A kardiovaszkuláris rendszer élettana IV.

Átírás

1 A kardiovaszkuláris rendszer élettana IV. 46. A helyi véráramlás szabályozása 47. A keringési perctérfogatot meghatározó tényezők, Guyton diagram THE NOBEL PRIZE IN PHYSIOLOGY OR MEDICINE, 1998 for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system Robert W. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad Domoki Ferenc, November Keringésszabályozás P= PTF x TPR Q helyi = P / LVR Szisztémás szabályozás Fő cél: konstans nyomásgrádiens ( P) fenntartása főként az artériás középnyomás szabályozása által (MABP) Helyi szabályozás Fő cél: megfelelő szintű véráramlás kialakítása, ami lokálisan biztosítja a szöveti anyagcsere és funkció igényeit. A hemosztázis és az immunfolyamatok ugyancsak befolyásolják a helyi véráramlást. 1

2 A lokális véráramlás szabályozása A lokális véráramlást a lokális vaszkuláris ellenállás (LVR) szabályozza, amelyet döntő mértékben és egyedül szabályozható módon a prekapilláris rezisztenciaerek tónusa határoz meg. Minden helyi szabályzó-mechanizmus tehát a fenti erek simaizmainak összehúzó/ellazító hatásán alapszik. A nyugalmi értónus LOKÁLIS komponensei NYUGALMI TÓNUS = BAZÁLIS TÓNUS + NEUROGÉN TÓNUS Hormonok Miogén tónus Szimpatikus vazokonstriktor tónus Lokális vaszkuláris (endotheliális) faktorok Lokális szöveti humorális faktorok + AUTONÓM VAZODILATÁTOR BEIDEGZÉS IS FOKOZHATJA A HELYI VÉRÁRAMLÁST (ezek az idegek SOHA nem tónusosan aktívak) 2

3 Az arteriolák simaizomzatának miogén tónusa Az arteriolák simaizomzata spontán kontrakciót tart fenn ez a miogén tónus Bayliss effektus: egyes arteriola simaizmok érzékenyek a megfeszítésre, amelyre kontrakcióval válaszolnak: vérnyomás - falfeszülés nő - vazokonstrikció arteriola ellenállása A Bayliss effektus szöges ellentéte a vénák simaizomzatában megfigyelhető stresszrelaxáció jelenségének. Azoknak a szerveknek az arterioláiban kifejezett, amelyekben kifejezett a véráramlás autoregulációja (részletek lsd ott) Bayliss-effektus izolált koronária arteriolában Ex vivo preparátum, tehát neurogén, szöveti hatás nem lehet A transmuralis nyomás növelése kontrakciót vált ki Endothelium-független válasz, tehát myogén 3

4 Az arteriolák simaizom-tónusát szabályozó endoteliális faktorok Értágítók Nitrogén (mon)oxid (NO) Prosztaciklin (PGI 2 ) EDHF (endotheliumderived hyperpolarizing factor) Érszűkítő: Endothelin (ET A ) enos: endothelialis nitrogén monoxid szintáz (NOS-3), soluble guanylate cyclase: az NO citoplazmatikus receptorenzime, AA: arachidonsav, a PGI 2 receptora az IP receptor, ami egy GPCR (Gsβγ) Az NO felfedezése, mint ENDOTHELIUM EREDETŰ RELAXÁLÓ FAKTOR (EDRF) Acetilkolin Acetilkolin Érfal-simaizom (endothel hiányzik) Teljes érfal (endothel ép) Kontrakció Relaxáció Nagyon sok vazodilatátor anyag CSAK ép endothéllel működik: acetilkolin (M), hisztamin (H1), bradykinin (B2), VIP, P-anyag (NK1) de még a katekolaminok is csökkentik saját konstriktor hatásukat (α1) nyírófeszültség (shear stress) 4

5 Lokális vazodilatátor szöveti metabolitok!!! Aktív vagy energiazavarban szenvedő sejtekből fokozódik a felszabadulásuk Hipoxia szén-dioxid, tejsav: acidózis! Káliumionok: E K + csökken (K+ grádiens csökken), de a P K + nő (K+-csatornák nyílnak), így nettó az E m nő: hiperpolarizáció! (GHK eq) NO, PGI 2, PGE 2 (IP és EP receptorok) ATP, ADP, adenozin (P2Y és A2 receptorok) Adenozin ATP Szöveti sejt (pl. izomrost) Na + A A A A Koffein Inozin S-adenozilhomocisztein A2 camp simaizomsejt Vazodilatáció 5

6 A helyi véráramlás-szabályozás alapjelenségei 1. Áramlási autoreguláció (változó perfúziós nyomás ellenére fennmaradó konstans véráramlás az autoregulációs tartományban) 2. Aktív hiperémia (az alap fölé fokozódó véráramlás a növekvő anyagcsere/funkcionális vérigény kielégítésére) 3. Reaktív hiperémia (a vérellátás átmeneti zavarát (iszkémiát) követő fokozott véráramlás) 4. Érsérülést követő, a hemosztázishoz kapcsolódó áramláscsökkenés 5. Gyulladásos hiperémia (az immunfolyamatokat kísérő véráramlás-fokozódás) 1. Áramlási autoreguláció véráramlás Artériás vérnyomás Q helyi = P / LVR Lényegében minden szervben jelen van (tüdő kivételével), azonban leginkább kifejezett az agyi, a koszorúsér, és a vese keringésében. Az autoregulációs tartomány alsó és felső küszöbe a szervre jellemző A jelenség a nyomásfővel párhuzamosan, egyenesen arányosan változó HELYI vaszkuláris rezisztenciával magyarázható Mechanizmusok: 1. miogén (Bayliss effektus) 2. metabolikus: a vazodilatátor szöveti anyagcseretermékek felhalmozódása/kimosódása 3. funkcionális (a vesében az áramlási autoreguláció mintegy a glomeruláris filtráció szabályozásának mellékterméke ) Hosszú távú autoreguláció (hetekhónapok): angiogenesis mikrovaszkuláris degeneráció (arteriolar and capillary rarefaction) 6

7 Autoreguláció vizsgálata vázizomkeringésben: A perfúziós nyomás hirtelen változtatásakor a véráramlás az Ohm-törvénynek megfelelően nő/csökken (kék pontok), az arteriolák válasza kb sec alatt hozza létre az autoregulációs választ (nyilak, fehér pontok). Az autoreguláció nem képes kivédeni a kb 1 Hgmm/s-nál nagyobb sebességgel változó vérnyomás keringési következményeit (vérnyomáskiugrás agyvérzés példája). 2. Aktív hiperémia A szövet metabolizmusának növelése arányosan növeli a véráramlás mértékét. Szöveti metabolizmus Vazodilatátor anyagcseretermékek felszabadulása Arteriolák dilatációja Szöveti vaszkuláris ellenállás véráramlás Q helyi = P / LVR Oxigén és tápanyagellátás mindaddig fokozott marad, amíg a szöveti metabolizmus emelkedett 7

8 Áramlás-mediált vazodilatáció: Az aktív szövetet ellátó (proximális) arteriolák endotheliuma érzékeli az áramlás növekedését (shear stress ), és erre vazodilatátor NO-t szabadítanak fel, ami kitágítja az eret, segítve az aktív hiperémiát. Így azok az erek is részt vesznek a válaszban, amelyeket a szöveti metabolitok nem érnek el. Vazodilatációs válasz Endothelium-függő Perfúziós nyomás növelése Konstans transmuralis nyomás Izolált koronária arteriola 3. Reaktív hiperémia Érokklúzió, Szöveti véráramlás Vazodilatátor anyagcseretermékek felszabadulása Arteriolák dilatációja, Q 0 Érokklúzió megszűnése Szöveti vaszkuláris ellenállás véráramlás kutya hátsó végtag a. femoralis leszorítás A vazodilatátorok kimosásával koncentrációjuk csökken, így az áramlás visszatér a kezdeti értékre 8

9 A helyi véráramlás hosszú távú szabályozása: Angiogenezis A metabolikus aktivitás tartós/rendszeres megemelkedése, ill. a hipoxia angiogenezist indukál A HIPOXIA humorális faktorok elválasztását indukálja (vascular endothelial growth factor -VEGF, fibroblast growth factor FGF, angiopoietinek) Lépések: BM felbomlása endotélsejt proliferáció kanalizáció stabilizáció. Általában a VENULA irányából kezdődik A kapilláris denzitást a MAXIMÁLIS áramlási igény, és nem az átlagos alakítja ki (vázizomban fontos) Ellenkező előjelű jelenség: arteriolar/ capillary rarefaction mikrovaszkuláris degeneráció The cellular steps involved in angiogenesis. Clapp C et al. Physiol Rev 2009;89: by American Physiological Society 9

10 Patkány m. tibialis anterior keresztmetszet 30 napos, napi rövid mesterséges edzés előtt (A) és után (B). A fehér pontok szöveti kapilláris keresztmetszetek. A kapilláris denzitás fokozódása szembetűnő. FIGYELEM: A mikrovaszkuláris DENZITÁS NÖVEKEDÉSE CSÖKKENTI, csökkenése pedig növeli a teljes perifériás ellenállást. (lsd párhuzamos csövek kapcsolása) A nyugalmi értónus LOKÁLIS komponensei NYUGALMI TÓNUS = BAZÁLIS TÓNUS + NEUROGÉN TÓNUS Miogén tónus Lokális vaszkuláris (endotheliális) faktorok Lokális szöveti humorális faktorok + AUTONÓM VAZODILATÁTOR BEIDEGZÉS IS FOKOZHATJA A HELYI VÉRÁRAMLÁST (ezek az idegek SOHA nem tónusosan aktívak) 10

11 A Hemosztázis során kialakuló vazokonstrikció Endotél sérülés: csökkent NO, prosztaciklin és EDHF felszabadulás Az endotélium-függő vazodilatátorok hatása megszűnik, vagy akár meg is fordul (pl- Ach) A thrombin vazokonstriktor endothelin felszabadulást hozhat létre Az aktiválódó vérlemezkékből felszabaduló konstriktor hatású anyagok: szerotonin, katekolaminok, tromboxán (TxA 2 ) Gyulladásos hiperémia mediátorai 1. Hisztamin 2. Bradikinin and Lizil-bradikinin (kallidin) 3. PGE 2 4. Neurogén gyulladás: P-anyag (Substance P, SP), Neurokinin A, Kalcitonin-génhez rendelt peptid (calcitonin-gene related peptide, CGRP)) 11

12 Szövetkárosodás Immunreakció HISZTAMIN Hisztamin H1-R (IP3/Ca) HISZTAMIN A LEGFONTOSABB GYULLADÁSOS MEDIÁTOR. H2-R (camp) GYULLADÁS: Vazodilatáció Fokozott permeábilitás Viszketés/fájdalom Endotél-függő vazodilatáció! KININEK Endotél-függő vazodilatáció! XII XIIa Alvadás Plazmakallikrein HMW kininogen LMW kininogen Prekallikrein Kinináz I Bradykinin Lysil-bradykinin Inaktív peptidek Szöveti kallikrein Kinináz II = ACE A bradykinin és a lysil-bradykinin (kallidin) egyaránt hatékony. 12

13 A Lewis féle hármas válasz (1924) Sub. P: substance P (P-anyag), mast cell: hízósejt Thomas Lewis Helyi bőrpír Vörös udvar (flare) Helyi ödéma HÁRMAS VÁLASZ: lokális erythema + lokális ödéma + vörös udvar A vörös udvar kialakulása a szenzoros innervációhoz kötött: NEUROGÉN GYULLADÁS! SÉRÜLÉS VÖRÖS UDVAR HELYI ÖDÉMA ERYTHEMA VÖRÖS UDVAR vazodilatáció Kemoszenzitív fájdalomreceptorok (C-rost) peptideket szabadítanak fel: Calcitonin génrelációs peptid (CGRP) P-anyag (SP) Gerincvelőhöz Mastocyta: Histamin CGRP/SP FÁJDALOM Vazodilatáció + Helyi ödéma AXON-REFLEX Kemoszenzitív fájdalomrost Axon-kollaterális: VÖRÖS UDVAR vazodilatáció Sérülés Histamin Helyi érreakció KIR: FÁJDALOM 13

14 A nyugalmi értónus LOKÁLIS komponensei NYUGALMI TÓNUS = BAZÁLIS TÓNUS + NEUROGÉN TÓNUS Miogén tónus Lokális vaszkuláris (endotheliális) faktorok Lokális szöveti humorális faktorok + AUTONÓM VAZODILATÁTOR BEIDEGZÉS IS FOKOZHATJA A HELYI VÉRÁRAMLÁST (ezek az idegek SOHA nem tónusosan aktívak) LOKÁLISAN fontos VAZODILATÁTOR vegetatív érbeidegzés Paraszimpatikus beidegzés (Ach, VIP, NO) nyálmirigyekben, erektilis szövetek, pia mater erei Vázizom arteriolák szimpatikus kolinerg beidegzése (emberben jelenléte kérdéses) Enterális idegrendszer szekretomotoros neuronjainak beidegzése a GI traktus mirigyek arterioláin (Ach, VIP, NO) 14

15 Véráramlás Perfúziós nyomás Miért nem indul a piros és a lila vonal az origóból? Hogy hívjuk a piros/lila vonal kiindulási pontját? Miért nem egyenes a piros vonal? Mi történik az autoregulációs tartomány (range) felső határán? A PERCTÉRFOGAT SZABÁLYOZÁSA A PTF-t meghatározó faktorok: 1. A Szív 2. A keringő vértérfogat 3. A vénás compliance 4. Teljes perifériás ellenállás A perctérfogat nem olyan szigorúan szabályozott (fiziológiásan tág határok között változik), mint az artériás vérnyomás, hanem a fenti faktorok komplex kölcsönhatása alakítja azt ki. 15

16 Guyton model: a perctérfogatot meghatározó tényezők grafikus reprezentációja Kardiális funkciós görbe: a perctérfogat változása a pitvari nyomás (preload) függvényében (Frank-Starling) Szisztémás vaszkuláris funkciós görbe: a vénás visszaáramlás változása a pitvari nyomás függvényében (amelyet a vértérfogat, a vénás compliance és a teljes perifériás ellenállás is befolyásol) Kardiális funkciós görbe (Frank-Starling mechanizmus) PTF Jobb pitvari nyomás 16

17 Szisztémás vaszkuláris funkciós görbe : a pitvari nyomás hatása a vénás visszaáramlásra VR Jobb pitvari nyomás Artériás nyomás Átlagos keringési töltőnyomás (MFP) Compliance vénás : Compliance artériás = 19:1 TPR= 20 Hgmm/L/min PTF lépcsőszerű emelésének hatása az artériás és vénás nyomásra Vénás nyomás P=0 mmhg P=20 mmhg P=100 mmhg PTF (CO) 17

18 A PTF/ vénás visszaáramlás növekedése a centrális vénás nyomás csökkenésével jár MFP Jobb pitvari nyomás PTF A tengelyek felcserélésével kapjuk a szisztémás vaszkuláris funkciós görbét PTF Jobb pitvari nyomás MFP 18

19 A két görbe egymásra fektetésének eredményeként megkapjuk a rendszer által kialakított perctérfogatot VR= PTF Jobb pitvari nyomás A szimpatikus tónus hatása a kardiális funkciósgörbére Szimpatikus tónus növelése PTF Szimpatikus tónus csökkenése Jobb pitvari nyomás 19

20 A vértérfogat és/vagy a vénás compliance változásának hatása a szisztémás vaszkuláris funkciós görbére PTF Emelkedett vértérfogat csökkent compliance (venokonstrikció) Csökkent vértérfogat emelkedett compliance (venodilatáció) Jobb pitvari nyomás MFP A teljes perifériás ellenállás változásának hatása a szisztémás vaszkuláris funkciós görbére csökkent TPR PTF emelkedett TPR Jobb pitvari nyomás MFP 20

21 Guyton diagram használata: PTF változás okai fizikai munkavégzéskor PTF és vénás visszaáramlás (L/min) A szív fokozott szimpatikus ingerlése Szimpatikus venokonstrikció Jobb pitvari nyomás Csökkent TPR (vazodilatáció az izomban) Perctérfogat (L/min) A GUYTON-MODELL ALKALMAZÁSA: SZÍVELÉGTELENSÉG Hipervolémia: perctérfogat fokozódik Normál Krónikus elégt. Akut elégt. Csökkent vizeletmennyiség Centrális vénás nyomás Akut szívelégtelenség: csökkent perctérfogat 21