Gének és viselkedés - I

Átírás

1 1 Gének és viselkedés - I A továbbiakban az egyes viselkedésformákat a különféle tudományterületek eredményeinek bemutatásával vizsgáljuk meg, a viselkedés molekuláris genetikai hátterére fókuszálva. Ezen belül is főként azokat az eseteket tárgyaljuk, ahol egy konkrét gént feltételeznek egy viselkedés hátterében. Jóval gyakoribb azonban ennél, hogy egy viselkedést egy adott SNP mintázattal magyaráznak, amely mögött általában nincs konkrét elképzelés a gén(ek) és a viselkedés közötti összefüggés természetéről, sőt gyakran a részvevő gének mibenléte sem ismert. Figyelem! Az alap és extra követelmények két külön file-ban vannak, s az egymást követő diák egyszer az alap-, másszor az extra követelményeket tartalmazó anyagban találhatóak. AGRESSZIÓ (DIA 17) Az agresszió kifejezést legalább két különböző hátterű viselkedésformára alkalmazzuk. Az agresszió, egyrészt, a védekezés egyik formája (a másik a menekülés), másrészt, a különféle források (táplálék, nőstények lakóhely, párzási hely, stb.) felett való uralkodás eszköze. A különböző fajok domináns egyedei a kiváltságos helyzetüket főként agresszióval tartják fenn. A dominancia ellentéte a behódoló magatartás, ami egy szociális közösségben stresszel járó folyamat, akut formában pedig az embernél szorongáshoz, majd depresszióhoz vezethet. Így kapcsolódik egymáshoz az agresszió és a depresszió. Az agresszió szót eltérő idegrendszeri és genetikai hátterű viselkedésformákra alkalmazzuk. A stressz és a dominancia agresszivitása valószínűleg más mechanizmusok által szabályozott. Embernél az agresszív viselkedésen főként a túlzott, bűnözéshez vezető, agresszivitást értjük. A kutatók 38 olyan agyterületet találtak, amelyek működése kapcsolatban lehet az agresszióval. Az agresszió fő központjának az amigdalát tartják. Valóban, az eltávolított amigdalával rendelkező állatok csökkent agressziót mutattak. SERT és MAO (DIA 20) Az agresszív viselkedésben, a feltételezések szerint, a szerotonin homeosztázisában szerepet játszó szerotonin transzporter (SERT = 5-HTT) és a monoamin oxidáz (MAO) gének játsszák a főszerepet. A SERT a szinaptikus résből veszi vissza a szerotonint a preszinaptikus (küldő) neuron axon-terminálisának citoplazmájába, ahol ezt követően a MAO degradálja ezeket a molekulákat. A szerotonin transzporter (SERT; újrafelvételi pumpa) (DIA 21) A rhesus majmoknál végezett kísérletek szerint azok a majmok, amelyek az anyjuktól elkülönülten nevelkedtek fel, alacsonyabb szerotoninból származó bomlásterméket (5HIAA-t) tartalmaztak a gerincvelői folyadékukban (ami annak indikátora, hogy alacsonyabb szerotonin szinttel rendelkeztek az agyukban), és agresszívebben viselkedtek, mint a normális körülmények között felnőtt egyedek. Lehetséges, hogy ez egy adaptív stratégia, hiszen a természetben az anya nélkül maradt fiatal egyedeknek egyedül kell megszerezniük a túléléshez szükséges forrásokat, elsősorban a táplálékot. Hasonlóan az emberi SERT génhez, a rhesus majmoknál is polimorf a gén szabályozó régiója: rövid vagy hosszú promóter szakaszt tartalmaz. A rövid promóter alacsonyabb szintű SERT expressziót biztosít, mint a hosszabb változat, s ez agressziót növelő hatású. Nem világos, hogy az alacsonyabb SERT expresszió (amely magasabb szerotonin szintet okoz a szinaptikus résben), miért nem fordított hatást okoz [az agressziót (és a depressziót is) az alacsony szerotonin szint okozza, a feltételezések szerint]. A válasz talán abban a megfigyelésben rejlik, hogy a rövidebb SERT promótert tartalmazó emberek amigdalája és cinguláris kortexe kisebb, s ezért a kommunikáció is alacsonyabb szintű közöttük (fmri vizsgálat), s így e két agyterület az agressziót nem képes hatékonyan tompítani. Lehetséges, hogy az agy szerkezetének átalakulása egy kompenzációs mechanizmus eredménye, melynek során a magasabb SERT expresszió végül is, - az idegi kapcsolatok számának növelése révén, - magasabb szerotonin szintet produkál.

2 2 Monoamin oxidáz-a (MAO-A) gén (DIA 22, 23) A MAO a monoamin neorotranszmitereket (dopamin, noradrenalin, adrenalin, szerotonin) bontja le a preszinaptikus neuronok axoplazmájában (kibocsátás előtt, vagy visszavétel után). Állatmodellekben azt figyelték meg, hogy a gén szabályozó régiójában bizonyos rövid DNS szakaszok ismétlődésének száma (VNTR) hatással van az állati agresszióra. Humán relevanciát is találtak az agresszív viselkedésűnek tartott új-zélandi maorikban. Az europid népekben az adott DNS szakasz 3x-os ismétlődése a populáció 40%-ában fordul elő (60%-ban 4x-es az ismétlődés, ami tízszeres génexpresszió növekedést okoz a rövidebb változathoz képest); a maorikban pedig az arány fordított, tehát a népesség 60%-ában a rövidebb promóterrel rendelkező MAO-A gén fordult elő (kevesebb MAO-A, magasabb szerotonin szint). Azt találták, hogy az amigdala erőteljesebben reagált a harcos MAO-A-val rendelkező embereknél, mint a normál verziót tartalmazóknál. Kritikaként fogalmazódott meg a kísérletben használt alacsony vizsgálati mintaszám. Továbbá, többen felhívták a figyelmet, hogy a környezeti hatás is fontos, mert a gyermekkori rossz bánásmód jobban hajlamosítja a harcos verzióval rendelkező egyéneket az agresszív cselekedetekre. Egy másik kísérletben azt tapasztalták, hogy az alacsony MAO-A és a magas tesztoszteron szint kombinációja antiszociális viselkedéssel jár. Több más tanulmány viszont arra mutat rá, hogy az agresszióval mégis inkább a magasabb szerotonin szint jár együtt, nem pedig az alacsonyabb. A kérdés tehát az, hogy vajon az alacsony vagy magas szerotonin szint okozza az agressziót? A MAO-A gént kapcsolatba hozták a bűnözésre való hajlammal is; eszerint a rövid promóteres alléllal rendelkező egyének nagyobb eséllyel válnak bűnözővé, mint a hosszabb promóterrel rendelkezők. Nitrogén monoxid szintetáz neuronális izoformája (nnos) és tesztoszteron (DIA 24) Két másik gént említünk még, melyeket közvetlen kapcsolatba hoztak az agresszív magatartással; ez az nnos és az SRY gén. Azt figyelték meg, hogy az nnos génre nézve génkiütött (knockout) egerek hiper-agresszívek voltak a vadtípusú állatokhoz képest. Amikor azonban az állatokat kasztrálták elmúlt az agresszió (a tesztoszteron a herében termelődik). Tesztoszteron injekció hatására szintén a KO egerek mutattak nagyobb agresszivitást. Tehát, úgy tűnik, hogy az nnos szerepe a tesztoszteron okozta agresszivitás csillapítása. Nem tudjuk, hogy az nnos génre nézve létezik-e az emberben és az állatokban olyan genetikai polimorfizmus, amely az enzim fehérje eltérő csillapító funkciójában mutatkozik meg. A kísérlet természetesen arra is rámutat, hogy a tesztoszteron szintbeli egyedi különbségek az agresszióbeli különbségekben is megnyilvánulhatnak. A két Y kromoszómával rendelkező (XYY) ún. szuper-férfiak köztudottan hajlamosak az agresszív magatartásra (az Y kromoszómán helyezkedik el az SRY gén [amely a TDF faktort kódolja, s ez a testis (here) kialakítása által végső soron a tesztoszteron képződésért felelős]. DOMINANCIA A grb10 gén: a dominanciát mérséklő gén (DIA 26) Minden állat közte az ember két példányban hordozza a legtöbb gént: egyiket az anyától, másikat az apától kapja. A gének többségénél mindkét kópia aktív, de sok gén esetében az egyik lekapcsolt állapotban van; ezt a jelenséget nevezzük genetikai imprintingnek. A kutatók azt találták, hogy a Grb10 nevű gén mindkét kópiája aktív, de az apától kapott allél az agyban, az anyától kapott allél pedig a test többi részében fejeződik ki. Ez a tanulmány, melyet a nagy presztízsű Nature c. lapban közöltek (2011), megmutatta, hogy a két kópia funkciója teljesen más: az anyai allél a magzati növekedésben, az anyagcserében és a zsírraktározásban játszik szerepet, míg az apai allél a felnőttkori szociális viselkedés kialakításában fontos. A fenti állítás igazolására a kutatók olyan knockout egereket állítottak elő, melyeknek vagy az anyai vagy az apai alléljük ki volt ütve (ld. ábra a génexpressziót illetően). A kutatókat főként a szociális viselkedés érdekelte, ezért az apai allélban defektes egereket vizsgálták meg alaposabban. Mivel hiányzott az apai allél, ez a gén nem fejeződött ki az egér agyában. Ezek az egerek túlságosan erőszakos és domináns viselkedésűek lettek. Egy csoportban a mások feletti dominancia veszélyes viselkedés, ezért néha érdemes visszavenni belőle; a gbr10 gén

3 3 funkciója ennek a kontrollja lehet. Ezek az eredmények két fontos újdonsággal is szolgáltak, megmutatták, hogy: (1) egyrészt, hogy egy gén két allélja teljesen más funkcióval is rendelkezhet, (2) másrészt pedig, hogy egy genetikailag imprintált gén nem feltétlenül inaktív. Összefoglalva, úgy tűnik, hogy az anya és az apa különböző stratégiát használnak az utódokban: az anya testre, az apa az agyra (és a viselkedésre) fókuszál. Ebben az esetben az imprinting genetikai hátterét nem ismerjük, feltehetően a gbr10 gén szabályozó DNS régiói metiláltak. OKOS vagy BÁTOR? A katekol O-metiltranszferáz (COMT) (DIA 32) a dopamin, szinaptikus résben való, lebontását végzi az agy prefrontális kérgében, amely, többek között, a kognitív funkciók székhelye. Az embernél a COMT génnek két fontos allélvariánsa létezik: a met és a val allélek, melyek a fehérje 158. pozíciójában metionin vagy valin aminosavakat kódolnak. A val allél által kódolt fehérje négyszer magasabb enzimaktivitással rendelkezik, mint a met variáns, tehát a val variánssal rendelkező személyek dopamin szintje alacsony lesz, ami hosszútávon, valószínűleg egyfajta kompenzáló mechanizmusként, azt eredményezi, hogy az adott agyterületeken nagyobb sűrűségűek az idegi kapcsolatok. Emiatt egy egyén két magas aktivitású COMT génnel jobb kognitív funkciókkal rendelkezik, viszont nehezebben jut döntésre. Az elképzelések szerint a COMT enzim aktivitási szintje két stratégiát jelenít meg: bátor döntés alacsonyabb szellemi teljesítménnyel, vagy hezitáló döntés magasabb kognitív funkcióval. A körülmények határozzák meg, hogy melyik az adaptívabb viselkedés. A COMT gént a szorongással és a szkizofréniával is kapcsolatba hozták. BIZALOM és ADDIKCIÓ Az addikció, a szenvedély és a bizalom génje: Ddr2 gén (dopamin D2 receptor gén) (DIA 34, 35) Addikció nem csupán az egyes drogok, nikotin, koffein és alkohol iránt alakulhat ki, hanem szinte bármi iránt. Bizonyos emberek hajlama az addikcióra nagyobb, mint másoké. A függőségre való hajlam a normális személyiség sok aspektusára is hatással van. Ha példákat akarunk találni olyan esetekre, ahol az agy jutalmazási rendszere megbomlott, a legjobb helyen a rock sztárok között vizsgálódhatunk. A D2-es dopamin receptort sejtik mindezek mögött. A DRD2 receptor szerepet játszik a különféle szenvedélybetegségekben, melyek a következők: dohányzás, kábítószer, alkohol, szerencsejáték és az evési rendellenesség. A DRD2 gén A1 allélja által kódolt receptor rossz hatásfokkal köti meg dopamint. A drogfüggők esetében gyakoribb az A1 allél. A magasabb szintű dopaminkötődés (A2 allél) esetén az illető jobban bízik másokban, s emiatt pl. jobban kötődik valamilyen párthoz is. PÁRVÁLASZTÁS A párválasztás génjei: MHC (major histocompatibility complex) (DIA 45) egy géncsalád, amely 140 gént tartalmaz az emberi 6-os kromoszómán. Az MHC fehérjék az immunrendszer fontos komponensei, a saját/idegen felismerésében játszanak kulcsszerepet. Nemrégiben kiderült, hogy az MHC rendszer a párválasztásban is fontos szereppel bír. Bebizonyosodott ugyanis, hogy az egereknél az MHC összetétel valamilyen módon kifejeződik az állatok szagában, s az állatok ez alapján választanak szexuális partnert. Hogy hogyan függ össze az MHC összetétel és a szag, egyelőre nem ismert. Az embernél is elvégezték a kísérletet: férfiak és nők pólóját szagoltatták meg ellenkező neműekkel, s kiderült, hogy a kísérleti alanyok azoknak a pólóknak a szagát érezték a legvonzóbbnak, amelyik viselői a leginkább különböző MHC készlettel rendelkeztek. Ez nyilvánvalóan azt jelenti, hogy a genetikai különbözőség és/vagy a beltenyésztés elkerülése előnyös a párválasztásnál. Hogy ez a különbözőség preferencia kifejezetten az MHC-ra vonatkozik, vagy az MHC különbözőség pusztán annak indikátora, hogy a genom többi része is különbözik, nem ismert. Lehetséges, hogy a csók (kéz, arc) szagminták vételezése miatt alakult ki. Egy másik

4 4 kísérletsorozatban bebizonyították, hogy a túlságosan nagy különbség viszont taszítóhatású. A későbbiek során azt is kimutatták, hogy a nők párválasztása az apai MHC génektől függ. Természetesen a párválasztást sok más tényező is befolyásolja, az MHC inkább az elkerülő magatartást (túl hasonló, vagy túl különböző) szabályozhatja. Ugyanúgy, ahogy egy másik mechanizmus is, amelyik azon alapul, hogy az együtt nevelkedett gyerekek (adoptált gyerekek, vagy izraeli kibucokban nevelkedettek), felnőtt korban nem választják egymást szexuális partnerként. Ez a mechanizmus is valószínűleg a beltenyésztés elkerülését segíti, a logikája pedig azon alapul, hogy a testvérek rendszerint együtt nevelkednek. A MONOGÁMIA génje: az AVPR1a gén (arginin vazopresszin receptor 1a) (DIA 46) Megfigyelték, hogy míg a préri pockok (prairie vole) szigorúan monogámok, addig a közeli rokonságban álló hegyi pockok (mountane vole) poligámok. Azt találták, hogy a préri pockok AVPR1a génjét szabályozó promóter néhány nukleotiddal többet tartalmaz, mint a másik fajnál. Ez a különbség azt eredményezi, hogy a préri pocok agyában a vazopresszin receptor több agyközpontban fejeződik ki, mint a rokon fajnál. Genetikai módszerekkel kicserélték a hegyi pocok promóterét a préri pocokéra, ami azt eredményezte, hogy a genetikailag módosított hegyi pocok monogám lett, s részt vett az utódok felnevelésében is. Vazopresszin vagy oxitocin hormon agyba való fecskendezésével is monogám viselkedést sikerült kiváltani. Ezekkel a viselkedéskutatásban mérföldkőnek tekintett megállapításokkal kapcsolatos újabb kutatások azonban azt mutatják, hogy az AVPR1a gén és a viselkedés közötti kapcsolat komplexebb a korábban gondoltnál. HŰSÉG A HŰSÉG génje (AVPR1a gén) (DIA 47) Egy kanadai cég, a Genesis Biolabs 99 dollárért vállalja, hogy egy genetikai vizsgálatot követően megmondja egy párnak, vajon boldog lesz-e a házasságuk, vagy el fognak válni. Ez a cég az AVPR1a génjének szabályozó régióját vizsgálja mikroszatellit analízissel. Néhány bázispár különbség ebben a régióban állítólag, hasonlóan a pockok párkapcsolatához, alapvetően megváltoztatja a házastársi hűséget és a gyermeknevelési hajlandóságot. Ikrek és partnereik vizsgálata azt mutatta, hogy az AVPR1a gén promóterének rövidebb verziójával rendelkező párok kapcsolata kevésbé volt stabil, mint a hosszabb verzióval rendelkezőké. A kapcsolat stabilitását olyan egyszerű kérdésekre adott válasszal tesztelték, mint pl. milyen gyakran csókolod meg a partnered, vagy milyen gyakran végeztek együtt szabadidős tevékenységet? A tesztoszteron hormon (DIA 48) alakítja ki a férfiasságot. A hormon termelődését genetikai tényezők mellett a környezet is befolyásolja, melyek közül fontos a férfi helyzete. Például elvált férfiakban megemelkedik a hormon szintje. A tesztoszteron szint befolyásolja a férfiak viselkedését is. Magas tesztoszteron szint kalandor, míg alacsony hormonszint hűséges viselkedést eredményez. Megfigyelték, hogy a tartósan magas tesztoszteron szint férfiasabb arcot produkál, míg az alacsonyabb szint gyerekesebbet. A nők tehát a férfiak arca alapján el tudják dönteni, hogy csak egy kalandot vagy hűséges, gyerekszerető partnert keresnek. A döntés, tremészetesen, tudat alatt történik. A HŰTLENSÉG gén (kalandorság gén): a dopamin D4 receptor 7-es variánsa (DRD4-R7) (DIA 49) A dopamin receptor gén különféle viselkedésformák kialakításában vesz részt ; ezek közé tartoznak a motiváció, az élvezet, a megismerés és a motoros kontroll. A D4 receptor gén 3. exonjában többször ismétlődő 48 bázispárból álló egységeket (VNTR, minden egység 16 aminosavat kódol) találhatóak. A lokusz polimorf, az ismétlődések száma 2-11 között változik egyénenként, melyek közül a 4x-es és a 7x-es ismétlődések a leggyakoribbak. Az ismétlődő peptid láncok a 3. citoplazmás hurokban helyezkednek el, s hatással vannak a D4 receptor funkciójára. Egy kutatócsoport 181 fiatalt kérdezett meg a szexuális szokásaikról, s minden megkérdezettnél megállapították, hogy a DRD4 gén melyik allélvariánsát hordozza. A R7-es (7x-es ismétlődést

5 5 hordozó) variánssal rendelkező egyének jóval nagyobb gyakorisággal létesítettek egyéjszakás kapcsolatokat (50%), mint az R4-es variánst hordozók (20%). A genotípus azonban inkább csak a motivációs hátteret biztosítja, nem pedig fátum (elkerülhetetlen sors) módjára határozza meg az egyén viselkedését. Egy R7-es variánssal rendelkező egyén nem feltétlenül csalja meg a partnerét, aminek lehetnek erkölcsi vagy egyéb okai. A DRD4 gént inkább izgalom-kereső génnek kellene nevezni, amely nem csak a hűtlenséget, de a horror filmek vagy veszélyes sportok kedvelésétől kezdve a játékszenvedélyig sokféleképpen motiválhatja az R7 allél variánssal rendelkező egyént. Viselkedés gének Összefoglaló Glükokortikoid receptor gén (hippokampusz sejtjeiben input: a raphe mag szerotonerg neuronjaitól): rossz környezet metiláció kevés receptor a hippokampusz nem látja el az agressziót csillapító szerepét (nem reagál jól a kortizolra). A hippokampusz negatív visszacsatolás révén szabályozza a HPA tengely működését: megemelkedett kortizol szint a vérben a hippokampusz aktiválása erősödő gátló információk a hippokampuszból csökkent CRH csökkent ACTH csökkent kortizol csökkent stressz válasz. Agresszió SERT gén: Rhesus majmok: 5HIAA: alacsony szint a gerincvelői folyadékban az anyjuktól elkülönített majmoknál (alacsony szerotonin: agresszió). Hosszú promóter magasabb SERT eltünteti a szerotonint csökkenti az agressziót (alacsony szerotonin: csökkent agresszió). Itt a sok szerotonin okoz agressziót. Miért? Mert a rövidebb promóterrel rendelkező egyének hippokampusza és cinguláris kortexe kisebb alacsonyabb szintű kommunikáció nem hatékony agressziócsillapítás (+ depressziócsillapítás). Agresszió MAO gén: promóter: 3x-os és 4x-es ismétlődések (VNTR). A 4x ismétlődés 10x-es aktivitás csökken a monoamin szint mégis a 3x-os ismétlődés (magas monoamin szint) okoz agressziót. Egy másik kísérlet: magas MAO (alacsony monoamin) + magas tesztoszteron: agresszió Agresszió nnos gén: csökkenti az agressziót. KO egerek hiper-agresszívek kasztrálás után elmúlt az agresszió tesztoszteron injekció: újra agresszió. XYY: dupla SRY gén több tesztoszteron szuperférfi. Dominancia - grb10 gén: apai allélra nézve knockout állat domináns tehát a grb10 gén csökkenti a dominanciát. Újdonságok: (1) a genetikai imprinting nem feltétlenül egy gén inaktivizálását jelenti; (2) az anyai és apai allél más funkciót kódol. Önzetlenség AVPR1a gén (egy G-protein-kapcsolt receptor): rövid promóterrel rendelkezők önzőbbek 14 dollár. Intelligencia CHRM2 gén (kolinerg muszkarin receptor; egy ionotróp receptor): 0,4%-os korreláció. Nevetséges. Okos vagy bátor - COMT (katekol-o-metiltranszferáz dopamin lebontás): Met és Val allélek. Val variáns: 4x magasabb aktivitás. Val: alacsony dopamin magas neuron sűrűség a prefrontális kéregben. 2 stratégia: bátor döntés alacsonyabb szellemi teljesítménnyel, vagy hezitáló döntés magasabb kognitív funkcióval. Kíváncsiság - Drd4 gén: cinke, 830. pozícióban egy SNP variáns nyílt mező teszt Bizalom és addikció Drd2 gén, A1 allél: rossz hatásfokú dopaminkötés drogfüggés Vallásos hit VMAT2 gén (vezikuláris monoamin transzporter; monoaminok transzportja a citoplazmából a neurotranszmitter vezikulumokba). Két SNP variáns (egyetlen pontmutációbeli különbség) Monogámia, hűség AVPR1a gén (G-protein-kapcsolt receptor): rövid promóterrel rendelkezők poligámok és hűtlenek. Újdonságkeresés (Hűtlenség kaland és liberalizmus) gén: DRD4-R7 gén: a 7R variáns az újdonságkeresésre ösztönöz Impulzivitás - HTRB2 gén (szerotonin receptor): Q20* allél finn börtönlakók magas impulzivitás (tk. agresszió)