vér-agy gáton közvetlen prekurzorát használják terápiás célokra. 2 dopadekarboxiláz 2 3 zintézise: + 3 vanillin hidantoin 1., kat. hidrogénezés 2., Br, víz Levodopa reszolválás 2 DL-dopa ajnos, a per os alkalmazott levodopának csak igen kis hányada jut el a központi idegrendszerbe, a perifériás dopa-dekarboxiláz hatása miatt. Ezért aztán nagy adagokat (500 mg) kell egyszerre bevinni, illetve dekarboxilázgátló inhibitorokkal kombinálva is csökkenthető a perifériás bomlás. Karbidopa arbidopa (I) carbidopum Kombinációs készítmények: arbidopa- Levodopa-B tabl. (BIGAL-TEVA); Duellin (EGI); inemet tabl. (Merck harpe Dohme) 3 2 ()-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsav A levodopa szerkezeti analógja, dekarboxilázgátló.

11 10 Benszerazid Benserazide (I) benserazidum Kombinációs készítmény levodopával: 2 Madopar tabl. (Roche) (R)-2-amino-3-hidroxi-2 -(2,3,4-trihidroxibenzil)propanohidrazid Dopa-dekarboxiláz blokkoló. Dopaminagonisták Mivel a dopamint szintetizáló enzimek csökkent működésűek, ezért a dopaminreceptorokon megkötődő vegyületek adagolása előnyös hatású. Brómkriptin Bromocriptine (I) Bromocriptin-Richter tabl. erocryptin tabl Br Ergot-alkaloid-származék. ikeresen alkalmazható levodopa-készítményekkel együtt. Ropinirol Ropinirole ropinirolum Requip tabl. (mithkline Beecham) 4-(2-(dipropilamino)etil)-1,3-dihidro-indol-2-on Adjuvánsként alkalmazzák.

12 11 Amantadin Amantadine (I); amantadinum Viregyt-K (kapszula) (EGI) + 3 l - triciklo[ ,7 ]dec-1-ilamin (1-aminoadamantán) Influenzavírus-ellenes vegyület, melynek antiparkinson hatását véletlenül fedezték fel. Fokozza a dopamin felszabadulását. Monoaminoxidáz-gátlók A dopamin szubsztrátuma a MA-B enzimnek, amely oxidálni, tehát hatástalanítani képes azt. Ezért a szelegilin, amely szelektív MA-B inhibitor, kombinált terápiában jó hatású a Parkinson-kór kezelésében. zelegilin elegiline (I); Jumex R tabl. (hinoin) l - (R)--(1-fenil-(2-propil)--metil--(2-propinil)-amin A metamfetamin -propargil-származéka A neuroprotektív terápia egyik alapvegyülete. Eredeti magyar gyógyszer. Kifejlesztésében Ecsery Zoltán, Török Zoltán, Bernáth Gábor, Kóbor Jenő, Göndös György, Gera Lajos, Knoll József és Magyar Kálmán vett részt. Antikolinerg anyagok Mivel Parkinson-kórban megbomlik a dopaminerg és a kolinerg rendszer egyensúlya, ezért a kolinolitikumok jó hatásúak a tremorra, az izommerevségre. Alkalmazásuk visszaszorulóban van.

13 12 Biperiden Biperidene (I); biperidenum Akineton inj., tabl.) (Knoll) (R)-1-[(1R,2R,4R)-biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il]-1-fenil-3-(piperidin-1-il)propán-1-ol hidroklorid Prociklidin Procyclidine (I); Kemadrin procyclidinum tabl. (Glaxo Wellcome) + l - (R)-1-ciklohexil-1-fenil-3-pirrolidin-1-il-propan-1-ol hidroklorid

14 13 Paraszimpatomimetikumok A paraszimpatikus izgatók olyan vegyületek, melyek a paraszimpatikus végkészülékeken szelektív módon serkentik az ingerületátvitelt. Paraszimpatomimetikus izgató hatást háromféle mechanizmus alapján lehet kiváltani: 1. A mimetikum a jelátvivőanyaghoz, az acetilkolinhoz hasonlóan ingerli az effektorsejteken a muszkarinreceptorokat. A természetes mediátoron kívül ide tartoznak a kolinészterek, illetve néhány receptoragonista alkaloid, mint a muszkarin, a pilokarpin és az arekolin. 2. Az acetilkolin gyors hidrolitikus lebomlását katalizáló acetilkolinészteráz-enzim gátlószerei az inhibíció által megnövelik a mediátorvegyület koncentrációját, s ezáltal fokozzák annak hatását. E családba tartozik a fizosztigmin, a neosztigmin és különleges foszfátészterek. 3. A posztganglionális neuronok nikotinreceptorainak izgatása is paraszimpatomimetikus hatást eredményez. 1. Kolinészterek Acetilkolin Maga a mediátor természetesen kitűnő receptorizgató, de mivel a kolinészteráz gyorsan elbontja, gyógyszerként nem alkalmazható. Az enzim hatásmechanizmusa: A szubsztrátum pozitív töltésű kvaternér nitrogénatomja elektrosztatikusan kötődik az enzim negatív töltésű pontjához, mely lehet egy glutaminsav, vagy egy aszparaginsav karboxilátcsoportja. A nukleofil kötőhelytől nem nagy távolságra található az enzim aktív centruma, mely egy tirozinmolekula fenolos hidroxilcsoportját, egy hisztidin bázisos imidazolcsoportját, s egy szerin alifás hidroxilját is tartalmazza.

15 14 Az elektrosztatikus dokkolás azt is eredményezi, hogy az acetilkolinmolekula acetátészter része az aktív centrum közelébe kerül. Ekkor a báziskatalizálta átészterezési reakcióban az aktív centrum alifásalkohol-részének acetátésztere és egy kolinmolekula keletkezik. A kolin már inaktív, mint mediátor. Az enzim aktív helye egy ugyancsak báziskatalizálta reakcióban regenárolódik, s ecetsav képződik.

16 15

17 16 Az első csoportba tartozó kolinészterek és alkaloidok voltaképpen az acetilkolin szerkezeti analógjai, s ezért képesek az effektorsejtek muszkarinreceptorain a mediátorhatáshoz hasonlót produkálni. Metakolinium klorid 3 l (R)(2-acetoxi-1-propil)-trimetilammónium-klorid A kolinészteráz csak kis mértékben képes elbontani. Karbachol carbachol carbacholum arbachol szemcsepp (Polfa) l - 2 (2-karbamoiloxi)etil-trimetilammónium-klorid A kolinészteráz nem bontja. zűkíti a pupillát, csökkenti a szem belső nyomását, ezért glaukóma kezelésére javallott. Betanekol-klorid l (2-karbamoiloxi-1-propil)-trimetil-ammónium-klorid A kolinészteráz nem bontja. - (+) Muszkarin A légyölő galóca (Amanita muscaria) igen mérgező alkaloidja. A három kiralitáscentrumú molekula lehetséges 8 izomérje közül csak ez az egy rendelkezik receptor-izgató hatással. A paraszimpatikus végkészülékeken kifejtett hatást ezért muszkarinszerű hatásnak nevezik. A muszkarint toxikus volta miatt farmakológiai célokra nem alkalmazzák.

18 17 Pilokarpin pilocarpine pilocarpinium chloratum Fotil szemcsepp (anten y); umocarpin szemcsepp (umanpharma); Pilocarpin szemolaj (hauvin-ankerpharm); alagen tabl. ) 3 3 (3,4R)-3-etil-4[(1-metil-5-1-imidazol-5-il)metil]-dihidro-3-furán-2-on hidroklorid A Pilocarpus juborandi és a P. microphyllus nevű exotikus cserjék alkaloidja. A paraszimpatikus posztganglionális receptorokat izgatja, muszkarinszerű hatással mg pilokarpin adagolására a nyál-, verejték- és gyomorsavszekréció igen erősen felfokozódik. Igen erős hatású miotikum, antagonizálni képes az atropint. A szemészetben glaukóma kezelésére használják, mivel csökkenti a szemnyomást. Arekolin arecoline arecolinium bromatum Br - 1-metil-4-metoxikarbonil-1,2,5,6-tetrahidro-piridinium-bromid Az Areca catechu (bételpálma) alkaloidja. atása hasonló a muszkarinéhoz. Féregirtó hatású.

19 18 2. Kolinészteráz-bénítók a.) Reverzibilis inhibitorok Fizosztigmin eszerin (3a,8aR)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo-[2,3-b]-indol-5-il--metil-karbamát szalicilsavas só A nyugat-afrikai Physostigma venerosa (kalabár-bab) magvában található alkaloid. Igen erős méreg. atékony kompetitív kolinészterázinhibitor, mely az enzim nukleofil pontjához pozitív töltésű nitrogénatomjával, aktív centrumához pedig karbamátcsoportjának karboniljával kötődik.

20 19 eosztigmin neostigmine neostigminium methylsulfuricum tigmosan inj. (Pharmamagist) (3-dimetilkarbamoilfenil)trimetilammónium-metilszulfát A fizosztigmin bioaktív szerkezeti részleteit tartalmazza. Az inhibíció mechanizmusa: vetélkedő gátlás során az enzim ugyanúgy képes az inhibitort dezészterifikálni, mint a szubsztrátumot.

21 20 Piridosztigmínium bromid pyridostigmine bromide pyridostigminium bromatum Mestinon drg. (I Magyarország) Br 3-(dimetilkarbamoiloxi)-1-metilpiridínium-bromid Előállítása: ( 3 ) 2 l Br piridosztigmínium bromid bstipáció, műtét utáni gyomor- és bél-atónia megszüntetésére használják. A myasthenia gravis kezelésére is javallott.

22 21 Ambenonium-klorid ambenonium chloride ambenonium chloratum Mytelase tabl. (anofi-ynthélabo-hinoin) l l l - 3 l Előállítása: l l ambenónium-klorid zintén myasthenia gravis kezelésére használatos, nagyon szűk terápiás szélességű, igen pontosan adagolandó szer. b.) Irreverzibilis kolinészterázinhibitorok E gyakran nagyon toxikus vegyületek nem gyógyszerek. éhány igen mérgező harcigáz, úgynevezett ideggáz is e kategóriába tartozik: ( 3 ) 2 P 3 3 F P P 3 Tabun arin oman F 3

23 22 éhány más foszforsavszármazék miotikus hatásáról ismert, illetve inszekticidként alkalmazzák. Paraoxon P 2 5 paraoxone dietil-(4-nitro-fenil)-foszfát Régebben glaukóma kezelésére használták. Mivel a 4-nitrofenilészterek úgynevezett aktív észterek, e vegyület is az enzim hatáspontján foszforilez, ezáltal irreverzibilisen dezaktiválván azt.

24 23 Diizopropil-fluorfoszfát 3 P F Miotikum. Paration 3 3 P 2 dietil-(4-nitrofenil)-tiofoszfát Metil-paration (Wofatox) Inszekticid. 3 P 2 3 Inszekticid. E vegyületek is kolinészterázenzim-foszforilező szerek.

25 24 Központi támadáspontú izomrelaxánsok A vázizomzat görcsös tónusfokozódása gyakori tünet egyrészt cerebrovaszkuláris betegségeknél, sclerosis multiplexnél, gyulladásoknál, másrészt artritiszben, krónikus hátfájás esetén. Bár a perifériás támadáspontú neuromuszkuláris blokkoló vegyületek is csökkentik a vázizomzat spazmusát, azonban nem szelektíven. Több központi támadáspontú izomrelaxáns elsősorban az izmok nyugalmi tónusát csökkenti, s csak alig gátolva azok akaratlagos összehúzódását. Karizoprodol 3 carisoprodol, carisoprodolum (1-metiletil)karbaminsav 2-((aminokarbonil)oxi)metil)-2-metil-pentilészter cutamyl- tabl. paracetamollal kombinálva. zintézise: a meprobamát előállításának intermedierje a kiindulási anyag: l 2 -l karizoprodol Lumbágó, diszkopátia, sclerosis multiplex esetén hasznos.

26 25 Guaifenezin Me guaifenesin, guaifenesinum Relaxil G inj. (PannonPharma) (R)-3-(2-metoxifenoxi)-1,2-propándiol A gvajakol glicerinétere. ebészeti izomrelaxánsként is használják, valamint akut spasztikus állapot tüneteinek megszüntetésére. Expektoránsként is alkalmazható. Klórzoxazon chlorzaxazone, chlorzoxazonum Myoflexin tabl. (hinoin) l l 5-klór-2(3)-benzoxazolon Mialgiák, reumatoid artritisz, sérülés okozta izompanaszok enyhítésére alkalmazzák. Központi idegrendszeri depresszánsok hatását fokozza, ezért óvatosan adagolandó. Baklofen baclofen, baclofenum Baclofen tabl. (Polpharma) Lioresal tabl. (ovartis) l (R)-4-amino-3-(4-klórfenil)-butánsav A neurotranszmitter γ-aminovajsav (GABA) analógja. A gerincvelőben a GABA-B receptor agonistájaként, a receptor ingerlésével csökkenti a mono- és poliszinaptikus reflexátvitelt. A fájdalomérzet átvitelét gátolja. Gerincvelőbetegségekkel járó izommerevség kezelésére használják.

27 26 Tolperizon tolperisone, tolperisonium chloratum Mydeton tabl., inj. (Richter) metil-1-(4-metilfenil)-3-(1-piperidinil)-1-propanon Előállítása: + ( 2 ) x tolperizon Fájdalomcsillapító és izomrelaxáns hatása folytán alkalmas mindenféle kóros izomspazmus enyhítésére. Tizanidin tizanidine l tizanidinium chloratum irdalud tabl., kapszula (ovartis) 5-klór-4-(4,5-dihidro-1-imidozol-2-il-amino)-2,1,3-benztiodiazol A gerincoszlop statikai eredetű vagy funkcionális zavarai esetén használják, valamint neurológiai eredetű betegségekben.

28 27 Paraszimpatolitikumok E vegyületcsoport tagjai az acetilkolin hatását kompetitív módon gátolják a receptorokon, tehát kolinergreceptor-bénítók. A ganglionbénítókon és a kuráreszerű vegyületeken kívül a Tropánvázas alkaloid paraszimpatolitikumok igen jelentős csoportot képeznek. E vegyületcsoport tagjai a olanaceae, a onvulvulaceae és az Erythroxylaceae növénycsalád alkaloidjai. A tropánváz a 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt jelenti, mely szimmetrikus vegyület A tropánvázas alkaloidok nagy része tropint tartalmaz, mely 3α-hidroxitropán. Mivel a tropánváz szimmetriája miatt a 3-as szénatom pszeudoaszimmetriás, ezért a 3-as szubsztituens két lehetséges (α és β) térállása szerint kapható tropin és pszeudotropin sem királis. 3 3 tropin pszeudotropin Az atropin és az R-, valamint -hioszciamin voltaképpen ugyanannak a vegyületnek az izomérjei: a tropánsav tropin-észterének. Az atropint, az azt tartalmazó Atropa belladonna (nadragulya, farkascseresznye), valamint a yoscyamus niger (bolondító beléndek) és a Datura stramonium (maszlagos redőszirom) növényi részeiként, extraktumaként már régóta ismerte az emberiség. Egyrészt mérgező voltuk volt közismert, hiszen LIÉ ezért adta az Atropa nevet a növénynek, mivel a görög mitológia szerint a három párka közül Atroposz az, aki elvágja az emberek életfonalát. Az olasz eredetű belladonna szó (szép asszony) arra céloz, hogy a bogyó híg vizes oldatát pupillatágításra is alkalmazták, esztétikai célokból.

29 28 Az atropin tehát a királis tropasav racem (±) változatának tropinésztere, míg az R és - hioszciaminban az optikailag tiszta R és -tropasav található (±)-tropasav ()-tropasav (R)-tropasav atropin ()-hioszciamin (-)-hioszciamin (R)-hioszciamin (+)-hioszciamin A növényekben viszonylag kevés atropin található, inkább (-)-hioszciamint tartalmaznak, mely az izolálás során racemizálódik atropinná. Az R(+)-hioszciamin paraszimpatikus hatása ötvenszer kisebb enantiomer párjáénál. A tropánalkaloidok alapvázának szerkezetét WILLTÄTTER és munkatársai derítették fel között, s a tropin szerkezetigazoló szintézisét is megvalósították.

30 29 Willstätter-féle szintézis: Br Br redukció + Br 2 bázis Br 2 Br Br kinolin 1.) Br 2.) ( 3 ) 2 a Et ( 3 ) 2 Br 2 Br Br Br - Br 1.) bázis 2.) 3 ( 3 ) 2 ( 3 ) 2 1.) Br 2.) r 3 3 Zn/I 3 A rendkívül hosszadalmas szintézis helyett RBI egy lépéses, biomimetikus szintézist javasolt, melyet ÖPF által módosíva ma is használunk Ac 3 l 3 Ac hidrolízis atropin

31 30 Atropin szulfát atropine sulfate atropinium sulfuricum Belloid drg. (Richter) , 2 olvasthma PP tabl. (Pannon Pharma) (-)-hioszciamint tartalmaz 2 zkopolamin scopolamine 3 scopolaminium bromatum - Br + bisz(1r,3r,5)-3-[(r)-(3-hidroxi-2- fenilpropionil)oxi]-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-szulfát Az atropin a paraszimpatikus végkészüléken gátolja az acetilkolin hatásait, igen hatékonyan. Per os már fél mg erősen csökkenti a paraszimpatikus tónust. atására elernyednek a hörgők, a gyomor, a belek simaizmai. sökkenti a hányást, oldja az epevezeték görcsét, a méhgörcsöt is. Erősen csökkenti a nyál-, a hasnyálmirigy-, a bélnedv-, a könny-, a gyomor- és verejtékszekréciót is. A szemen pupillatágító hatása van: a midriázis 1-2 napig tart. A szemészetben ezt a hatást a diagnosztikus vizsgálatok megkönnyítésére használják. (1,3s,5R,6R,7)-6,7-epoxi-3-[()-(3-hidroxi-2-fenilpropionil)oxi]-8-metilazabiciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid 3 szkopin A szkopolamin a szkopin ()(-)-tropasavas észtere. zerkezetét FDR GÁBR és munkatársai szerkezetigazoló szintézissel bizonyították. A yoscyamus niger és a copola carniolica alkaloidja. A szkopolamin perifériás hatásai lényegileg megegyeznek az atropinéival, de centrális hatásuk eltérő. Míg az atropin központi idegrendszeri izgatószer, a szkopolamin

32 31 bódító hatású. A motoros izgatottságot már 0,2 0,4 mg-os mennyiségben gátolja, ezért elmebetegek lecsillapítására kiválóan alkalmas. 0,1 mg-os dózisban megelőzi a tengeribetegséget. zintetikus tropánszármazékok omatropin homatropine 3 + Br - homatropinium bromatum (1R,3r,5)-3-[(R)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán hidrobromid A tropin mandulasavas észtere. Inkább kvaternér ammóniumsóját használják: Metil-homatropin methylhomatropine methylhomatropinium bromatum Bilagit drazsé (hinoin) Ridol tabl. (Richter) - Br Troparinum comb. tabl. (Extractum Pharma) (1R,3r,5)-3-[(R)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-8,8-dimetil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-bromid Az atropinnál gyengébb paraszimpatolitikum, de központi idegrendszeri hatása nincs. Előállítás: homatropin 3 Br metil-homatropínium-bromid

33 32 Egyéb paraszimpatolitikumok éhány nem tropánvázas vegyületnek van ilyen hatása, bár gyengébb, mint az atropinéi, mégis alkalmazásuk előnyös lehet. Tropikamid tropicamide tropicamidum Mydriacyl szemcsepp (Alcon) 3 Mydruma szemcsepp (hauvin-ankerpharm) (R)--benzil--etil-3-hidroxi-2-fenil-propánamid Diagnosztikus pupillatágításra használják. Izopropamid-jodid isopropanide iodide isopropamidum iodatum Triospan tabl. (Extractum Pharma) I 3 3 (3-karbamoil-3,3-difenil-propil)-diizopropilammónium-jodid Fokozott szekrécióval és simaizomgörccsel járó megbetegedések kezelésére javallott.

34 33 zimpatomimetikumok A vegetatív idegrendszer szimpatikus részén, a posztganglionális neuronok végkészülékein a neurotranszmitter-vegyület a nordrenalin (norepinefin). A posztganglionális rost ingerlésekor szimpatin szabadul fel, amelynek 90 %-a noradrenalinból, 10 %-a adrenalinból áll. Az adrenerg receptorok két fő típusba sorolhatók: az α-receptorok izgatása simaizomzat-összehúzódást eredményez, míg a β-receptoroké bonyolultabb hatással jár. A β 1 - receptorok izgatása vérnyomáscsökkenést, illetve a szíven pozitív ino- és kronotróp hatást, a β 2 - receptorok stimulálása hörgőtágulatot vált ki. ok olyan vegyület ismeretes, melyek szimpatikus izgalmat képesek kiváltani, azaz szimpatomimetikumok. Ezek egy része adrenergreceptor-agonista, azaz direkt szimpatomimetikum, más vegyületek indirekt úton fejtik ki hatásukat: pl. a neurotranszmitter lebontásáért felelős metabolitikus enzimek gátlásával. Ezek indirekt szimpatomimetikumok. Kémiai szerkezeti osztályozásuk szerint: - fenil-alkilaminok - imidazolszármazékok Fenil-alkilamin típusú szimpatomimetikumok Az alábbi általános szerkezet jellemző e vegyületcsoportra: Az aromás gyűrűn lehetnek hidroxilcsoportok, vagy. - A 1 -en szekundér alkoholos hidroxilcsoport - A 2 -n, vagy metilcsoport - A nitrogénatomon 3, vagy más alkilszubsztituens található Ez az alapváz megtalálható a pszichostimulánsokban is, s így nem véletlen, hogy egyes szimpatomimetikumoknak van központi idegrendszeri izgató hatása is. Ezek a fenilalkilaminok szabad bázisként vízben rosszul oldódnak, míg sóik igen jól oldhatók. Közepesen erős bázisok, erős savakkal képzett sóik vizes oldata kissé savas kémhatású. A katecholaminok lúgokban is oldódnak. A kémiai szerkezet és az érszűkítő, vérnyomásemelő hatás között a következő összefüggéseket figyelték meg: - a az aromás mag és a nitrogén közötti szénlánc hossza eltér két szénatomtól, csökken, vagy eltűnik a hatás.

35 34 - Fenolos hidroxilcsoport növeli az érszűkítő hatást. - idroxilcsoport a 1 -en szintén hatásnövelő. - Az -alkilcsoport bevitele hatáscsökkenő, sőt nagyobb alkilcsoport értágító hatást is eredményezhet. Adrenalin epinephrine epinephrinium chloratum emorid kenőcs (epinefrin) (Pharmafax) (összetett); Lidocain 3 inj. (EGI); Marcain+adrenalin inj. (AstraZeneca); Tonogen inj. oldat (Richter); Ultracain D FRTE (oechst Marion Russel) (R)-1-(3,4-dihidroxifenil)-1-hidroxi-2-metilaminoetán Az R-izomér, mely balra forgató, s a triviális nomenklatúra szerint L-enantiomér jelölésű, kb. 15-ször hatékonyabb enantiomérpárjánál. zintézise: + Pl l 3 l 3 2 l 3 2 / kat (R)-adrenalin L-borkõsav reszolválás 3 Az adrenalint helyi érzéstelenítő injekciók alkotórészeként is használják, mivel helyi érszűkítő hatása folytán megakadályozza az érzéstelenítőszer eláramlását az érzéstelenítendő területről. Így kevesebb hatóanyagra van szükség.

36 35 oradrenalin (norepinefrin) norepinephrine noradrenalinum bitartaricum 2 Mind az adrenalin, mind a noradrenalin érzékeny vegyület: oxidábilisak a levegő oxigénje által is és fotolabilisak. xidációjukat lúgos közeg meggyorsítja. xidatív hatásra előbb egy ortokinonszármazék, majd az ugyancsak kinoidális adrenokróm keletkezik belőlük. R ox. R ox. R R = v. 3 adrenokróm E reakció az oldat elszíneződésével jár: vörös, majd barna színű oldatok keletkeznek, melyek már nem használhatók. Ezért az adrenalinoldatoknak 3,5 körüli p-juknak kell lenniük, és antioxidánst is tartalmazhatnak. Az adrenalin bioszintézise: tirozin-hidroxiláz L-tirozin 2 2 3,4-dihidroxi-fenilalanin (DPA) DPA-dekarboxiláz 2 dopaminβ-hidroxiláz 2 noradrenalin -metil-transzferáz dopamin adrenalin

37 36 Izoprenalin isoprenaline isoprenalinum hydrochloricum Isuprel inj. (Abbott) 3 3 (R)-1-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilaminoetanol zívmegállás, sokk kezelésére, illetve bronchospazmus esetén alkalmazzák, mivel igen erős hörgőtágító hatása van. zalbutamol salbutamol salbutamolum Broncovaleas aeroszol (Valeas) Buventol Easyhaler inhalációs por (rion); albutamol szirup (Glaxo Wellcome); Ventolin aeroszol (Glaxo Wellcome) (R)-2-(1,1-dimetiletilamino)-1-(4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil)etanol Asztma, krónikus bronchitisz, emfizéma esetén a légzés javítására használatos. Terbutalin terbutaline terbutalinum Bricanyl inj., tabl. (Astra Zeneca) Terbutalin AL ret. kapszula (Alinol) (R)-2-(1,1-dimetiletilamino)-1-(3,5-dihidroxifenil)etanol zintén kitűnő bronchospazmus elleni szer. Efedrin Ephedra-fajok alkaloidja A molekula két kiralitáscentrummal rendelkezik, tehát 2 2 = 4 izomérje létezik. A szintézis során nyert ψ-efedrin tömény sósavval hevítve efedrinné alakítható.

38 37 zintézise: 3 Br Br 3 2 / kat. (±)-efedrin és (±)-Ψ-efedrin L-(-)-efedrin D-(+)-efedrin L-(-)-pszeudoefedrin D-(+)-pszeudoefedrin (1R, 2)-2-metilamino- 1-fenil-propanol (1, 2R) (1, 2) (1R, 2R) Efedrin ephedrine ephedrinium chloratum alciphedrin tabl. (I Magyarország); oderetta tabl., oderit tabl. (I Magyarország); Epherit tabl. (Extractum Pharma); emorid kenőcs, (Pharmafax); olvasthma-pp tabl. (PannonPharma) A (±)-efedrint tartalmazzák e gyógyszerek. Az efedrin indirekt hatású szimpatomimetikum. Javallatai: asztma, kollapszus, alacsony vérnyomás esetén, illetve orrnyálkahártyagyulladásban.

39 38 xedrin oxedrine oxedrinium tartaricum ympathomim csepp (Extractum Pharma) 3 (R)-1-(4-hidroxifenil)-2-metilamino-etanol Kollapszus megelőzésére javallott. Fenilefrin phenylephrine phenylephrinum Analux szemcsepp (Alcon) oldrex tabl. (mithkline Beecham) Rhinopront szirup (Mack) Vibrocil orrcsepp (ovartis) 3 (R)-1-(3-hidroxifenil)-2-metilamino-etanol Midriatikumként szemcseppben, illetve az orrnyálkahártya ereinek szűkítésére használják, nátha esetén. afazolin naphazoline naphasolinium chloratum istazolin oldat (I Magyarország) aphazolin oldat (I Magyarország) 2-(naft-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1-imidazol

40 39 zintézise: 3 l.l Me 2 2 nafazolin Javallat: rinitisznél, faringitisznél, konjuktivitisznél a gyulladt kötőhártya ereinek összehúzására. ximetazolin oxymetazoline oxymethazolinum Afrin orrspray (chering-plough) asivin orrcsepp (Merck) [(4,5-dihidro-1-imidazol-2-il)metil]-6-(1,1-dimetiletil)-2,4-dimetilfenol Xilometazolin xylometazoline xylomethazolinium chloratum asan orrspray (exal Pharma) ovorin csepp (Polfa) trivin csepp (ovartis) (4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilbenzil)-2-imidazolin Az oximetazolin és a xilometazolin orrnyálkahártya-gyulladást csökkentő orrcseppek hatóanyaga.

41 40 zimpatolitikumok E vegyületek meggátolják az ingerület átvitelét a szimpatikus posztganglionális neuronról az effektorsejtre. Az előző fejezetben már szó volt a két fő típusú (α és β) receptorok szerepéről. Fentolamin fentholamine phentolaminum Regitine inj. (ovartis) A szimpatolitikus hatás mechanizmusa: A noradrenalin gátlása a receptoron. Gátolhatják az α-receptor-izgató hatást (ezek az α- szimpatolitikumok), s a β-receptor-izgató hatást (ezek a β-szimpatolitikumok). Az ingerület által felszabadított noradrenalin mennyiségét is csökkenthetik egyrészt a noradrenalinbioszintézis gátlása, másrészt a noradrenalinnak a végkészülékből történő felszabadulásának megakadályozása révén. α-szimpatolitikumok: 3-[[(4,5-dihidro-1-imidazol-2-il)metil](4-metilfenil)-amino]fenol Diagnosztikai célokra alkalmazott, vérnyomáscsökkentő hatású szer. 3 Ergotalkaloidok: Az anyarozs a laviceps purpurea, egy gabonaféléken, főleg rozson élősködő tömlősgomba telepcsomóit, szkleróciumait jelenti. Latin neve: ecale cornutum, angol neve ergot. 0,05 1,0 %-ban tartalmazza mintegy 30 alkaloid keverékét. Az ergotamin és az ergometrin ezen alkaloidok közül a terápiás szempontból jelentős.