Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés. A diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis epidemiológiai, anyagcsere

Átírás

1 Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés A diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis epidemiológiai, anyagcsere és klinikai vonatkozásai Dr. Kiss Csaba Doktori Iskola vezetője: Prof. Dr. Jeney András, orvostudomány doktora Programvezető: Prof. Dr. Sótonyi Péter, MTA doktora Témavezető: Dr. Antal Magda, orvostudomány kandidátusa Budapest

2 Tartalomjegyzék 1. Összefoglalás Summary Rövidítések jegyzéke Bevezetés Irodalmi áttekintés A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése A DISH prevalencia vizsgálata A DISH incidencia és a szalagcsontosodás növekedésének vizsgálata Az obesitas prevalencia vizsgálata A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel Az obesitas kapcsolata DISH-sel, egyéb betegségekkel és anyagcsere paraméterekkel. A metabolikus szindróma A DISH betegek csontmennyiségére és csontminőségére irányuló vizsgálatok A DISH betegek klinikai vizsgálata A DISH betegek által panaszolt gerincfájdalom, mozgáskorlátozottság okozta, életminőség változás és pszichés eltérések értékelése A DISH okozta ritka, sokszor veszélyes szövődmények A DISH terápiája és fizioterápiás kezelésének vizsgálata Célkitűzések A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése reprezentatív hazai populációban A DISH prevalencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán A DISH incidencia és a szalagcsontosodás növekedésének vizsgálata reprezentatív hazai mintán Az obesitas prevalencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel Az obesitas kapcsolata DISH-el, egyéb betegségekkel és anyagcsere paraméterekkel A DISH betegek csontmennyiségére és csontminőségére irányuló vizsgálatok A DISH betegek klinikai vizsgálata A DISH betegek által panaszolt gerincfájdalom, mozgáskorlátozottság okozta életminőségváltozás és pszichés eltérések értékelése, nemzetközileg használt életminőség-kérdőívek segítségével A DISH okozta ritka, sokszor veszélyes szövődmények A DISH fizioterápiás kezelés hatékonyságának vizsgálata A fizioterápiás kezelés hatásosságának értékelése a panaszolt gerincfájdalom és mozgáskorlátozottság alapján az életminőség-kérdőívek segítségével A fizioterápiás kezelés hatásosságának értékelése a gerincmozgások Domján-Bálint-Bozsóky arthrospinométerrel való mérésének segítségével Beteganyag és módszerek Beteganyag Módszerek Eredmények és megbeszélésük A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése reprezentatív hazai populációban A DISH prevalencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán A DISH incidencia vizsgálata reprezentatív hazai mintán Az obesitas prevalenciájának meghatározása reprezentatív hazai mintán A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel Az obesitas kapcsolata DISH-sel, egyéb betegségekkel és anyagcsere paraméterekkel A DISH betegek csontmennyiségére és csontminőségére irányuló vizsgálatok Az axiális és perifériás DEXA valamint a perifériás kvantitatív ultrahang paramétereinek vizsgálata DISH-ben A DISH betegek klinikai vizsgálata

3 A DISH betegek által panaszolt gerincfájdalom, mozgáskorlátozottság okozta, életminőség változás és pszichés eltérések értékelése, nemzetközileg használt életminőség-kérdőívek segítségével A DISH okozta ritka, sokszor veszélyes szövődmények A DISH fizioterápiás kezelés hatékonyságának vizsgálata A fizioterápiás kezelések hatásosságának értékelése a fájdalom, a fizikai mobilitás és az életminőség szempontjából A fizioterápiás kezelések hatásosságának értékelése a gerincmozgások szempontjából Az eredmények összefoglalása, azok gyakorlati haszna, új megállapítások Köszönetnyilvánítás Irodalom Közlemények, előadások Az értekezés témájában megjelent közlemények Az értekezés témájában elhangzott előadások, poszterek, idézhető absztraktok Egyéb közlemények Egyéb előadások, poszterek, idézhető absztraktok

4 1. Összefoglalás A diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis (DISH) lényege az íntapadás (enthesis) fokozott csontosodási hajlama. Az új csontképzés az íntapadás mellett főként az ízületi szalagot, tokot érinti testszerte, diffúz módon. Az időskor egyik leggyakoribb mozgásszervi betegsége, mely elkülönül az ízületi porcot érintő degeneratív betegségtől (osteoarthrosis, intervertebrális discopathia), és elkülönül a szalagokat, enthesiseket érintő gyulladásos reumatológiai betegségtől (pl: spondylitis ankylopoetica) is. Alaptünete a gerinc elülső hosszanti szalagjának elcsontosodása. A reumatológiai és háziorvosi gyakorlatban nemritkán felbukkanó betegség jelentőségét gyakorisága, az etiológiájában szerepet játszó metabolikus zavarokkal való komplex kapcsolata, az életminőséget befolyásoló klinikai tünetei, valamint ritka, de gyakran életveszélyes szövődményei képezik. Munkánkat az a cél vezérelte, hogy populációs vizsgálatokkal megbecsüljük a DISH hazai prevalenciáját és incidenciáját valamint a DISH-sel gyakran asszociálódó obesitas hazai prevalenciáját. Eset-kontroll vizsgálatban értékeltük a DISH-nek obesitassal, anyagcsere paraméterekkel való kapcsolatát a spondylosisos kontrollcsoporthoz képest, illetve obesitasban szenvedő és nem szenvedő csoportokban az obesitasnak DISH-sel, társbetegségekkel, anyagcsere paraméterekkel való kapcsolatát valamint eset-kontroll vizsgálatban mértük a hyperostosisos betegek csontmennyiségét és csontminőségét egészséges kontroll-csoporthoz képest. Továbbá spondylosisos beteg-csoporthoz hasonlítottuk a hyperostosisos betegek életminőségét és nem-kontrollált vizsgálatban a fizioterápiás kezelések hatásosságát értékeltük hyperostosisban. A keresztmetszeti és követéses populációs vizsgálathoz a beteganyagot egy reprezentatív, budapesti minta, az eset-kontroll és nem-kontrollált vizsgálatokhoz a beteganyagot részben ez a populáció, részben az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet I. sz. Reumatológiai és Metabolikus Osteológiai Osztály ellátási területéről származó fekvő betegek biztosították. A DISH prevalenciáját (27,3% férfiak, 12,8% nők), incidenciáját (37/1000 beteg-év férfiak, 17/1000 beteg-év nők) és az obesitas prevalenciáját (18,1% férfiak, 15,4% nők) becsültük mindkét nemben. A nemzetközi adatokkal való összehasonlítás alapján a DISH prevalencia Magyarországon férfiaknál és nőknél egyaránt a várt tartomány felső határán helyezkedett el. Az anyagcsere paraméterek közül szignifikánsan 4

5 gyakrabban észleltünk a DISH-es csoportban obesitast és szérum húgysavszint emelkedést, mint a spondylosisos kontroll-csoportban. A legerősebb asszociációt az obesitassal tudtuk kimutatni. A betegség hátterében komplex anyagcserezavar, metabolikus szindróma valószínűsíthető. Férfiaknál lumbálisan, az enthesisnek megfelelően magasabb denzitást és enthesisen kívül a csontban alacsonyabb csontminőséget találtunk a kvantitatív ultrahang vizsgálat segítségével az egészséges kontroll-csoporthoz képest. A hyperostosis nem csak az enthesisek szisztémás betegsége, mert az enthesisen kívül a csontot, csontminőséget is érinti vizsgálatunk szerint. Az életminőség-kérdőívek adatai alapján a DISH a spondylosishoz hasonló életminőséggel, ezen belül kevesebb fájdalommal, de jelentősebb mozgáskorlátozottsággal, ritkán súlyos szövődményekkel jár. A nem-kontrollált vizsgálat szerint az életminőség eredményesen javítható, a gerincfájdalom és mozgáskorlátozottság szignifikánsan csökkenthető fizioterápiás beavatkozásokkal. A jelen doktori értekezés eredményei lehetővé teszik a diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis pathogenezisének és epidemiológiájának pontosabb megismerését, valamint felhívják a figyelmet a betegség klinikai jelentőségére és hatékony terápiájára. 2. Summary Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) is a skeletal disease characterized by new bone formation at the attachment of ligaments (entheses). Not only the entheses but also ligaments, and articular capsules are affected in a diffuse manner. DISH as one of the most frequent elderly onset musculoskeletal disease can be differentiated from the degenerative articular cartilage disease (osteoarthritis, OA) and from the inflammatory disease of the entheses and ligaments (ankylosing spondylitis, AS). The principal manifestation of DISH is ossification of the anterior ligament of the spinal column. The main features of the disease include its relatively frequent prevalence, its etiology involves metabolic factors such as diabetes mellitus or obesity and clinical consequences influence quality of life as well. Sometimes, DISH may lead to life threatening complications. Our aim was to investigate the prevalence of DISH and obesity, to measure the incidence of DISH in Hungary in population-based studies. We analyzed the relationship of DISH and obesity, metabolic parameters in a case-control study and 5

6 also assessed the bone density and quality of bone in DISH compared to a healthy control group in an other case-control study. The quality of life in DISH patients versus spondylotic individuals was also analyzed. We investigated the effect of physiotherapy in DISH in an open trial. Cross-sectional and longitudinal studies were carried out based on a representative Budapest population. Case-control and open studies were done in the National Institute of Rheumatology and Physiotherapy involving patients from the I-st Department for Rheumatology and Metabolic Bone and Joint Diseases and also from the representative population mentioned above. The prevalence (27,3% men, 12,8% women), the incidence (37/1000 men-year, 17/1000 women-year) of DISH and prevalence (18,1% men, 15,4% women) of obesity were calculated. Comparing with international data the prevalence of DISH in Hungary is in the upper range both in men and women. We found significantly higher level of uric acid in the sera, and obesity was more frequent in the DISH group compared to the spondylotic group. Obesity and hyperuricaemia in the DISH group were found more frequently than in the spondylotic control group. The strongest association were found between DISH and obesity suggesting a complex metabolic disturbance in the background of DISH. At the site of enthesis we found higher bone density at the lumbar region and at the area outside of the enthesis bone quality measured was lower with ultrasound in men as compared to the healthy control group. According to our investigation hyperostosis is not only a systemic disease of enthesis but it is a disorder of bone. Regarding the results of quality of life questionnaires DISH causes similar worsening of quality of life as spondylosis. However, spinal movements are less painful but more restricted. On rare occasions, DISH causes serious complications. According to our results the quality of life in DISH patients can be improved by physiotherapy regarding the spinal pain and movements. The results of the present doctoral thesis may lead to a better understanding of the pathogenesis, and epidemiology of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis. Furthermore, our data may help draw attention to the clinical significance and treatment of the disease. 6

7 3. Rövidítések jegyzéke ACE angiotenzin convertáz enzim, angiotenzin átalakító enzim ALL ligamentum longitudinale anterior, elülső hosszanti szalag BMD bone mineral density, ásványi csontsűrűség BMI body mass index, testtömeg index BMP bone morphogenic protein, csontképző fehérje BUA broadband ultrasound attenuation, széles spektrumú ultrahangsugár gyengülés COLIA1 collagen IA1 gene, kollagén IA1 gén CRH cortikotropin releasing hormon, kéreghormont felszabadító hormon CT computer tomográfia, számítógépes röntgenvizsgálat DEXA dual energy X-ray absorptiometry, kettős energiájú röntgenfoton denzitométer DISH diffuse idiopathic skeletal hyperostosis, diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis EVOS European Vertebral Osteoporosis Study, Európai Csigolya Osteoporosis Vizsgálat GAG glükóz-amino-glikán GH growth hormon, növekedési hormon HAQ health assessment questionnaire, életminőség kérdőív HDL high density lipoprotein, magas denzitású lipoprotein HLA humán leukocyta antigén, emberi fehérvérsejt antigén IGF-I insulin-like growth factor-i, inzulin-szerű növekedési faktor-i IGT impaired glükóz tolerance, károsodott glükóz tolerancia IRS-2 insulin receptor substrate protein-2, insulin receptor szubsztrát fehérje-2 LDL low density lipoprotein, alacsony denzitású lipoprotein LF ligamentum flavum, sárga szalag 7

8 NF kappa B nuclear factor kappa B, nucleáris factor kappa B NHP Nottingham Health Profile NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus, nem-insulin függő diabetes mellitus OA osteoarthrosis OPLL ossification of the posterior longitudinal ligament, hátsó hosszanti szalag meszesedés PA postero-anterior röntgenfelvétel PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1, plazminogén aktivátor inhibítor-1 PDGF platelet derived growth factor, vérlemezke eredetű növekedési faktor PIXI peripheral instantaneous X-ray imager PLL ligamentum longitudinale posterior, hátsó hosszanti szalag QUH quantitativ ultrasound, kvantitatív ultrahang RADISH rhumatoid arthritis associate DISH, rheumatoid arthritishez asszociált DISH RANK receptor activator of nuclear factor kappa B RANKL receptor activator of nuclear factor kappa B ligand SAPHO synovitis acne pustulosis hyperostosis osteomyelitis SNSA seronegativ spondarthritis SOS speed of sound, ultrahang terjedési sebesség SPA spondylitis ankylopoetica, AS ankylosing spondylitis TEP total endoprothesis, teles csipőprotézis TGF-béta transforming growth factor-béta TNF-alfa tumor necrosis factor-alfa TOS thoracic outlet syndrome, mellkaskimeneti szindróma VAS visual analog scale, vizuális analóg skála VDR vitamin D receptor, D vitamin receptor VLDL very low density lipoprotein, nagyon alacsony denzitású lipoprotein WHO World Health Organization, Egészségügyi Világszervezet 8

9 4. Bevezetés A diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis lényege az enthesis fokozott csontosodási hajlama. Az időskor egyik leggyakoribb mozgásszervi betegsége, mely elkülönül az ízületi porcot érintő degeneratív betegségtől (osteoarthrosis, intervertebrális discopathia), és elkülönül a szalagokat, enthesiseket érintő gyulladásos reumatológiai betegségtől (pl: spondylitis ankylopoetica) is. Epidemiológia. A DISH, vagy régebbi elnevezése szerint Forestier betegség, illetve ankylotizáló hyperostosis, a különböző paleopathológiai tanulmányok szerint ősi és ubiquiter mozgásszervi betegség (1,2). Valószínűleg az egyik legrégebbi és legelterjedtebb, állatban és emberben az idők kezdetétől napjainkig előforduló mozgásszervi betegség (3,4). Előfordulását emberen a világ minden táján, Észak-és Dél-Amerikában, Európában, Közép-Keleten, Afrikában, Ausztráliában és Ázsiában leírták (5,6,7,8). A DISH férfiakban legalább kétszer gyakrabban fordul elő, mint nőkben. Regionális különbségek a DISH prevalenciájában és nemi megoszlásában is lehetnek. Hazai reprezentatív felmérés még nem történt, a világirodalomban is csak néhány esetben. Etiológia. HLA asszociáció nem ismert. Családvizsgálatok szerint autosomalis domináns öröklődés valószínűsíthető a kollagén 11 A2 gén rendellenességével (9,10). Csontosodási hajlam esetén (genotípus) rizikótényezők jelenléte szükséges a DISH manifesztálódásához. A DISH-re ható kockázati és protektív tényezők lehetnek lokálisak (keringési zavar, scoliosis, mikrotrauma pl.: hasi aorta pulzáló hatása), illetve általánosak, vagyis hormonálisak, metabolikusak (obesitas, diabetes mellitus, hyperurikaemia, hyperretinolaemia hyperlipidaemia,) (11,12,13,14,15,16,17,18). Ma feltételezik, hogy bizonyos hormonoknak (insulin) és növekedési faktoroknak (insulin-szerű növekedési faktor-i, IGF-I) alapvető jelentősége van a pathogenezisben, de egyéb, főként metabolikus tényezők asszociációja is nyilvánvaló (19,20). A betegség és a szénhidrát anyagcsere kapcsolatával Forgács foglalkozott behatóan (21). A DISH etiológiájával foglalkozó cikkek száma igen jelentős, ami jelzi, hogy a betegség etiopathogenezise ma sem tisztázott. A hyperostosis etiológiáját kontrollált vizsgálatban felmérő dolgozatok száma kevés. 9

10 Pathogenezis. A nomenklatúrában szereplő idiopathiás jelző a betegség okára, pathogenezisére utal, mely jelenleg sem tisztázott, noha az utóbbi évtizedben, a háttérben hormonális és/vagy metabolikus zavart sejtenek. Hyperostosis esetén feltételezhető az osteoblastok fokozott működése és a rostos porc enchondrális csontosodása (22). A csont turnover és remodeling szabályozásában résztvevő lokális faktorok részben az osteoblastokra, részben az osteoclastokra hatva, minden bizonnyal kulcsszerepet játszanak a betegség kialakulásában. Littlejohn a DISH feltételezett hatásait szöveti lokalizáció szerint összegezte (23). A betegséget jellemző fokozott csontosodási hajlam, illetve új csontképzés a tényleges hyperostosisban (a normál csont mennyiségi, minőségi változása), a heterotop csontképzésben (a csontos-szalagos vázon kívüli csontképzés) valamint az enthesisek területén észlelhető új csontképzésben nyilvánulhat meg. Littlejohn teóriáját a későbbi vizsgálatok részben megerősítették, részben elvetették. Klinikai tünetek. Érdekes tulajdonsága a betegségnek, hogy a radiológiai kép és a klinikai tünetek csak igen laza kapcsolatban állnak. A háti szakasz karakterisztikus radiológiai képe nem mindig okoz panaszt, míg a periférián, a nyaki és lumbális gerincen észlelt ossificatio gyakran okoz merevséget, fájdalmat, illetve ritkán súlyos, életveszélyes szövődményeket (lumbális stenosis, myelopathia, quadriplegia, dysphagia, dyspnoe) (24,25,26,27,28). Utsinger vizsgálata szerint a hyperostosisos betegek 80%-a dorsolumbális merevségről vagy fájdalomról panaszkodik (29). A DISH klinikai jelentőségét illetően megoszlanak a vélemények, hiszen egyesek szerint a betegség tüneteket alig okoz. Ennek alapján megkérdőjelezik a betegség önálló létezését és a szalagcsontosodást a fiziológiás öregedéssel együtt járó folyamatnak tartják (30). A DISH klinikai következményeit értékelő életminőség vizsgálatok száma a világirodalomban csekély. Diagnózis. A betegség az elcsontosodott elülső hosszanti szalag jellegzetes radiológiai képe alapján diagnosztizálható, mellkas PA vagy oldalirányú háti és lumbális gerinc felvétel segítségével (1., 2. ábra). 10

11 Az oldalirányú háti és lumbális gerinc röntgenfelvételen a DISH jellegzetes radiológiai képe látható az elcsontosodott elülső hosszanti szalaggal (1., 2. ábra) A leggyakrabban használt 1975-ös Resnick és 1985-ös perifériás érintettséget is figyelembe vevő Utsinger kritériumokat táblázatban foglaltuk össze (1, 29) (1., 2. táblázat). A DISH radiológiai kritériumai Resnick (1975) 1. Az elülső hosszanti szalag folyamatos elcsontosodása, mely legalább négy szomszédos csigolyát köt össze. 2. Az intervertebrális discusok magassága az érintett szakaszon relatíve megtartott. 3. A sacroiliacalis ízületben és a gerinc kisízületeiben erosio, ankylosis illetve egyéb gyulladásos jel hiánya. A három kritérium együttes fennállása esetén biztos a diagnózis. Epidemiológiai vizsgálatokban nem csak a három intervertebrális rést (Resnick 3) áthidaló, vagyis négy szomszédos csigolyát összekötő, hanem a két intervertebrális rést (Resnick 2) áthidaló, vagyis három szomszédos csigolyát összekötő szalagmeszesedést is DISH-nek diagnosztizáljuk. 1. táblázat 11

12 A DISH diagnosztikai kritériumai Utsinger (1985) 1. Az elülső hosszanti szalag folyamatos elcsontosodása, mely legalább négy szomszédos csigolyát köt össze. 2. Az érintett gerincszakaszon a discusok magassága megtartott. 3. Kisízületi ankylosis hiánya. 4. Sacroiliacalis ankylosis, erosio, sclerosis hiánya. 5. Az elülső hosszanti szalag folyamatos elcsontosodása, mely legalább két szomszédos csigolyát köt össze. 6. Calcaneus, olecranon, patella sarkantyúk. 7. Enthesis csontosodás. 8. A háti gerinc merevsége és fájdalma a gerincmozgások relatív megtartásával. (fibromyalgiás trigger pontok hiánya, 50 éves kor felett) 9. Tapintható sarkantyúk a calcaneus, olecranon, patella körül vagy az ínakban. A 2.,3.,4. kritériumnak mindig jelen kell lenni a DISH diagnózisához. A DISH diagnózisa biztos: 1 A DISH diagnózisa valószínű: 5, 6,7,8,9 A DISH diagnózisa lehetséges: 5 és két kritérium a 6,7,8,9 közül vagy 6,7,8,9 2. táblázat A differenciál-diagnózis ennek ellenére nem mindig könnyű, mivel idős korban a hyperostosis gyakran jár együtt degeneratív gerincbetegségekkel és ritkán, de asszociálódhat spondylitis ankylopoeticaval (SPA) is vagy megtévesztően, utánozhatja azt (31,32,33,34). A differenciál-diagnózis során az egyéb eredetű enthesopathiák, traumás, degeneratív, gyulladásos enthesopathiák (SPA, spondylitis psoriatica, gyulladásos bélbetegségek, SAPHO szindróma, Reiter-kór) és metabolikus enthesopathiák (ochronosis, fluorosis, acromegália, hypoparathyreosis, haemochromatosis, neuroarthropathiák, D-vitamin intoxikáció, hypofoszfataemiás osteomalacia) különítendők el. A beteg további kivizsgálása egyéb diagnosztikai beavatkozást nem igényel. Sacroiliacalis CT vizsgálat csak akkor szükséges, ha röntgenfelvétel alapján nem különíthető el a sacroiliacalis szalagcsontosodás a sacroileitistől valamint, ha súlyos neurológiai komplikációt (myelopathia) okozó nyaki paravertebrális szalagcsontosodás vagy lumbális canalis spinális szűkület gyanúja merül fel (35,36). Kezelés. A kialakult betegségnek specifikus gyógyszeres kezelése nincs. A beavatkozások segíthetnek a megelőzésben a preklinikai fázisban, komplikációk 12

13 esetén, és a nem megfelelő kezelés hibáinak megakadályozásában. Glükóz és lipid profil abnormalitás, obesitas esetén a legjobb terápia a súlycsökkentés diéta és mozgásterápia segítségével. Kerülendő minden olyan gyógyszer, amely növeli a hyperinsulinaemiát és a cardiovascularis rizikót. Orális készítmények kevésbé alkalmasak a tünetek enyhítésére, hosszú távú alkalmazásuk nem meggyőző a hatás, mellékhatás szempontjából. A biszfoszfonátok közül az etidronát mineralizációt gátló és analgetikus hatását használják ki (37,38). Állatkísérletben a calcitonin trabeculárisan gátolja az osteoclastokat és kortikálisan gátolja az osteoblastokat, vagyis a hyperostosist (39). Az idegsebész feladata a nyaki, a háti myelopathia vagy a lumbális gerinccsatorna szűkület okozta cauda szindróma kezelése. Mozgásszervi betegségekben a gyógytorna, fizioterápia általában jó hatású, hyperostosisra vonatkozó vizsgálat nem ismert. 5. Irodalmi áttekintés A DISH-re vonatkozó legkorábbi írásos utalások évesek. A betegség első leírása 1824-ben Wenzel nevéhez fűződik (spinal bony outgrowth), aki ábrákat publikált idős betegek gerincéről csontos, irreguláris formájú kinövésekkel, melyek két vagy több szomszédos csigolyát immobilizáltak (40). Később a XX. század folyamán más szerzők, hasonló elváltozásról számoltak be, pathológiai különlegességnek tartva a gerincelváltozást és gyakran az SPA (Bechterew-kór) vagy a spondylosis különböző formáinak tekintették azokat (41). A DISH nevezéktanának történetét táblázatban ismertetjük (3. táblázat). 13

14 A DISH terminológiájának története Wenzel Rokitansky Bechterew Meyer és Forster Oppenheimer Lacapére Forestier, Jacqueline, Rotés-Querol Ott Lacapére, Delaville, Dieux Bick Smith, Pugh and Polley Sutro, Ehrlich, Witten Biressi, Mussa Resnick, Shaul, Robins Spinal bony outgrowths Pathological spinal variants Pathological spinal variants Hyperostose moniliforme du flanc droit de la colonne dorsale Spondylitis ossificans ligamentosa Vertebral melorheostosis Senile ankylosing hyperostosis of spine Spondylosis hyperostotica Spondylorheostosis Vertebral osteophytosis Physiological vertebral ligamentous calcification Generalized juxta-articular ossification of ligaments of the vertebral column Artose discosomatica iperostosante vertebrale Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis 3. táblázat (Forrás: Smythe H., Littlejohn GO.: Osteoarthritis-related conditions: DISH. In Klippel JH. and Dieppe PA.(Eds.): Rheumatology, Mosby, Chapter 7, Section 9, 1994) A kórkép sokkal később, 1950-ben, Forestier és Rotes-Querol közleménye nyomán vált ismertté, akik külön entitásként írták le (ankylosing hyperostosis) és a betegség anatómiai, klinikai, radiológiai vonatkozásait tekintették át (2). A betegséget első alkalommal tekintették egy jól körülhatárolt szindrómának axiális és perifériás érintettséggel a fejtől (hyperostosis frontalis) a talpig (calcaneus sarkantyú). Idős férfiak gerincében találták az elváltozást és ascendáló prostatitisszel hozták kapcsolatba. Ott nőkben is talált hasonló elváltozást és a spondylosis deformans egy megjelenési formájának tartotta a kórképet (42). Forgács diabeteses betegek röntgenfelvételeinek tanulmányozása során vette észre, hogy milyen jellegzetesek és gyakoriak ezek a hyperostosisos elváltozások és 1972-ben majd 1973-ban megjelent tanulmányaiban ezt nagy beteganyag alapján foglalta össze (43,44). A betegség diffúz természete vezetett a DISH terminológiáig, melyet ma általánosan elfogadnak a betegség azonosítására (1) ben Resnick megalkotta a betegség radiológiai kritériumrendszerét és elnevezését, melyet jelenleg is használunk (1). Utsinger a betegség diffúz jellegének 14

15 megfelelően állított fel radiológiai kritériumokat (29). A betegség jellegzetes radiológiai képe alapján diagnosztizálható, mellkas PA vagy oldalirányú háti és lumbális gerinc röntgenfelvétel segítségével. A Resnick kritériumok közül az első elkülöníti a DISH-t a spondylosis deformanstól, ahol az anulus fibrosus perifériás része meszesedik, az intervertebrális rés sokáig megtartott és a lángnyelvszerű nagy osteophyták bár előre és oldalra nyúló kapcsokat képezhetnek, de összefüggő szalagcsontosodást nem hoznak létre. A második kritérium biztosítja az intervertebrális discopathia differenciálását, ahol a nucleus pulposus meszesedik és a porckorongok lelapulása a jellemző. A harmadik kritérium a DISH-t a gyulladásos szalagcsontosodásoktól különbözteti meg, ahol jellemző a kisízületi ankylosis, bilaterális sacroileitis, kockacsigolya, a marginális syndesmophyták, melyek vékony szimmetrikus verticális hidak a csigolyatest szélétől az anulus fibrosus külső széléig. A differenciál-diagnózis ennek ellenére nem mindig könnyű, mivel idős korban a hyperostosis gyakran jár együtt degeneratív gerincbetegségekkel és ritkán, de asszociálódhat SPA-val is vagy megtévesztően, utánozhatja azt (31,32,33,34). A spondylosis deformanstól időnként csak a periférián észlelhető enthesopathia különíti el. A DISH diagnózisát csupán perifériás tünetek alapján, gerinc érintettség nélkül is ki lehet mondani. Az egyik legfontosabb kérdés a hyperostosis és az osteoarthrosis kapcsolata. Az osteoarthrosis egy olyan kifejezés, melyet túl könnyen használunk az ízületi porc vagy intervertebrális porckorong krónikus, degeneratív folyamata esetén különösen, ha osteophytát, subchondrális sclerosist észlelünk, legyen annak metabolikus (chondrocalcinosis) vagy mechanikus (scoliosis) oka. A hyperostosis a paraartikuláris ossificatiót követően porc degenerációt és így osteoarthrosist okoz. A hyperostosis és osteoarthrosis kapcsolatát gyakori asszociációjuk is magyarázza. A differenciál-diagnózis során az egyéb eredetű enthesopathiák különítendők el (4, 5. táblázat). 15

16 A DISH radiológiai differenciál-diagnózisa DISH SPA Spondylosis Csigolyatest Vastag, öszefüggő szalagcsontosodás (enthesophyta) Vékony syndesmophyta kocka csigolya Osteophyta, subchondrális csont sclerosis Intervertebrális discus Normál Normál, esetleg járulékos meszesedés Elvékonyodott, esetleg vákuum jelenség Csigolyák közötti kisízület Megtartott Erosio Sclerosis Ankylosis Sclerosis Osteophyta Sacroiliacalis ízület Megtartott, esetleg iliosacrális szalagcsontosodás az ízület elülső-felső részén Erosio Ízületi rés kiszélesedés Ankylosis Életkornak megfelelő sclerosis Osteophyta Vákuum jelenség Perifériás érintettség Gyakori enthesophyta Szalagmeszesedés Erosio nincs Enthesophyta erosioval Osteophyta Subchondrális csont sclerosis Ízületi rés szűkül Osteopénia Kiterjedt, Mérsékelt fokú A csigolyatesteket érinti Életkornak megfelelő 4. táblázat A metabolikus enthesopathiák radiológiai tünetei és diagnosztikai jellegzetességei Betegség Ochronosis Fluorosis Acromegália Chondrocalcinosis Radiológiai tünet Discus calcificatio több magasságban Destruktív arthropathia SPA-hoz hasonló gerincmeszesedés Gerincen kívüli (medence) csontkinövések, szakállképződés Csont sclerosis Periosteális vastagodás Enthesopathia hasonló a DISH-hez, OPLL-hez Lágyrész vastagodás Csigolyatest növekedés Intervertebrális discus növekedés Enthesis csontos proliferációja Hyperostosis a gerincben Porcmeszesedés a térdben Diagnosztikai jellegzetesség Vizelet feketedés Fekete pigmentáció a fül porcában Homogentizinsav a vérben és vizeletben Endémiás területek Ipari szennyezés (aluminium) Gyakori a sec. osteomalácia Plasma és vizelet fluor-szint emelkedett Csont fluor tartalom magas Jellegzetes kéz és láb elváltozások Lágyrész vastagodás CPPD depozicio a porcban (térd, csípő, váll, csukló) Synoviális folyadékban kimutatható kristály Hypervitaminosis A Primer Hyperparathyreosis Axiális és perifériás hyperostosis, korai kezdet Axiális és perifériás hyperostosis, korai kezdet A-vitaminnal huzamos ideig kezelt acne Jellegzetes Ca és P eltérés (hypercalcaemia, hypofoszfataemia) 5. táblázat (Forrás: Mzieres B, Rovensky J.: Non-inflammatory enthesopathies of the spine: a diagnostic approach. Res Clin Rheumatol , ) 16

17 A gyulladásos enthesopathiákat (SPA, spondylitis psoriatica, gyulladásos bélbetegségek, SAPHO szindróma, Reiter-kór) az erosió, a szabályos, vékony, vonalszerű syndesmophyta, nem a háti, hanem inkább a lumbális gerincen való kezdet, és nem jobb, hanem mindkét oldali szalagcsontosodás jellemzi (3.ábra) = normál 1 = enyhe spondylosis 2 = kifejezett spondylosis = korai hyperostosis 4 = kifejezett hyperostosis 5 = összefüggő hyperostosis = korai SPA 7 = kifejezett SPA A spondylosis a hyperostosis és a spondylitis ankylopoetica sematikus képe. (3.ábra) (Forrás: Julkunen H., Knekt P., Aromae A.: Spondylosis deformans and diffuse idiopathic skeletel hyperostosis (DISH) in Finland. Scand.J Rheumatol. 1981,10: ) A metabolikus enthesopathiák (ochronosis, fluorosis, acromegália, chondrocalcinosis, hypoparathyreosis, haemochromatosis, neuroarthropathiák, D-vitamin intoxikácio, hypofoszfataemiás osteomalácia) kizárásában az anamnézis, a klinikai vizsgálat sokat segíthet. A hypoparathyreosis hasonlít a DISH okozta axiális és perifériás enthesopathiára, de még kiterjedtebb, dúsabb és fiatalabb korban jelentkezik. Esetkontroll vizsgálatok szerint hyperostosisban nem észleltek gyakrabban chondrocalcinosist. Zitnan és Sitaj írta le először a gerinc elváltozást chondrocalcinosisban, mely hyperostosishoz hasonló képet okoz (45). A DISH különösen jellegzetes a thoracolumbális régióban, ahol az új csontképződés egyik csigolyáról a másikra cukormázként vagy megolvadt viaszhoz hasonló módon folyik le. A szalagcsontosodás főként a háti gerinc jobb oldalán helyezkedik el, talán a bal oldalon futó aorta, pulzáló, protectív hatása miatt. Ennek indirekt bizonyítéka, 17

18 hogy situs inversusban ez a kép megfordul (12,46,47). CT vizsgálatok bizonyítják, hogy ez a régi feltételezés igaz, a leszálló aorta magasságában a szalagcsontosodás jobb oldalon, a bifurcatio alatt már szabálytalanul mindkét oldalon helyezkedik el. A folyamatos csontos híd radiológiai képét egy sugáráteresztő keskeny csík választja el a szomszédos intervertebrális porckorongtól vagy a csigolyatest kérgétől (4. ábra). A sematikus ábra két gerinc szegmentumot jelez, az elülső hosszanti szalag prediscalis (a) és prevertebrális (b) részének folyamatos csontosodásával. A csigolyatest és a prevertebrális szalagcsontosodás között sugáráteresztő terület (c) látható. (4. ábra) (Forrás: Schlapbach P, Beyeler Ch, Gerber NJ. et al. Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis (DISH) of the spine : a cause of back pain? A controlled study. Br J Rheumatol 1989,28: ) Ha a porckorong elváltozás hiányzik - a kevésbé mobilis háti gerinc szakaszon - az új csontképzés szorosan fekszik a csigolyatestekhez, gyulladásos spondylitist utánozva. DISH-ben a csigolyatest kortikális állománya érintetlen az elmeszesedett szalag alatt, míg spondylitisben a kéregben erosiok észlelhetők főként a csigolya sarkain. Az új csont lényegesen vastagabb, mint az elülső hosszanti szalag, tehát csontosodás előtt a szalag hypertrophisal (22). Az elváltozás idős korban gyakoribb, így együtt járhat az intervertebrális discus elváltozással. Ilyen esetben az elődomborodó discus látványos elülső hyperostosist okoz. A mobilis nyaki és lumbális szakaszon jellemző a 18

19 spondylosis és a következményes gyertyalángszerű, vaskos, bizarr alakú elváltozások, esetenként a gerinccsatorna térszűkület tüneteivel. A gerinc mentén észlelt új csontképzésnek egész spektruma létezik. A jól ismert elváltozás évek alatt jön létre, de az elváltozás regressziója rövid idő alatt is bekövetkezhet a hasi aorta aneurysma nyomó hatása miatt (13). Az új csontképzés egy dinamikus folyamat csont depozicióval és remodelinggel. Fokozott csontképzés észlelhető az ujjpercek kiszélesedése és nyílhegy képződése, a kéz csöves csontjainak kortikális vastagodása és a sesamoid csontok növekedése során is (48) (5. ábra). A distális interphalangeális ízület DISH-re jellemző elváltozása szagittális szövettani metszeten. Kiemelendő a vastag kortex a középső phalanx területén, a normál ízületi porc és a hypertrophiás íntapadás elcsontosodása. (5. ábra) (Forrás: Smythe H., Littlejohn GO.: Osteoarthritis-related conditions: DISH. In Klippel JH. and Dieppe PA.(Eds.): Rheumatology, Mosby, Chapter 7, Section 9, 1994.) A DISH gyulladásos ízületi betegségekkel is járhat együtt (rheumatoid arthritissel asszociált DISH, RADISH) és modifikálja azokat. A sokízületi gyulladás radiológiai képe, kevésbé destruktív ízületi betegséggé szelídül. Az erosiók gyorsabb gyógyulása észlelhető, remisszió esetén (49). Köszvényben és Paget-kórban a DISH gyakrabban fordul elő és modifikálja a radiológiai képet, jellemző az eredetinél még kifejezettebb 19

20 új csontképzés (16,50). Az új csontképződés megváltoztathatja az ízület biomechanikáját és így fokozza az interphalangealis osteoarthrosis hajlamot (51) A DISH és az obesitas gyakoriságának értékelése A DISH a különböző paleopathológiai tanulmányok szerint ubiquiter mozgásszervi betegség. Az őskori dinoszauruszokon, ősi hüllők vagy ma élő állatok (medve, kutya, ló stb.) és egyiptomi múmiák csontjain, középkori ásatásokból előkerült emberi csontvázakon egyaránt észlelhető DISH-re jellemző csontelváltozás (3,4). A világ minden táján, Észak- és Dél-Amerikában, Európában, Közép-Keleten, Afrikában, Ausztráliában és Ázsiában leírták (5,6,7,8). Boncolási adatok szerint, átlagosan 65 évesekben a DISH gyakorisága 28% (52). Régi és elterjedt emberben, állatban az idők kezdetétől napjainkig előforduló mozgásszervi betegség. Az obesitas hazánkban gyakori betegség. Az obesitas gyakoriságát idősebb korosztályban (50-80 év) felmérő vizsgálat hazánkban eddig két esetben történt A DISH prevalencia vizsgálata A DISH prevalenciájának meghatározásához reprezentatív, keresztmetszeti populációs vizsgálatok szükségesek. A világirodalomban mindössze három jelentős reprezentatív populációs felmérés foglalkozik a DISH prevalenciájával. Egy kiterjedt finn radiológiai vizsgálatban 8993 negyven év feletti személyt vizsgáltak (5). A DISH standardizált prevalenciáját férfiaknál 3,8%-nak, nőknél 2,6%-nak találták. A prevalencia férfiaknál 70 éves kor felett 10,1 %, nőknél 6,8 % volt. Egy japán populációs radiológiai vizsgálat a DISH prevalenciáját 7,5%-nak találta férfiaknál és 0,6%-nak észlelte nőknél (54). A jelentős szénhidrát anyagcsere-eltéréseket mutató arizonai Gila folyó mentén élő Pima indiánok esetében a DISH prevalenciája 65 év felett férfiaknál 54%, nőknél 14% (6). Normál populációban a DISH férfiakban kétszer gyakrabban fordul elő, mint nőkben és gyakorisága, súlyossága az életkorral, és a testsúllyal mindkét nemben nő. A DISH jellegzetes képe 40 éves kor előtt is kialakulhat, de ez irodalmi ritkaság (55). A betegség a férfiakat súlyosabb fokban érinti és inkább a fehéreket, mint a feketéket. Regionális különbségek a DISH prevalenciájában és nemi megoszlásában is lehetnek. Jellemző módon feketékben a betegség ritka, japánban és a Közép-Európai kaukázusi így a magyar populációban is 20

21 gyakori. A betegség prevalenciája talán még nagyobb, mint azt korábban gondolták. Egy 1997-es USA-ban végzett kórházi fekvő betegeken és járó betegeken végzett vizsgálat a DISH prevalenciáját férfiakban 25%-nak és nőkben 15%-nak találta (56). A DISH prevalencia vizsgálatokat táblázatban foglaltuk össze (6. táblázat). DISH prevalencia vizsgálatok esetszám Prevalencia (Resnick 2) kritérium szerint szerző ország év férfi nő életkor férfi nő férfi/nő arány H. Julkunen Finnország ,8 2,6 1,5:1 J.C. Henrard Arizona ,0 4,7 5,3:1 R.A. Bloom Izrael ,4 13,4 1,7:1 B. Cassim Dél-Afrika ,8 4,1 0,9:1 Y. Tsukamoto Japán ,5 0,6 12,5:1 R.M. Weinfeld USA (Midwest) ,0:1 Cs. Kiss Magyarország ,3 12,8 2,1:1 6. táblázat A DISH incidencia és a szalagcsontosodás növekedésének vizsgálata A DISH incidenciájának meghatározásához reprezentatív, longitudinális populációs vizsgálatok szükségesek. A betegség incidenciája a lakosra jutó új betegek száma egy év alatt. Julkunen 1981-es vizsgálatában 6167 harminc év feletti személyt követett hat évig. Negyven éves kor alatt DISH-t nem talált. A DISH incidenciája 700/ beteg-év volt férfiak és 400/ beteg-év volt nők esetében, harminc év felett (53). A DISH incidenciával ez az egyetlen cikk foglalkozott. A DISH okozta szalagcsontosodás növekedésének dinamizmusára vonatkozó vizsgálatokat longitudinális felmérésben (32 beteget 3,10,20 évig követett) Ciocci elemezte, aki az ossificatiós felszín fokozatos növekedését észlelte az összes esetben (57). 21

22 Az obesitas prevalencia vizsgálata Az elhízás az anyagcsere genetikai, központi idegrendszeri, endokrin és környezeti hatásokra létrejövő zavara, amely az energiaháztartás egyensúlyának módosulását okozza. Ez a folyamat a táplálékfelvétel növekedésében és/vagy az energia leadás csökkenésében nyilvánul meg, majd fokozott zsírraktározáshoz vezet. A köztiagyban lévő táplálkozási központ két részből áll. Az egyik fele az éhségközpont, ennek izgalma táplálékfelvételt idéz elő, a másik a jóllakottság központ, amely fékezi a táplálékfelvételt az éhségközpont működésének gátlásával. Az éhségközpont helye a nucleus paraventriculáris és a hypothalamus ventromediális magja, a jóllakottsági központ lokalizációja a laterális hypothalamusban van. A táplálékfelvétel és annak gátlása számos ingerületátviteli anyag, mint például a katecholaminok (szerotonin, noradrenalin, dopamin), neuropeptidek, kolecisztokinin, galanin, bombesin, orexin, opioid anyagok, és hormonok (insulin, cortikoszteroidok, növekedési hormon, stb.) bonyolult egymásra hatása következtében alakul ki. További szabályozási zavarok, társuló betegségek alakulhatnak ki. Az elhízás tehát krónikus és recidíváló betegség, amely tartós kezelést igényel, testsúlycsökkentés, majd súlytartás céljából. A WHO állásfoglalása szerint a testtömeg index (BMI, kg/m 2 ) alapján kialakított kategóriák a következők: sovány (<18,5), normális (18,5-25), túlsúlyos (25-30), mérsékelten elhízott (30-35), súlyosan elhízott (35-40), kórosan elhízott (>40) (58). Halmy 1980-as felmérésében krónikus betegség miatt gondozottak körében az elhízás gyakoriságát 39 %-nak találta (59). Bíró és munkatársai a populáció egészére vonatkozó reprezentatív vizsgálatával mintegy 2500 felnőtt körében az elhízás előfordulását 21,1%-nak észlelte (60). A túlsúlyosok prevalenciája 34,3% volt. Korábban szintén Bíró lakos kérdőíves reprezentatív vizsgálata alapján az elhízottak és túlsúlyosak aránya 21% illetve, 40% volt (61).. 22

23 5.2. A DISH etiológiai faktorainak vizsgálata A DISH kapcsolata obesitassal és anyagcsere paraméterekkel A DISH okát még nem tudjuk. A kutatás genetikus, metabolikus, endokrin és toxikus tényezőket céloz meg. Az ínak csonthoz való tapadásának két módozatát írták le. Az első szerint az ínrostok a periosteum részeként folytatódnak. A második szerint az ínrostok a csontba való direkt perforáció révén a csont lemezekbe folytatódnak. Az enthesisnek négy zónája (ín-rostos porc-mineralizált rostos porc-csont) van. A mineralizált és nem-mineralizált rostos porc határán csontosodási vonal húzódik (6. ábra). Kezdete a porc chondrocytái hypertrophisálnak az ínban lévő fibroblasztok (F) a metaplasia jeleit mutatják rostos porc (FC) Közepe véredények (BV) törnek a porcba a hypertrophysált chondrocyták száma csökken a fibroblasztból metaplasia útján több rostos porc sejt képződik az enthesisben Vége az eredeti porcszövet eltűnik a csontba ágyazott (B) porcszigetek calcifikálódnak (CC) véredény invázió az ín-rostos porc sejtsorok mentén nagyobb véredények határolják a velőűrt a kapilláris csatornában a rostos porc sejtek körül csont deponálódik A csontosodás folyamata a szalagban, ínban.. Sematikus szövettani ábra (6. ábra). Forrás: Benjamin N., Rufai A., Ralphs J.R.: The mechanism of formation of bony spurs (enthesophytes) in the achilles tendon. Arth Rheum 2000, 43: ) Amint az ín átmegy a csontba a sejtes elemek megváltoznak, hosszúkás fibroblasztokból, kikerekedett az extracelluláris matrix lacunáiban ülő chondrocyták lesznek. Spinális enthesiseknél szigetekben rostos porc metaplasia (cellularitás nő, GAG tartalom nő, kollagén kötegek elvesztik orientációjukat, csontosodási vonal 23

24 irregularitás) később vasculáris invázió zajlik a subkortikális Havers csatornákból, mely enchondrális ossificatióhoz vezet az enthesis területén Az agresszív növekedés hisztológiai jelei akkor a legszembetűnőbbek, amikor a lokális növekedés stimuláló faktorok találkoznak a DISH hajlammal. A kor előre haladtával és a csontosodás megérésével az agresszív növekedés lelassul. Tip-toe walking Yoshimura (twy) egerekben, azaz genetikusan a gerinc szalagcsontosodásra hajlamos állatokban a streptozotocin indukálta diabetes mellitus következtében fokozódott a szalagokban a membranosus és enchondrális ossificatio és az enthesisek területén a csont specifikus alkalikus phosphatase termelő osteoblastok száma (62). Az extracelluláris matrix a csont közelében mineralizálódik. A rostos porc alkotta enthesis hossza 1 mm-ig terjed felnőttben. Az enthesis metabolikusan aktív, erekkel, idegekkel bőven ellátott, mely a fájdalomérzetben is megnyilvánul. A párhuzamosan futó kollagén rostok a feszítő erők átvitelében játszanak szerepet. A rostos porc funkciójáról keveset tudunk, de talán az ín növekedési zónája lehet. A metabolikus faktorok hosszú idő alatt az enthesis DISH-re jellemző csontos depozicióját okozzák. A csont depozició DISH-ben a dinamikus remodeling révén különböző faktorok (metabolikus, fizikai) hatására változik. A DISH egy diffúz, szisztémás betegség, melynek megjelenését lokális faktorok befolyásolják. Az individuális radiológiai tüneteket az enthesisre ható mechanikus faktorok lokálisan befolyásolják és valószínű, hogy általánosan ható metabolikus faktorok pedig testszerte fokozzák az új csontképzési hajlamot. Családi halmozódást, autosomalis domináns öröklődést és a kollagén 11 A2 gén anomáliáját feltételezik (9,10). Japán szerzők hátsó hosszanti szalagcsontosodásban (OPLL) igazoltak veleszületett genetikai hajlamot. A 6-os kromoszomán közel a HLA locushoz a kollagén 11 A2 gén allél variánsai közül az intron 6 variánssal sikerült asszociációt kimutatni (63). Cseh szerzőknek hasonló asszociációt nem sikerült kimutatni DISH-ben (64). HLA-B27 asszociáció kétséges, egymásnak ellentmondó eredményeket találtak (65,66). Pima indiánokban a DISH gyakorisága 50% és a HLA- B27 előfordulása is 20%. Korban illesztett kontroll-csoporthoz képest, DISH-es Pima indiánokban nem találtak szignifikáns eltérést a HLA antigénekben (67). Metabolikus tényezők szerepet játszhatnak a DISH etiológiájában. Julkunen gyakrabban észlelt hyperostosisban diabetest és obesitast (14). A DISH betegek 17-60%-ában találtak csökkent glükóz toleranciát. (68). Megfordítva, diabetesesek között 13-50%-ban találtak DISH-t (69). A csökkent glükóz tolerancia és az obesitas 24

25 egymástól függetlenül társul DISH-sel. Nem találtak kapcsolatot a hyperglykaemia foka és a csontelváltozás súlyossága között. Juvenilis diabetesesek között nem volt gyakoribb a DISH. Ez talán az insulin hiánnyal magyarázható. A hazai vizsgálatok Forgács nevéhez fűződnek. Nagy beteganyagon vizsgálta a diabetes és DISH kapcsolatát. Nem-diabeteses, nem-reprezentatív populációban 60 éves kor felett a DISH gyakoriságát 6,5%-nak találta. Diabeteses populációban 24%-ban talált DISH-t. DISH betegek között 33%-ban diabetest és 43%-ban csökkent glükóz toleranciát észlelt. Egy másik vizsgálatban juvenilis diabetesben és nem-insulin dependens diabetesben a DISH gyakoriságát 10,6%-nak illetve 29,3%-nak találta (15,69,70,71). Vizsgálta a hyperlipidaemia és a DISH kapcsolatát, mely szerint a nemhyperlipidaemiás diabetesesekben a DISH gyakorisága 14,4% és a hyperlipidaemiás diabetesesekben a DISH gyakorisága 38,8%. Mérte a növekedési hormon szintet normál, spondylosisos és DISH-es csoportban (71). Magasabb növekedési hormon szintet talált hyperostosisban (5,1 ng/ml ) és spondylosisban (3,1 ng/ml) a normál csoporthoz képest. Kontrollált vizsgálatok sora erősítette meg a szénhidrát anyagcsere zavarát DISH-ben (72,73,74). Később a köszvény és a DISH kapcsolatát hangsúlyozták. Littlejohn köszvényben 58% gyakorisággal észlelt DISH-t (16). Hyperurikaemiát és dyslipidaemiát észlelt kontrollált vizsgálatban Vezyroglou (74). A már korábban is leírt DISH-sel asszociált magasabb szérum lipid értékeket olasz szerzők erősítették meg (18,75). Littlejohn szignifikánsan magasabb szérum insulin szinteket észlelt DISH betegekben (76). Az insulin strukturálisan hasonlít a somatomedinekhez és növekedési faktorszerű hatása lehet. A korábbi adatokat, - a DISH és insulin, IGF-1, növekedési hormon kapcsolatát - Denko vizsgálatai erősítették meg (20). A DISH, az elhízás, a diabetes mellitus és a köszvény asszociációját magyarázó közös tényező lehet az insulin anyagcserezavara (76). Magas retinol és retinoé sav (aktív metabolit) szinteket találtak a DISH-esek 30%- ában (17). Az A-vitamin krónikus adásával állatokban DISH-hez hasonló tüneteket váltottak ki (77). Acne és más bőrgyógyászati kórképekben elhúzódóan adott A- vitamin egyesekben arthralgiát, új csontnövekedést váltott ki (78). Az insulin és az A- vitamin esetleges kapcsolata még nem tisztázott. A gerinc melletti szalagok csontosodásának hátterében a leptin genetikai és indirekt pathogenetikai szerepét igazolta Shirakura, nőkben (79). Az elmúlt években egyre többet hallhattunk a zsírraktárak nagyságának optimatizálásáért felelős polipeptid a 25

26 leptin csontképzésre kifejtett hatásáról. Experimentális modellek igazolták, hogy a leptin hiány vagy leptin-receptor hiány nagy csonttömeggel és elhízással jár. Igazolódott az is, hogy a leptin a hypothalamus receptorokon keresztül indirekt módon hat a csontképzésre, gátolja az osteoblastok csontképző funkcióját. Korábban úgy gondolták, hogy az immobilitás fokozza a nem-differenciált kötőszövet csonttá történő transzformációját (80,81). A régi elképzelés szerint DISH-ben az SPAval ellentétben kisízületi gyulladás és ankylosis nincs, ezért a gerinc immobilitása nem teljes, a mozgás okozta tensiós erők révén a termelődő TGF-béta eloszlik, így a TGF-béta lokális koncentrációja csökken, ami az osteogenezisnek kedvez, ezért csontosodhat az elülső szalag DISH-ben (81). SPA-ban kisízületi gyulladás jellemző, ami immobilizálja a gerincet, a TGF-béta helyi koncentrációja a gyulladás következtében nagy és mozgás hiányában nem is terjed szét (31). A DISH alsó háti lokalizációját is az immobilitásnak tulajdonították. Később a vizsgálatok az alsó háti gerincszakasz relatív mozgékonyságát igazolták (82). Így megdőlt az immobilitás teória és helyébe lépett az alsó háti gerincszakasz fokozott vérellátottságának elmélete, mivel Th10 és L2 között - a DISH tipikus lokalizációjában - észlelte Gutmann a legbőségesebb vérellátást (83). A csigolyák vérellátása egy hajlamosító tényező, mely a DISH kezdetét, progresszióját és lokalizációját határozza meg (11). Ma úgy gondolják, hogy a csigolyák artériás vérellátását metabolikus tényezők befolyásolják - obesitas, csökkent glükóz tolerancia, hyperinsulinaemia, növekedési hormon, hyperlipidaemia, hyperurikaemia - és új csontképzést idéznek elő. A csontosodási folyamat a szalagnak a csigolyatesthez való tapadásánál kezdődik, majd később terjed a szomszédos csigolyák irányába (7. ábra) (84) 26

27 Az elülső hosszanti szalag korai, kifejlődött és teljesen összefüggő csontosodása. Legkorábban a csigolyatest közepénél (a) a porckorongtól távol csontosodik a szalag. Csontos híd (b) ível át az intervertebrális rés felett. Az elcsontosodott szalag vastagabb és megszakított a lumbális szakaszon. (7. ábra) (Forrás: Smythe H., Littlejohn GO.: Osteoarthritis-related conditions: DISH. In Klippel JH. and Dieppe PA.(Eds.): Rheumatology, Mosby, Chapter 7, Section 9, 1994.) DISH-ben az új csontképzés az abnormális osteoblast aktivitás révén a szalagoscsontos átmenet régiójában jön létre. A csontképzés folyamatát növekedési faktorok (IGF-I) stimulálják fibroblastokra, chondrocytákra, osteoblastokra hatva. Az insulin és a növekedési hormon képes a chondrocyták és osteoblastok lokális IGF-I és IGFkötő fehérje termelését fokozni. Denko számolt be a DISH-ben észlelt magasabb insulin és növekedési hormon szintekről (20). A DISH talán azért indul bizonyos praedilekciós helyeken, mert a növekedési hormon és insulin szisztémás hatása mellett a fokozott vérellátás lokalizáló hatása érvényesül. Hyperlipidaemiás, diabeteses, hyperinsulinaemiás betegen fokozott az atherosclerosis veszélye. Az atherosclerosis korai fázisában endothel károsodás, vérlemezkék aggregációja, PDGF lokális felszabadulás majd végeredményként osteoblast proliferáció következik be. Angiogenesis és ossificatio viszonyáról számos közlemény számol be (85,86,87). Enchondrális csontosodás során 27