A veleszületett katalázhiány (acatalasaemia) és a 2-es típusú diabetes mellitus

Átírás

1 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A veleszületett katalázhiány (acatalasaemia) és a 2-es típusú diabetes mellitus Góth László dr. 1 Nagy Teréz 1 Káplár Miklós dr. 2 1 Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvosi Laboratóriumi és Képalkotó Diagnosztikai Tanszék, Debrecen 2 Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen A kataláz enzim a toxikus koncentrációjú hidrogén-peroxidot bontja oxigénné és vízzé. A hidrogén-peroxid egy kis molekulájú agresszív vegyület, amely a fehérjéket, a dezoxiribonukleinsavat, ribonukleinsavat és a lipideket károsíthatja. Az acatalasaemia a kataláz enzim veleszületett hiányát jelenti. Az összefoglaló közleményben a szerzők a kataláz enzim és a hidrogén-peroxid metabolizmusát foglalják össze, és a hidrogén-peroxid-paradoxont ismertetik. Ezt követően a veleszületett katalázhiány és a 2-es típusú diabetes mellitus klinikai és genetikai kapcsolatát tárgyalják a Magyarországon detektált katalázhiányos egyének adatai alapján. Kiemelik, hogy magyar acatalasaemiás betegek között a 2-es típusú diabetes mellitus gyakorisága szignifikánsan magasabb, különösen a nőknél, mint a normocatalasaemiás egyéneknél. Acatalasaemiásokban a diabetes korábban manifesztálódik, mint normocatalasaemiás egyénekben. Az acatalasaemiás 2-es típusú diabeteses egyéneknél 10 olyan katalázgén-variáns ismert, amelyek felelősek a csökkent vérkataláz-aktivitásért. Acatalasaemiában a csökkent vérkataláz-aktivitás emelkedett hidrogén-peroxid-koncentrációt eredményez, amely része lehet a 2-es típusú diabetes mellitus patomechanizmusának. Orv. Hetil., 2015, 156(10), Kulcsszavak: kataláz, hidrogén-peroxid, acatalasaemia, diabetes, 2-es típusú diabetes Acatalasemia and type 2 diabetes mellitus The catalase enzyme decomposes the toxic concentrations of hydrogen peroxide into oxygen and water. Hydrogen peroxide is a highly reactive small molecule and its excessive concentration may cause significant damages to proteins, deoxyribonucleic acid, ribonucleic acid and lipids. Acatalasemia refers to inherited deficiency of the catalase enzyme. In this review the authors discuss the possible role of the human catalase enzyme, the metabolism of hydrogen peroxide, and the phenomenon of hydrogen peroxide paradox. In addition, they review data obtained from Hungarian acatalasemic patients indicating an increased frequency of type 2 diabetes mellitus, especially in female patients, and an early onset of type 2 diabetes in these patients. There are 10 catalase gene variants which appear to be responsible for decreased blood catalase activity in acatalasemic patients with type 2 diabetes. It is assumed that low levels of blood catalase may cause an increased concentration of hydrogen peroxide which may contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Keywords: catalase, hydrogen peroxide, acatalasemia, diabetes, type 2 diabetes Góth, L., Nagy, T., Káplár, M. [Acatalasemia and type 2 diabetes mellitus]. Orv. Hetil., 2015, 156(10), (Beérkezett: november 30.; elfogadva: december 31.) Rövidítések GWA = genome wide association; ROS = reaktívoxigén-ágensek; SNP = single nucleotide polymorphism A diabetes mellitus egyike a legrégebbről ismert betegségeknek, de mint klinikai entitásról csak mintegy 200 éve beszélhetünk [1]. Ez a megbetegedés a világ 20 és 79 év DOI: /OH évfolyam, 10. szám

2 közötti lakosainak mintegy 6,4%-át érinti [2]. Az Amerikai Egyesült Államokban 1980 és 2010 között a diabetes gyakorisága 2,5%-ról 6,9%-ra nőtt és 1980-ban 5,6 millió lakost érintett, 2010-ben pedig már 20,9 milliót. Ha ez a tendencia tovább érvényesülne, akkor 2050-ben minden harmadik amerikai lakos diabeteses lenne [3]. Egy 1994-es felmérés szerint, amely mintegy budapesti lakost érintett, a diabetes mellitus gyakorisága 1,75% (1049 nő és 635 férfi) [4]. A későbbiekben hasonló felmérések nem ismertek, ezért főként becslésekre hivatkozhatunk. Ezek szerint napjainkban Magyarországon mintegy diabeteses beteg élhet, de egyes feltételezések szerint közel hasonló lehet a még nem diagnosztizált betegek száma. A 2-es típusú diabetes mellitus komplex megbetegedés, amelynek patomechanizmusában genetikai és környezeti faktorok (időskor, fizikai inaktivitás, helytelen táplálkozás következtében kialakuló testsúlygyarapodás) egyaránt szerepet játszanak. A 2-es típusú diabetes mellitus régiónkban az összes diabeteses megbetegedés 85 90%-áért felelős [5]. McCarthy 2010-ben publikált öszszefoglaló közleményében a genome wide association (GWA) vizsgálatok alapján (amelyek a betegség és a genetikai variánsok, elsősorban a single nucleotide polymorphism [SNP] közötti összefüggéseket vizsgálták) mintegy 27 jelentősebb SNP-t említ, amelyek a 14, 18, 21, 22 és Y-kromoszóma kivételével az összes többi kromoszómán találhatók. A vizsgálatokban európai (francia, svéd, brit, izlandi, dán, finn) és 5332 keletázsiai (japán, koreai, kínai, tajvani, szingapúri) egyén eredményeit összesítették [6]. Ahlqvist és munkatársainak 2011-ben megjelent öszszefoglaló közleménye szerint több mint 40 genetikai variánsról írták le, hogy kapcsolatba hozható a 2-es típusú diabetes mellitussal. Az összefoglaló közleményben felsorolnak 34 olyan genetikai variánst, amelyek esetén ezen betegség kockázata (OR) 1,08 és 1,57 közötti. Ezeknek az SNP-knek azonban csak kis része járulhat hozzá a 2-es típusú diabetes patomechanizmusához [7]. Az eddig ismert SNP-knek a 2-es típusú diabetes mellitus öröklődésében mintegy 10%-os szerep tulajdonítható. A polimorf alléllal rendelkező egyéneknél a 2-es típusú diabetes mellitus kockázata csak 10 15%-kal magasabb, mint a vad alléllal rendelkezőknél [1]. Az ismert SNP-k intronokban, exonokban és a gének közötti régiókban fordulnak elő. Eddigi ismereteink alapján elmondható, hogy a 2-es típusú diabetes mellitusért felelős génelváltozás(ok) (causative variants) továbbra is ismeretlenek. Az ismertetett genetikai variánsok között nem szerepelt a kataláz gén, illetve ennek különböző genetikai módosulatai. Ezt a hiányt Hur és munkatársainak ben publikált dolgozata pótolta, amelyben egy webalapú számítógépes vizsgálatról számoltak be. A szerzők olyan géneket kerestek a szakirodalomban, amelyek kapcsolatba hozhatók a diabetessel és a reaktívoxigén-ágensekkel (ROS). Az általuk alkalmazott SciMiner programmal 1154 biológiai és orvosi folyóiratban 1206 ilyen kapcsolatot fedeztek fel, és a program által talált 53 gén között a kataláz is szerepelt. A ROS és a diabetes közötti relációban az első az inzulin, a második a szuperoxid dizmutáz és a harmadik a kataláz volt [8]. A dolgozat első részében a kataláz enzim és a hidrogén-peroxid metabolizmusát foglaljuk össze, valamint a hidrogén-peroxid-paradoxont ismertetjük. Ezt követően a veleszületett katalázhiány és a 2-es típusú diabetes mellitus klinikai és genetikai kapcsolatát tárgyaljuk a hazai katalázhiányos egyének adatai alapján. A kataláz enzim és a hidrogén-peroxid A humán kataláz enzim (EC ) a hidrogén-peroxidot bontja oxigénné és vízzé (2H 2 O 2 = 2H 2 O+O 2 ). A humán kataláz szerkezetét tekintve egy tetramer, amely alegységenként 527 aminosavból épül fel, egy-egy hem csoporttal rendelkezik és mintegy 60 kda nagyságú. A humán kataláz gén (CAT, Gene ID:847) a 13-as kromoszóma 11-es pozíciójában található (NM_ és NP_ ), 13 exont és 12 intront tartalmaz [9]. A kataláz az emberi szervezet minden szövetében megtalálható változó koncentrációban, a legaktívabb a vörösvértestekben, a májban és a vesében, míg a szérumban mintegy 1600-szor kisebb az aktivitása, mint a vérben [10]. A vörösvértest-kataláz feltételezhetően a toxikus koncentrációjú intracelluláris és extracelluláris hidrogénperoxid fő eltávolítója [11, 12]. Az 1819 óta főként toxikus hatásáról ismert hidrogénperoxid szerepe a humán szervezetben az újabb ismeretek alapján új megvilágításba került. Az emberi szervezetben a hidrogén-peroxid fiziológiás folyamatokban (a szuperoxidból a szuper-oxidáz révén, sejtlégzéskor, glikálás során, fagocitóziskor az oxidáz enzimek révén) és patológiás folyamatokban képződik (tumorokban, szabad gyökök fokozott képződésekor, hemoglobin auto oxidációjakor, illetve egyes gyógyszerek hatására). A hidrogén-peroxid eliminálódik egyes enzimek, mint a kataláz, a glutation-peroxidáz és a többi peroxidáz enzim (amelyek szubsztrátja), valamint a hemoglobin és a peroxiredoxin révén. A hidrogén-peroxid szerepet játszik a jelátvitelben (celluláris hírvivő), az intermedier termékek aktiválásában vagy gátlásában, a géntranszkripcióban és az apoptózisban [13]. Az újabb kutatási eredmények azt sugallják, hogy az inzulin hatására a sejtek által termelt ROS, de főként a hidrogén-peroxid mint másodlagos messenger fejthet ki inzulinszerű hatást. Ez abban nyilvánul meg, hogy oxidálja és ezáltal inaktiválja a negatív regulátorként ismert egyes protein-tirozin-foszfatázok ciszteinjét. Ennek eredményeként a protein-tirozin-foszfatáz nem képes defoszforilálni az inzulinreceptort és annak tirozinfoszforilált szubsztrátját [13, 14, 15, 16, 17, 18]. A nagy koncentrációjú hidrogén-peroxid azonban károsíthatja évfolyam, 10. szám 394

3 az inzulintermelő pancreassejteket, csökkenti a tirozin foszforilálását és így növeli a molekula degradációját [13, 15]. A hidrogén-peroxid-paradoxon azt jelenti, hogy a hidrogén-peroxid kis koncentrációban fiziológiás, míg nagy koncentrációja toxikus hatású. Ennek biztosítására a kataláznak olyan reakciómechanizmussal kell rendelkeznie, amely a toxikus, nagy koncentrációjú hidrogén-peroxidot gyorsan inaktiválja, míg annak fiziológiás koncentrációjára szinte hatástalan [13, 19]. Ez a kataláz enzim speciális szerkezetével magyarázható. A kataláz molekula aktív centrumát a felszínnel 3 csatorna (fő, centrális és lateralis) köti össze. A fő csatorna a hidrogén-peroxid bejutását teszi lehetővé és a Ser-198, valamint a szemközti Arg-144 kapuként (gating) funkcionál. Nagy hidrogén-peroxid-koncentráció mellett átjárható a szubsztrát számára, míg kis koncentrációnál kapuként működve nem engedi a szubsztrátot az aktív centrumhoz [13, 20, 21]. A veleszületett katalázhiány, az acatalasaemia Az acatalasaemia a vörösvértest-kataláz enzim veleszületett hiánya. Az acatalasaemia homozigóta formájában a vér katalázaktivitása kisebb, mint 10%, míg a heterozigóta formában mintegy 50%. Ez volt az egyik legkorábban detektált, veleszületett enzimhiány. Takahara 1946-ban észlelte elsőként, hogy a műtéti seb fertőtlenítésére általánosan alkalmazott hidrogén-peroxid nem okozott oxigénbuborék-képződést, hanem elfeketítette a seb környékét a hemoglobin oxidációja révén. A jelenséget tovább vizsgálva 9 családról számolt be 1952-ben a Lancetben, akiknél több generációban volt detektálható a katalázhiány [22]. Napjainkig világszerte (Ázsiában: Japán, Korea; Közel-Keleten: Irán; Amerikában: Amerikai Egyesült Államok, Mexikó, Peru, Kanada; Európában: Svájc, Izrael, Németország, Ausztria és Magyarország) 114 acatalasaemiás és 361 hypocatalasaemiás (heterozigóta) egyént tart számon az irodalom. Az acatalasaemia 1 egyént érint japán, magyar és svájci lakos közül. Az acatalasaemia következő 3 típusa különböztethető meg klinikai, biokémiai és genetikai vizsgálatok eredményei alapján. Ezek a japán típus 2 altípussal, a svájci típus és a magyarországi típus 10 altípussal, amelyeknek az első detektálása Japánban 1952-ben Takahara [22], Svájcban 1961-ben Aebi [23] és Magyarországon ben Góth [24] munkája révén valósult meg. Magyarországon 15 katalázhiányos családban 2 acatalasaemiás és 54 hypocatalasaemiás egyénnél ismert a genetikai háttér. Ezen egyéneknél 10 olyan mutációt detektáltunk, amelyek a katalázhiányért felelős, acatalasaemiás génvariánsok [25]. Acatalasaemiához társuló betegségek Az acatalasaemiával foglalkozó szakemberek úgy vélték, hogy a veleszületett katalázhiány nem okoz betegségeket. A japán típusú acatalasaemiásokkal kapcsolatban Takahara azt tartotta, hogy ez egy ritka genetikai eltérés, amely tünetekkel nem jár és nem betegség [26]. Aebi szerint a svájci típusú acatalasaemia sem tekinthető betegségnek [27], és Eaton véleménye is hasonló volt, amely szerint az acatalasaemiásoknak nincs a katalázhiánynak tulajdonítható egészségügyi problémájuk [28]. Az irodalomban olvasható Takahara-betegséget (Takahara s disease) Japánban néhány esetben az es, valamint az 1950-es évek elején észlelték, és a szájban kialakult gangraenás elváltozások jellemzik. Ezek az elváltozások a szájban előforduló baktériumok és fagociták által termelt hidrogén-peroxid nyálkahártya-károsító hatásának tulajdoníthatók. A Takahara-betegség a későbbiekben detektált acatalasaemiásoknál nem fordult elő, feltehetően a jelentősen javuló szájhigiéné eredményeként [29]. Az acatalasaemia és a 2-es típusú diabetes mellitus Az acatalasaemia magyarországi előfordulásáról először 1992-ben számoltunk be [24]. Két hazai acatalasaemiás egyénnek 2-es típusú diabetese volt, ebből kiindulva vizsgáltuk meg az érintett 13 magyar család 63 katalázhiányos és 66 normocatalasaemiás családtagját. A katalázhiányosok között 8 volt diabeteses (12,7%), míg a normocatalasaemiás családtagok között nem fordult elő diabetes. A 12,7%-os diabetesgyakoriság katalázhiányosokban lényegesen magasabb, mint a budapesti populációban Jermendy által 1994-ben közölt gyakoriság [4] (P<0,001). Eredményünket a Lancetben tettük közzé és ez volt az első közlemény, amely veleszületett katalázhiányban a 2-es típusú diabetes mellitus előfordulásának fokozott kockázatáról számolt be [30]. Veleszületett katalázhiányban a diabetes gyakoribb előfordulása annak tulajdonítható, hogy a katalázhiány révén tartósan megnövekedett hidrogén-peroxid-koncentráció károsítja az oxidációra érzékeny pancreas-béta-sejteket. E gondolatmenetet Heales egy Lancet Letter-ben szinte azonnal továbbvitte, hangsúlyozva a mitokondriumok szerepét [31]. Ha ezt a korábbi eredményünket a magyarországi diabetes becsült gyakoriságára vonatkoztatjuk (diabetes átlagos gyakorisága 6,5% és ebből a 2-es típusú 90%), akkor is szignifikáns (p = 0,034) a gyakoriságnövekedés. Legújabb hazai adatok szerint 17 (2 acatalasaemiás és 15 hypocatalasaemiás) veleszületett katalázhiányos egyén szenved 2-es típusú diabetes mellitusban, akiknél ismert a katalázhiányért felelős génmutáció. E katalázhiányos egyének közel harmadának (32,0%) van 2-es típusú diabetese. Az 1. táblázatban a veleszületett katalázhiányos és a 2-es típusú diabeteses egyének nemét, vérkataláz-aktivi évfolyam, 10. szám

4 1. táblázat Acatalasaemia-génmutációk 2-es típusú diabeteses betegekben Család Mutáns allél Nem Katalázaktivitás Mutáció helye Mutáció típusa Katalázfehérje A Homozigóta Nő 4% E2 c.138_139insga p.val134x A Homozigóta Nő 6% E2 c.138_139insga p.val134x A Heterozigóta Nő 22% E2 c.138_139insga p.val134x A Heterozigóta Nő 46% E2 c.138_139insga p. Val134X A Heterozigóta Nő 54% E2 c.138_139insga p. Val134X A Heterozigóta Férfi 54% E2 c.138_139insga p.val134x B Heterozigóta Nő 67% E2 c.79_80insg p.thr71x B Heterozigóta Nő 51% E2 c.79_80insg p.thr71x B Heterozigóta Nő 44% E2 c.79_80insg p.thr71x C Heterozigóta Nő 58% i7 IVS7+5C>T D Heterozigóta Nő 45% E9 c.1060g>a p.arg354his F1 Heterozigóta Nő 53% E2 c.161t>a p.asp54glu F2 Heterozigóta Férfi 52% E2 c.201g>c p.glu68asp G1 Heterozigóta Nő 44% E2 c.106_107insc p.glu71x H1 Heterozigóta Nő 50% E4 c.379c>t p.arg127tyr H2 Heterozigóta Férfi 43% E4 c.390t>c p.arg130leu H3 Heterozigóta Férfi 48% E4 c.431a>t p.asp143val tását és genetikai adatait tüntettük fel [32]. A két homozigótánál a vérkataláz-aktivitás az átlagos katalázaktivitás (113 MU/l) 5%-a, míg a 15 heterozigótánál 49,1%. A csökkent katalázaktivitásért felelős Magyarországon detektált 10 genetikai variáns a következő: a 2. exonban GA-beépülés (6 eset) és G-beépülés (3 eset), a 7. intronban kivágási variáns (1 eset), a 9. exonban missense (nonsynonymous) mutáció (1 eset), a 2. exonban 3 mutációtípus (1-1 eset) és a 4. exonban 3 mutációtípus (1-1 eset) fordult elő. Nem diabeteses veleszületett katalázhiányos egyéneknél további katalázgén-variánsok ismertek (Japán: G5Akivágási mutáció a 4. intronban és 358T deletio a 4. exonban; Észak-Amerika: G113A a 9. exonban egy parkinsonos betegnél; Ausztria: C96T a 3. exonban; Magyarország: C375T a 9. exonban két vitiligós betegnél és G-beépülés a 2. exonban 1 szkizofréniás betegnél) [32]. A világon eddig felismert 475 (114 homozigóta, 361 heterozigóta) veleszületett katalázhiányos közül mindössze 8 homozigóta és 62 heterozigóta egyénnél detektáltak 16 olyan katalázgén-variánst, amely felelős a csökkent katalázaktivitásért. A 16 acatalasaemiás génvariáns közül 10 (62,5%) 2-es típusú diabeteses betegeknél fordult elő. A veleszületett katalázhiány és a 2-es típusú diabetes mellitus további kapcsolatát mutatják a következő adatok [25, 30, 32, 33, 34, 35]: A jelenlegi ismeretek alapján a genetikailag igazolt 57 veleszületett katalázhiányos egyén közül 17-nek volt 2-es típusú diabetese (29,8%). Ez szignifikánsan nagyobb gyakoriságot mutat (p<0,001), ha a 2-es típusú diabetes becsült gyakoriságát 5,85%-nak tekintjük. Katalázhiányos családokban a normocatalasaemiás családtagok (n = 66) között nem volt diabeteses, míg a 63 katalázhiányosnál 8-nak volt 2-es típusú diabetes mellitusa [30]. Ezen adat a diabetes családi halmozódását látszik kizárni, illetve a veleszületett katalázhiány szerepét erősítheti. Katalázhiányosokban a 2-es típusú diabetes mellitus gyakoribb, mint az 1-es típusú (17 vs. 3, p<0,001), hasonlóan a két típus általános arányához (p = 0,400). A veleszületett katalázhiányosok között több a nő (n = 14, 82,3%), mint a férfi. Ha ezt a budapesti diabetesesek [4] adataival összehasonlítjuk, akkor az eltérés szignifikáns (p = 0,0209, odds ratio [OR]: 2,825, risk ratio [RR]: 1,342). Még jelentősebb az eltérés (p = 0,0014, OR: 4,332, RR: 2,173), ha a katalázhiányos családok normocatalasaemiás tagjaihoz hasonlítjuk, akik között 80 nő és 134 férfi volt A 2-es típusú diabetes manifesztálódása mintegy 13 évvel korábban következik be a veleszületett katalázhiányosoknál (43,1±10,9 év), mint a normocatalasaemiásoknál (56,3±11,2 év) (p<0,001). Az életkor és nem szerinti match paired összehasonlítást elvégezve (18 eset) nem diabeteses egyéneknél az látható, hogy veleszületett katalázhiányosoknál az éhgyomri szérumglükóz 5,42±0,80 mmol/l, míg a normocatalasaemiásoknál ennél alacsonyabb, 4,83±0,46 mmol/l. A két csoport között az eltérés szignifikáns (p = 0,001). Katalázhiányosoknál a diabetes kockázata 3,05-szoros a Tirosh-féle kockázatbecslési formula szerint [36]. Ismert, hogy a membránhoz kötött, valamint a szekréciós fehérjék stabilizációjához diszulfidkötések szükségesek, amelyeket két ellentétes hatású tio-oxid-reduktáz évfolyam, 10. szám 396

5 biztosít. Ezek az enzimek a fehérje-diszulfid-izomeráz és az Ero1, amelyek működőképessége redoxfüggő [37]. Hasonlóan redoxfüggő bizonyos oxidációszenzitív protein-tirozin-foszfatáz, amelynek működéséhez SH-csoportok szükségesek, míg ezek oxidációjakor keletkező diszulfidkötések esetén az enzim funkcióképtelen. Veleszületett katalázhiányban a sejtek redoxpotenciálja olyan irányban változhat, hogy a mitokondriális elektrontranszport [31] és egyes fehérjék stabilizációjához szükséges diszulfidkötések száma megváltozhat [37]. Következtetések A katalázhiány szignifikánsan növeli a 2-es típusú diabetes kialakulásának kockázatát. A diabetes független az acatalasaemia hátterében álló génmutáció típusától, vagyis nem létezik 2-es típusú diabetest okozó (causal variant) katalázgén-variáns. A veleszületett katalázhiányos egyénekben (és egyúttal a 2-es típusú diabetes mellitus patomechanizmusában) az eddigi vizsgálatok szerint 16 különböző típusú (kivágási intron, beépülési, missensense exon) katalázgén-mutációnak van szerepe. Ezen variánsok mindegyike csökkent vérkataláz-aktivitást eredményez (homozigóta egyéneknél 5%, heterozigóta egyéneknél 49,1%). A csökkent katalázaktivitás a hidrogén-peroxid-koncentráció emelkedését eredményezheti. Az életen át ható emelkedett hidrogén-peroxid károsíthatja az oxidációra érzékeny pancreas-béta-sejteket, amelyek csökkent inzulintermelése növeli a 2-es típusú diabetes kockázatát és korábbi megjelenését okozza [30, 31, 32, 33, 34, 35]. Katalázhiányos egyénekben a diabetesre való hajlam fokozódása bizonyítottnak tűnik, amelyhez a katalázhiány indirekt módon, a hidrogén-peroxid-koncentráció fokozódása révén járulhat hozzá. A dolgozatban bemutatott adatok a Magyarországon élő, ismert katalázgén-mutációval rendelkező veleszületett katalázhiányos (n = 53) egyénekre, illetve 17 diabeteses tagjára vonatkoznak. Az ebből levont következtetések csak további, szélesebb körű vizsgálódások után lehetnek alkalmasak Magyarország fős 2-es típusú diabeteses betegcsoportjával kapcsolatos következtetésekre. Más országokban diagnosztizált katalázhiányos egyéneknél diabetesre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A redoxteória hozzájárulhat a 2-es típusú diabetes mellitus patomechanizmusában egy részlet megértéséhez, de a teljes megismeréséhez még jelentős számú további adat szükséges. Anyagi érdekeltség: A közlemény megírása anyagi támogatásban nem részesült. Szerzői munkamegosztás: Mindhárom szerző azonos arányban járult hozzá a kézirat megírásához. G. L.: A terv készítése és a kézirat összeállítása. N. T.: A genetikával kapcsolatos anyaggyűjtés és azok rendezése. K. M.: A diabetessel kapcsolatos anyagrészek összeállítása. A szerzők a kézirat végleges változatát elolvasták és jóváhagyták. Érdekeltség: A szerzőknek nincsenek érdekeltségeik. Irodalom [1] Polonsky, K. S.: The past 200 years of diabetes. N. Engl. J. Med., 2012, 367(14), [2] Shaw, J. E., Sicree, R. A., Zimmet, P. Z.: Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and Diabetes Res. Clin. Pract., 2010, 87(1), [3] htpp:// htm. [4] Jermendy, G.: Diabetes registers in general practice. Hungarian registers new and improved. Br. Med. J., 1994, 308(6921), [5] Sacks, D. B., Fonseca, V., Goldfine, A. B.: Diabetes: advances and controversies. Clin. Chem., 2011, 57(2), [6] McCarthy, M. I.: Genomics, type 2 diabetes, and obesity. N. Engl. J. Med., 2010, 363(24), [7] Ahlqvist, E., Ahluwalia, T. S., Groop, L.: Genetics of type 2 diabetes. Clin. Chem., 2011, 52(2), [8] Hur, J., Sullivan, K. A., Schuyler, A. D., et al.: Literature-based discovery of diabetes- and ROS-related targets. BMC Med. Genomics, 2010, 3, 49. [9] htpp:// ncbi.nlm.nih.gov [10] Góth, L.: Catalase an old enzyme with new features. [Kataláz, egy régi enzim új arculatai.] Akadémiai Kiadó, Budapest, [Hungarian] [11] Mueller, S., Riedel, H. D., Strem mer, W.: Direct evidence for catalase as the predominant H 2 O 2 removing enzyme in human erythrocytes. Blood, 1997, 90(12), [12] Masuoka, N., Wakimoto, M., Ubuka, T., et al.: Spectrophotometric determination of hydrogen peroxide: catalase activity and rates of hydrogen peroxide removal by erythrocytes. Clin. Chim. Acta, 1996, 254(2), [13] Góth, L.: The hydrogen peroxide paradox. [A hidrogén-peroxid paradoxon.] Orv. Hetil., 2006, 147(19), [Hungarian] [14] Evans, J. L., Maddux, B. A., Goldfine, I. D.: The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistance. Antioxid. Redox Signal., 2005, 7(7 8), [15] Goldstein, B. J., Mahadev, K., Wu, X.: Redox paradox: insulin action is facilitated by insulin-stimulated reactive oxygen species with multiple potential signaling targets. Diabetes, 2005, 54(2), [16] Rhee, S. G.: Cell signaling: H 2 O 2, a necessary evil for cell signaling. Science 2006, 312(5782), [17] Houstis, N., Rosen, E. D., Lander, E. S.: Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. Nature, 2006, 440(7086), [18] Veal, E., Day, A.: Hydrogen peroxide as a signaling molecule. Antioxid. Redox Signal., 2011, 15(1), [19] Reid, C. J., Alcock, M., Penn, D.: Hydrogen peroxide a party trick from the past. Anaesth. Intensive Care, 2011, 39(6), [20] Díaz, A., Horjales, E., Rudiño-Piñera, E., et al.: Unusual Cys-Tyr covalent binding in a large catalase. J. Mol. Biol., 2004, 342(3), [21] Hara, I., Ichise, N., Kojima, K., et al.: Relationship between the size of the bottleneck 15 Angstrom from iron in the main channel and the reactivity of catalase corresponding to the molecular size of substrates. Biochemistry, 2007, 46(1), [22] Takahara, S.: Progressive oral gangrene probably due to lack of catalase in the blood (acatalasaemia). Lancet, 1952, 2(6745), évfolyam, 10. szám

6 [23] Aebi, H., Heiniger, J. P., Buetler, R., et al.: Two cases of acatalasia in Switzerland. Experientia, 1961, 17, 466. [24] Góth, L.: Two cases of acatalasemia in Hungary. Clin. Chim. Acta, 1992, 207(1 2), [25] Góth, L., Nagy, T.: Acatalasemia and diabetes mellitus. Arch. Biochem. Biophys., 2012, 525(2), [26] Takahara, S.: Acatalasemia in Japan. In: Beutler, E. (ed.): Hereditary disorders of erythrocyte metabolism. Grune and Stratton, New York, [27] Aebi, H., Bossi, M., Cantz, S., et al.: Acatalas(emia) in Switzerland. In: Beutler, E. (ed.): Hereditary disorders of erythrocyte metabolism. Grune and Stratton, New York, [28] Eaton, J. W., Mu, M.: Acatalasemia. In: Scriver, C. R., Beaudet, A. (eds.): The metabolic and molecular bases of inherited diseases. 2nd ed., vol. 2. McGraw Hill, New York, [29] Ogata, M.: Acatalasemia. Hum. Genet., 1991, 86(4), [30] Góth, L., Eaton, J. W.: Hereditary catalase deficiencies and increased risk of diabetes. Lancet, 2000, 356(9244), [31] Heales, S. J.: Catalase deficiency, diabetes and mitochondrial function. Lancet, 2001, 357(9252), 314. [32] Góth, L., Nagy, T.: Inherited catalase deficiency: is it benign or a factor in various age related disordres? Mutat. Res., 2013, 753(2), [33] Góth, L., Lenkey, A., Bigler, W. N.: Blood catalase deficiency and diabetes in Hungary. Diabetes Care, 2001, 24(10), [34] Góth, L., Rass, P., Páy, A.: Catalase enzyme mutations and their association with diseases. Mol. Diagn., 2004, 8(3), [35] Góth, L.: Catalase deficiency and type 2 diabetes. Diabetes Care, 2008, 31(12), e93. [36] Tirosh, A., Shai, I., Tekes-Manova, D., et al.: Normal fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes in young men. N. Engl. J. Med., 2005, 353(14), [37] Watson, J. D.: Type 2 diabetes as a redox disease. Lancet, 2014, 383(9919), (Góth László dr., Keszthely, Sági u. 74., goth@med.unideb.hu) A rendezvények és kongresszusok híranyagának leadása a lap megjelenése előtt legalább 40 nappal lehetséges, a 6 hetes nyomdai átfutás miatt. Kérjük megrendelőink szíves megértését. A híranyagokat a következő címre kérjük: Orvosi Hetilap titkársága: Budai.Edit@akkrt.hu Akadémiai Kiadó Zrt évfolyam, 10. szám 398