Neurogenetika. Illés s Zsolt

Átírás

1 Neurogenetika Illés s Zsolt

2 A betegségek gek genetikai háttereh Mendeli,, vagyis izolált lt mutáci cióval járój kórkép: - egyetlen mutáci ció okozza a betegséget get (monog( monogénes) - a mendeli öröklésmenetnek megfelelıen en a családon belül öröklıdik (AR, AD,, X) oki, vagy etiológiai gének Komplex, vagyis multifaktoriális lis kórkép: - több genetikai és s környezetik faktor interakciója okozza - nem a mendeli öröklésmenentnek megfelelıen en szeggregálódik fogékonys konyság g gén( g n(ek) rezisztencia génekg

3 Genetikai komplexitás küszöb környezeti variáci ciók autoimmun betegség (fenotípus) fogékonys konyság allélok lok száma

4 Az emberi genom (2000. június j 26.) ~3,000,000,000 bázispár ~30,000 gén ~10,000,000 SNPs a periodic table of biology (Eric Lander, Human Genom Project)

5 Mit jelent a Single Nucleotide Polymorphism (SNP)? Polimorfizmus genetikai variáci ció,, mely a populáci ció >1 %-át érinti Single Nucleotide Polymorphism természetes variáci ció,, mely egyetlen nukleotidot érint átlagosan 1000 bázispáronkéntnt fordul elı 1 SNP GAATT a genom variáns részr szének 85 %-áért felelıs GAATT a döntd ntı többség g funkcionális hatással nem járj Egyéb b genetikai variáci ciók GAATTCAAGAAG GAATTTAAGAAG Variable number of tandom repeats (mikroszatellita,, VNTR) Inzerció/del deléció NCACACACAN GAAATT TTCCAAG GAAA[ [ ]CCAAG]

6 Monogénes nes Komplex család populáci ció beteg egészs szséges beteg egészs szséges szeggregál : linkage pozicionális klónoz nozás Genom-wide screen pozicionális klónoz nozás Candidate gene approach asszociáci ció

7 SNP és s betegség Jelenleg kb SNP ismert Funkcionális SNP Nem funkcionális SNP Kódoló Regulátoros Kb Kb AA változv ltozást okoz Megváltoztatja a protein expresszióját Környezetében fogékonys konyság g gén g n lehet Fogékonys konysággal asszociálódik Mindegyikünk nk kb potenciálisan veszélyes SNP-t többnyire heterozigóta ta formában A genom ismert SNP-i fogékonys konyság g gén g keresésre sre használhat lhatók

8 SNP és s betegség Candidate gene approach egy gén g n SNP-i Genome wide screen a genom SNP-i genom gén genom Betegséggel ggel összefüggésbe hozható gén n (pl. citokin) asszociálódik asszociálódik genom Milyen gén( g n(ek)? funkcionális vizsgálatok funkcionális vizsgálatok

9 Haplotípus pus blokkok és HapMap címke SNP címke SNP Haplotípus pus 1 Haplotípus pus 4 SNPs a.g g c a g c t g g c t g a c t A.g g...g g C g t A g c T c G g c C G a c T A.g t.g g Ca a A g c T c G g c C G a c T genom Haplotípus pus blokk Haplotípus pus blokk Haplotípus pus blokk SNP haplotípus pus térkép, HapMap (elsı generáci ciós: s:~ SNP, 270 minta) Minimális haplotípus pus meghatároz rozáshoz kb SNP hierarchikus genotipizálás

10 Központi idegrendszer neuron (Huntington( glia (leukodisztrófiák) mitokondriális kórképek csatornabetegségek ( Huntington, Wilson,, SCA, HSPP, PD, AD, prion) Periféri riás s idegrendszer alsó motoneuron (ALS, SMA ideg (HMSN( HMSN) junkció (csatorna: myotoni gek (epilepszia és s lázgl zgörcs) ALS, SMA) myotoniák,, MG) Izom (izomdisztrófiák, mitokondriális lis) Egyéb, idegrendszert is érintı metabolikus degeneratív (pl. Down metabolikus (aminosav, vitamin, szénhidr nhidrát, zsír, porfíria ria stb.) Down-kór, stb.)

11 Huntington betegség George Huntington Nancy Wexler AD trinukleotid repeat, polyglutamin stretch 4. kromoszóma, ma, huntingtin protein, CAG expanzió anticipáci ció chorea személyis lyiségváltozás dementia juvenilis Huntington-kór: rigiditás

12 Wilson-kór (hepatolenticularis degeneratio) AR réz z metabolizmus zavara (transzport, ATPase) legtöbb beteg compound heterozigóta ta 2-3. évtized: progresszív extrapyramidális tünetek és s májfunkcim jfunkció zavara juvenilis Parkinson kezdıdhet dhet akut hepatitis-szer szerő képpel a neurológiai kezdetet megelızi rendszerint pszichiátriai tünett ha gyanú felmerül és s neurológiai tünet t van: szemészet, szet, réslr slámpa: Kaiser-Fleischer győrő vizelet réz r ürítés koponya MR pozitív v lehet (BG T1 hypo,, T2 heprintenz) Th: D-penicillamine trietilén n tetramin cink-acet acetát réz z diéta

13 Herediter ataxiák (cerebellárisris és spinocerebelláris ris) Herediter Autoszomális recesszív Friedreich-kór Ataxia teleangiectasia E vitamin gyermekkori kezdet loss of function Autoszomális domináns ns (ADCA) SCA késıi i kezdet gain a toxic function X-hez kötötttt

14 Friedreich ataxia (2x10-5, a leggyakoribb AR ataxia Európában) Tünetek jelen vannak 25 éves kor elıtt 1863, Nicolaus Friedreich Neurológiai tünetek t Viscerális tünetek Cerebelláris ris PNS Cardiomyopathia,, 50% (hypertrophiás) Diabetes 10% CNS Lábdeformitás Kyphoscoliosis Dementia,, mentális retardáci ció ritka.

15 Friedreich ataxia FRDA gén: 5 UTR (GAA)n a Egészs szséges: Beteg: UTR 5b 3 UTR (GAA)n Homozigóta: 90% Compound heterozigóta ta: : 5%

16 Prevalencia: : 3x10-5 Autoszomális domináns ns ataxiák (SCA) 20-30% 30%-át t nem diagnosztizálj lják Heterogén n csoport Az egyes típusokt prevalenciája változik az etnikai populáci ciókban Missense mutáci ciók 5 -UTR ORF Intron ORF 3 -UTR ATTCT ismétl tlıdés CTG ismétl tlıdés CAG ismétl tlıdés: 8/25 Néha sporadikusként jelenhet meg (sporadikus 8%-a)!

17 Autoszomális domináns ns ataxiák (SCA) Nincs tünet, t mely csak egy csoportra lenne jellegzetes fenotípusok átfednek egy genotípus is variálódik fenotípusban Agytörzs Parkinsonismus Mozgászavarok Piramis (CNS) Sphincter zavarok Oculomotor Cerebelláris ris Optikus atrophia Epilepszia Neuropathia (PNS) Retinopathia Kognitív

18 Leukodisztrófi fiák Leukodystrophiák myelin anyagcserezavara, enzim mutáci ciók progresszív v neurológiai tünettant pyramis,, optikus, extrapyramidális lis, dementia,, epilepszia neuropathia hepatosplenomegalia 1. Krabbe betegség g (globoidsejtes( globoidsejtes) ) (AR) 2. Metachromasiás s leukodystrophia (AR) 3. Adrenoleukodystrophia (XR) felnıttkori formája: Addison-kór+ r+paraspasticitás

19 Fakomatózisok zisok: : agy és s bırb Neurofibromatózis I. típus t (von Recklinghausen betegség) g) 1: AD: tumor szuppresszor gén, >90% apától café-au au-lait foltok 99% (6 vagy több) t neurofibrómák (felsı végtag és s felsı törzs) astrocytoma: : optikus, gerincvelıi i (15%) malignus tumorok II. típust pus, 1: kétoldali acusticus neurinoma (schwannoma) (progrediáló süketség!) meningeoma, glioma,, gerincvelıgy gyöki schwannoma bır schwannoma Von Hippel-Lindau betegség Xeroderma pigmentosum Sclerosis tuberosa Sturge-Weber szindróma

20 Genetikus motoneuron betegségek gek Felsı motoneuron familiáris ALS (AD vagy AR) AR rendszerint korai kezdető familiáris spasticus paraparesis lassú progresszió rendszerint AD Alsó motoneuron spinális izomatrófia (SMA) döntıen AR petyhüdt progresszív v bénulb nulás és s atrófia I-IV IV kornak megfelelıen en bulbáris izomatrófia X-hez kötötttt androgén receptor CAG repeat: testicularis atrófia, gynecomastia

21 Herediter neuropathiák 1. centrum diagnózis: idiopathiás 2. centrum diagnózis: 42 % herediter 21 % gyulladásos (biopszia( biopszia) 13 % egyéb 24 % nem talál etiológi giát

22 domináns ns X-hez kötötttt recesszív Csecsemı-gyerek NCV normális amplitúdó csökkent Axonális NCV csökkent amplitúdó normális Demyelinizáló CMT 1 CMT X CMT 2 NCV csökkent amplitúdó normális Demyelinizáló CMT 4 CMT 1A PMP % duplikáci ció HNPP PMP-22 deléci ció CMT 1B P0 pontmutáci ció

23 Demyelinizáló Herediter Szerzett Temporális diszperzió Vezetéses blokk ép CIDP izom CMT

24 Genetikus csatorna betegségek gek Calcium (VGCC) Kálium (VGKC) Familiaris hemiplegias migrén SCA Periódikus paralízis (hypokalemi( hypokalemiás) Myopathia (Central core disease) Malignus hyperthermia Periódikus paralízis (hypokalemi( hypokalemiás) SCA Epilepsia (benignus familalis neonatalis) Migrén Epilepszia Átmeneti bénulb nulás Izomgyengeség Izomkontrakció Nátrium (VGSC) Klorid Egyéb (AchR, RyR) Periódikus paralízis (hypo( hypo-és hyperkalemiás) Paramyotonia congenita Myotoniák Generalizált lt epilepszia Myotonia congenita Tomsen Myotonia congenita Becker Juvenilis myoclonus epilepsia Myasthenia gravis

25 Myotoniák és periódikus paralízis Myotoniás jelenség: izomrelaxáci ció zavara: kézfogk zfogás warming-up up: : ismételve csökken Paramyotoniás jelenség izomrelaxáci ció zavara ismételve rosszabbodik hidegre rosszabbodik Periódikus paralysis hypo- vagy hyperkalaemiával Malignus hyperthermia Izomdystrophiával járó többszervi betegség: g: cataracta,, szív, kopaszodás, s, intellektus, személyis lyiség Myotonia cong AD Thomsen AR Becker Paramyotonia cong Myotoniás dystrophia AD Csatorna betegségek: gek: Na, K, Ca és s Cl

26 Genetikus izombetegségek gek Congenitális myopathiák floppy baby central core disease (CCD): AD, rendszerint nem vagy lassan progrediál nemalin myopathia: AD, sceletalis deformitas,, nem vagy lassan progrediál centronuclearis myopathia: AD, AR, X; AR a legsúlyosabb, lyosabb, AD felnıttkorban Izomdystrophiák Dystrophinopathiák Sarcoglycanopathiák Emery-Dreifuss (spectrin, emerin) Myotoniás s dystrophia Facioscapulohumeralis dystrophia Deléci ció, X: Out-of of-frame: Duchenne In-frame frame: Becker CK: 50x Szív, scoliosis Mentális retardáci ció

27 Mitokondriális betegségek gek Aminosav, zsírsav, oxidatív v foszforiláci ció Kettıssz sszálú DNS, 37 géng 1. Genetikai kód k d különbk nbözik a genomtól 2. Nincs intron 3. Gyakori mutáci ció 4. Kevésb sbé effektív repair 5. Többszáz-ezer copy egy sejtben 6. Anyai öröklıdés 7. Nukleáris fehérj rjék a funkcióhoz Autoszomálisan is öröklıdhet mitokondriális betegség! g! Heteoplazmia, küszöb, reverzibilitás De mindkét nem érintett!

28 Nukleáris gén g n defektusok lipid metabolizmus, Krebs ciklus komplex I-VI deficiencia döntıen AR, néhány n ny X-hezX kötötttt Kommunikáci ciós s gén g n defektusok AR vagy AD, multiszisztémás AR izom vagy májm Mitokondriális gén n defektusok deléci ciók duplikáci ciók pontmutáci ciók

29 Izolált lt tünetek: t Mikor kell rár gondolni? progresszív v külsk lsı szemizombénul nulás (PEO) myopathia (laktát acidózis zis, ragged-red red fibers) vakság g (Leber( Leber: : éves, döntd ntıen ffi,, akut vagy szubakut) Többszervi + kombinált idegrendszeri tünetek: t PEO, retinopathia, ataxia + szív: vezetési zavar (Kearn-Sayre:: KSS) myoclonus,, epilepszia, myopathia, ataxia (MERFF: myoclonic epilepsy with ragged-red red fibers) stroke,, epilepszia, laktát t acidózis zis,, epilepszia, dementia,, hányh nyás (MELAS: mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke dementia, hallászavar, endokrin, izom szív máj, GI stroke-like)