II. Polimorfizmus és termodinamika

Átírás

1 Gyógyszerhatóanyagok polimorfizmusa II. Polimorfizmus és termodinamika Bényei Attila Öveges József ösztöndíjas Debreceni gyetem, Fizikai Kémiai Tanszék 27 Tematika I 1. Bevezetés. A polimorfizmus fogalma. Történeti áttekintés. Polimorfizmus a mindennapi életben és a gyógyszergyártásban. Vizsgálati módszerek áttekintése. Rendezıdési és konformációs polimorfizmus. Pszeudopolimorfizmus, szolvatopolimorfizmus? FDA, ICH, Q6A követelmények. A ritonavir és a cefuroxim esete. Irodalmi források. 2. Termodinamikai megfontolások. Termogravimetriai módszerek alapelvei és alkalmazhatóságuk polimorfok vizsgálatában. A Burger-Ramberger szabályok. Monotróp és enantriotróp polimorfok. 3. Szabadalmi alapfogalmak. Új meglepı hasznos. Igénypontok buktatói. Polimorfok szabadalmaztathatósága. Ranitidin hidroklorid és paroxetin hidroklorid. Követelményrendszer A kurzus szóbeli vizsgával zárul. A hallgatók készíthetnek 1-15 oldalas vizsgadolgozatot a félév során megadott témák valamelyikébıl és az erre megajánlott jegy lesz a vizsgajegy. zek a dolgozatok általában egy szőkebb téma irodalmi feldolgozását jelentik. Várt eredmények a kurzus elvégzése után Megismeri a polimorfizmus alapvetı fogalmait Megismeri a fıbb analitikai módszerek (XRPD, FT-IR, Raman, DSC, DTG, ssnmr) alkalmazhatóságát a polimorfizmus kutatásában. Ismereteket kap generikus hatóanyagok polimorfjainak tulajdonságairól, szabadalmi esetekrıl. Megismeri a polimorfizmussal kapcsolatos FDA és egyéb elıírásokat. Gyógyszerész, molekuláris biológus, biomérnök, ODKLA, kémia szakos hallgatók részére Analitikai módszerek használhatósága Példák, tanulságos esetek horizontális és vertikális tudás: a módszerek lényege és alkalmazások is Kapcsolat: abenyei@delfin.unideb.hu A 28/29-es tanévben várt vendég elıadók gis TVA Dél-Afrika(?) Honlap: llenırzı kérdések I. Mi a polimorfizmus? Mikor ismerték fel a jelenséget (kb.) Mit jelent: ATR FT-IR ssnmr Mondjon példát polimorfizmusra a mindennapi életbıl 1

2 llenırzı kérdések II., mit jelent Rendezıdési polimorfizmus Konformációs polimorfizmus Szolvatopolimorfizmus ICH ANDA API FDA llenırzı kérdések III. Minek a gyógyszere? Ritonavir Probucol Ampicillin Cefuroxim Diclofenac A polimorfizmus termodinamikája Miért fontos a termodinamika a polimorfizmus kutatásban? nergia-hımérséklet diagramok Példák Módszerek, kísérleti technikák a polimorfizmus kutatásban: Termomikroszkópia Differential Scanning Calorimetry (Differenciális pásztázó kalorimetria) Termogravimetria Mikrokalorimetria / Oldat Kalorimetria (N)IR és Raman spektroszkópia Röntendiffrakciós módszerek Szilárd test NMR spektroszkópia Piknométeres sőrőségmérés......megválaszolandó kérdések: Hány polimorf módosulatban kristályosították az adott anyagot? Melyik a termodinamikailag stabilis forma adott körülmények között? Hogyan tudjuk elıállítani? Ha az anyagnak polimorf módosulatai vannak Azok enantiotrópok vagy monotrópok (lásd késıbb). Ha enantiotrópok hol van az átalakulási pont? Melyik az forma vagy formák amely termodinamikailag metastabil(ak), de kellı ideig eltarthatók hogy gyógyszer lehessen? (A metastabil formák oldékonysága és oldhatósága) A termikus analízis fıbb módszerei Vizsgált jellemzı Tömeg (m), tömegváltozás ( m), tömegváltozási sebesség (dm/dt) Hıszínezet ( T), entalpia-változás ( H), hıáram (Q) Felszabaduló gázok elemzése Visszamaradó kristályos szilárd fázisok elemzése Méret, méretváltozás, megnyúlás, hıtágulás Mechanikai tulajdonságok (alakváltozások külsı erık alatt is) Külsı megjelenés, morfológia, lektromos, mágneses, optikai, ill. spektrális tulajdonságok, stb. Differenciális termoanalízis, DTA Differenciális pásztázó kalorimetria, DSC Termogáz-titrimetria, TGT Fejlıdıgáz-detektálás, GD Fejlıdıgáz-analízis, GA manációs termoanalízis, TA Magas-hımérséklető por-röntgendiffrakció, HT-XRD Termodilatometria, TD Módszer Termogravimetria, TG Derivatív termogravimetria, DTG Termomechanikai analízis, TMA Dinamikus termomechanikai analízis, DMA Termomikroszkópia, stb. 2

3 Differenciális termoanalízis (DTA) hıszínezet, entalpiamérés 1 - kemence, 2 - mintatartó a mintával, 3 - mintatartó a referencia anyaggal, 4 - termoelemek érintkezési pontjai, 5 - minta hımérséklet mérése, 6 - kiegyenlítı ellenállás, 7 - a DTA jel mérése. Termogravimetria (TG) tömegváltozás mérése termomérleggel 1 - tekercs, 2 - kvarc rúd, 3 - mintatartó, 4 - hideg mérlegkar, 5 - ellensúly, 6 - a mérlegkarra szerelt zászló, réssel, 7 - fotóérzékelık, 8 - minta termoelem, 9 - kvarc csı, 1 - üvegbura, 11 - kemence Szimultán TG/DTA: A Derivatográf Paulik Ferenc, Paulik Jenı, rdey László, Z. Anal. Chem., 16 (1958) 241 Mintatömeg a bemérés százalékában Szimultán termogravimetria és differenciális termoanalízis (TG/DTA) TG, Mass / % DTA, T / C TG DTA (exo up) 132 C C 98.5% 219 C 24 C 97.1% 343 C 376 C 9.9% 287 C Temperature / C 443 C C 9.% -2 6 Ammónium paravolframát (NH 4 ) 1 [H 2 W 12 O 42 ].4H 2 O termikus bomlása levegıben 4 2 Hımérsékletkülönbség a referenciatégelyétıl Mintatömeg a bemérés százalékában GA: TG/DTA-MS és TG-FTIR TG, Mass / % DTA, T / C TG C 98.5% 24 C H 2 O 97.1% NH 343 C 3 H 2 O NH 3 DTA (exo up) N 2 O NO 132 C 219 C 376 C 9.9% 287 C Temperature / C 443 C H 2 O NH 3 NO N 2 O C 9.% Hımérsékletkülönbség a referenciatégelyétıl A főtési sebesség hatása Ammónium paravolframát (NH 4 ) 1 [H 2 W 12 O 42 ].4H 2 O termikus bomlása levegıben 3

4 Termikus módszerek elınyök hátrányok Mintaelıkészítés viszonylag egyszerő Termodinamikai mennyiségek közvetlenül Szimultán mérések (entalpia és kémiai reakció) Kapcsolható más módszerekkel (MS, FT- IR) Kalibrálás szükséges Kísérleti körülmények hatása Reprodukálhatóság Nincs szerkezeti információ Zárt rendszerre különbözı módszerekkel kapott adatok összevetése energia/hımérséklet diagrammok Komplex polimorf rendszerek elemzésének alapvetı eszköze. A Gibbs-Helmholtz egyenlet szemikvantitatív grafikus reprezentációja polimorf rendszerekben is. G = H c p -S TS H = H(T) G = G(T) T Irodalom Buerger, M.J. Crystallographic aspects of phase transformations. In Smoluchowski, R., Mayer, J.. and Weyl, W.A. (eds.), Phase transformation in Solids, John Wiley and Sons, New York, 1951, pp Burger, A. and Ramberger, R. On the polymorphism of pharmaceuticals and other molecular crystals. I: Theory of Thermodynamic Rules. Mikrochim. Acta II (1979) Burger, A. and Ramberger, R. On the polymorhism of pharmaceuticals and other molecular crystals. II: Applicability of Rhermodynamic Rules. Mikrochim. Acta II (1979) Grunenberg, A., Henck, J.-O. and Siesler, H.W. Theroretical and practical application of energy/temperature diagrams as an instrument in preformulation studies of polymorphic drug substances. Int.J.Pharm. 129 (1996) Termodinamikai alapok (Közelítések) Hıkapacitás és entalpia Minden kristályformának saját hıkapacitása van ami az entalpia (H) és a hımérséklet (T) függvénye. C p = ( H / T) p A szilárd anyagok összenyomhatatlanok, ezért az állandó térfogaton vagy állandó nyomáson mért hıkapacitások egyenlıek. A hımérséklet növelésével a hıkapacitás nı. (T és H mindíg pozitív.) A H izobárok két módosulatra párhuzamosak. Távolságuk az átalakulási entalpia ( tr H, transition enthalpy) ami közvetlenül mérhetı (DSC). Az ideális kristályban az abszolút hımérsékleten nincsenek rácsrezgések. A hıkapacitás K-en zéró. Termodinamikai alapok (közelítések) ntalpia izobárok Két módosulat és az olvadék nthalpy(h) liq Szabadentalpia (Gibbs energia) és entrópia : G = H -T S tr, II I m m c p mp II mp I Termodinamikai állapotfüggvények * T = K, G = H. Az entrópia a szabadentalpia hımérséklet szerinti deriváltja G T = S p Mivel S mindig pozitív G csökken a hımérséklet növelésével. Két kristály forma G izobárjai konvergálnak és soha sem metszik egymást kétszer. Gibbs-Helmholtz egyenlet: 4

5 K Szabadentalpia izobárok I G Két polimorf és az olvadék - S Temperature in K Free (G) Szabadentalpia izobárok II A különbözı módosulatok G-izobárjai oldhatósági kísérletekbıl határozhatóak meg Termodinamikai háttér G II( s) I( s) = R T m ln m m II : adott oldószerben a II. módosulat oldhatósága m I : ugyanabban az oldószerben az I. módosulat oldhatósága II I Szabadentalpia izobárok III Szabadentalpia izobárok IV Két polimorf és az olvadék Két polimorf Free (G) Free (G) G G T1 G T2 G T3 K Temperature in K K Temperature in K nantiotropizmus és monotropizmus A szilárd anyagok fázisátalakulása termodinamikailag reverzibilis vagy irreverzibilis. Azok a módosulatok, amelyek egymásba reverzibilisen átalakulnak a folyadék vagy gázállapot elérése nélkül enantiotróp polimorfok. nantiotróp fázisok Mod.I Mod.II m m Ha a módosulatok nem alakulhatnak át egymásba akkor a rendszer monotróp. (Csak olvadékon vagy oldaton keresztül) tr, II I mp II mp I 5

6 endo Mod.II Mod.I heating Monotróp fázisok Mod.II Mod.I m cooling m Mod.II Mod.I mp II mp I Phase diagram vs /Temperature diagram Burger-Ramberger szabályok I. Átalakulási hı szabály Ha valamely hımérsékleten endoterm átalakulást tapasztalunk akkor ez alatt lennie kell egy átalakulási pontnak, a két szilárd fázis enantiotróp. Henck, J.-O., Kuhnert-Brandstätter, M. J.Pharm.Sci. 88 (1999) Burger-Ramberger szabályok I. Átalakulási hı szabály Ha valamely hımérsékleten exoterm átalakulást tapasztalunk akkor ez alatt NINCS átalakulási pont, vagyis a két fázis monotróp. Burger-Ramberger szabályok II. Olvadáshı szabály Ha a magasabb olvadáspontú formának kisebb az olvadáshıje a két forma enantiotróp Power Compensation DSC Minden más esetben monotrotróp fázisok 6

7 Burger-Ramberger szabályok III. Sőrőség és IR sáv szabály Ha az egyik formának kisebb a sőrősége, akkor abszolút fokon a kristályformája kevésbé stabilis. Ha egy hidrogén kötéses molekula esetén az adott módosulat IR spektrumának elsı sávja nagyobb hullámszámnál van, akkor ennek a módosulatnak nagyobb az entrópiája. nantiotróp - monotróp Data Monotropism nantiotropism < tp > tp Heat of exothermic exothermic endothermic transition Heat of I > II II > I fusion Heat capacity II > I I > II ntropy II > I I > II ntropy of I > II II > I fusion Solubility II > I I > II II > I (in a given solvent) Density I > II II > I Physical stability I > II II > I I > II Mod.I: higher melting form Mod.II: lower melting form < below the thermodynamic transition point > above the thermodynamic transtion point Nimodipin Vérnyomáscsökkentı, Ca-csatorna blokkoló, ma az agy bevérzéseinek kezelésére használják (subarachnoid hemorrhage, SAH) Példa: Nimodipine 1 Két módosulat szobahımérsékleten: Systematic (IUPAC) name 3-(2-methoxyethyl) 5-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Mod.I Mod.II Olvadáspont [ C] Olvadáshı [kj mol -1 ] Mért sőrőség [g cm -3 ] Számított sőrőség Xray [g cm -3 ] Oldhatóság vízben, 25 C [mg/1ml] Grunenberg, A., Keil, B. and Henck, J.-O. Int. J. Pharmaceutics 118 (1995) Nimodipine m m Példa: Nimodipine Mod.I Mod.II Olvadáspont [ C] Olvadáshı [kj mol -1 ] T p calc. = 82 C T p exp. = 88 ± 8 C (kísérletileg mért)? tr, II I mp II mp I k =.5 Yu, L., J. Pharm. Sci. 84 (1995) ; Henck, J.-O., Ph.D.Thesis

8 Nimodipine m m 2 Módosulat Mod.I - Mod.II or M 3 Módosulats : nantiotróp M : Monotróp ~88 C tr, II I mp II mp I Mod.I - Mod.II M M M M Mod.II - Mod.III M M M M Mod.I - Mod.III M M M M? G-izobár metszéspontok Tedisamil Systematic (IUPAC) name: 3,7-bis(cyclopropylmethyl)-3,7-diazaspiro[bicyclo[3.3.1]nonane-9,1'- cyclopentane] Tedisamil (planned trade name Pulzium) is an investigational class III antiarrhythmic for atrial fibrillation and atrial flutter. It is currently being developed by Solvay and is currently under regulatory review by the United States Food and Drug Administration. On April 25, 27, Solvay submitted a New Drug Application for tedisamil, and on December 12, 27, the Cardio-Renal Advisory Committee of the FDA voted against approval of tedisamil, at this time, requesting that Solvay Pharmaceuticals provides additional information to the FDA.[1] III III I Példa: Tedisamil Dihydrochloride II heating heating cooling II I I Henck, J.-O., Finner,. and Burger, A., J. Pharm. Sci. 89 (2) Mod.I - Mod.II Mod.I - Mod.III Mod.II - Mod.III Példa: Sulfamethoxidiazin (Sulfameter) Henck, J.-O., Finner,. and Burger, A., J. Pharm. Sci. 89 (2) Temperature [ C] Burger, A., Ramberger, R. and Schulte, K., Analyse des polymorphen Systems von Sulfamethoxidiazin. Arch. Pharm. 313 (198)

9 Feladatok Burger, A., Ramberger, R. and Schulte, K., Analyse des polymorphen Systems von Sulfamethoxidiazin. Arch. Pharm. 313 (198) nantiotróp és monotróp rendszerek keresése (WWW) Tedisamil és Sulfametoxidiazin: szerkezet, hatásmechanizmus DSC konvenció (exoterm és endoterm folyamatra) Következik Szabadalmak 9