Vényköteles gyógyszerek: diabétesz gyógyszerészi gondozása. Hlavács Tünde, Keller Nóra, Tiszai Zita

Átírás

1 Vényköteles gyógyszerek: diabétesz gyógyszerészi gondozása Hlavács Tünde, Keller Nóra, Tiszai Zita

2 Diabetes mellitus előfordulási gyakorisága Gyermekkori DM I éves életkorban 0,6 2,5/1000 gyermek és serdülő. Hazai adatok:1,3/1000 gyermek DM II ben éves korosztályban 285 millió cukorbeteg 2030-ra ez a szám várhatóan 439 millióra emelkedik Magyarországon a éves korosztályban 7,47% a DM előfordulási gyakorisága A cukorbetegek 90%-a DM II. Európában jelenleg 55 millió cukorbeteg él 2030-ra várhatóan 66 millióra nő a diabeteses népesség Jermendy György: Nemzeti Diabetesprogram 2011 Diabetologia Hungarica XIX. évf. 3. Supplementum

3 Diabetes mellitus gazdasági terhe és betegségterhe Gazdasági terhe DM (OAD v. inzulinnal kezelt) > 520 ezer fő Mo.-on közvetlen egészségügyi költsége: GDP 0,65%-a (174 milliárd Ft) a TB által finanszírozott közvetlen egészségügyi kiadás az OEP természetbeni ellátásokra fordított kiadásainak 13%-a (2008.) A gyógyszerköltségek esetében az OAD és az inzulinokra költött kiadásokat messze meghaladják a betegek egyéb, jobbára a szövődmények kezelésére alkalmazott gyógyszerek költségei. Egy középkorú OAD kezelt szövődménymentes cukorbeteg éves kezelési költsége: 208 ezer Ft. A szövődményt elszenvedő páciensek kezelési költsége min. 3X nagyobb volt. Betegségterhe a DM 2002-ben a 11. legnagyobb haláloki tényező a világon. A becslések alapján 2030-ra a 7. helyre lép (WHO) szövődményeken keresztül korlátozottsághoz vezet, jelentős életminőségromlást eredményez Jermendy György: Nemzeti Diabetesprogram 2011 Diabetologia Hungarica XIX. évf. 3. Supplementum

4 Inzulin hatásai pancreas Langerhans-szigetek béta-sejtjeiben termelődik az egyetlen vércukorszint-csökkentő hormon (vércukorszint emelő hormonok: glukagon, kortizol, GH, katekolaminok) Hatása az anyagcserére: Szénhidrát-anyagcsere máj: glükózfelvétel, glikolízis, glukogenezis, glikogenolízis, glukoneogenezis izom: glükózfelvétel,glikolízis, glukoneogenezis zsírszövet: glükózfelvétel Zsírsav-anyagcsere máj: zsírsavszintézis, lipolízis zsírszövet: trigliceridszintézis, trigliceridraktározás, lipolízis Fehérje-anyagcsere izom: aminosav-felvétel, fehérjeszintézis Fokozza a glükóz, az aminosavak és a kálium transzportját az izom-, máj- és zsírsejtekbe Fokozza a felépítő anyagcsere folyamatokat, gátolja a lebontó folyamatokat

5 Diabetes mellitus Az anyagcsere örökölhető krónikus betegsége, melynek alapja az abszolút vagy relatív inzulinhiány krónikus hiperglikémia, metabolikus eltérések mikro- és makrovaszkuláris károsodások Felosztás: I. 1-es típusú DM (IDDM) béta-sejtek működése csökken, az inzulin temelődése csökkent vagy hiányzik, kezelése mindig inzulinnal autoimmun (LADA) vagy idiopathias II. 2-es típusú DM (NIDDM) inzulinrezisztencia és inzulinhiány kezelése: diéta, OAD, esetek 30 %-ában inzulin III. gesztációs diabetes (DGM) kezelése: diéta és inzulin IV. egyéb (másodlagos) diabetesek endokrin eredetű: Cushing-kór, hyperthyreosis pancreas diabetes: alkoholisták, alultápláltak MODY gyógyszerindukált diabetes (hyperglycaemizáló gyógyszerek) genetikai betegségek: CF, Down-kór

6 Diabetes mellitus általános tünetei fáradtság, teljesítőképesség csökkenése, ingadozó hangulat éhségérzet, izzadás, fejfájás (hiperinzulinizmus és hipoglikémia miatt a DM II. kezdeti stádiumában) hiperglikémia, glükózúria, ozmotikus diurézis által okozott tünetek: poliúria, szomjúság, polidipszia, fogyás elektrolit- és folyadékháztartási zavar: éjszakai lábikragörcs, látászavar (szemlencse változó turgora miatt), hirtelen látásromlás bőrtünetek: pruritus, baktériumok/gombák okozta fetrőzések (furunkulusok, candidiasis) neuropátia: égő nyílaló lábszárfájdalom, zsibbadás, hideg kéz, láb potenciazavarok

7 A DM akut, életet fenyegető komplikációi (hiperglikémia talaján fejlődik ki) Diabéteszes ketoacidózis (DKA): hiperglikémia + ketózis DM I.-re jellemző előfordul a betegség felfedezése kapcsán (rossz esetben) akut fertőzés, trauma esetén, inzulin beadás elmulasztása esetén tünetei: hiperglikémia tünetei + száraz, meleg bőr, dehidráció, hipotenzió, tachycardia, tudatzavar. Kussmaul légzés (acidózis miatt), acetonszagú lehelet, hányás, hasfájás (ketontestek miatt) Nem ketoacidotikus hiperglikémiás hiperozmoláris kóma (NKHHC) DM II.-re jellemző nem diagnosztizált/nem kezelt DM II. esetén fordul elő Trigger: akut fertőzés, glükóztoleranciacsökkentő, fokozott folyadékveszteséget okozó gyógyszer tünetei: tudatzavar, poliuria, polidipszia, kiszáradás Tejsavacidózis: rossz általános állapotú betegekben (biguanidok mh-a!) 30-50% mortalitás, ha nem avatkoznak közbe! tünetei: émelygés, hányás, hasi fájdalom, izomfájdalom, izomgörcs, hiperventilláció, ködös tudat, kóma

8 Esetbemutatás K.R. 35 éves nő beteg Felvételi dátum.: Elbocsátás dátum: Anamnézis: Eszméletlen beteg, tőle anamnézis nem nyerhető. Korábbi dokumentáció alapján: gestatiós diabetes talaján kialakult I. típusú DM, paroxysmális supravetriculáris tachykardia miatti beta-blokkoló kezelés májusában ketoacidózis miatt kezeltük osztályunkon. Gyógyszerei: Bisoblock 2x5mg, Apidra E, Lantus 20E, +kisétkezésekhez 4-5E Apidra CAVE: nem tud róla. Jelen panaszok: én került felvételre Diabetológiai részlegre. Mentőtiszt utalta be, reggel több alkalommal hányt, vércukra 26 volt. Vérgáz vizsgálat kombinált keto- és laktát acidózist igazolt. Volumenpótlás, frakcionált inzulin adása ellenére állapota átmeneti javulás után ismét romlott. Esti vérgázon súlyos metab. acidosis (ph 7,025, vc: 33, pco2: 11, se laktát: 5,1 BE:- 25,9), beteg tudata progresszíven romlott. A beteget sürgősséggel vesszük át.

9 Esetbemutatás (folyt.) Áthelyezéskor alkalmazott terápia: 500ml Salsol, 50ml bikarbonát, 3x10mg Cerucal, 3x1a B6, 2x1a Quamatel, Bisoprolol 2x5mg. További 2000ml Ringer adását tervezték, ez átadásig nem került beadásra. Epikrízis Felvétel oka: Ketoacidosis diabetica Alapbetegség: Diabetes mellitus, Urocystitis Kísérő betegség: Hepatomegalia in obs. (Szerzett glikogén tárolási zavar?) Tachykardia supravetr. (AVNRT) Szövődmény: Laktát acidosis Fiatal nőbeteget kórházunk Diab.osztályról vettük át súlyos metabolikus kisiklás, kevert, progrediáló metabolikus acidosis és tudatzavar miatt. Felvételét követően gépi lélegeztetésre nem szorult, masszív folyadékpótlásban, intravénás inzulin terápiában, ulcus- és thrombosis-profilaxisban, valamint a felmerült uroinfekció miatt, mikrobiológiai mintavételt követően empirikus antibiotikum terápiában részesült. (ciprofloxacin) A bevezetett intenzív terápia mellett állapota fokozatosan javult, tudata feltisztult, vércukor értékei rendeződtek, mindezek ellenére vérgáz vizsgálatok során súlyos, elhúzódó laktátacidosist észleltünk. Az intravénás glucose adagolást leépítettük, enterális táplálását megkezdtük, jelenleg napi 5x10-18NE sc. rövid hatású inzulint kap. Jelenleg intenzív osztályos elhelyezést nem igényel, a mai napon elõzetesmegbeszélés alapján kórházunk Diabetológiai Osztályára helyezzük át további kezelés céljából.

10 Infúzió: Isolyte 1500 ml NaHCO3 8,4% 60 ml Rindex 5% 50ml/h (1200 ml) Isodex 500ml +1 amp. Glükóz-1 foszfát Táplálás: NG öblítés (holnap szondatápszer) Antibiotikum: Ciprofloxacin Kabi 2x400 mg (7 napig) Ulcus-, trombózisprofilaxis: Inj. Controloc 2x40 mg Fraxiparine 1x0,3ml sc. Perfúzor: Humulin R 50 NE/50 ml 2ml/h KCl 7,4% Inj. MgSO4 2x1g Calcimusc 2x10 ml Vitamin B1 200 mg Vitamin B6 100 mg Ondansetron sz.sz. 4 mg Metoprolol sz.sz. 1-2 mg Pulv. Venter 2x2 tasak Esetbemutatás (folyt.) Terápia Infúzió: Táplálás: könnyű-vegyes, 160 g SZH, bő foly. Antibiotikum: - Ulcus-, trombózisprofilaxis Tabl. Famotidin 1x20 mg Fraxiparine 1x0,3 ml sc. Inj. Humulin N 2x8-10NE

11 A DM hosszú távú szövődményei

12 Minden... 4-ik alsó végtag-amputált 5-ik akut miokardiális infarktussal 6-ik végstádiumú veseelégtelenséggel 7-ik angina pectoris-szal és stroke-kal 8-ik TIA-val kórházba került beteg 2-es típusú diabéteszben szenved. Dr. Nagy J. és mtsai. Betegségteher a 2-es típusú diabetes mellitus szövődményeiben. Első hazai vizsgálat XIII. Dunántúli Diabetes Hétvége 2003

13 Macrovasculáris Koronária betegség Cerebrovasculáris betegség Perifériás érbetegség Hypertónia Hyperlipidaemia (főként a TG magas) Microvasculáris károsodások (A kis erek érátmérő < 500 µm, morfológiailag praecapillaris arteriolák és capillarisok) Retinopathia diabetica Nephropatia diabetica Neuropathia diabetica Diabeteses láb

14 Károsodás alapja: inzulin független cukorfelvétel az érintett szövetekbe Szorbitol képződés intracellulárisan, ozmotikus károsodás Fokozott fehérjeglikáció, strukturális, funkcionális károsodás Szabad gyökök, oxidatív stressz Genetikai tényezők (ACE gén polimorfizmusa) Immunológiai folyamatok Egyéb sejtszintű folyamatok hő shock fehérjékchaperonok károsodása, protein-kináz-c (PKC) géncsalád

15 Retinopathia diabetica A munkaképes korú lakosság látásvesztésének vezető oka. 20 éves betegségtartam után 1DM-esek közel 100%-ában volt kimutatható, és 2DM-ben megbetegedettek több mint 60%-ában. Preproliferatív Funduson microaneurizmák, kemény exudátum, apró tócsás bevérzések Proliferatív Érújdonképződések, amik aztán megrepednek, látásvesztés

16 Retinopathia diabetica Az enyhe diabéteszes retinopátia nem feltétlenül okoz látáspanaszt! A betegség korai formáját a szemész egy alapos vizsgálattal már akkor meg tudja állapítani, mikor a betegnek még semmilyen panasza nincsen- sokkal jobbak a kezelés lehetőségei, mint az előrehaladottabb stádiumokban, ezért magas a vércukorszint, de normál látás esetén is évente szükséges szem-fenék ellenőrzés! Kezelés közel normoglykaemia hosszú távú biztosítása, a vérnyomás és vérzsírértékek kívánt szinten tartása! Ca-dobesilat, pentoxifyllin, thrombocytaaggregatio gátlás hatásossága kérdéses (ticlopidin?) - Növekedési faktorok ellenes antitestek Lézeres kezelés, vitrektómia

17 Nephropathia diabetica Hypertonia, GFR fokozatos csökkenése, mikroalbuminuria mg/nap A diabeteses nephropathia (DNP) ma a végstádiumú veseelégtelenség vezető oka. Nyugat-Európában a dializált betegek 20 30%-a cukorbeteg, döntő többségük 2DM. Kezelése életkortól függetlenül < 130/< 80 Hgmm (de az idősekét fokozatosan kell csökkenteni) nephropathia fennállásakor < 125/< 75 Hgmm Diétás fehérje megszorítás

18 1-es típusú diabetes micro- vagy macroalbuminuria fennállásakor (hypertonia jelenlététől függetlenül) ACE-gátló* hypertonia esetén, a proteinuria bármely fokával társultan ACE-gátló* nephropathia megelőzésére jelenleg egyik gyógyszercsoporttal kapcsolatban sincs meggyőző bizonyíték 2-es típusú diabetes hypertonia és microalbuminuria esetén ACE-gátló vagy ARB típusú szer hypertonia és macroalbuminuria esetén ARB típusú szer nephropathia megelőzésére jelenleg egyik gyógyszercsoporttal kapcsolatban sincs meggyőző bizonyíték 55 éves kor felett, hypertoniával vagy hypertonia nélkül, de más szív- és érrendszeri kockázati tényezővel társulva ACE-gátló szívizom infarctuson átesettek kezelésüket béta-blokkolóval kell kiegészítenünk *Intolerancia esetén ARB

19 Neuropathia diabetica A diabeteses neuropathia a (poly)neuropathiák leggyakoribb formája. A cukorbetegség perifériás (szomatikus) és autonóm idegelemeket érintő szövődményeinek összefoglaló neve. Leggyakrabban polyneuropathia formájában jelentkezik, azaz több ideg károsodása, gyakran szomatikus (perifériás) és autonóm működészavar egyidejű fennállása észlelhető.

20 Szomatikus neuropátiák Distalis típusú szenzomotoros Leggyakoribb alsó/felső végtag (harisnya/kesztyűszerű eloszlásban) bizsergés, égés-, hangyamászásérzet, izomgörcs (fájdalom éjjel jelentkezik vagy fokozódik) (heveny) fájdalmas alsó végtag, két oldalt nem feltétlenül azonos erősséggel a fájdalom éjjel erősödik, hideg és járás enyhítheti (a fájdalom fellépte előtt a testsúly általában csökken) diabeteses amyotrophia medenceöv, alsó végtag(ok), szimmetrikusan, vagy aszimmetrikusan alsó végtagban érzett heves fájdalom, főleg felálláskor lépcsőnjáráskor; izomrángások fokális neuropathiák

21 Autonóm neuropathiás károsodások Szív- és érrendszeri autonóm neuropathia nyugalmi tachycardia (a paraszimpatikus beidegzés károsodásából eredően) orthostaticus hypotonia (a szimpatikus beidegzés károsodásából eredően) néma (silent) ischaemia, infarctus, major ritmuszavar, hirtelen halál Emésztőrendszeri autonóm neuropathia gyomorürülési zavar, gastroparesis diabeteses diarrhoea obstipatio lusta epehólyag A genitourinaris rendszer működészavarai hólyagatonia erectilis kóros működés Az érzékszervek és a kültakaró autonóm neuropathiás károsodásai pupillomotoros zavarok gustatoros verítékezés neurovascularis oedema az értónus zavarai Anyagcsere-károsodás a hypoglykaemia-érzet hiánya (hypoglycemia unawareness)

22 Diabeteses láb A diabeteses láb szindróma a cukorbetegség jellegzetes, idült szövődménye. WHO legutolsó felmérése szerint 177 millió cukorbeteg él világszerte, becslések szerint a számuk 2025-re eléri a 300 milliót A cukorbetegek 15%-ánál, vagyis betegnél kimutatható a lábszárfekély és megközelítőleg az esetek 0,5%-ában, esetben, alsó végtag amputációt kell végrehajtani.

23 Kezelése Megfelelő anyagcsere beállítás, normoglikémia Tehermentesítés, ortézisek Oki terápia Benfotiamin, alfa liponsav Tüneti Gabapentin, pregabalin, duloxetin Mikrocirkulációt befolyásoló szerek Pentoxifillin, iloprost, alprostadil Endothelfunkciót befolyásoló szerek Szulodexid Infekció kezelése Onchomycosis kezelése napi 1x250 mg fungicid terbinafin 1X500mg fungisztatikus flukonazol, kezelés 6-9 hónap egészen a fertőzött köröm lenövéséig. Rossz keringésű láb esetén ez a terápia 12 hónapig is elhúzódhat! Megfelelő sebkezelés (lsd. sebkezelés gyakorlat)

24 Prevenció Láb rendszeres vizsgálata Rendszeres testmozgás (séta) Lábápolás Heti 2X3 meleg lábfürdő Alkoholt, szappanos mosakodó szert kerülni kell Szárazra törlés krémezés Átvizsgálás (tükör) Naponta lábtorna Körmök reszelővel, lábkeményedés habkővel kezelje Kényelmes, tág cipő viselése Laza pamut zokni Ne járjon mezítláb Kerülje a lábak tartós napoztatását!

25

26 T.S. 84 éves nő beteg Anamnesis: Esetbemutatás 1990-es évek óta ismert hypertonia, stroke-on átesett, hypothyreosis, kb óta ismert diabetes mellitus : régóta fennálló sarok körüli fekélyei miatt utalták be angiológiai kivizsgálásra. LMWH mellett microcirculatiot javító infúziókat kapott, alsó végtagi angiographiára elõjegyeztük. Ez megtörtént, intervencióra nem volt alkalmas az érstatus, anaesthesiara pedig a beteg nem volt alkalmas, ezért konzervatív th-át javasoltunk. Gyógyszerei utolsó zj alapján: 180 gr. CH tartalmú, pépes étrend, R: 500 mg metformin (Meforal), 2x5 mg bisoprolol (Concor),1x1 nitroglycerin tapasz (NTTS-5),1x50 ug. Levothyroxin (L-thyroxin), R: ½ tbl. perindopril -plus, E:5/5 mg perindopril + amlodipine (Covercard 5/5 mg), 1x0.4 ml fraxiparine (Fraxiparine) sc. javaslatot kapott. Szennyezett, fertőzött seb ellátása, kötözése (szeptikus) (AMBULÁNS KEZELŐLAP) St.: Jobb lábon a saroktájon 1cm-es torpid ulcus. Bal lábon a külboka magasságában 1,5cm-es torpid ulcus. Th.: Sebtoilette, Octeniseptes lemosás, Mepilex Ag kötéscserék. Jav.: Kérjük a jövőben a MOBIL KÖTÖZŐS IGÉNYBEVÉTELÉT.

27 Inzulin terápiás indikációi DM I. kezelése: (inzulindependens) mindig inzulinnal DM II. kezelése: betegek csak egy része igényel inzulint (ha az OAD + diéta már nem elég) Terhesség ha a diéta már nem elég Analógot terhességben nem adunk, csak humán inzulint. Perioperetív vagy intenzív terápia során diabeteses betegeknél sebészi beavatkozás, fertőzés stb. esetén Korábban sertés- és marhapancreasból nyert inzulinkészítmények. Ma Magyarországon kizárólag humán inzulint és inzulin analógot használunk. Humán inzulin: rekombináns DNS technológiával előállított (pl. Escherichia coli baktériumból állítják elő), nagy tisztaságúak, bár baktérium vagy élesztőgomba eredetű proteineket kis mennyiségben tartalmazhatnak.

28 Inzulinkészítmények Felnőttek napi inzulin szükséglete: kb. 40 NE Az inzulinterápia során biztosítnai kell: Inzulinelválasztás 2 része: basalis inzulin szekréció (étkezések közötti, éjszakai, nyugalmi anyagcsere fenntartása) postprandiális inzulinszintet (étkezéstől függő inzulin kibocsátás) Készítmények: humán inzulin vagy inzulin analóg ultragyors - inzlinanalógok (lispro, aspart, glulisin) gyors hatású - reguláris inzulin közepes hatástartamú - protamin (isophan) inzulin hosszú hatástartamú - inzulinanalógok (glargin, detemir) Inzulinkészítmények koncentrációja: 100 NE/ml (kivéve: TOUJEO 300 NE/ml) - narancssárga fecskendő (régebben 40 NE/ml-es kiszerelések, de ma már nem gyártják - piros fecskendő)

29 Inzulinkészítmények farmakokinetikai jellemzői sc. adagolást követően

30 Ultragyors hatású inzulinkészítmények inzulinanalógok vizes oldat, sc. gyorsan felszívódnak (nincs hexamer/dimer képzés), hatásuk hamar kialakul, gyorsan lecseng - posztprandiális inzulinszint befolyásolása hatáskezdet: perc (nem kell szünetet tartani az injekció és az étkezés között) csúcshatás: 0,5-1 h hatásidőtartam: 3-5 h inzulin lispro HUMALOG 100E/ml old. inj., Lilly inzulin aspart NOVORAPID 100E/ml old. inj., Novo Nordisk insulin glulisin APIDRA, APIDRA SOLOSTAR 100E/ml old. inj., Sanofi (SoloStar: előretöltött, eldobható injekciós toll)

31 Gyors hatású inzulinkészítmények reguláris (kristályos) inzulin vizes oldat, a molekulák nagy része dimer, ill. Zn köré kialakuló hexamer formában sc. adagolva fokozatosan hasadnak monomer molekulákká, amelyek képesek felszívódni hatáskezdet: 0,5 h (az injekciót 30 percen belül SZH tartalmú étkezésnek kell követnie) csúcshatás: 1-3 h hatásidőtartam: 5-8 h iv. adagoláskor azonnal felhígul, monomerekre bomlik, gyorsan hat ACTRAPID 100E/ml old. inj., Novo Nordisk HUMULIN R 100E/ml old. inj., Lilly INSUMAN RAPID, INSUMAN RAPID SoloStar 100E/ml old. inj., Sanofi

32 Közepes hatástartamú inzulinkészítmények szuszpenziós inzulinkészítmények (reszuszpendálandó, minden használat előtt alaposan fel kell rázni!) mindig sc.! két típus: protamin inzulinok szuszpendálódó anyagként protamin tartalmaz, pufferként foszfátot isophan-inzulin (neutral protamin Hagedorn, NPH inzulin) INSULATARD, INSULATARD NovoLet 100E/ml szuszp. inj., Novo Nordisk (NovoLet: előretöltött, többadagos, eldobható injekciós toll) HUMULIN N 100E/ml szuszp. inj., Lilly INSUMAN BASAL, INSUMAN BASAL SoloStar 100E/ml szuszp inj., Sanofi (SoloStar: előretöltött, többadagos, eldobható injekciós toll) hatáskezdet: 1 h csúcshatás: 2-8 h hatásidőtartam: h Zn inzulinkészítmények cinktartama 5-10-szer nagyobb, mint a többi készítményé amorf állapotformájú Zn inzulin (semilente) felszívódása relatíve gyors

33 Elhúzódó hatású inzulinkészítmények inzulinanalógok bazális inzulinszint fenntartására más inzulinkészítménnyel nem keverhetőek inzulin glargin vízoldékony inzulin, savas közegben jól oldódik, szövetek semleges ph-értékén precipitálódik, felszívódása igen lassú, sc. adagolva nem alakul ki csúcs (átlátszósága megtévesztő, iv. nem adható!) hatáskezdet: 1-1,5 h hatásmaximum: 4-5 h hatásidőtartam: kb. 24 h napi 1x-i azonos időpontban való adagolás LANTUS, LANTUS SOLOSTAR 100E/ml, Sanofi TOUJEO 300E/ml, Sanofi ABASAGLAR 100E/ml, Lilly inzulin detemir a B-lánchoz egy 14 C-atomos zsírsavlánc kapcsolódik, erősen kötődik a szöveti albuminokhoz, felszívódása lassú és egyenletes napi 1x-i vagy 2x-i adagolás LEVEMIR 100E/ml, Novo Nordisk Zn inzulinkészítmény Zn-szuszpenziót tartalmazó inzulin kristályos állapotformájú Zn inzulin (ultralente), ma már kevéssé alkalmazzák, felszívódása elhúzódó hatáskezdet: 3-4 óra hatásmaximum: 6-14 h hatásidőtartam: h

34 Fix inzulin keverékek inzulin analóg (ultragyors inzulin) + protamin inzulin kombináció a protamin inzulinok (szuszpenziós készítmények) stabil oldatot képeznek a vízoldékony inzulinnal gyors hatáskezdet, elhúzódó hatástartam kristályos protamin-aspart inzulin (neutral protamin aspart, NPA inzulin) NOVOMIX 30 (30/70) 100E/ml szuszp. inj., Novo Nordisk aszpart inzulin/kristályos protamin aszpart inzulin keveréke lispro-protamin-inzulin (neutral protamin lispro, NPL inzulin) HUMALOG MIX E/ml szuszp. inj., Lilly 25% lispro inzulin oldatot és 75% lispro inzulin protamin szuszpenziót tartalmaz reguláris inzulin (gyors inzulin) + protamin inzulin HUMULIN M3 (30/70) 100E/ml szuszp. inj., Lilly vízben oldódó és isophane inzulin előre elkészített keveréke INSUMAN COMB E/ml szuszp. inj., Sanofi INSUMAN COMB 25 SoloStar 100E/ml szuszp. inj., Sanofi kétfázisú izofán inzulin szuszpenzió, mely 25% oldott inzulint és 75% kristályos protamin inzulint tartalmaz INSUMAN COMB E/ml szuszp. inj., Sanofi kétfázisú izofán inzulin szuszpenzió, mely 50% oldott inzulint és 50% kristályos protamin inzulint tartalmaz Zn inzulinkészítmények semilente és ultralente fix keveréke (30/70, lente)

35 Inzulin adagolása beadás módja: sc. inj. iv. kizárólag a reguláris inzulinokat (pl. Humulin R) és a lispro inzulin vizes oldata (HUMALOG) im. (és iv.) sürgős esetben (pl. ketoacidotikus coma) vagy inzulinigény hirtelen változása során (pl. műtét) adagolás helye: hasfal, kar, gluteális tájék, comb A combba adott sc. injekció lassabban és egyenletesebben szívódik fel, mint a más helyre beadott injekció. (gyors hatású inzulinokat hasba, karba adni) A redőbe emelt bőrbe történő injekciózás minimálisra csökkenti az intramuscularis beadás veszélyét. A tűt a bőr alatt kell hagyni legalább 6 másodpercig annak érdekében, hogy biztosan beadja a teljes adagot. A lipodystrophia elkerülése érdekében a beadási helyet egy anatómiai régión belül váltogatni kell. Szuszpenziós készítményeket HOMOGENIZÁLNI! tű választása: 31 G - gyermekek, nagyon sovány felnőttek (különben alig hatol a bőr alá, visszacsorog az inzulin) 30 G - normál testalkat 29 G - obez

36 Inzulin beadási helye, módja

37 Inzulin adagoló eszközök hagyományos fecskendő penfill, cartridge (toll + patron) előretöltött, többadagos, eldobható injekciós toll (NovoLet, SoloStar) Inzulin pumpa + vércukor szenzor

38 Az inzulin adagoló tűk egyszer használatosak!

39 Inzulinkészítmények tárolása Tartalék inzulin: (felbontás előtt) Hűtőszekrényben (2 C - 8 C, hűtőajtóban) ha megfagy, használata nem javasolt (repülőn kézipoggyászban) Használatban lévő: (vagy ha a beteg tartalékként magával hordja) szobahőmérsékleten, legfeljebb 30 C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében a patron a dobozban tartandó.

40 Inzulinkezelési sémák I. Konzervatív kezelés napi 1x vagy 2x inzulinadás csak a vércukor rendszeres mérésével bizonyítottan stabil, feltehetőleg még endogén inzulintartalékokkal rendelkező (1. típusú DM honeymoon szakasza, 2. típusú DM), rendszeres életmódot folytató betegeknél alkalmazható

41 Inzulinkezelési sémák II. Intenzív kezelés elsősorban DM I. kezelési módja, de egyre gyakrabban kerül sor DM II. betegeknél is napi 4x vagy 5x inzulinadás napi 4-6x-i vércukorszint-ellenőrzés és betegedukáció elengedhetetlen (ultra)gyors hatású inzulin főétkezések előtt, korrekciós inzulin (ACTRAPID, HUMULIN R) bázisinzulin az alapinzulin-igény biztosítása napi 1x - lefekvés előtt napi 2x - reggel és lefekvés előtt intermedier (NPH) inzulin (INSULATARD, HUMULIN N) napi 2x - reggel NPH és lefekvés előtt elhúzódó hatású inzulin (pl. LANTUS) napi 3x - reggel, délben és lefekvés előtt pl. HUMULIN R + HUMULUN N, Lilly APIDRA + LANTUS, Sanofi ACTRAPID + LEVEMIR, Novo Nordisk

42 Inzulinkezelési sémák III. Superintenzív kezelés = inzulinpumpa Testre erősíthető. Gyors hatású lispro (analóg) inzulinkészítménnyel működik (HUMALOG) Az inzulinadagolás beállítása egy előzetes 3 napos folyamatos szöveti cukormonitorozás alapján történik. A legújabb készítményeknél lehetőség van a szenzorral való folyamatos összeköttetésre. Alkalmazása során folyamatos alapinzulin-igény kielégítés történik (bázis inzulin), étkezési/korrekciós inzulin (bolus) adagolásával kiegészítve. Különösen előnyös: terhességben rekurrens, súlyos hypoglicaemia rossz glycaemiás kontroll intenzív kezelés ellenéres életmód (váltott műszakban dolgozók)

43 Inzulinkezelési sémák IV. Kombinációs kezelés Szulfanilureák, alfa-glikozidáz gátlók, metformin + (bedtime) inzulin inzulinterápia első lépése, háziorvosi praxis keretében is megvalósítható orális terápia + lefekvés előtt NPH orális terápia + elhúzódó hatású inzulin

44 B.A. 69 éves nő beteg Esetbemutatás 2005 óta ismert DM, kezdetben OADt kapott, majd 2006 jún. 2x-i premix inzulinra, szept. 4x-i inzulinterápiára állították 160 gr CH diéta és napi 5x étkezés mellett: Actrapid: reggel 14 NE, délben 8 NE, este 8 NE Insulatard 22:00kor: 20 NE De a beteg R:18 D:16 E:16 E Actrapidot és 22 órakor 22 E Insulatardot ad magának!!!! Sz. B. 19 éves nő beteg 9 éves kora óta (egy évtizede) I. tip diab. mellitus pancreatitis + "májbetegség" (?!)Egy hónappal ezelõtt az Uzsoki KH-ban kezelték hyperglycaemia+ ketoacidosis miatt (eltörött a PEN-je) Jelenleg: négy nappal ezelõtt eszméletlen állapotban Kussmaul légzéssel került a Bajcsy KH ITO-ra (feltalálási hely alapján). Állapotának rendezését követõen helyezik át osztályunkra Javaslat 160 g szénhidrátot tartalmazó étrend mellett reggeli elõtt 14 E Actrapid, ebéd elõtt 12 E Actrapid, vacsora elõtt 12 E Actrapid, 22 órakor 20 E Levemir, reggel 20 mg pantoprasol (Pantoprazol Teva)

45 Inzulinterápia szövődményei hypoglycaemia oka: inzulin/orális antidiabetikum túladagolás kimaradt étkezés, felszívódási zavar alkohol, béta-blokkoló kezelés fogyás erős fizikai megterhelés lipodystrophia (a semleges ph-jú humán inzulinkészítmények, illetve analógok alkalmazása mellett mára csökkent a gyakorisága) Inzulinallergia: kialakulhat a szennyező anyagokkal (pl. bakteriális fehérje), a szuszpenziós készítményekben lévő protaminnal vagy magával az inzulinnal szemben lokális bőrreakciók (bőrpír, duzzanat és viszketés): a kezelés folytatása során rendszerint elmúlnak néhány nap vagy hét alatt generalizált allergiás reakció (testszerte fellépő bőrpír, légszomj, nehézlégzés, vérnyomáscsökkenés, szapora szívverés vagy verejtékezés) Inzulinrezisztencia: kisfokú IgG antitest-képződés a legtöbb diabeteses betegben kialakul a kezelés során, ez néha rezisztenciához vezet ödéma

46 Lipodystrophia

47 Hypoglycaemia hipoglikémia < 3 mmol/l félnek tőle a diabeteses betegek, leggyakoribb akut DM komplikáció esetek többségében enyhe, de gyorsan coma-ig fejlődhet inter- és intraindividuális eltérések a tünetek súlyosságában főleg intenzív inzulinterápián lévőknél, éjszaka, alvás alatt jelentkezik súlyosbodása nem lineáris

48 Hypoglycaemia > kompenzáló adrenalinszekréció: szimpatikus izgalmi tünetek: tachycardia, palpitatio, izzadás paraszimpatikus izgalmi tünetek: hányinger, éhségérzet > A beteg számára jelzi a vércukorszint-csökkenést. Súlyosbodva központi idegrenszeri tünetek: szédülés, diplopia, inkoherens beszéd, mentális konfúzió (részegségre emlékeztető állapot), majd központi idegrendszeri görcsök és coma

49 Enyhe hypoglycaemia teljesen éber, tünetek: éhségérzet tachycardia, palpitatio tremor, szorongás sápadság, hideg veríték paraesthesia: száj körüli zsibbadás, végtagzsibbadás terápia: Étkezés előbbre hozása, vagy g orális, gyors hatású (magas glikémiás indexű) SZH: glükózoldat, szőlőcukor, cukros szénsavas üdítő. Szükség esetén 15 perc múlva ismétlés. Tevékenységet folytathat.

50 Közepesen súlyos hypoglycaemia (neuroglykopenia) Részeg ember viselkedésére hasonlító tünetek: KIR tünetek fejlődnek ki: koncentrálóképesség hiánya zavartság, beszédzavar, látászavar lelassult reakcióidő, agresszív viselkedés somnolencia, extrém fáradság Terápia: g orális, gyors hatású SZH, majd hosszú hatású SZH vagy étkezés előbbre hozása. Várjon kicsit az aktivitással. (csokit, fagylaltot, krémest adni nem célszerű hipoglikémiás epizódban az alacsony glikémiás indexük miatt)

51 Súlyos hypoglycaemia,kóma Tünetek: dezorientált viselkedés eszméletvesztés sápadt, hideg bőr, szapora pulzus, tág pupilla, epilepszia szerű görcsök Terápia: Ha tud nyelni, nincs aspirációs veszély: glükóz gél, méz, szirup, szőlőcukor sc./im. sürgősségi glucagon készlet (GLUCAGEN 1 mg Hypokit por és osz. old. inj.): csak inzulinosoknak iv. glükóz Glükakon sürgősségi készlet: kéznél legyen, nem elfelejteni! ha magához tér 15 percen belül: orális SZH ha nem: még egy adag glükagon (ha van), és mentőhívás

52 Glucagon GLUCAGEN 1 mg Hypokit por és oldószer oldatos injekcióhoz A glükagon mobilizálja a májból a glikogént, amely mint glükóz kerül a véráramba. Hatása 10 percen belül érzékelhető. Adagolás: im., sc. felnőtt, 25 kg feletti vagy 6-8 évesnél idősebb gyermekeknek: 1 mg 25 kg alatti vagy 6-8 évesnél fiatalabb gyermekeknek: 0,5 mg Terápiás javallat súlyos hypoglykaemiás reakció kezelésére, amely inzulinnal kezelt cukorbetegeknél alakul ki Tárolás 2 C és 8 C közötti hőmérsékleten (hűtő) A készítmény felhasználója a GlucaGen Hypokit inj.-t 18 hónapig tárolhatja 25 Con Feloldás Fecskendezze az injekcióhoz való vizet (1,1 ml) a glükagon port tartalmazó injekciós üvegbe. Rázogassa óvatosan az injekciós üveget, amíg a glükagon teljesen fel nem oldódik, és az oldat tisztává nem válik. Szívja vissza az oldatot a fecskendőbe.

53 2-es típusú cukorbetegség régebben időskori cukorbetegségnek nevezték inzulinrezisztencia! idővel a szervezetben az inzulintermelés is csökken a diabétesz leggyakoribb formája Tíz cukorbetegből kilenc ebbe a típusba tartozik. leggyakrabban 40 éves kor felett kezdődik napjainkban növekszik a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatalok száma, így gyermek, vagy serdülőkorban is előfordulhat, elsősorban jelentős súlytöbblettel rendelkezőkön a kezelés alapja a helyes étrend és a megfelelő fizikai aktivitás a betegek egy része életmódi kezeléssel is egyensúlyban tartható a 2-es típusú cukorbetegség természete idővel változik, így a kezelést is változtatni, módosítani kell

54 tünetek Korai stádiumban a 2-es típusú cukorbetegségnek nincsenek tünetei. A betegség későbbi időszakában az alábbi tünetek fordulhatnak elő: Fáradtság érzés Bőrviszketés Zsibbadó vagy bizsergő érzés a kézfejben vagy a lábfejben Gyakori fertőzések Szájszárazság, szomjúság érzés Gyakori vizeletürítés Homályos látás Lassan gyógyuló sérülések Jó étvágy melletti súlycsökkenés Szexuális problémák

55 Rizikótényezők 40 évfelettiéletkor Túlsúly, vagyelhízásbmi > 27 kg/m2 A cukorbetegség előfordulása több családtagnál(elsőfokú, másodfokú ) Terhességi cukorbetegség a kórelőzményben 4 kg-nál nagyobb súlyú gyermek szülése a kórelőzményben Hasi típusú elhízás(haskörfogat férfiak esetében 94, nőknél 80 cm-nél nagyobb) Magas vérnyomás dyslipidaemia Bizonyos népcsoportokhoz tartozás(ázsiai, afro-amerikai) Ha a fentiekközülháromvagytöbbis előfordul, érdemeskezelőorvosnálvizsgálatotvégeznia cukorbetegség kizárására SZŰRŐVIZSGÁLATOK fontossága-

56 METABOLIKUS X SZINDRÓMA Inzulinrezisztencia ill. diabetes Dyslipidaemia (TG, koleszterin magas) Magas vérnyomás hiperuricaemia elhízás

57 Orális antidiabetikumok II. típusú diabeteses betegek kezelése Szintetikus készítmények Hatásuk jellege alapján: Inzulinotróp(/szekretagóg: inzulinfelszabadulástserkentőhatás): hypoglykaemizáló vegyületek Szulfonilurea származékok Repaglinid, nateglinid Nem inzulinotróp: euglycaemizáló vegyületek Biguanid szármzaékok Tiazolidéndionok Alfa-glükozidáz gátlók Inkretineken keresztül ható vegyületek(dpp4 gátlók)

58 Parenterálisan adagolható antidiabetikumok GLP-1 receptor agonista vegyületek liraglutide exenatide dulaglutide I: II. típusú diabetes s.c. adagolás Inzulinnal kombinációban is Kombinációs készítmény is elérhető (Xultophy) liraglutide+ insuline degludec ultra hosszan ható inzulin HgbA1C célérték jobb eredmények mint add-on módszerrel

59 α glükozidáz gátló Acarbóz (GLUCOBAY 50mg, 100mg) Kis hatékonyságú antidiabetikum Hm: enzimek reverzibilis gátlószere Keményítő, dextrin, diszacharidok lebontását gátolják lassul a glükóz felszívódása, post-prandiális vércukorszint-emelkedés és a napi vc szintingadozás mérséklése (laktázt nem gátolja- TEJ!!!) Euglykaemizáló hatás FK: GI traktusból min. felszívódás (2%), bélben az emésztő enzimek ill. bakt-ok lebontják metabolitjai 30-35% abszorbeálódik majd vesén át ürülnek akt molekula+ többi metab széklettel ürül Mh: GI (meteorizmus, hasmenés, hasi fájdalom) terápia elején jellemző és kifejezett hepatitis

60 Indikáció: II.tip DM inzulinotróp OAD-al együtt sikertelen diéta esetén 1. szerként monoterápiában Adagolás: max 3x100mg közvetlenül az étkezés előtt egészben, kevés folyadékkal bevenni, vagy az étkezés első falatjaival szétrágva lenyelni KI: IBD, ulcus, részleges bélelzáródás vagy annak rizikója veseelégtelenség gyermekek, terhesség,szoptatás, Májkárosodás (májenzimek monitorozása első 6-12 hónap) Interakciók: Colesztiramin Antacidok Emésztő enzimek Aktív szén SU, metformin, inzulin - hypoglycaemia

61 Szulfonil-urea származékok 1942: szulfonamidok vc szint csökk hatás 1955-től mint orális szerek a piacon Rövidebb hatástartamú Gliquidon(Glurenorm 30mg)-(vesebetegség!) Glipizid(Minidiab 5mg) Gliklazid(Diaprel MR 30mg, 60mg, Gliclada 30mg, 60mg mód.hat.tbl, Giclazide Sandoz 30mg retard tabl, Gliclazide Sandoz 60mg mód.hat.tbl) Hosszabb hatástartamú Glibenclamide(Gilemal 5mg, Gilemal micro 3,5mg) Glimepirid(Amaryl, Dialosa, Diamitus, Glimepiride 1APharma, GimepiridZentiva, Glimepirid Hexal) - 1,2,3,4,6 mg-os kiszerelések I: II. típ. Diabetes egyéb OAD ill. inzulinnal kombinálni(többszöri inzulin alkalmazásakor nem indokolt)

62 Hm: pancreas β-sejtjein SU receptorhoz kötődnek ATP függő K + -csatorna működését gátolják depolarizáció feszültság függő Ca ++ csatorna nyílik gyors inzulinkiáramlás, plazma glukagonszint csökken Fk: GI felszívódás, 2-5h max plazmamszint, 90-99% PB, májban metabolizálódnak, metab. vizelettel ürülnek glibenclamide, glimepirid metab. 50% epével ürül gliquidon metab. közel 100%epével ürül

63 Mh: hypoglycaemia (inkább a hosszabb hatásúak) T: glükózt ismételve adni- glükagon KI! hiszen az inzulin szekr. fokozzák étvágy-, testsúlynövekedés GI, allergiás bőrtünetek vérképzőszervi károk glibenclamide- májkárosodás (ritka) Késői rezisztencia: kezdetben jól reagáló betegek esetében hónapok vagy évek után a hatóanyagok hatástalanokká válhatnak (beta sejtek kimerülése?)

64 KI: terhesség, szoptatás súlyos máj-, veseelégtelenség, idősek(tartós hatású szerek), glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány, SA érzékenység Interakciók: NSAID, kumarin származékok, SA, trimetoprim, clofibrat, miconazol fenobarbitál, fenitoin, rifampicin A: étkezés előtt közvetlenül, kis D kezdve nagyjából hetente fokozatosan emelve a D-t gliquidon napi max 120mg reggel 1-2 tbl, 60mg felett napi 2x/3x adagban glipizid napi max 40mg étkezés előtt 30min, 1x (max 15mg egyszeri adag) 15mg felett 2x gliklazide napi max 120mg reggeli étkezéskor egyadagban glibenclamide max 15mg(20mg) reggeli étkezéskor egy adagban 10mg felett 2 részletben glimepiride napi max 6mg reggeli étkezéskor egy adagban

65 A gliklazid kétféle mechanizmussal csökkenti a diabeteses érszövődmények kialakulásában feltehetően szerepet játszó microthrombosist: -Részlegesengátoljaa thrombocytákaggregatiójátésadhesiójáta thrombocyta-aktiválódás markerei(béta-thromboglobulin, thromboxán B 2 ) szintjénekcsökkentésével. -Hatássalvan azérfaliendothelfibrinolitikusműködéséreésfokozzaa szöveti plasminogen-aktivátor(tpa) aktivitását. Egy három évig tartó kémiai diabéteszes betegeken végzett placebokontrollos, alacsony glipizid-dózisú vizsgálat során a korai diabéteszes vasculopathia kimutatására az izomkapillárisok alapmembránjának vastagságát mérték. A glipizid csoport esetében szignifikánsan csökkent az alapmembrán vastagsága, míg a kontroll csoport esetében szignifikásan növekedett. Állatkísérletekbenmegfigyeltekszerintúgytűnik, hogya glikidon, glibenclamide csökkenti az inzulinrezisztenciát a májban és a zsírszövetben az inzulin-receptorok számának növelésén és az inzulin által indukált postreceptor mechanizmuson keresztül.

66 NemSU származékok Glibenclamide szerkezete alapján fejlesztve Hasonló hatásmód nem SU szerkezet Repaglinide(Novonorm 2mg) Napimax 16mg, 4 mg < többadagban Nateglinide(Starlix 120mg) Napimax 3x 180mg főétkezésekelőtt Hm: inzulinelválasztás serkentése a hasnyálmirigy beta-sejtjeiben Kevésbé hatékonyak, hatásuk gyorsabban kialakul de rövidebb ideig is tart Étkezés előtt bevenni főleg a postprandiális vc szintre hatnak I: II. típusú diabetes biguanidokkal kombinálható

67 Fk: Max plazmakoncentráció 0,5-1h bevétel után Májban metabolizálódnak Repalginide+metab: epével ürül (vesebetegség) Nateglinide+metab: vesén keresztül (enyhe-,középsúlyos májkárosodás) Mh: Hypoglycaemia, GI panaszok Rezisztencia kialakulhat KI: szoptatás, terhesség, gyermekkor súlyos májkárosodás Interkaciók: SU, hypo és hyperglicaemizáló vegyületek

68 Biguanideszármazék Metformin (Adimettbl, Meforaltbl, Merckformintbl, MerckforminXR retard tbl, Metfogamma tbl, Metformin 1APharma/Actavis/Sandoz) Hm: AMP aktiváltaprotein-kinázstimulálásarévéncsökka májbana glükóztermelés, az izomban csökk az inzulinrezisztencia Májsejtek gluconeogenezis gátolva, tejsavfelvétel romlik, laktát acidózis! Vesében is csökken a glükoneogenezis Szövetekben a glükózfelvétel és a glikolízis nő Csökken a glukóz bélből való felszívódása Étvágycsökkentő hatás fogyás Plazma glukagon szintje csökken Lipidprofilt kedvezően befolyásolják(ldl, HDL)

69 Indikáció: 2-es típusú DM - különösképpen túlsúlyos betegek esetében(diéta és a testmozgás nem elég a megfelelő vércukorszint eléréséhez monoterápiaként vagy más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinálva alkalmazható. 10 éves és < gyermekek és serdülők: monoterápiaként/ inzulinnal kombinálva alkalmazható PCOS (off label) inzulinrezisztencia Mh: tejsavas acidózis ritka, de életet veszélyeztető GI pnaszok(fémes szájíz, diarrhoea) D csökk! Lassú dózisemelések a terápia elején B12, folsavhiány

70 Fk: per os abszolút BH: 50-60% PB elhanyagolható Vesén keresztül változatlan formában ürül vesekárosodás! KI: terhesség, szoptatás Diabeteses ketoacidózis, prekóma máj-, vesekárosodás(kreatinin-clearance <60 ml/perc), alkoholizmus ismétlődő pancreatitis Szöveti hipoxiához vezető áll.: tüdő-, szívelégtelenség, sokk tejsavas acidózis rizikó B12, folsavhiány(csökken ezek felszívódása) A: gyermekek napi max 2g 2x, 3x adagolva felnőttek: napi max 3g 2x, 3x adagola étkezés alatt vagy után

71 Interakciók: GK, szimpatomimetikumok, kaccs diuretikumok alkohol műtétek- általános, spinalis vagy periduralis anesztéziatervezettműtétekelőtt48 órávalabbakellhagynia metformin adását, éscsaka műtétetkövető48 óra eltelte után, vagy a szájon át történő táplálás újrakezdése után, vagy a normális vesefunkció megállapítása után szabad újrakezdeni a kezelést jódtartalmú kontrasztanyagok: A jódtartalmú kontraszanyagok intravaszkuláris alkalmazása a veseműködés elégtelenségéhez vezethet, ami a metformin felhalmozódását és a laktát acidózis kockázatát eredményezi. A vizsgálat előtt, illetve annak idejére a metformin alkalmazását abba kell hagyni, és csak 48 óra múltán a normál vesefunkciós eredmények birtokában szabad újrakezdeni

72 Tiazolidéndionok Inzulinhatást fokozó, inzulinérzékenyítők Pioglitazon(Actos 30mg tbl) Roziglitazon(nincs forgalomban) Hm: PPARγ-receptor agonisták(peroxiszóma-proliferátor-aktiválta-γ-receptor -nukleáris receptor) zsírszövetben lipogenezisben szerep Aktivációja növeli a zsírsav és glukózfelvételt, csökken a FFA termelődése PPARγ-retinoid-X-receptor komplexlipoprotein-lipázzsírsavtranszporter, GLUT-4, zsírsavkötő fehérjegéntranszkripciója nő GLUT-4: izomsejtek glukózfelvétele nő Májból glukózkiáramlás csökken Plazma FFA csökken, glukóz/zsírsav egyensúly helyreáll, csökken az inzulinrezisztencia Vc szint csökken(több hetes kezelés után) Euglycaemizáló TG csökken(ppar-α), LDL, HDL nő

73 Indikáció:2-es típusú diabetes mellitus második vagy harmadik vonalbeli kezelésére javasolt az alábbiak szerint: Monoterápiában -diétávalésfizikaiaktivitássalnemmegfelelőenkontrolláltfelnőttbetegek(különösentúlsúlyosak) esetén, akiknél a metformin-kezelés az ellenjavallatok, illetve intolerancia miatt nem megfelelő. Kettős orális kezelésként kombinációban - metforminnal olyan felnőtt betegek(különösen túlsúlyosak) esetében, akiknél a maximálisan tolerálható dózisban adott oralis metformin monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen, - egy szulfonilureával. kizárólag olyan felnőtt betegek esetében, akik nem tolerálják a metformint vagy akiknél a metformin ellenjavallt, és a maximálisan tolerálható dózisban adott oralis szulfonilurea monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen. Hármas orális kezelésként kombinációban -metforminnalésegyszulfonilureával, olyanfelnőttbetegeknél(különösentúlsúlyosaknál), akiknéla kettős orális kombináció ellenére a glykaemiás kontroll nem kielégítő - A pioglitazon inzulinnal kombinációban is javallt olyan 2-es típusú diabeteszben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknéla glykaemiáskontrollinzulinmellettnemkielégítőésakiknéla metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható kezelésmegkezdésétkövetőn3-6 hónapelteltévelbetegkezelésreadottterápiásválaszamilyen(pl. HbA1c érték csökkenése) megfelelő-e. nem megfelelő válasz:kezelést fel kell függeszteni.

74 Fk: jó per os BH >80%, táplálék nem befolyásolja max plazmakoncentráció 2h 99% PB májban metabolizálódik- aktív metabolitok vizelettel (45%), széklettel ürül (55%) Mh: kombináicóban hypoglycaemia Testsúlynövekedés, folyadékretenció, Hgb szint csökkenés

75 pioglitazon + Metformin (COMPETACT 15 mg/850 mg filmtabletta) alogliptin + pioglitazon (INCRESYNC 25 mg/30 mg filmtabletta, INCRESYNC 25 mg/45 mg filmtabletta)

76 A: naponta 1x max 45mg étkezés közben vagy étkezések között KI: Terhesség, szoptatás májkárosodás szívelégtelenség, akut-koronária szindróma diabéteszes ketoacidosis húgyhólyag carcinoma vagy húgyhólyag carcinoma a kórtörténetben kivizsgálatlan makroszkopikus haematuria Idősek figyelem Interakciók: rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken, együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának emelése. gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő, együttes alkalmazás esetén, szükségessé válhat a pioglitazon adagjának csökkentése

77 DPP-4 (dipeptydil-peptidáz 4 inhibítorok)gátló vegyületek sitagliptin(januvia 100mg tbl, Xelevia 100mg tbl ) Vildagliptin(Galvus 50mg tbl) Saxagliptin (Onglyza 2,5mg, 5mg tbl) Linagliptin(Trajenta 5mg tbl) alogliptin (Vipidia 12,5mg, 25mg tbl) Hm: DPP-4 szelektív gátlószerei - inkretinek lebontásáért felelős enzim GLP-1, GIP Inkretinek plazmaszintje nő, inzulin termelése és felszabadulása nő a beta-sejtekben, alfa-sejteken keresztül csökken a glukagon kiválasztása (glukózfüggő hatás) I: 2-típusú DM monoterápiábn vagy más OAD kombinálva(biguanid, SU, tiazolidéndion) amenniyben azok egyedül vagy komb. Nem alkalmasak a vc szint megfelelő kontrolljára

78 Fk: gyors felszívódás kis mértékű PB sitagliptin: vesén keresztül közel változatlanul ürül májkár vildagliptin: vesében inaktiválódik, vizelettel ürül 85% saxagliptin: májban aktív metabolit keletkezik, máj, vese excréció linagliptin: 30% BH, 70-80% PB, 85% széklettel ürül alogliptin: abszolút BH 100%, 20-30%PB, nagy részben változatlanul ürül a vizelettel A: naponta egyszer étkezéstől függetlenül kivétel: vildagliptin: 2x50mg (R, E) napi max 100mg alogliptin: 1x25mg linagliptin: 1x5mg szitagliptin:1x100mg saxagliptin:1x5mg

79 Mh: kombinációban hyoglycaemia, felső LU, HU fertőzések KIR:Fejfájás, szédülés GI panaszok bőrreakciók KI: terhesség, szoptatás- nincs elegendő adat még veseelégtelenség beszűkült májfunkció(vildagliptin, saxagliptin)

80 Kombinációk metforminnal sitagliptin(janumet 50 mg/1000 mg filmtabletta, VELMETIA 50 mg/1000 mg filmtabletta) Vildagliptin(EUCREAS 50 mg/1000 mg filmtabletta, EUCREAS 50 mg/850 mg filmtabletta) Saxagliptin(KOMBOGLYZE 2,5 mg/1000 mg filmtabletta, KOMBOGLYZE 2,5 mg/850 mg filmtabletta) Linagliptin(JENTADUETO 2,5 mg/1000 mg filmtabletta, JENTADUETO 2,5 mg/850 mg filmtabletta) Alogliptin(VIPDOMET 12,5 mg/1000 mg filmtabletta, VIPDOMET 12,5 mg/850 mg filmtabletta)

81 GLP-1 receptoronhatóvegyületek Hm: GLP-1 receptor stimulálsa révén inkretinhatást fejtenek ki növelik a glukózfüggő inzulinszekréciót csökkentik a postprandiális glukagon felszabadulást lassítják a gyomorürülést centrális hatással csökkentik az étvágyat(kir) Indikáció: 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallott, együttesen alkalmazva: - metforminnal, - szulfonilureával, - tiazolidindionnal, - metforminnal és szulfonilureával, - metforminnal és tiazolidindionnal, - olyan felnőtteknél, akiknél a fenti orális készítmények maximálisan tolerálható adagjaival nem biztosítható a megfelelő vércukorszint Orálisvércukorszint-csökkentőgyógyszerekkelés/vagybázisinzulinnalkombinációban, amikor ezek diétával és fizikai aktivitással együtt a kielégítő szénhidrát anyagcserehelyzetet nem biztosítják

82 exenatide(bydureon 2 mg porésoldószerretard szuszpenziósinjekcióhoz/ előretöltött tollban, BYETTA 10 µg és 5 µg oldatos injekció, előretöltött injekciós tollban) 2mg hetente1x napikétszer5 µg exenatidadagalkalmazásávalkellkezdeni, majdnapikétszer10 µg-ra emelhető liraglutide(victoza 6 mg/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban) kezdetidózisnapi0,6 mg liraglutid, legalábbegyhételtelteutána dózistnapi1,2 mg-ra kell növelni klinikai válasz alapján: legalább egy hét eltelte után, a dózis napi 1,8 mg-ra növelhető a szénhidrát anyagcsere helyzet további javítása érdekében 1,8 mg-nál magasabb napi dózis nem javasolt lixisenatide(lyxumia 10 µg,, 20 µg oldatos injekció) Kezdő adag: 10 µg kezdődik, naponta egyszer 14 napon keresztül Fenntartóadag: 20 µg napontaegyszera 15. naptólkezdve. Dulaglutide(TRULICITY 0,75 mg; 1,5mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban) Monoterápia: Az ajánlott adag heti egyszer 0,75 mg. Kiegészítő kezelés: Az ajánlott adag heti egyszer 1,5 mg.

83 subcutan kell beadni( combba, hasba vagy a felkarba) tilos intravénásan vagy intramusculárisan alkalmazni Exenatide: Napi 2x: reggeli és esti étkezés előtti 60 perces időszakban(vagy a nap folyamán két nagyobb étkezés előtt, megközelítőleg 6 vagy több óra szünettel a két adag közt) bármikor beadható étkezés után nem alkalmazható Ha egy injekció beadása elmarad, a kezelést a következő adaggal kell folytatni. Heti1x: Szuszpenzió elkészítése! (beteg magának) Liraglutide, lixisenatide: szabadon választott időpontban de minden nap ugyanakkor Dulaglutide: Az adagot a nap folyamán bármikor be lehet adni, étkezés során vagy attól függetlenül. Ha egyadagotelfelejtettbeadnia beteg, a lehetőleghamarabbpótolnikell, ha a következőesedékesadagigméglegalább3 nap (72 óra) állrendelkezésre. Ha kevesebb, mint 3 nap (72 óra) van hátra, azelmaradtadagotkikellhagyni, ésa következőadagota szokásos, tervezett napon kell beadni. A betegek ezt követően mindkét esetben folytathatják a szokásos, heti egyszeri adagolási sémát. Szükség esetén a heti alkalmazás napját meg lehet változtatni, amennyiben az utolsó adag beadásától legalább 3 nap (72 óra) eltelt.

84 Mh: +SU: hypoglycaemia Hányinger, hányás, hasmenés Testsúly csökkenés haemorrhagias pancreatitis ritka, halálos helyi irritáció KI: Súlyos veseelégtelenség Terhesség, szoptatás Interakciók: Nincsenek jelentős interakciók Warfarin, acenokumarol: INR monitorozás gyakrabban

85 Fogamzóképes nők Azelnyújtotthatóanyagleadásúexenatidlassúkiürülésemiattfogamzóképeskorban lévő nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az elnyújtott hatóanyagleadású exenatidkezelés alatt. Az elnyújtott hatóanyagleadású exenatidot a tervezett terhesség előtt legalább 3 hónappal abba kell hagyni. Amennyiben a beteg teherbe óhajt esni vagy terhesség következik be, a napi exenatide kezelést fel kell függeszteni. A lixisenatide alkalmazása nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást(azok dózismódosítása azonban nem szükséges együttes alkalmazás során) Orális fogamzásgátlók A liraglutid12%-kal, illetve13%-kalcsökkentetteazetinil-ösztradiol, illetvea levonorgesztrel Cmax- értékét egy orális fogamzásgátló készítmény egyszeri dózisának alkalmazásátkövetően. Liraglutiddalmindkétvegyülettmax-értéke1,5 órávaltolódottki. Nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást sem az etinil-ösztradiol, sem a levonorgesztrel teljes expozíciójára. Ezért liraglutiddal való együttes alkalmazás esetén várhatóan nem módosul hátrányosan a fogamzásgátló hatás. Dulaglutide esetén sem kell D módosítás

86 SGLT-2 gátlók Empagliflozin(JARDIANCE 10mg, 25mg filmtabletta) Dapagliflozin(FORXIGA 5mg, 10 mg filmtabletta) Hm: nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (sodium glucose co-transporter 2 - SGLT2) szelektív inhibitorok AzSGLT2 szelektívenexpresszálódika vesékben, melya glomerulus filtrátumbóla keringésbe történő glükóz-reabszorpcióért felelős legfőbb transzporter. 2-es típusú diabetesben hyperglykaemia ellenére, folytatódik a filtrálódott glükóz visszaszívása a vesében Az SGLT-2 inhibítorok a vizelettel történő glükóz-excretióhoz vezető renális glükózreabszorpció csökkentésével egyaránt javítják az éhomi és a posztprandiális plazma glükózszintet is. vesékáltalkiürítettglükózmennyiségefügga vércukorszinttőlésa GFR-től. az inzulin-secretiótól és az inzulin hatásától függetlenül hatnak az indukált vizelettel történő glükóz-excretio(glucosuria) kalóriavesztéssel és testtömegcsökkenéssel társul A nátrium-glükóz ko-transzport gátlása enyhe diuresissel és natriuresissel is jár nem gátolnak más, a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjához fontos egyéb glükóztranszportereket, Dapagliflozin: > 1400-szor, empagliflozin5000-szer szelektívebbenkötődikazsglt2-höz, mint az SGLT1-hez (a glükóz felszívódásáért felelős, a belekben található legfontosabb transzporter)

87 Indikáció: Monoterápia Amikor önmagában a diéta és a testmozgás nem biztosít kellő szénhidrátanyagcsereegyensúlyt az olyan betegeknél, akiknél a metformin alkalmazását intolerancia miatt nem tartják megfelelőnek Kiegészítő kombinált kezelés Másvércukorszint-csökkentőgyógyszerekkel, köztükinzulinnalkombinálva, amikora diéta és a testmozgás mellett ezek nem biztosítanak megfelelő szénhidrátanyagcsereegyensúlyt Fk: Per os gyorsan felszívódnak Széklettel és vizelettel ürülnek KI: 1-típ DM, diabeteszes ketoacidózis veseelégtelenség, májkárosodás 75 év feletti kor(hidratáltsági állapot) húgyúti infekciók Interakciók: OAD, inzulin, diuretikumok