MEDICUS. A Magyar Általános Orvosok Tudományos Egyesülete és a Háziorvostani Szakmai Kollégium tudományos folyóirata. Tartalom

Átírás

1 XLIV. évfolyam 4. szám október MEDICUS Universalis A Magyar Általános Orvosok Tudományos Egyesülete és a Háziorvostani Szakmai Kollégium tudományos folyóirata Ajánló A kombinált antihypertenzív kezelés [Dr. Kékes Ede] Szerzô bemutatja a magas vérnyomás betegség keze lésé nek kombinált gyógyszeres megoldási formáit. A nemz et közi ta - pasztalatok arra utalnak, hogy a nehezen kezelhetô, nagy kardiovascularis rizikóval rendelkezô hypertoniás betegek esetében nem elegendô egy gyógyzer adása a cél érték elé - rése érdekében, hanem több szer együttes adására van szük - ség. A hazai gyakorlat is ebbe az irányba mutat. Egyre több a fix gyógyszerkombinációk alkalmazása. A tetôzést a kom - bi nált antihypertenzív és antilipid kezelés jelenti. 151 Kardiovaszkuláris megbetegedések elsôdleges és másodlagos komplex megelôzésének stratégiája és kivitelezése a háziorvos gyakorlatában [Dr. Balogh Sándor Dr. Arnold Csaba] Évszázadok óta a gyógyító orvos etikai kötelezettsége a betegségek megelôzése. Hippocrates által elôször írásba foglalt elvek mindmáig érvényesek, különbség csupán az, hogy a tudomány bizonyította számos betegség hajla mo - sító, vagy kiváltó tényezôit, amely egyben kijelölte a meg - oldás útjait. Korunkban a megelôzést az orvos a há zi orvos, a házi gyermekorvos számára törvény szabályozza. Különösen fontos feladat ez hazánkban, ahol a krónikus nem fertôzô betegségek következményeként az idôelôtti megrokkanás, elhalálozás a lehetségesnél lénye - ge sen na gyobb, és az európai átlag alatti. Ennek megváltoztatás össz társadalmi feladat, háziorvos szerepe kü lön legese és meghatározó. Ehhez szükséges, hogy a rendeletek végre hajthatók legyenek, egyértelmû legyen a feladat, a cél, s mindez a napi gyakorlatban, az egyes egyén re alkalmazva megvalósulhasson. 155 Méhnyakrák prevenció a XXI. században: védôoltás és/vagy szûrés? [Dr. Koiss Róbert] A ATRICIA vizsgálat igazolta, hogy a szexuálisan aktív nôknél (korábban HV fertôzésen átesett) is hatékony a védôoltás. A méhnyakrák elleni bivalens oltóanyag a vakci - nában levô típusok mellett hatékony keresztvédettséget tud biztosítani további onkogén típusok ellen. Bizonyítást nyert, hogy a szexuálisan aktív nôknél, akik az oltási sornak megfelelôen kapták az oltást, az összes HV-hez köthetô súlyos fokú rákmegelôzô állapottal szemben magas haté konyságot biztosít a vakcina. Érdemes kiemelni, hogy az oltott csoportban a méhnyakon rákmegelôzô állapot miatt végzett mûtéti beavatkozások száma a harmadára csök kent. 163 Tartalom A kombinált antihypertenzív kezelés [Dr. Kékes Ede] 151 Kardiovaszkuláris megbetegedések elsôdleges és másodlagos komplex megelôzésének stratégiája és kivitelezése a háziorvos gyakorlatában [Dr. Balogh Sándor Dr. Arnold Csaba] 155 Méhnyakrák prevenció a XXI. században: védôoltás és/vagy szûrés? [Dr. Koiss Róbert] 163 A Fluval H1N1 pandémiás influenza vakcina várandós nôk körében végzett biztonságossági utókövetésének eredményei [Dr. Szilágyi Imre Dr. Csergôffy Gyula rof. Dr. Tóth Zoltán Dr. Kozma Brigitta] 167 A Medicus Universalis elolvasható a honlapon

2 A Fluval H1N1 pandémiás influenza vakcina várandós nôk körében végzett biztonságossági utókövetésének eredményei [Dr. Szilágyi Imre 1 Dr. Csergôffy Gyula 1 rof. Dr. Tóth Zoltán 2 Dr. Kozma Brigitta 3 ] 1 Veszprém Megyei Csolnoky Ferenc Kórház, Szülészeti és Nôgyógyászati Osztály 2 Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Szülészeti és Nôgyógyászati Klinika 3 Omninvest Kft. Absztrakt Az A(H1N1)v influenza pandémia közegészségügyi kihívás elé állította mind a hazai mind a nemzetközi hatóságokat. A várandós nôk különösen veszélyeztettek a szövôd mé - nyes influenza fertôzés kapcsán. A járvány megfékezésére jelenleg a leghatékonyabb módszer a tömeges méretû védôoltás. Az Omninvest Kft. kifejlesztette a Fluval H1N1 mono - valens influenza vakcinát, és az engedélyezést követô Koc - kázatkezelési Terv részeként megvalósított egy, a váran - dósok körében végzett adatgyûjtést. Az adatgyûjtés célja az volt, hogy a Fluval H1N1 pandémiás influenza oltás alkalmazását követôen feltárják és értékeljék a várandós nôk terhességének lefolyását, kimenetelét, s összeha son - lítsák a kedvezôtlen események elôfordulását az oltott és nem oltott terhesek körében. Az eredmények nem derítet - tek fényt olyan adatra, amely kedvezôtlenül befolyásolná a Fluval H1N1 pandémiás oltás biztonsági profilját. A várandós nôk oltása a Fluval H1N1 pandémiás vakcinával az utókövetés tapasztalatai alapján biztonságos. Elôzmények 2009 áprilisában izolálták az Amerikai Egyesült Államok - ban és Mexikóban az új, pandémiás potenciállal rendel - kezô influenza A(H1N1) vírust. A WHO 2009 júniusában 6-os riasztási fokozatot rendelt el. Influenzajárványok esetén a terhes nôk 4 7-szer gyak - rabban igényelnek kórházi kezelést, szorulnak intenzív osztályos ellátásra, gépi lélegeztetésre, és magasabb a halá - lozásuk, mint az átlagos népességé. Ez az arány a H1N1 pandémia alatt 9 10-szeresnek bizonyult 1. A súlyos lefo - lyást fôként két tényezô magyarázza: A terhesség alatt mind kifejezettebbé váló fiziológiás hemodinamikai változások megterhelik a keringést és a légzô rendszert, növelik a tüdôben az inter - sticiális ödéma képzôdés kockázatát. 2 A terhesség során végbemenô fiziológiás immuno - lógiai változások hatására az immunválasz Th2 irányú polarizációja jellemzô, így a rövid lappangási idejû vírusfertôzésekben, kezdetben az antitestek és cito - toxikus T limfociták hiányában csak a nem specifikus védekezés állja útját a vírusinváziónak. 2 Az influenza fertôzés megelôzése azért is fontos a várandósok számára, mert a betegséggel járó magas láz károsíthatja a fejlôdô magzatot. 3 Jelenleg a leghatékonyabb módszer a járvány vagyis a vírus által okozott megbetegedés, illetve annak súlyos, akár halálos szövôdményeinek megelôzésére a védôoltás. Az Omninvest Kft. az Egészségügyi Világszervezet és az Európai Gyógyszerügynökség által vakcina elôállítására kijelölt A/California/07/2009(H1N1)-szerû NYMC X-179A vírustörzs felhasználásával kifejlesztette a Fluval H1N1 monovalens influenza vakcinát. Az engedélyezést köve tô - en a gyártó a Kockázatkezelési Terv 4 részeként megvaló - sí totta a terhes nôk körében végzett adatgyûjtést. Módszerek Az utókövetés célja Az adatgyûjtés célja a Fluval oltás alkalmazását követôen a várandós nôk terhessége lefolyásának és kimenetelének feltérképezése és értékelése volt. Az elsôdleges cél az elôre meghatározott kedvezôtlen terhességi kimenetelek felderítése és értékelése volt az oltott csoportban. A másodlagos cél a kedvezôtlen események elôfor du - lásának összehasonlítása az oltott és nem oltott várandósok között, és azok oltással való összefüggésének kiértékelése. Résztvevôk Az utókövetés a Veszprém Megyei Csolnoky Ferenc Kór - ház Szülészeti és Nôgyógyászati Osztályán zajlott. Retros - pektív, összehasonlító, megfigyeléses, beavatkozással nem járó adatgyûjtés történt 2009 novembere és 2010 októbere között. A célcsoportok az alábbiak voltak: nôk, akiket terhességük alatt oltottak Fluval vak - cinával, [MEDICUS UNIVERSALIS XLIV/2011] 167

3 nôk, akik a Fluval vakcinával történt oltást követô három hónapon belül estek teherbe, nôk, akiket nem oltottak Fluval vakcinával, és az adatgyûjtés idôszakában kerültek felvételre az osz - tály ra szülés vagy abortusz miatt. Korcsoportok: 18 év alattiak, év közöttiek, év közöttiek, 45 év felettiek. Minden olyan nô adatai bekerültek az adatgyûjtésbe, akiket az adatgyûjtés idôszakában vettek fel a kórház szülé - szeti és nôgyógyászati osztályára szülés vagy abortusz miatt, valamint akiknek megelôzô kórtörténeti adatai ren - delkezésre álltak. Az anonimitást tiszteletben tartva rög - zítették a nôk születési dátumát, a Fluval influenza oltás dátumát, a terhesség korát, az adott és a korábbi terhes - séggel kapcsolatos információkat. Amennyiben lehetôség volt, dokumentálták az anamnézisben szereplô, influenza fertôzés tekintetében kockázatnövelô állapotokat: tüdô asztma, krónikus obstruktív tüdôbetegség, immun szupri - mált állapot, szív-, érrendszeri betegség, szívelégtelenség, aktív rosszindulatú daganat, krónikus neurológiai beteg - ség, illetve az egyidejûleg szedett gyógyszerek listáját. Amennyiben a kórtörténetben szerepelt oltást követô nemkívánatos esemény és/vagy különös figyelmet igénylô nem kívánatos esemény (AESI: anafilaxiás sokk, Guillain- Barré szindróma, enkefalopátia, neuritisz, demielinizáció, konvulzió, enkefalitisz, Bell-féle bénulás, hatástalan oltás), az is rögzítésre került. Oltóanyag A 6 µgha/0,5 ml hatóanyag tartalmú, alumínium foszfát géllel adjuvált, tojásban szaporított teljes elölt vírust tartalmazó monovalens pandémiás vakcina (Fluval ) hasonló technológiával készült, mint az Omninvest által gyártott szezonális (Fluval AB) 5 és prepandémiás (Fluval H5N1) vakcina. A fejlesztéshez kiindulási alapként a Fluval H5N1 monovalens prepandémiás, 6 µgha/0.5 ml H5N1 tartalmú vakcina szolgált, annak aktív hatóanyagát a pan - démiás H1N1 törzsre cserélték. A kandidáns reasszortáns vírustörzset (A/California/07/2009(H1N1)-szerû NYMC X- 179A) klasszikus reasszortálási technológiával fejlesztette ki a New York-i Medical College (New York, USA) az A/California/07/2009(H1N1) vírusból. A vírustörzset az atlantai központú amerikai Betegségmegelôzési és Járványügyi Központ (CDC) bocsátotta rendelkezésre. A Fluval vakcina magyarországi engedélyezése 6 a pan - démiás vakcinák engedélyezésére vonatkozó uniós ajánlá - sok szerint zajlott 7. Eszerint a pandémiás influenzát okozó H1N1-es vírus elleni vakcinát egy ún. mock-up vakcina (modell vakcina) engedélyét felhasználva engedélyezte az Országos Gyógyszerészeti Intézet. A pandémiás H1N1-es vírus beazonosítását követôen a hazai gyártó is megkapta a járványt okozó új vírustörzset és áttért a modell vakcináról a pandémiás oltóanyag kifej - lesztésére, amihez a modell vakcinához végzett vizsgála - tok tapasztalatait is felhasználta. Az engedélyezési eljárás folyamán az OGYI által már forgalomba hozatalra engedélyezett H5N1-es vírustörzset tartalmazó Fluval prepandémiás monovalens influenza vakcina engedélyének módosítására úgynevezett törzs - vál tásra került sor a vakcinába beépített vírustörzs meg - vál toztatása miatt. A sikeres klinikai vizsgálatokat 8 követôen az Országos Gyógyszerészeti Intézet szeptember 28-án adta ki a már pandémiás monovalens H1N1-es influenza elleni oltó - anyagot tartalmazó Fluval vakcina forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély október 15-én módosult a éves serdülôkre és a 3 12 éves gyerme - kek re vonatkozó alkalmazás kiegészítésével, majd novem - ber 2-án a hónapos kisgyermekekkel kapcsolatos elôírással szeptemberében Európában elôször Magyar - országon, majd októbertôl Európa más országaiban is megkezdôdött a lakosság ezen belül a várandós nôk immunizálása 9. Adatfeldolgozás A centrumban 1804 várandós nô utókövetését végezték, közülük 706 nô kapott az utókövetést megelôzôen Fluval védôoltást, így 1098 nô szerepelt a nem oltott csoport - ban. A terhesek többsége a éves korcsoportba tarto - zott (974 fô), valamivel kevesebben voltak a évesek (804 fô), a legkevesebben voltak a 18 évnél fiatalabbak és a 45 évnél idôsebbek (21, illetve 5 fô) (1. táblázat). 1. táblázat. Az oltott és nem oltott nôk életkor szerinti megoszlása Korcsoport Összesen <18 év év év év Összesen A 706 Fluval vakcinával oltott várandóst terhességük különbözô idôszakában oltották. Többségük, 29,18% (206 fô), a második trimeszterben, 25,07%-uk (177 fô) a har - madik trimeszterben, 21,95% (155 fô) az elsô trimesz - terben, a legkevesebben, 14,02% (99 fô) terhességük elôtt került oltásra. 69 várandós esetében (9,77%) nem volt ismert a vakcinálás pontos idôpontja (2. táblázat). Az átlagos terhességi kor az oltás idején 16,6 hét volt. 168 [MEDICUS UNIVERSALIS XLIV/2011]

4 2. táblázat. Az oltás idôpontja terhességi kor szerint Terhességi kor Összesen Terhességet megelôzôen 99 14,02% Elsô trimeszter (0 13. hét) ,95% Második trimeszter ( hét) ,18% Harmadik trimeszter (>27. hét) ,07% Nem ismert 69 9,77% Összesen % Értékelés Az adatok értékelését a nem kívánatos események és az elôre meghatározott nem kívánatos terhességi kimene - telek elôfordulásának gyakoriságát alapul véve végeztük, összehasonlítva az oltást kapott és nem oltott csoportot. Az események kódolása a Medicinal Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) nemzetközi orvosi neve - zékszótár alapján történt. A nemkívánatos események elô - for dulása a System Organ Class (SOC) és a referred Term (T) szerint került összefoglalásra. A függetlenség vizsgálatot khi-négyzet próba segítségé - vel hajtottuk végre. A vizsgálat célja az volt, hogy megálla - pítsuk, vajon a két kategorikus változó (oltás, esemény) között van-e összefüggés. A null-hipotézis az volt, hogy a Fluval vakcinával történô oltás nincs hatással a különbözô események gyakoriságára. A khi-négyzet kritikus értéke 1 szabadságfok esetén 0,05 szignifikancia szintnél 3,84 volt. Az adatok értékelése során az alábbi események elôfor - dulási gyakoriságát határoztuk meg, ahol lehetett, 95%-os konfidencia intervallummal (95% CI): Elôre meghatározott kedvezôtlen terhességi kimenetelek: Élve szülés esetén: koraszülés, túlhordás, méhen belüli magzati fejlôdési rendellenesség, magzati retardáció. 4. táblázat. Koraszülés és túlhordás Magzati halál esetén: befejezetlen és abbamaradt spontán vetélés, méhen belüli magzati elhalás, terhesség mûvi megszakítása magzati fejlôdési rend - ellenesség miatt. A null-hipotézis az volt, hogy a Fluval pandémiás oltás nincs hatással sem az anyai, sem a magzati kedvezôtlen ese - mények gyakoriságára. Az oltott és nem oltott csoportban megjelent események elôfordulási gyakorisága arányának mérésére a relatív kockázatot () használtuk: 1. 1 az értéke, ha nincs különbség a két csoport között, 2. <1 az értéke, ha alacsonyabb a gyakoriság az oltott, mint a nem oltott csoportban, 3. >1 az értéke, amikor magasabb a gyakoriság az oltott, mint a nem oltott csoportban. 3. táblázat. Átlagos terhességi kor (hét) a szülés (kivétel: abortusz) idején korcsoportok szerint Korcsoport <18 év 37,6 35, év 38,9 38, év 38,8 35,7 45 év 33,8 Összesen 38,8 36,8 Eredmények Szülés idôpontja A különbözô korcsoportok vizsgálata alapján a szülés idôpontját tekintve az oltott és nem oltott terhesek cso - portja között nem igazolódott szignifikáns különbség (3. táblázat). Koraszülés és terminus túllépés Az oltott és nem oltott csoportban a koraszülés elô for - dulási gyakorisága 13,60%, illetve 19,13%, az érett szülésé 82,15%, illetve 62,75% volt. Terminus túllépés csak a nem oltott várandósok között fordult elô 0,18%-ban (4. táblázat). Terhességi kor a szülés idején (hét) Koraszülés ( 38) 96 Érett szülés (39 41) 580 Túlhordás ( 42) 0 13,60% 19,13% 210 (11,15 16,35) (16,84 21,58) 82,15% 62,75% 689 (79,13 84,91) (59,81 65,62) 0,00% 0,18% 2 (0,00 0,52) (0,02 0,66) 0,002* 0,711** <0,0001* 1,3*** NÉ**** NÉ**** * szignifikáns ** az esemény elôfordulása ritkább az oltott, mint a nem oltott csoportban *** az esemény elôfordulása gyakoribb az oltott, mint a nem oltott csoportban **** nem értelmezhetô [MEDICUS UNIVERSALIS XLIV/2011] 169

5 Méhen belüli magzati retardáció Az adatgyûjtési idôszakban csak késôi típusú propor - cio nális magzati retardáció fordult elô, ezért az érté ke - lésben csak azon oltott nôk adatai szerepelnek, akiket a várandósság 24. hetét követôen oltottak. 5. táblázat. Kis születési súly/méhen belüli fejlôdési retardáció 26/232 Az újszülöttek méhen belüli retardációja az oltott cso - portban gyakrabban, 11,21%-ban, míg a nem oltottak köré - ben 7,74%-ban fordult elô. A különbség nem bizonyult szignifikánsnak (5. táblázat). Veleszületett magzati fejlôdési rendellenességek Veleszületett magzati fejlôdési rendellenesség az elsô trimeszterben alakul ki, így idôbeli és ez által ok-okozati 11,21 7,74 85/1098 0,1183* 1,61** (7,38 15,86) (6,23 9,48) * nem szignifikáns ** az esemény elôfordulása gyakoribb az oltott, mint a nem oltott csoportban összefüggés a Fluval pandémiás vakcinával csak azon oltott nôk között jöhetett szóba, akiket terhességük elôtt, vagy az elsô trimeszterben oltottak. A magzati fejlôdési rendellenességek elôfordulási gya - ko riságának különbsége az oltott és nem oltott csoport között egyik rendellenesség esetén sem volt szignifikáns (6. táblázat). Spontán vetélések A spontán vetélések (befejezetlen és abbamaradt abor - tusz) az oltott terhes nôk körében 1,42%-ban, illetve 1,56%- ban, a nem oltott nôk között 9,02%-ban, illetve 13,57%-ban fordult elô, a különbség szignifikáns (7. táblázat). Méhen belüli magzati elhalás Méhen belüli magzati elhalás az oltott terhesek csoportjában két esetben (0,28%), a nem oltott csoportban hét esetben (0,64%) történt (8. táblázat). Mûvi terhesség megszakítás Az oltott várandós nôk között nem végeztek mûvi terhes - ség megszakítást magzati fejlôdési rendellenesség miatt. A nem oltott csoportban hat alkalommal végeztek idô elôtti terhesség megszakítást az alábbi okok miatt (9. táblázat). 6. táblázat. Magzati fejlôdési rendellenességek Terhességi kor a szülés idején (hét) 1,09% Lenôtt nyelv 12/1098 (0,01 2,39) (0,57 1,90) itvari sövény 0,18% 2/1098 hiány (0,01 2,39) (0,02 0,66) Veleszületett ivar- 0,18% 2/1098 szervi rendellenesség (0,01 2,39) (0,02 0,66) Veleszületett szív- 0,09% 1/1098 billentyû betegség (0,01 2,39) (0,00 0,51) Rejtett 0,55% 6/1098 heréjûség (0,01 2,39) (0,20 1,19) 0,64% Vízsérv 7/1098 (0,01 2,39) (0,26 1,31) 0,87% 0,27% Hipospadiázis 2/231 3/1098 (0,11 3,09) (0,06 0,80) Megkettôzött 0,09% 1/1098 vese (0,01 2,39) (0,00 0,51) Egyszeres 0,87% 027% 2/231 3/1098 köldök artéria (0,11 3,09) (0,06 0,80) Számfeletti 0,36% 4/1098 emlôbimbó (0,01 2,39) (0,10 0,93) 0,27% Összenôtt ujj 3/1098 (0,01 2,39) (0,06 0,80) Kamrai 0,55% 6/1098 sövény hiány (0,01 2,39) (0,20 1,19) 0,3537* 0,40** 0,4666* 2,38*** 0,4666* 2,38*** 0,2238* 4,75*** 0,8231* 0,79** 0,7184* 0,68** 0,1809* 3,17*** 0,2238* 4,75*** 0,1809* 3,17*** 0,8875* 1,19*** 0,6892* 1,58*** 0,8231* 0,79** * nem szignifikáns ** az esemény elôfordulása ritkább az oltott, mint a nem oltott csoportban *** az esemény elôfordulása gyakoribb az oltott, mint a nem oltott csoportban 170 [MEDICUS UNIVERSALIS XLIV/2011]

6 7. táblázat. Spontán vetélés T Befejezetlen 1,42% 9,02% 10/706 99/1098 abortusz (0,68 2,59) (7,39 10,87) Abbamardt 1,56% 13,57% 11/ /1098 abortusz (0,78 2,77) (11,60 15,74) <0,0001* 0,16** <0,0001* 0,11** * szignifikáns ** az esemény elôfordulása ritkább az oltott, mint a nem oltott csoportban 8. táblázat. Magzati halál T Méhen belüli 0,28% 0,64% 2/706 7/1098 elhalás (0,03 1,02) (0,26 1,31) 0,2965* 0,44** * nem szignifikáns ** az esemény elôfordulása ritkább az oltott, mint a nem oltott csoportban 9. táblázat. Mûvi vetélés magzati rendellenesség miatt Terhességi idô (hét) Következtetések Terhesség megszakítás oka es triszómia 20 Vízfejûség 20 Fallot tetralógia 16 Tanatofor diszplázia 12 Sziámi ikrek 21 Down szindróma A várandós nôk oltása Fluval H1N1 pandémiás vakcinával az adatok értékelése alapján biztonságos. A teljes vírus vakcina alkalmazása várandósok körében a más típusú influenza vakcinákhoz hasonlóan biztonságos. Az elôre meghatározott terhességi kimenetelek közül a méhen belüli fejlôdési rendellenességek az oltott cso - portban fordultak elô gyakrabban, de a különbség nem szignifikáns. Koraszülés (p=0,002), spontán vetélés (p<0,0001), méhen belüli magzati elhalás (p=0,2965) vagy súlyos mag - zati rendellenesség miatt végzett terhesség megszakítás szignifikánsan ritkábban fordult elô az oltott csoportban. Terminus túllépés szintén ritkább volt az oltottak köré - ben, az eltérés nem szignifikáns. A magzati fejlôdési rendellenességek esetén nem találtak szignifikáns eltérést az oltott és nem oltott csoport között. Ez esetben a nagy mintaszám és az alacsony pozitív esetszám miatt a statisztikai próbák eredményei nem relevánsak. A fenti retrospektív adatgyûjtés során a szülést, illetve abortuszt követô kórházi megfigyelés befejeztéig nem de - rült fény olyan eredményre, mely kedvezôtlenül befolyá - solná a Fluval H1N1 pandémiás oltás biztonsági profilját. Információ: Dr. Kozma Brigitta brigitta.kozma@omninvest.hu Irodalom 1. European Centre for Disease revention and Control. andemic H1N ECDC interim risk assessment. 25 September 2009 [cited 15 October 2009]. Available from: Risk_Assessment.pdf 2. Lintner ajor: Szülészet-nôgyógyászat, Springer Hungarica Kiadó Kft., John M. Graham, JR. Matthew J. Edwards and Marshall J. Edwards Teratogen Update: Gestational Effects of Maternal Hyperthermia Due to Febrile Illnesses and Resultant atterns of Defects in Humans. Teratology 58: (1998) Available online: 4. EMEA/359381/ CHM Recommendations for the harmacovigilance lan as part of the Risk Management lan to be submitted with the Marketing Authorisation Application for a andemic Influenza Vaccine 5. Zoltan Vajo, Lajos Kosa, Istvan Szilvasy, Zsuzsanna auliny, Kalman Bartha, Ildiko Visontay, Mate Jankovics, Agnes Kis, Istvan Jankovics. Yearly licensing studies from 1997 to 2007 of the inactivated whole virus seasonal influenza vaccine Fluval a useful approach to pandemic vaccine development even in less well developed countries? Influenza and Other Respiratory Viruses, 2, , DOI: /j x 6. Engedélyezési eljárás Johansen K, Nicoll A, Ciancio BC, Kramarz. andemic influenza A(H1N1) 2009 vaccines in the European Union. Euro Surveill. 2009;14(41):pii= Available online: 8. Zoltan Vajo, Ferenc Tamas, Laszlo Sinka, Istvan Jankovics. Safety and immunogenicity of a 2009 pandemic influenza AH1N1 vaccine when administered alone or simultaneously with the seasonal influenza vaccine for the influenza season: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Jan 2; 375(9708): ublished Online December 16, 2009 DOI: /S (09) Available online: - nity/immunity-18.pdf 9. Hanquet G, et al. Lessons learnt from pandemic A(H1N1) 2009 influenza vaccination. Highlights of a European workshop in Brussels (22 March 2010). Vaccine (2010), doi: /j.vaccine [MEDICUS UNIVERSALIS XLIV/2011] 171