(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 04/00706 () Elsõbbségi adatok: 70 P US (72) Feltalálók: COOPER, Eugene, R., Berwyn, PA (US); RYDE, Tuula, Malvern, PA 193 (US); PRUITT, John, D., Suwanee, GA 024 (US); KLINE, Laura, Harleysville, PA (US) (73) Jogosult: Elan Pharma International Limited, Athlone, County Westmeath (IE) (74) Képviselõ: Lengyel Zsolt, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda KFt., Budapest (4) Nanopartikulum meloxicam kiszerelések (7) Kivonat A találmány tárgyát meloxicamot tartalmazó nanopartikulumkészítmények képezik. A készítmény meloxicamrészecskéinek tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint 00 nm. HU T2 A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány területe A találmány tárgyát parenterális nanopartikulumkészítmények képezik, amelyek meloxicamot és legalább egy, a drog felszínére adszorbeálódott vagy kapcsolódott felszíni stabilizálószert tartalmaznak. A nanopartikulum meloxicam részecskék tényleges átlagos mérete kisebb, mint 00 nm. A találmány háttere A) A nanopartikulum hatóanyag-készítményekre vonatkozó háttér A nanopartikulum hatóanyag-készítmények, amelyeket elõször az számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ( a 684 szabadalom ) ismertettek, rosszul oldódó terápiás vagy diagnosztikai szerekbõl álló részecskék, amelyek felszínére nem keresztkötött stabilizálószer van adszorbeálva. A 684 szabadalom nem ismerteti a meloxicam nanopartikulum készítményeit. Nanopartikulum hatóanyag-készítmények elõállítását ismertetik például az és számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratok, mindkettõ címe: Method of Grinding Pharmaceutical Substances ; az számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat, címe: Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances és az 118 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat, címe: Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles. Nanopartikulum hatóanyag-készítményeket ismertetnek például az alábbi számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban is: , címe: Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization ; 2 1, címe: Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization ; , címe: X¹Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging ; 326 2, címe: Novel Formulation for Nanoparticulate X¹Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants ; 328 4, címe: Method of X¹Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates ; , címe: Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation ; 3 64, címe: Formulations Comprising Olin ¹G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability ; , címe: Use of Non-ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization ; , címe: Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles ; 32 49, címe: Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization ; és , mindkettõ címe: Surface Modified Anticancer Nanoparficles ; 1 492, címe: Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents ; , címe: Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer ; 447 7, címe: Method for Making Nanoparticulate X¹Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants ; , címe: X¹Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging ; 466 4, címe: Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X¹Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays ; , címe: Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation ; 472;683, címe: Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ; 00 4, címe: Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ; , címe: Nanoparticulate NSAID Formulations ; , címe: Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X¹Ray Contrast Agents ; 2 328, címe: Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X¹Ray Contrast Agentsfor Blood Pool and Lymphatic System Imaging ; , címe: Process of Preparing X¹Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles ; 2 1, címe: Surface Modified NSAID Nanoparticles ; 931, címe: Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids ; 6 188, címe: Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles ; , címe: Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions ; 71 36, címe: Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids ; , címe: Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ; 73 70, címe: Diagnostic Imaging X¹Ray Contrast Agents ; , címe: Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats ; 80 79, címe: Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers ; 8 8, címe: Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays ; , címe: Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions ; 91 46, címe: Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer 93 67, címe: Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers ; , címe Sugar Based Surfactant for Nanocrystals ; , címe: Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X¹Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents ; 643 2, címe: Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ; , címe: Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances ; , címe: Nanoparticles Containing the R( )Enantiomer of Ibuprofen ; , címe: Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions ; , címe: Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions ; Nanocrystalline Formulations of Hu- 2

3 1 HU T man Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers ; , címe: Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers ; , címe: Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen ; , címe: New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen ; , címe: Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors ; , címe: Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions ; , címe: Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions ; , címe: Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions ; , címe: Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form , címe: Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate , címe: Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers ; , címe: Small Scale Mill ; , címe: Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract , címe: Apparatus for Sanitary Wet Milling , címe: Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate and , címe: Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine and Methods of Making and Using Such Compositions. Ezenfelül a A1 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (publikálva 02. január 31¹én, címe: Controlled Release Nanoparticulate Compositions ) és a WO 02/0986 számú nemzetközi közzétételi irat, címe: System and Method for Milling Materials nanopartikulum hatóanyag-készítményeket ismertetnek. Ezen hivatkozások egyike sem ismertet nanopartikulum meloxicam készítményeket. A számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (publikálva 02. március 7¹én, címe: Use of a Celecoxib Composition for Fast Pain Relief); számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (publikálva 02. január 17¹én, címe: Solid State Form of Celecoxib Having Enhanced Bioavailability ); és számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (publikálva 02. február 14¹én, címe: Porous Celecoxib Matrices and Methods of Manufacture Thereof) nanopartikulum celecoxibkészítményeket ismertet. Amorf kisrészecskés készítményeket ismertetnek például a következõ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban: , címe: Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent ; , címe: Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds ; , címe: Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds ; , címe: Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods ; és , címe: Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter. B) A meloxicamra vonatkozó háttér A meloxicam, más néven 4¹hidroxi-2-metil-N- (¹metil-2-tiazolil)-2-H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid- 1,1-dioxid, a nem szteroid gyulladáscsökkentõ drogok (NSAID) enolsavas csoportjának egy tagja. A meloxicam egy oxicamszármazék, amelynek a kémiai szerkezete a következõ: A meloxicam tapasztalati képlete C 14 H 13 N 3 O 4 S 2 és a molekulatömege 31,41 [lásd The Physicians Desk Reference, 6. kiadás 4. old. (02); és The Merck Index, 13. kiadás, 41. old. (Merck & Co. 01)]. A meloxicam gyakorlatilag oldhatatlan vízben, jobban oldódik erõs savakban és bázisokban. Nagyon kicsit oldódik metanolban ( The Physicians Desk Reference, 6. kiadás 4. old.). A 4¹hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- dioxidokat és sóikat, valamint ezen vegyületek elõállítására szolgáló eljárásokat, az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket és eljárásokat azok gyulladáscsökkentõ szerként való alkalmazására tárgyalják a számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban (lásd még a számú német szabadalmi iratot is). A meloxicam farmakológiáját tárgyalják lovakban Lees és mtsai., Brit. Vet. J., 147: 97. old. (1991); állatgyógyászati vizsgálatokat tárgyalnak kutyákban Henderson és mtsai., Prakt. Tierarzt., 7:179. old. (1994); a meloxicam fizikai-kémiai tulajdonságait tárgyalják Tsai és mtsai., Helv. Chim. Acta, 76:842 (1993); a farmakológiáját, hatásmechanizmusát és klinikai hatásosságát tárgyalják a Brit. J. Rheumatol., 3 (Suppl. 1):1 77. old. (1996) irodalmi helyen; és az arthritisbeli gasztrointesztinális tolerálhatóságának klinikai vizsgálatát tárgyalják Hawkey és mtsai., Brit. J. Rheumatol., 37:937. old. (1998), és Dequeker és mtsai., Brit. J. Rheumatol., 37:946. old. (1998). A meloxicam gyulladáscsökkentõ, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásokat mutat. Mint más NSAID¹ek, a meloxicam elsõdleges hatásmechanizmusa a ciklooxigenáz (COX) enzimrendszer gátlásán keresztül történik, ami csökkentett prosztaglandinszintézist eredményez [lásd The Physicians Desk Reference, 6. kiadás 4. old. (02)]. A COX enzimrendszer a COX legalább két izoformájából áll. A COX¹1 konstitutívan expresszálódik a gasztrointesztinális rendszerben és a vesékben, és részt vesz a prosztaglandinok termelésében, ami a gyomornyálkahártya kialakulásához és a megfelelõ vesevérkeringés- 3

4 1 HU T2 2 hez szükséges [lásd Case és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, old. (1994)]; Oulette és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, old. (01); és Seibert és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 91, old. (1994)]. Ezzel ellentétben a COX¹2 nincs jelen egészséges szövetekben, és az expressziója bizonyos gyulladt állapotokban indukálódik (ugyanott). A prosztaglandinok COX¹2 általi patológiás termelését számos humán beteg állapottal kapcsolatba hozták, beleértve a reumatoid arthritist, osteoarthritist, pirexiát, asztmát, csontvisszaszívódást, kardiovaszkuláris betegségeket, nefrotoxicitást, atheroszklerózist és alacsony vérnyomást (ugyanott). A prosztaglandinok megemelkedett szintje fokozza vagy elnyújtja a gyulladási szignálokat, amely fájdalommerevséget és az ezekkel az állapotokkal járó gyulladást okoznak [lásd Smith és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 9, old. (1998)]. A meloxicam jobb a hagyományos nem szelektív NSAID-ekhez képest, mert szelektíven gátolja a COX- 2¹t, ily módon kevesebb gasztrointesztinális problémát okoz, mint például vérzés, reflux, hasmenés, émelygés és a hasfájás. A meloxicam preferenciálisan gátolja a COX-2¹t, ahol a COX-2/COX¹1 gátlási arány 0,09. Kívánatos, hogy szelektíven gátoljuk a COX-2¹t és a prosztaglandinok patológiás indukálódását, amelyekért ez az enzim felelõs, mert az NSAID¹ek terápiás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentõ hatásai az indukálható COX¹2 gátlásával következnek be a gyulladás helyén. Ellenben az NSAID¹ek elleni káros drogreakciók többsége beleértve a gasztrointesztinális fekélyeket és veseelégtelenséget a konstitutív COX¹1 enzimek gátlásának az eredménye. Ez amiatt van, hogy az ilyen COX-1-gátlás eredményeképpen nem termelõdnek a gyomornyálkahártya kialakulásához és a vesevérkeringéshez szükséges prosztaglandinok [lásd Vane és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, old. (1994); Oulette és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, old. (01) és Seibert és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 113. old. (1994)]. Az olyan vegyületek, amelyek szelektíven gátolják a prosztaglandinok bioszintézisét az indukálható COX¹2 enzim aktivitásának gátlása útján, gyulladáscsökkentõ hatást váltanak ki a COX¹1 gátlásával együtt járó káros mellékhatások nélkül. Azon kereskedelmi nevek közül néhány, amely alatt a meloxicamot forgalomba hozzák, a következõ: MOBIC, MOBEC, MOBICOX, MOVALIS és MO- VATEC. A meloxicamról kimutatták, hogy hasznos a fájdalmas osteoarthritis (arthrosis, degeneratív ízületi betegség) tüneti kezelésére, a reumatoid arthritis tüneti kezelésére, a merevedõ csigolyagyulladás tüneti kezelésére, és az osteoarthritis jeleinek és tüneteinek tüneti kezelésére, beleértve a fájdalmat, merevséget és gyulladást. A meloxicam jelenleg forgalmazott formája az Amerikai Egyesült Államokban a MOBIC (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT), 7, és 1 mg¹os tabletták alakjában adva. Egyszeri mg¹os orális dózis biológiai elérhetõsége 89%, összehasonlítva egy mg¹os intravénás bolusz injekcióval. Az egyszeri intravénás meloxicamdózis farmakokinetikája dózisarányos az mg tartományban [lásd The Physicians Desk Reference, 6. kiadás 4. old. (02)]. A meloxicam több orális beadása után a farmakokinetika a 7, 1 mg tartományban dózisarányos. Az abszorpció sebességét vagy mértékét nem befolyásolja a beadás többszörös dózisa. Koplalásos egyensúlyi állapotban az átlagos C max. érték 4¹ órán belül következik be, egy második meloxicamkoncentráció-csúccsal megközelítõleg órával a dózis beadása után, ami gasztrointesztinális recirkulációra utal. Egyensúlyi táplált körülmények között egészséges férfiakban a 7, mg¹os tabletták átlagos C max. értéke 1,0 g/ml, a T max. 4,9 óra és a t 1,1 óra. Egyensúlyi táplált körülmények között idõs férfiakban és nõkben a 1 mg¹os tabletták C max. értéke rendre 2,3 és 3,2 g/ml, a T max. rendre és 6 óra, és a t 1 rendre 21 és 24 óra [lásd The Physicians Desk Reference, 6. kiadás 4. old. (02)]. Habár a meloxicamot az FDA csak az osteoarthritis jeleinek és tüneteinek enyhítésére tesztelte és engedélyezte, hasznos lehet reumatoid arthritis, deréktáji fájdalom és akut fájdalom, például mûtét után fájdalom jeleinek és tüneteinek enyhítésére, harctéri sebesülések miatti fájdalom és migrénes fejfájás kezelésére. A meloxicam különösen hatásos mindenfajta gyulladással kapcsolatos fájdalom kezelésére. Az NSAID¹ek, mint például a meloxicam, hasznosak a fájdalom kezelésére, mert az NSAID¹ek fájdalomcsillapító hatást biztosítanak a narkotizáló fájdalomcsillapító szerek szedatív és addiktív tulajdonságai nélkül. Emellett a meloxicam hosszú t 1 értéke hasznossá teszi hosszan tartó enyhítésre, amit a narkotizáló fájdalomcsillapító szerek nem biztosítanak. Azonban tipikusan késõn fellépõ hatásuk miatt a hagyományos NSAID¹ek beleértve a hagyományos meloxicamot is gyakran nem megfelelõek az akut fájdalom kezelésére. Mivel a meloxicam gyakorlatilag oldhatatlan vízben, a drog megfelelõ biológiai elérhetõségének megvalósítása problémás. A meloxicam biológiai elérhetõségének növelésére szolgáló technika állása szerinti eljárások közé tartozik az oldhatóságának növelése a drog ciklodextrin komplexének kialakításával (lásd a számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratot) vagy a meloxicam sójának létrehozása szervetlen vagy szerves bázissal (US 02/0037 A1 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). A közzétett számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (címe: Ophthalmic Formulation of a Selective Cyclooxygenase¹2 Inhibitory Drug ) szembe való helyi beadásra alkalmas gyógyászati készítményeket ismertet, amelyek szelektív COX- 2-gátló drogokat tartalmaznak, vagy alacsony vízben való oldhatóságú drog nanopartikulumait, olyan koncentrációban, amely hatásos a szem rendellenességének kezelésére és/vagy megelõzésére, és egy vagy több szemészetileg elfogadható excipienst, amelyek 4

5 1 HU T2 2 csökkentik a szembõl való eltávolítás sebességét, oly módon, hogy a készítmény hatásos tartózkodási ideje körülbelül 2 és körülbelül 24 óra közötti. A közzétételi iratban megadott ilyen szemészetileg elfogadható excipiensek példái közé tartoznak nem keresztkötött karboxiltartalmú polimerek, amely in situ gélesedõ vizes oldatot, szuszpenziót vagy oldat/szuszpenziót alkotnak. Az ilyen excipiensek, amelyeket az számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetnek, nemkívánatosak lehetnek. Ezenfelül ez a kitanítás, amely csak szemészeti kiszerelésekre vonatkozott, nem foglalkozik az orális gyors elérhetõségû, migrén kezelésre szolgáló meloxicamkiszerelésekkel. A közzétett számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (címe: Selective Cyclooxygenase¹2 Inhibitors and Vasomodulator Compounds for Generalized Pain and Headache Pain ) olyan terápiás kombinációra utal, amely hasznos szelektív ciklooxigenáz¹2 inhibitor, vazomodulátor és gyógyászatilag elfogadható excipiens, hordozó vagy oldószer magas energiájú formáját tartalmazza, fájdalom kezelésére, enyhítésére, megelõzésére vagy késleltetésére. A ciklooxigenáz¹2 inhibitor és vazomodulátor mindegyike olyan mennyiségben van jelen, amely hatásosan hozzájárul a fájdalom kezeléséhez, megelõzéséhez, enyhítéséhez vagy késleltetéséhez. A feltárt vazomodulátorok közé tartoznak vazokonstriktorok, vazodilátorok, bronchodilációs szerek és bronchokonstrikciós szerek, mint például rennin-angiotenzin rendszer antagonisták, nitrovazodilátorok, közvetlen vazodilátorok, kalciumcsatorna-blokkoló drogok, foszfodiészteráz inhibitorok, szimpatomimetikumok, szimpatolitikumok és nitrogén-oxid-szintáz inhibitorok. Ilyen további gyógyászati szerek nemkívánatosak, mivel felesleges mellékhatásokat okozhatnak. A szakterületen szükség van meloxicam könnyen elérhetõ formájának biztosítására, miközben elkerüljük a technika állása szerinti, szolubilizálószereket alkalmazó eljárásokat, valamint a technika állása szerinti, nemkívánatos tulajdonságú COX¹2 inhibitor kiszereléseket. A jelen találmány kielégíti ezt a szükségletet. A szakterületen szükség van nanopartikulum meloxicam kiszerelésekre, amelyek megoldják a korábbi hagyományos meloxicamkiszerelésekkel kapcsolatos ezen és más problémákat. A jelen találmány kielégíti ezeket a szükségleteket. A találmány összefoglalása A találmány tárgyát meloxicamot tartalmazó parenterális nanopartikulumkészítmények képezik. A készítmények nanopartikulum meloxicamot és a meloxicamrészecskék felszínére adszorbeált vagy ahhoz kapcsolódó legalább egy felszíni stabilizálószert tartalmaznak. A nanopartikulum meloxicam készítmények, amelyek tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint 00 nm, meglepõ módon jobb T max. profilt mutatnak, összehasonlítva hagyományos korábbi meloxicamkiszerelésekkel. A találmány tárgyát képezik nanopartikulum meloxicam készítmények is, kombinációban egy vagy több hagyományos vagy nanopartikulum hatóanyaggal. Ha az ilyen hatóanyagok nanopartikulum formában vannak, akkor az ilyen más hatóanyagoknak egy vagy több felszíni stabilizálószer van a hatóanyag felszínére adszorbeálva vagy ahhoz kapcsolódva. A hagyományos hatóanyagok vagy drogok kifejezés alatt a leírás szerinti értelemben nem nanopartikulum hatóanyagokat vagy drogokat értünk. A nem nanopartikulum hatóanyag tényleges átlagos részecskemérete nagyobb, mint körülbelül 2 mikron. A találmány egy másik aspektusának tárgyát gyógyászati készítmények képezik, amelyek találmány szerinti nanopartikulum meloxicamot tartalmaznak. A gyógyászati készítmény elõnyösen nanopartikulum meloxicamot, legalább egy felszíni stabilizálószert és gyógyászatilag elfogadható hordozót, valamint bármilyen kívánt excipienst tartalmaz. Más megoldásképpen az ilyen gyógyászati készítmények továbbá egy vagy több nem meloxicam hagyományos vagy nanopartikulum hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítményekbõl kisebb dózisokra lehet szükség, összehasonlítva korábbi hagyományos meloxicamkészítményekkel. Ezenfelül a találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények megnövekedett biológiai elérhetõséget mutathatnak, és jobb C max. profilt, összehasonlítva hagyományos korábbi meloxicamkiszerelésekkel. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények elõállítására. Egy ilyen eljárás meloxicam és legalább egy felszíni stabilizálószer érintkezésbe hozását tartalmazza annyi ideig és olyan körülmények között, amely elegendõ a nanopartikulum meloxicam készítmény kialakulásához. Az egy vagy több felszíni stabilizálószert érintkezésbe hozhatjuk a meloxicammal a meloxicam méretcsökkentése elõtt, alatt vagy után. Más megoldásképpen egy vagy több hagyományos nem meloxicam hatóanyag méretét lecsökkenthetjük a meloxicammal egy idõben, hogy nanopartikulum meloxicam és nanopartikulum nem meloxicam hatóanyagkészítményt hozzunk létre. A nem meloxicam hatóanyag, amely vagy hagyományos, vagy nanopartikulum méretû, hozzáadható a nanopartikulum meloxicam készítményhez a méretcsökkentés után is. A találmány tárgyát képezik eljárások a találmány szerinti készítmények alkalmazására például fájdalom, mint például mûtét utáni fájdalom, harctéri sebesülésekkel kapcsolatos fájdalom és migrénes fejfájás kezelésében. A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók például a következõk jeleinek és tüneteinek kezelésére szolgáló eljárásokban: arthritis, láz, asztma, csontvisszaszívódás, kardiovaszkuláris betegségek, nefrotoxicitás, atheroszklerózis, alacsony vérnyomás, arthrosis, merevedõ csigolyagyulladás, ízületi merevség, derékfájás, gyulladással kapcsolatos fájdalom, gyulladással kapcsolatos rendellenességek, rák, vesebetegség, Alzheimer-kór, örökletes adenomás polipózis, láz, akut masztitisz, hasmenés, vastagbél-adenomák és daganatok.

6 1 HU T2 2 A találmány szerinti készítmények hasznosak olyan indikációk kezelésében, amelyekben tipikusan gyulladáscsökkentõ szereket, angiogenezis elleni szereket, daganatellenes szereket, immunszuppresszív szereket, NSAID-eket, COX¹2 inhibitorokat, fájdalomcsillapító szereket, antitrombotikus szereket, narkotikumokat vagy lázcsillapító szereket alkalmaznak. Az ilyen eljárások a találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmény terápiásan hatásos mennyiségének páciensnek történõ beadását tartalmazzák. Más megoldásképpen az ilyen eljárások meloxicamkészítmény terápiásan hatásos mennyiségének páciensnek történõ beadását tartalmazzák kombinációban egy vagy több nem meloxicam hatóanyaggal. Az ilyen nem meloxicam hatóanyagok lehetnek hagyományos vagy nanopartikulum formában. A megelõzõ általános leírás és a következõ részletes leírás szemléltetõ és magyarázó, és az igényelt találmány további magyarázatának céljára szolgál. Az ábra rövid ismertetése Az 1. ábra a meloxicam idõbeli plazmakoncentrációját mutatja három különbözõ kiszerelés beadását követõen: nanopartikulum meloxicam folyékony diszperziója, nanopartikulum meloxicam liofilizált ostya, hagyományos nem nanopartikulum meloxicam tabletta, MOBIC (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.). A találmány részletes leírása A találmány tárgyát nanopartikulum meloxicamot tartalmazó parenterális nanopartikulumkészítmények képezik. A készítmények nanopartikulum meloxicamot és a drog felszínére adszorbeált vagy ahhoz kapcsolódó legalább egy felszíni stabilizálószert tartalmaznak. A nanopartikulum meloxicam készítmények, amelyek tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint 00 nm, meglepõ módon jobb T max. profilt mutatnak, összehasonlítva hagyományos korábbi meloxicamkiszerelésekkel. Amint a 684 szabadalom ismerteti, a felszíni stabilizálószer és hatóanyag nem minden kombinációja eredményez stabil nanopartikulumkészítményt. Meglepõ módon felismertük, hogy készíthetõk stabil meloxicam-nanopartikulumkiszerelések. Amint alább részletesebben ismertetjük, az elõnyös felszíni stabilizálószerek közé tartoznak a poli(vinil-pirrolidon) (például Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF), dokuzát-nátrium, a polietilénglikol és polipropilénglikol blokkpolimerjei, poloxamerek (például Pluronics F68 és F8, amelyek az etilén-oxid és propilén-oxid blokkpolimerjei), polietilén-szorbitán-monooleát (Poliszorbát 80), nátrium-dezoxikolát, lecitin, lizozim és ezek keverékei. A dokuzátnátrium különösen hasznos felszíni stabilizálószerként egy vagy több másik felszíni stabilizálószerrel kombinációban. Amint az alábbi 3. példában ismertetjük, ezen felszíni stabilizálószerek közül sok különösen alkalmas injektálható nanopartikulum meloxicam kiszerelések esetében. Ez fontos és meglepõ, mert az injektálható kiszerelések esetében kritikus, hogy nagyon kis méretû meloxicamrészecskéket állítsunk elõ. Ezenfelül a készítményeknek stabilaknak kell lenniük, nagyon kicsi vagy semmilyen részecskeméret-növekedéssel, mivel a nagy részecskéket tartalmazó injektálható kiszerelések embóliát okozhatnak. A parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) injektálásra alkalmas, akut fájdalom kezelésére szolgáló nanopartikulum meloxicam kiszerelések sokkal jobbak a hagyományos meloxicamkiszereléseknél, mert sokkal gyorsabban hatnak a hatóanyag nanopartikulummérete miatt. A drámaian jobb T max. profilok mellett a nanopartikulum meloxicam kiszerelések elõnyösen javított farmakokinetikai profilt is mutatnak, összehasonlítva hagyományos meloxicamkiszerelésekkel, ami gyorsabb hatást és kisebb hatásos dózisokat eredményez, összehasonlítva korábbi hagyományos meloxicamkészítményekkel. A meloxicam hagyományos kiszerelései nem megfelelõek akut fájdalom kezelésére a késõi hatás miatt, mivel a meloxicamkiszerelések T max. értéke 4 6 óra, ami több mint ¹ször hosszabb, mint a legtöbb narkotizáló fájdalomcsillapító szeré (lásd például a The Physician s Desk Reference, 6. kiadás 446. és 4. old.). Ellentétben a hagyományos meloxicamkiszerelésekkel, a nanopartikulum meloxicam kiszerelések, amelyek gyorsabb hatásúak, hasznosak akut fájdalom kezelésére, ahol gyors fájdalomcsillapításra van szükség. Emellett bármilyen drognak, beleértve a meloxicamot is, lehetnek káros mellékhatásai. Ily módon igény van meloxicam alacsonyabb dózisaira, amelyek ugyanolyan vagy jobb terápiás tatást fejtenek ki, mint a hagyományos meloxicam nagyobb dózisai. A meloxicam nanopartikulum kiszerelései hosszabb ideig tartó fájdalomcsillapítást biztosítanak, összehasonlítva a hagyományos narkotizáló fájdalomcsillapító drogokkal. Míg a hagyományos narkotikumok gyorsan hatnak, a fájdalomcsillapítás idõtartama rövid. A nanopartikulum meloxicam kiszerelések kombinálják a hagyományos narkotikumok gyors hatását a hagyományos NSAID¹ek fájdalomcsillapításának idõtartamával. A meloxicam hosszú féléletideje (megközelítõleg óra, összehasonlítva a legtöbb narkotikum 2¹3 órájával) hosszú hatást biztosít, és ily módon ritkább adagolásra van szükség. Ezenfelül a nanopartikulum meloxicam kiszerelések nem rendelkeznek a narkotizáló fájdalomcsillapító szerek szedatív és addiktív tulajdonságaival. A meloxicam nem okoz álmosságot, és nem addiktív, ami egy elõnyös fájdalomcsillapító szerré teszi, amikor a fennlét fontos, vagy amikor a kezelés elhúzódó, és kémiai függés következhet be a narkotizáló fájdalomcsillapító szerek folyamatos alkalmazásától. Nanopartikulumkiszereléseket elõállíthatunk orális beadásra is, például migrénes fejfájások kezelésére. A nanopartikulumkiszerelés alkalmazása sokkal gyorsabb hatást is biztosít, összehasonlítva a hagyományos orális adagolású meloxicamkiszerelésekkel. 6

7 1 HU T2 2 Ezenfelül a találmány tárgykörébe tartoznak nanopartikulum meloxicamot, egy vagy több felszíni stabilizálószert és egy vagy több nem meloxicam hatóanyagot akár hagyományos, akár nanopartikulum tartalmazó készítmények. Az ilyen kombinációs készítményeket alkalmazó eljárások is a találmány tárgykörébe tartoznak. Például további fájdalomcsillapító drogokat alkalmazhatunk kombinálva nanopartikulum meloxicammal, mint például egy vagy több cox¹2 inhibitort, NSAlD-eket vagy narkotikumokat. Más szemléltetõ típusú hatóanyagokat is ismertetünk alább, amelyek alkalmazhatók nanopartikulum meloxicammal kombinációban. Ha a nem meloxicam hatóanyag nanopartikulum formában van, akkor az ilyen nem meloxicam hatóanyagnak is van egy vagy több felszíni stabilizálószer adszorbeálva vagy kapcsolva a hatóanyag felszínére. A nem meloxicam hatóanyag felszínére adszorbeált vagy kapcsolódó felszíni stabilizálószer(ek) lehetnek ugyanazok vagy eltérõek a nanopartikulum meloxicam felszínére adszorbeálódott vagy kapcsolódó felszíni stabilizálószer(ek)hez képest. Általánosságban az ilyen nem meloxicam hatóanyagok nem tartalmaznak vazomodulátorokat, mint például a számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetetteket. A találmány egy még másik megvalósítási módja szerint a leírásban ismertetett farmakokinetikai profilt biztosító elsõ meloxicamkiszerelést együtt adjuk be legalább egy másik meloxicamkiszereléssel, amely eltérõ farmakokinetikai profilt biztosít, specifikusan olyat, amely a véráramba történõ lassabb felszívódást, és ezáltal hosszabb T max. értéket és tipikusan alacsonyabb C max. értéket mutat. Például a második meloxicamkiszerelés hagyományos részecskeméretû lehet, amelynek hosszabb a T max. értéke és tipikusan alacsonyabb ac max. értéke. Más megoldásképpen a második, harmadik vagy negyedik meloxicamkiszerelés az egyes készítmények tényleges átlagos részecskeméretében különbözhet az elsõtõl és egymástól. A különbözõ részecskeméretek különbözõ T max. értéket hoznak létre. Az elsõ kiszerelés által biztosított gyors fájdalomcsillapító hatás és második (vagy harmadik, negyedik stb.) kiszerelés által biztosított hosszan tartó fájdalomcsillapító hatás csökkentheti a szükséges dózisgyakoriságot. Elõnyösen amikor egy gyors hatású kiszerelés és egy hosszan tartó kiszerelés együttes beadása kívánatos, a két kiszerelést egyetlen készítményben kombináljuk, például kettõs felszabadulási készítménybe. A) Készítmények A találmány tárgyát nanopartikulum meloxicam részecskéket és legalább egy felszíni stabilizálószert tartalmazó készítmények képezik. A felszíni stabilizálószerek a meloxicamrészecskék felszínére vannak adszorbeálva vagy ahhoz kapcsolódnak. A leírás szerinti hasznos felszíni stabilizálószerek fizikailag tapadnak a nanopartikulum meloxicam felszínére, de nem reagálnak kémiailag magukkal a meloxicamrészecskékkel. A felszíni stabilizálószer egyedi molekulái lényegében mentesek molekulák közti keresztkötésektõl A találmány tárgyát képezik nanopartikulum meloxicam készítmények is kombinációban egy vagy több hagyományos nanopartikulum nem meloxicam droggal. A találmány tárgyát képezik nanopartikulum meloxicam készítmények, együtt egy vagy több nem toxikus fiziológiásan elfogadható hordozóval, adjuvánssal vagy vivõanyaggal, amelyeket együttesen hordozónak nevezünk. A készítményeket parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) injekcióként szerelhetjük ki. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak egy vagy több hagyományos vagy nanopartikulum nem meloxicam drogot is. A találmány tárgyát képezik olyan meloxicamkészítmények, amelyeknek a kívánt a farmakokinetikai profilja, amikor emlõs alanynak beadjuk. Elõnyösen egy 7, mg¹os orálisan beadott nanopartikulum meloxicam T max. értéke, amikor mérjük emlõs alany plazmájában egy kezdeti dózis beadása után, kevesebb mint körülbelül óra, kevesebb mint körülbelül 4 óra, kevesebb mint körülbelül 3 óra, kevesebb mint körülbelül 2 óra, kevesebb mint körülbelül 1 óra, kevesebb mint körülbelül 0 perc, kevesebb mint körülbelül 4 perc, kevesebb mint körülbelül perc, kevesebb mint körülbelül 3 perc, kevesebb mint körülbelül perc, kevesebb mint körülbelül perc, kevesebb mint körülbelül 1 perc, kevesebb mint körülbelül perc vagy kevesebb mint körülbelül perc. Ezenfelül elõnyösen egy 7, mg¹os orálisan beadott nanopartikulum meloxicam C max. értéke, amikor mérjük emlõs alany plazmájában egy kezdeti dózis beadása után, nagyobb, mint körülbelül 1 g/ml, nagyobb, mint körülbelül 3 g/ml, nagyobb, mint körülbelül g/ml, nagyobb, mint körülbelül g/ml vagy nagyobb, mint körülbelül 1 g/ml. A kívánt farmakokinetikai profil a leírás szerinti értelemben a meloxicam kezdeti dózisának beadása után mért farmakokinetikai profil. A készítményeket az alább ismertetett módok bármelyikén kiszerelhetjük. Egy találmány szerinti elõnyös nanopartikulum meloxicam kiszerelés a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos meloxicamkiszereléssel, mint például a MOBIC (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) tablettával összehasonlító farmakokinetikai tesztelésben olyan T max. értéket mutat, amely nem nagyobb mint körülbelül 90%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 80%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 70%¹a, nem nagyobb mint körülbelül %¹a, nem nagyobb mint körülbelül 0%¹a, nem nagyobb mint körülbelül %¹a, nem nagyobb mint körülbelül 2%¹a, nem nagyobb mint körülbelül %¹a, nem nagyobb mint körülbelül 1%¹a, vagy nagyobb mint körülbelül %¹a a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos meloxicamkiszerelés, mint például a MOBIC tabletták által mutatott T max. érték. Ezenfelül egy találmány szerinti elõnyös nanopartikulum meloxicam kiszerelés a meloxicam kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos kiszerelésével, mint például a MOBIC (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) tablettával összehasonlítható farmakokinetikai tesztelésben olyan C max. értéket mu- 7

8 1 HU T2 2 tat, amely nagyobb mint körülbelül %¹a, nagyobb mint körülbelül %¹a, nagyobb mint körülbelül %¹a, nagyobb mint körülbelül 80%¹a, nagyobb mint körülbelül 0%¹a, nagyobb mint körülbelül 1%¹a, nagyobb mint körülbelül 180%¹a, nagyobb mint körülbelül 0%¹a, nagyobb mint körülbelül 2%¹a, nagyobb mint körülbelül 280%¹a, nagyobb mint körülbelül 0%¹a, nagyobb mint körülbelül 3%¹a, nagyobb mint körülbelül 380%¹a, vagy nagyobb mint körülbelül 0%¹a a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos meloxicamkiszerelés, mint például a MO- BIC kapszulák által mutatott C max. érték. A kívánt farmakokinetikai profilt mutató bármilyen nanopartikulum meloxicam kiszerelés alkalmas találmány szerinti eljárások szerinti beadásra. 1. Meloxicamrészecskék A leírás szerinti értelemben a meloxicam kifejezés alatt, amely a készítmény hatóanyaga, meloxicamot [4¹hidroxi-2-metil-N-(¹metil-2-tiazolil)-2-H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid] vagy bármely sóját értjük. A meloxicam kristályos fázisban, amorf fázisban, szemikristályos fázisban, szemiamorf fázisban vagy ezek keverékében lehet jelen. A nanopartikulum meloxicam készítmények a találmány tárgykörébe tartozóan hasznosak a COX¹2 által közvetített állapotok és rendellenességek, nem korlátozó példaként gyulladással, fájdalommal és/vagy lázzal jellemzett rendellenességek széles körének kezelésére és/vagy megelõzésére. Ilyen készítmények különösen hasznosak gyulladáscsökkentõ szerekként, mint például arthritis kezelésében, azzal a további elõnnyel, hogy szignifikánsan kevesebb káros mellékhatásuk van, mint a hagyományos NSAID-eknek, amelyek nem szelektívek COX-2¹re a COX-1-hez képest. Közelebbrõl az ilyen készítmények kevésbé képesek gasztrointesztinális toxicitásra és gasztrointesztinális irritációra, beleértve felsõ gasztrointesztinális fekélyesedést és vérzést, csökkentett a képességük vesemellékhatásokra, mint például csökkentett vesefunkció, ami folyadékvisszatartáshoz és a magas vérnyomás súlyosbításához vezet, csökkent a hatásuk a vérzési idõkre, beleértve a vérlemezke-mûködés gátlását, és feltehetõleg kevésbé képesek asztmarohamok kiváltására aszpirinre érzékeny asztmás egyénekben, összehasonlítva hagyományos NSAID-ekkel. Ily módon a találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények különösen hasznosak a hagyományos NSAID¹ek alternatívájaként, ahol az ilyen NSAID¹ek nem javallottak, például olyan páciensekben, akik a következõkben szenvednek: peptikus fekélyek, gasztritisz, regionális enteritisz, ulceratív kolitisz, divertikulitisz, vagy gasztrointesztinális sérülések visszatérõ gyakorisága; gasztrointesztinális vérzés; koagulációs rendellenességek, beleértve anémia, mint például hipoprotrombinémia, hemofília vagy más vérzési problémák; vesebetegség; vagy mûtét elõtti páciensekben, vagy antikoagulánsokat szedõ páciensekben. A találmány szerinti készítmények esetében megfigyelt gyors terápiás hatás miatt ezek a készítmények különösen elõnyösek a korábbi hagyományos kiszerelésekkel szemben akut COX-2-közvetített rendellenességek kezelésére, különösen fájdalom csillapítására, például fejfájás, beleértve szinuszos fejfájás és migrén esetében. A meloxicam szintén hasznos a következõk kezelésére és/vagy megelõzésére: arthritises rendellenességek, gasztrointesztinális állapotok, gyulladásos állapotok, tüdõgyulladás, szembetegségek, központi idegrendszeri rendellenességek, fájdalom, gyulladással kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességek, angiogenezissel kapcsolatos rendellenességek, jóindulatú és rosszindulatú daganatok, adenomatózus polipok, a nõi szaporítószervek rendellenességei, mint például endometriózis, oszteoporózis, dysmenorrhoea, koraszülés, asztma, eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenesség, láz, csontvisszaszívódás, nefrotoxicitás, alacsony vérnyomás, arthrosis, ízületek merevsége, vesebetegség, májbetegség, beleértve hepatitisz, akut masztitisz, hasmenés, vastagbél-adenomák, bronchitis, allergiás neuritisz, citomegalovírusfertõzés, apoptózis, beleértve HIV által indukált apoptózis, lumbágó; bõrrel kapcsolatos állapotok, mint például psoriasis, ekcéma, pattanás, égések, dermatitisz és ultraibolya sugárzás károsodás, beleértve leégés; allergiás rhinitis, respiratorikus distressz szindróma és endotoxin sokk szindróma. A nanopartikulum meloxicam hasznos immunszuppresszív szerként is. A kezelhetõ arthritises rendellenességek nem korlátozó példái közé tartozik az osteoarthritis, reumatoid arthritis, spondyloarthropátiák, köszvényes arthritis, fiatalkori arthritis, köszvény, merevedõ csigolyagyulladás, szisztémás lupus erythematosus, bursitis, tendinitis, myofascial fájdalom, ínhüvelycsatorna szindróma, fibromyalgiás szindróma, fertõzõ arthritis, psoriatikus arthritis, Reiter-szindróma és szkleroderma. A kezelhetõ gasztrointesztinális állapotok és fekélyes betegségek szemléltetõ, nem korlátozó példái közé tartozik a gyulladásos bélbetegség, Crohn-betegség, gasztritisz, túlérzékeny bél szindróma, ulceratív kolitisz, gyomorfekély, patológiás, de nem rosszindulatú állapotok, mint például hemangiomák, beleértve a gyermekkori hemangiomákat, az orrgarat angiofibromája és a csont avaszkuláris nekrózisa. A kezelhetõ gyulladásos állapotok nem korlátozó példái közé tartoznak a migrénes fejfájások, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplasztikus anémia, Hodgkin-betegség, szklerodoma, reumatoid láz, I¹es típusú cukorbetegség, neuromuszkuláris kapcsolódási betegség, beleértve a myasthenia gravis, fehéranyag-betegség, beleértve a sclerosis multiplex, szarkoidózis, nefrotikus szindróma, Behcet-szindróma, polymyositis, gingivitis, nephritis, hiperszenzitivitás, sérülés után bekövetkezõ duzzadás, beleértve agyi ödéma, miokardiális ischaemia, mûtét utáni gyulladás, beleértve a szemmûtét, mint például kataraktmûtét vagy refraktív mûtét utánit, és hasonlók. A kezelhetõ tüdõgyulladásos állapotok nem korlátozó példái közé tartozik a vírusfertõzésekkel és cisztás fibrózissal kapcsolatos gyulladás, és csontvisszaszívó- 8

9 1 HU T2 2 dással, mint például ami az oszteoporózissal kapcsolatos. A kezelhetõ szembetegségek és állapotok nem korlátozó példái közé tartozik a retinitis, conjunctivitis, retinopátiák, uveitis, okuláris fotofóbia, a szemszövet akut sérülése, szaruhártyagraft-kilökõdés, okuláris neovaszkularizáció, retina neovaszkularizáció, beleértve a sérülés vagy fertõzés utáni neovaszkularizáció, diabetikus retinopátia, makuladegeneráció, retrolentális fibroplázia, glaukóma és neovaszkuláris glaukóma. A kezelhetõ központi idegrendszeri rendellenességek nem korlátozó példái közé tartoznak a kortikális demenciák, beleértve Alzheimer-kór, neurodegeneráció és szélütés, ischaemia és trauma miatti központi idegrendszeri károsodások. A kezelés kifejezés a jelen értelemben magában foglalja demenciák, beleértve Alzheimer-kór, vaszkuláris demencia, multiinfarktusos demencia, preszenilis demencia, alkoholos demencia és szenilis demencia részleges vagy teljes gátlását. A kezelhetõ fájdalommal járó állapotok szemléltetõ, nem korlátozó példái közé tartozik a mûtét utáni fájdalom, harctéri sebesülésekbõl eredõ fájdalom, fogfájás, izomfájdalom, rákból eredõ fájdalom, fejfájások, beleértve szinusz fejfájás és migrén, menstruációs görcsök és gyulladással kapcsolatos fájdalom. A találmány szerinti készítmények hasznosak fájdalom, láz és gyulladás enyhítésére különféle állapotokban, amelyek közé tartozik a reumatoid láz, influenza és más virális fertõzések, beleértve közönséges megfázás, derék- és nyaki fájdalom, dysmenorrhoea, fejfájás; fogfájás, rándulások és húzódások, miozitisz, neuralgia, szinovitisz, arthritis, beleértve reumatoid arthritis, degeneratív ízületi betegségek (osteoarthritis), köszvény, merevedõ csigolyagyulladás, burzitisz, égések, és mûtéti és fogászati eljárásokat követõ trauma. A találmány szerinti készítmények alkalmazásával kezelhetõ vagy megelõzhetõ gyulladással kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességek szemléltetõ, nem korlátozó példái közé tartoznak vaszkuláris betegségek, koronaér-betegség, aneurizma, vaszkuláris kilökõdés, arterioszklerózis, atheroszklerózis, beleértve szívtranszplantátum atheroszklerózis, miokardiális infarktus, embolizmus, szélütés, trombózisok, beleértve vénás trombózis, angina, beleértve instabil angina, koronaérplakk-gyulladás, bakteriális eredetû gyulladás, beleértve Chlamydia-indukált gyulladás, víruseredetû gyulladás, és mûtéti eljárásokkal kapcsolatos gyulladás, mint például vaszkuláris graftolás, beleértve koronaér bypass mûtét, revaszkularizációs eljárások, beleértve angioplasztika, stent elhelyezése, endarterektómia, vagy más invazív eljárások, amelyek artériákat, vénákat és kapillárisokat érintenek. Angiogenezissel kapcsolatos rendellenességek szemléltetõ, nem korlátozó példái közé tartozik a daganatangiogenezis gátlása. Az ilyen készítmények hasznosak a következõk kezelésére: neopláziák, beleértve metasztázis, jóindulatú és rosszindulatú daganatok és neoplázia, beleértve rák, mint például kolorektális rák, agyrák, csontrák, epiteliális sejt eredetû neoplázia (epiteliális karcinóma), mint például bazális sejt karcinóma, adenokarcinóma, gasztrointesztinális rák, mint például ajakrák, szájrák, nyelõcsõrák, vékonybélrák, gyomorrák, vastagbélrák, májrák, húgyhólyagrák, hasnyálmirigyrák, petefészekrák, méhnyakrák, tüdõrák, emlõrák, bõrrák, mint például pikkelysejtes és bazális sejt rákok, prosztatarák, vesesejt-karcinóma, és más ismert rákok, amelyek az epiteliális sejteket érintik az egész szervezetben. Azok a neopláziák, amelyek esetében a találmány szerinti készítmények különösen hasznosnak tûnnek, a gasztrointesztinális rák, Barrett-féle nyelõcsõ, májrák, húgyhólyagrák, hasnyálmirigyrák, petefészekrák, prosztatarák, méhnyakrák, tüdõrák, emlõrák és bõrrák. A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények alkalmazhatók sugárkezeléskor bekövetkezõ fibrózis kezelésére is. A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók adenomatózus polipokkal rendelkezõ alanyok kezelésére is, beleértve az örökletes adenomatózus polipózist (FAP). Ezenfelül az ilyen készítmények alkalmazhatók a FAP kockázatának kitett páciensekben a polipok kialakulásának megelõzésére. Mivel a találmány szerinti meloxicamkészítmények gátolják a prosztanoidindukált simaizom-összehúzódást a kontraktilis prosztanoidok szintézisének gátlásával, a készítmények alkalmazhatók dysmenorrhoea, koraszülés, asztma és eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenességek kezelésében. A találmány szerinti készítmények hasznosak olyan indikációk kezelésében is, amelyekben tipikusan gyulladáscsökkentõ szereket, angiogenezis elleni szereket, daganatellenes szereket, immunszuppresszív szereket, NSAID-eket, COX¹2 inhibitorokat, fájdalomcsillapító szereket, antitrombotikus szereket, narkotikumokat vagy lázcsillapító szereket alkalmaznak. 2. Nem meloxicam hatóanyagok A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények ezenfelül tartalmazhatnak egy vagy több nem meloxicam hatóanyagot, akár hagyományos, akár nanopartikulum formában. A nem meloxicam hatóanyag kristályos fázisban, amorf fázisban, szemikristályos fázisban, szemiamorf fázisban vagy ezek keverékében lehet jelen. Ha a nem meloxicam hatóanyag nanopartikulum formában van, akkor arra is egy vagy több felszíni stabilizálószer adszorbeálva vagy kapcsolva van a hatóanyag felszínére. Ezenfelül ha a hatóanyag nanopartikulum formában van, akkor elõnyösen gyengén oldódó, és diszpergálható legalább egy diszperziós közegben. A gyengén oldódó kifejezés alatt azt értjük, hogy a hatóanyag oldhatósága folyékony diszperziós közegben kevesebb mint körülbelül mg/ml, és elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mg/ml. Hasznos folyékony diszperziós közegek nem korlátozó példái közé tartozik a víz, vizes sóoldatok, pórsáfrányolaj és oldószerek, mint például etanol, t¹butanol, hexán és glikol. Az ilyen hatóanyagok például aktív terápiás vagy diagnosztikus ágensek lehetnek. A terápiás ágens gyógyászati ágens lehet, beleértve biológiai ágenseket, mint például fehérjéket, peptideket és nukleotidokat, 9

10 1 HU T vagy diagnosztikai ágens, mint például kontrasztágens, beleértve röntgenkontrasztágenseket. A hatóanyagot drogok különféle ismert osztályaiból választhatjuk, beleértve például fehérjék, peptidek, nukleotidok, elhízás elleni drogok, táplálkozási szereket ( nutraceuticals ), étrend-kiegészítõk, karotenoidok, kortikoszteroidok, elasztáz inhibitorok, gombaellenes szerek, onkológiai terápiák, hányáscsillapító szerek, fájdalomcsillapítók, kardiovaszkuláris szerek, gyulladáscsökkentõ szerek, mint például NSAID¹ek és COX¹2 inhibitorok, antelmintikumok, aritmiacsillapító szerek, antibiotikumok (beleértve penicillinek), antikoagulánsok, antidepresszánsok, antidiabetikus szerek, antiepileptikumok, antihisztaminok, magas vérnyomás elleni szerek, antimuszkarin szerek, antimikobakteriális szerek, antineoplasztikus szerek, immunszuppresszánsok, antitiroid szerek, antivirális szerek, anxiolitikumok, szedatív szerek (hipnotikumok és neuroleptikumok), asztringensek, béta-adrenoceptor blokkoló szerek, vértermékek és ¹helyettesítõk, szív inotropikus szerek, kontrasztközegek, kortikoszteroidok, köhögéscsillapítók (expektoránsok és mukolitikumok), diagnosztikai ágensek, diagnosztikai képalkotó ágensek, diuretikumok, dopaminerg szerek (antiparkinson szerek), hemosztatikumok, immunológiai szerek, lipidszabályozó szerek, izomrelaxánsok, paraszimpatomimetikumok, paratiroid kalcitonin és bifoszfonátok, prosztaglandinok, radiológiai gyógyszerek, ivari hormonok (beleértve szteroidok), antiallergiás szerek, stimulánsok és anoretikumok, szimpatomimetikumok, tiroid ágensek, vazodilátorok és xantinok. Ezen hatóanyagok osztályainak az ismertetése és az egyes osztályokba tartozó anyagok felsorolása megtalálható a Martindale-féle The Extra Pharmacopoeia, 31. kiadás (kiad.: The Pharmaceutical Press, London, 1996) irodalmi helyen, amely specifikusan hivatkozás útján a kitanítás részét képezi. A hatóanyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk és/vagy elõállíthatók a szakterületen ismert módszerekkel. Szemléltetõ táplálkozási szereket és étrend-kiegészítõket ismertetnek például Roberts és mtsai. Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (kiad.: American Nutraceutical Association, 01), amely specifikusan hivatkozás útján a kitanítás részét képezi. Egy táplálkozási szer vagy étrend-kiegészítõ más néven fitokemikália vagy funkcionális élelmiszer általában étrend-kiegészítõk, vitaminok, ásványi anyagok, fûszernövények és gyógynövények egyik osztályába tartozik, amelyeknek orvosi vagy gyógyászati hatása van a szervezetre. Szemléltetõ nutraceuticals táplálkozási szerek vagy étrend-kiegészítõk nem korlátozó példái közé tartozik például lutein, folsav, zsírsavak (például DHA és ARA), gyümölcs- és zöldségkivonatok, vitamin- és ásványianyag-kiegészítõk, foszfatidilszerin, lipoinsav, melatonin, glukózamin/kondroitin, aloe vera, guggul, glutamin, aminosavak (például izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, treonin, triptofán és valin), zöld tea, likopén, teljes élelmiszerek, élelmiszeradalékok, fûszernövények, fitonutriensek, antioxidánsok, gyümölcsök flavonoid összetevõi, ligetszépe olaj, lenmag, hal- és tengeriállat-olajok és probiotikumok. Nutraceuticals táplálkozási szerek és étrend-kiegészítõk közé tartoznak génmérnöki úton átalakított biológiai élelmiszerek, amelyek kívánt tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyeket gyógyélelmiszer ( pharmafoods ) néven is ismerünk. A találmány szerinti eljárásokban hasznos nanopartikulum meloxicam készítményeket kombinációs terápiákban is alkalmazhatjuk többek között opioidokkal és más fájdalomcsillapítókkal, beleértve narkotikum fájdalomcsillapítókat, Mu¹receptor antagonistákat, Kappa receptor antagonistákat, nem narkotikum (azaz nem addiktív) fájdalomcsillapítókat, monoaminfelvétel-inhibitorokat, adenozinszabályozó ágenseket, kannabinoidszármazékokat, P¹anyag antagonistákat, neurokinin¹1 receptor antagonistákat és nátriumcsatorna-blokkolókat. Elõnyös kombinációs terápiák találmány szerinti eljárásokban hasznos készítményt tartalmaznak a következõk közül választott egy vagy több vegyülettel: aceclofenac, acemetacin, e¹acetamidokapronsav, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetilszalicilsav (aszpirin), S¹adenozilmetionin, alclofenac, alfentanil, allil-prodin, alminoprofen, aloxiprin, alfa-prodin, alumíninum-bisz(acetilszalicilát), amfenac, aminoklortenoxazin, 3¹amino-4-hidroxivajsav, 2¹amino-4-picolin, amino-propilon, aminopirin, amixetrin, ammónium-szalicilát, ampiroxicam, amtolmetin-guacil, anileridin, antipirin, antipirin-szalicilát, antrafenin, apazone, bendazac, benorilát, benoxaprofen, benzpiperilon, benzidamin, benzil-morfin, bermoprofen, bezitramid, p¹bisabolol, bromfenac, p¹brómacetanilid, ¹brómszalicilsavacetát, brómsaligenin, bucetin, bucloxinsav, bucolome, bufexamac, bumadizon, buprenorfine, butacetin, butibufen, butofanol, kalcium-acetilszalicilát, karbamazepin; karbifén, carprofen, carsalam, klór-butanol, klortenoxazin, kolin-szalicilát, cinchofen, cinmetacim-ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazén, clonixin, clopirac, clove, kodein, kodein-metil-bromid, kodein-foszfát, kodein-szulfát, cropropamide, crotetamide, desomorfine, dexoxadrol, dextromoramide, dezocine, diampromide, diclofenac-nátrium, difenamizol, difenpiramide, diflunisal, dihidrokodein, dihidrokodeinone-enol-acetát, dihidromorfin, dihidroxi-alumínium-acetilszalicilát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil-tiambutén, dioxafetilbutirát, dipipanone, diprocetil, dipirone, ditazol, droxicam, emorfazone, enfenaminsav, epirizol, eptazocine, etersalate, etenzamide, etoheptazin, etoxazén, etilmetil-tiambutén, etil-morfin, etodolac, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozinsav, fendosal, fenoprofen, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazone, floctafenine, flufenaminsav, flunoxaprofen, fluoresone-flupirtine, fluproquazone, flurbiprofen, fosfosal, gentisinsav, glafenine, glucametacin, glikol-szalicilát, guaiazulén, hidrocodone, hidromorfone, hidroxipetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazol-szalicilát, indometacin, indoprofen, izofezolac, izoladol, izometadone, izonixin, izoxepac, izoxicam, ketobemidone, ketoprofen, ketorolac, p¹laktofenetide, lefetamine, levor-

11 1 HU T fanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, lizin-acetilszalicilát, magnézium-acetilszalicilát, meclofenaminsav, mefenaminsav, meperidin, meptazinol, mesalamine, metazocine, metadone-hidroklorid, metotrimeprazin, metiazininsav, metofoline, metopon, mofebutazone, mofezolac, morazone, morfin, morfinhidroklorid, morfin-szulfát, morfolin-szalicilát, myrofine, nabumetone, nalbufine, 1¹naftil-szalicilát, naproxen, narceine, nefopam, nicomorfine, nifenazone, nifluminsav, nimesulide, ¹nitro-2 -propoxiacetanilid, norlevorfanol, normetadone, normorfine norpipanone, olsalazin, ópium, oxaceprol, oxametacine, oxaprozin, oxicodone, oximorfone, oxifenbutazone, papaveretum, paranilin, parsalmide, pentazocine, perizoxal, fenacetin, fenadoxone, fenazocine, fenazopiridin-hidroklorid, fenocoll; fenoperidin, fenopirazone, fenil-acetilszalicilát, fenilbutazone, fenil-szalicilát, feniramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzone, piperilone, piprofen, pirazolac, piritramide, piroxicam; pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxifen, propyfenazone, proquazone, protizininsav, ramifenazone, remifentanil, rimazolium-metilszulfát, szalacetamid, szalicin, szalicilamid, szalicilamid-oecetsav, szalicil-kénsav, salsalte, salverine, simetride, nátrium-szalicilát, szufentanil, szulfasalazin, sulindac, superoxide-diszmutáz, suprofen, suxibuzone, talniflumát, tenidap, tenoxicam, terofenamát, tetrandrine, tiazolinobutazone, tiaprofeninsav, tiaramide, tilidin, tinoridin, tolfenaminsav, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen és zomepirac [lásd a The Merck Index, 12. kiadás (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, listákat az Analgesic, Anti-inflammatory, és Antipyretic fejezetekben]. Különösen elõnyös kombinációs terápiák találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmény opioid vegyülettel együtt való alkalmazását tartalmazzák, közelebbrõl ahol az opioid vegyület kodein, meperidine, morfin vagy ezek származéka. A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítménnyel kombinációban beadandó vegyületet külön szerelhetjük ki a készítménytõl, vagy együtt szerelhetjük ki a készítménnyel. Ahol a meloxicamkészítményt együtt szereljük ki egy második droggal, például opioid droggal, a második drog azonnali felszabadulású, gyors hatású, fenntartott felszabadulású vagy kettõs felszabadulású formában lehet kiszerelve. A találmány egy megvalósítási módja szerint, különösen ahol a COX¹2 által közvetített állapot fejfájás vagy migrén, a nanopartikulum meloxicam készítményt vazomodulátorral kombinációban adjuk be, elõnyösen vazomodulátor hatású xantinszármazékkal, elõnyösebben alkil-xantin-vegyülettel együtt. Az olyan kombinációs terápiák, amelyekben alkilxantin-vegyületet együtt adunk be találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítménnyel, a találmány tárgykörébe tartoznak, attól függetlenül, hogy az alkilxantin vazomodulátor¹e, és attól függetlenül, hogy a kombináció terápiás hatása bármilyen mértékben a vazomodulátor hatásnak tudható¹e be. Az alkil-xantin kifejezés alatt a leírás szerinti értelemben olyan xantinszármazékot értünk, amely egy vagy több C 1 4 alkilszubsztituenst, elõnyösen metilt tartalmaz, és az ilyen xantinszármazékok gyógyászatilag elfogadható sóit. A dimetil-xantinok és trimetil-xantinok, beleértve koffein, teobromin és teofillin, különösen elõnyösek. Legelõnyösebben az alkil-xantin-vegyület koffein. A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítménnyel kombinációban kiszerelhetõ szemléltetõ COX¹2 inhibitorok nem korlátozó példái közé tartozik a celecoxib, rofecoxib (Vioxx ), meloxicam (MOBIC,az Abbott Laboratories, Chicago, IL, és Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. cégek által közösen forgalmazva), valdecoxib (G. D. Searle & Co.), parecoxib (G. D. Searle & Co.), MK¹966 (Merck, III. fázisú klinikai vizsgálatban), etoricoxib (MK-663; Merck, II. fázisú klinikai vizsgálatban), SC¹236 {kémiai neve 4¹[¹(4¹klórfenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1¹il)]-benzolszulfonamid; G. D. Searle & Co., Skokie, IL}; NS¹398 [N¹(2¹ciklohexil-oxi-4-nitro-fenil)-metánszulfonamid; Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Japan]; SC¹812 [metil-szulfon-spiro(2,4)hept-¹én I; Pharmacia/Searle & Co.]; SC¹7666 (Pharmacia/Searle & Co,); SC¹863 (celexcoxib; Pharmacia/Searle & Co.); SC¹8 (Pharmacia/Searle & Co,); SC¹ (Pharmacia/Searle & Co,); etodolac (Lodin, Wyeth-Ayerst Laboratories, Inc,); DFU [,-dimetil-3-(3¹fluor-fenil-4- (4¹metil-szulfonil)-fenil-2(H)-furanon]; MK¹476, L¹74337, L¹7666, L¹70, L¹ és L¹ (mindegyik Merck & Co.); DUP-697 [¹bróm-2-(4¹fluorfenil)-3-(4¹(metil-szulfonil)-fenil; DuPont Merck Pharmaceutical Co.]; PGV 229 [1¹(7¹terc-butil-2,3-dihid- ro-3,3-dimetil-benzo(b)furan-¹il)-4-ciklopropil-butan- 1¹on] (Procter & Gamble Pharmaceuticals); T¹614 (3¹formil-amino-7-metil-szulfonil-amino-6-fenoxi-4H-1- benzopiran-4¹on; Toyama Corp., Japan); BF 389 (Biofor, USA); PD 1, PD és PD 16 (mindegyik Parke-Davis/Warner-Lambert Co.); flurbiprofen (Ansaid ; Pharmacia & Upjohn); nimesulide (NIM¹03, Mesulid ; Hisamitsu, Japan); nabumetone (Relafen ; SmitKline Beecham, plc); flosulide (CGP 28238; Novartis/Ciba Geigy); piroxicam (Feldene ; Pfizer); dicofenac (Voltaren és Cataflam, Novartis); COX-189 (Novartis); D 1367 (Celltech Chiroscience, plc); R 80 (4¹nitro-2-fenoxi-metánszulfonanilid); R 807 (3¹benzoil-difluor-metánszulfonanilid, diflumidone); JTE-22 (Japan Tobacco, Japan); FK¹3311 [4 -acetil- 2 ¹(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonanilid; Fujisawa, Japan]; FK 867 (Fujisawa, Japan); FR (Fujisawa, Japan); GR 23 (Glaxo Wellcome); RWJ 636 (Johnson & Johnson); RWJ 48 (Johnson & Johnson); ZK (Schering); S 2474 [(E)¹()¹(3,-di-terc- butil-4-hidroxi-benzilidén)-2-etil-1,2-izotiazolidin-1,1- dioxid, indometacin; Shionogi & Co., Ltd., Japan]; CL 04 (Parke-Davis); RS 7067 (Hoffmann La Roche); RS 4894 (Hoffmann La Roche); SC 419 (Monsanto); SB 312 (SmitKline Beecham); SKB 9670 (SmitKline Beecham, plc); és Ono 78 (Ono Pharmaceutical Co., Japan). 11

12 1 HU T Felszíni stabilizálószerek A meloxicam egy vagy több felszíni stabilizálószerének kiválasztása nem triviális és átfogó kísérletezést igényelt a kívánt kiszerelés megvalósítása érdekében. Ennek megfelelõen a találmány tárgya azon meglepõ felismerés, hogy elõállíthatók nanopartikulum meloxicam készítmények. Egynél több felszíni stabilizálószer kombinációját alkalmazhatjuk a találmány szerint. A találmány szerint alkalmazható hasznos felszíni stabilizálószerek nem korlátozó példái közé tartoznak ismert szerves és szervetlen gyógyászati excipiensek. Ilyen excipiensek közé tartoznak különféle polimerek, alacsony molekulatömegû oligomerek, természetes termékek és felületaktív anyagok. Elõnyös felszíni stabilizálószerek közé tartoznak nemionos, kationos és ionos felületaktív anyagok. A felszíni stabilizálószerek reprezentatív példái közé tartozik a hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), nátrium-lauril-szulfát, dioktil-szulfoszukcinát, zselatin, kazein, lecitin (foszfatidok), dextrán, akáciagumi, koleszterin, tragakant, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, cetosztearil-alkohol, cetomacrogol emulgeálóviasz, szorbitán-észterek, poli(oxi-etilén)-alkil-éterek (például macrogol-éterek, mint például cetomacrogol 00), poli(oxi-etilén)-ricinusolaj-származékok, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek [például kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ Tween ¹ek, mint például Tween és Tween 80 (ICI Speciality Chemicals)]; polietilénglikolok [például Carbowax és 934 (Union Karbide)], poli(oxi-etilén)-sztearátok, kolloid szilikon-dioxid, foszfátok, karboxi-metilcellulóz-kalcium, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, metilcellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol) (PVA), 4¹(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenol polimer etilén-oxid és formaldehid (más néven tiloxapol, superione és triton), poloxamerek (például Pluronics F68 és F8, amelyek etilén-oxid és propilén-oxid blokk-kopolimerjei); poloxaminok [például Tetronic 908, más néven Poloxamine 908, ami egy négyfunkciós blokk-kopolimer, amely propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminhoz való szekvenciális hozzáadásából származik (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J.)]; Tetronic 108 (T¹108, poloxamin) (BASF Wyandotte Corporation), Triton X¹0, ami alkil-aril-poliéter-szulfonát (Rohm és Haas); Crodestas F¹1, ami szukróz-sztearát és szukróz-disztearát keveréke (Croda Inc,); p¹izononil-fenoxi-poli(glicidol), más néven Olin-G vagy Surfactant ¹G (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL¹ (Croda, Inc.); és SA90HCO, ami C 18 H 37 CH 2 C(O)N(CH 3 ) CH 2 (CHOH) 4 (CH 2 OH) 2 (Eastman Kodak Co.); dekanoil-n-metil-glukamid; n¹decil- - D-glukopiranozid; n¹decil- -D-maltopiranozid; n¹dodecil- -D-glukopiranozid; n¹dodecil- -D-maltozid; heptanoil-n-metil-glukamid; n¹heptil- -D-glukopiranozid, n¹heptil- -D-tioglukozid; n¹hexil- -D-glukopiranozid; nonanoil-n-metil-glukamid; n¹nonil- -D-glukopiranozid; oktanoil-n-metil-glukamid; n¹oktil- -D-glukopira nozid; oktil- -D-tioglukopiranozid; PEG-foszfolipid, PEG-koleszterin, PEG-koleszterin-származék, PEG-vitamin¹A, PEG-vitamin¹E, lizozim, vinil-pirrolidon és vinilacetát random kopolimerjei, és hasonlók. Hasznos kationos felszíni stabilizálószerek nem korlátozó példái közé tartoznak polimerek, biopolimerek, poliszacharidok, cellulozikumok, alginátok, foszfolipidek és nem polimer vegyületek, mint például zwitterionos stabilizálószerek, poli-n-metil-piridiníum, antryulpiridinium-klorid, kationos foszfolipidek, kitozán, polilizin, polivinil-imidazol, polibren, polimetil-metakriláttrimetil-ammónium-bromid (PMMTMABr), hexil-deziltrimetil-ammónium-bromid (HDMAB) és poli(vinil-pirrolidon)-2-dimetil-amino-etil-metakrilát-dimetil-szulfát. Egyéb hasznos kationos stabilizálószerek nem korlátozó példái közé tartoznak a kationos lipidek, szulfónium¹, foszfónium- és kvaterner ammóniumvegyületek, mint például sztearil-trimetil-ammónium-klorid, benzildi(2¹klór-etil)-etil-ammónium-bromid, kókusz-trimetilammónium-klorid vagy ¹bromid, kókusz-metil-dihidroxietil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, decil-trietil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, C dimetil-hidroxi-etil-ammóniumklorid vagy ¹bromid, kókusz-dimetil-hidroxi-etilammónium-klorid vagy ¹bromid, mirisztil-trimetilammónium-metil-szulfát, lauril-dimetil-benzil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, lauril-dimetil-(etenoxi) 4 -ammónium-klorid vagy ¹bromid, N¹alkil-(C )-dimetilbenzil-ammónium-klorid, N¹alkil-(C )-dimetil-benzilammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid monohidrát, dimetil-didecil-ammóniumklorid, N¹alkil- és (C )-dimetil-1-naftil-metilammónium-klorid, trimetil-ammónium-halid, alkil-trimetil-ammónium-sók és dialkil-dimetil-ammónium-sók, lauril-trimetil-ammónium-klorid, etoxilált alkil-amido-alkil-dialkil-ammónium¹só és/vagy etoxilált trialkilammónium¹só, dialkil-benzol-dialkil-ammónium-klorid, N¹didecil-dimetil-ammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetilbenzil-ammónium-klorid monohidrát, N¹alkil-(C )- dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid és dodecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid, dialkil-benzén-alkil-ammónium-klorid, lauril-trimetil-ammónium-klorid, alkil-benzilmetil-ammónium-klorid, alkil-benzil-dimetil-ammóniumbromid, C 12,C 1,C 17 -trimetil-ammónium-bromidok, dodecil-benzil-trietil-ammónium-klorid, polidiallil-dimetilammónium-klorid (DADMAC), dimetil-ammóniumkloridok, alkil-dimetil-ammónium-halogenidek, tricetilmetil-ammónium-klorid, decil-trimetil-ammóniumbromid, dodecil-trietil-ammónium-bromid, tetradeciltrimetil-ammónium-bromid, metil-trioktil-ammóniumklorid (ALIQUAT, 336 ), POLIQUAT (poliquaternium ; Buckman Laboratories, TN), tetrabutil-ammónium-bromid, benzil-trimetil-ammónium-bromid, kolinészterek (mint például zsírsavak kolin-észterei), benzalkónium-klorid, sztearalkónium-klorid-vegyületek (mint például sztearil-timónium-klorid és disztearil-dimóniumklorid), cetil-piridinium-bromid vagy ¹klorid, kvaternerizált polioxi-etil-alkil-aminok halidsói, MIRAPOL (kvaternerizált ammóniumsó-polimerek) és ALKAQUAT (benzalkónium-klorid) (Alkaril Chemical Company), al- 12

13 1 HU T2 2 kil-piridinium-sók; aminok, mint például alkil-aminok, dialkil-aminok, alkanoil-aminok, polietilén-poliaminok, N,N-dialkil-amino-alkil-akrilátok és vinil-piridin, aminsók, mint például lauril-amin-acetát, sztearil-amin-acetát, alkil-piridinium-sók és alkil-imidazolium-sók és amin-oxidok; imidazolíniumsók; protonált kvaterner akrilamidok; metilált kvaterner polimerek, mint például poli[diallil-dimetil-ammónium-klorid] és poli[n¹metilvinil-piridinium-klorid]; és kationos guar. Ilyen szemléltetõ kationos felszíni stabilizálószereket és más hasznos kationos felszíni stabilizálószereket ismertetnek a következõ irodalmi helyeken: J. Cross és E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (kiad.: Marcel Dekker, 1994); P. és D. Rubingh (szerk.), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (kiad.: Marcel Dekker, 1991); és J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (kiad.: Marcel Dekker, 1990). Nem polimer felszíni stabilizálószer bármilyen nem polimer vegyület, mint például benzalkónium-klorid, karbóniumvegyület, foszfóniumvegyület, oxóniumvegyület, halóniumvegyület, kationos organometálvegyület, kvaterner foszforvegyület, piridiniumvegyület, aniliniumvegyület, ammóniumvegyület, hidroxil-ammónium-vegyület, primer ammóniumvegyület, szekunder ammóniumvegyület, tercier ammóniumvegyület és kvaterner ammóniumvegyület, amelynek az általános képlete NR 1 R 2 R 3 R 4 (+).AzNR 1 R 2 R 3 R 4 (+) képletû vegyületek esetében: (i) R 1 R 4 egyike sem CH 3 ; (ii) R 1 R 4 egyike CH 3 ; (iii) R 1 R 4 közül három CH 3 ; (iv) R 1 R 4 mindegyike CH 3 ; (v) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 egyike C 6 H CH 2,és R 1 R 4 egyike hét vagy kisebb szénatomszámú alkillánc; (vi) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 egyike C 6 H CH 2,és R 1 R 4 egyike 19 vagy nagyobb szénatomszámú alkillánc; (vii) R 1 R 4 közül kettõ CH 3, és R 1 R 4 egyike a C 6 H (CH 2 ) n csoport, ahol n>1; (viii) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 egyike C 6 H CH 2, és R 1 R 4 egyike legalább egy heteroatomot tartalmaz; (ix) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 egyike C 6 H CH 2,és R 1 R 4 egyike legalább egy halogént tartalmaz; (x) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 egyike C 6 H CH 2,és R 1 R 4 egyike legalább egy ciklikus fragmenst tartalmaz; (xi) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,ésR 1 R 4 egyike fenilgyûrû; vagy (xii) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,ésR 1 R 4 közül kettõ tisztán alifás fragmens. Ilyen vegyületek nem korlátozó példái közé tartozik behenalkónium-klorid, benzetónium-klorid, cetil-piridinium-klorid, behentrimónium-klorid, lauralkónium-klorid, cetalkónium-klorid, cetrimónium-bromid, cetrimóniumklorid, cetil-amin-hidrofluorid, klór-allil-metén-amin-klorid (Quaternium¹1), disztearil-dimónium-klorid (Quaternium¹), dodecil-dimetil-etil-benzil-ammónium-klorid (Quaternium¹14), Quaternium¹22, Quaternium¹26, Quaternium¹18 hektorit, dimetil-amino-etil-klorid-hidroklorid, cisztein-hidroklorid, dietanol-ammónium-poe ()-oleiléter-foszfát, dietanol-ammónium-poe (3)-oleil-éterfoszfát, faggyú-alkónium-klorid, dimetil-dioktadecilammónium-bentonit, sztearalkónium-klorid, domifenbromid, denatónium-benzoát, miriszialkónium-klorid, laurtrimónium-klorid, etilén-diamin-dihidroklorid; guanidin-hidroklorid, piridoxin-hcl, iofetamin-hidroklorid, meglumin-hidroklorid, metil-benzetónium-klorid, mirtrimónium-bromid, oleil-trimónium-klorid, polikvaternium- 1, prokain-hidroklorid, kokobetain, sztearalkónium-bentonit, sztearalkónium-hektonit, sztearil-trihidroxi-etil-propilén-diamin-dihidrofluorid, faggyú-trimónium-klorid és hexadecil-trimetil-ammónium-bromid. Ezen felszíni stabilizálószerek legtöbbje ismert gyógyászati excipiens, és részletesen ismertetik a Handbook of Pharmaceutical Excipients irodalmi helyen, amelyet közösen publikált az American Pharmaceutical Association és a The Pharmaceutical Society of Great Britain (kiad.: The Pharmaceutical Press, 00), és amely specifikusan a hivatkozás útján a kitanítás részét képezi. A felszíni stabilizálószerek kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk és/vagy elõállíthatók a szakterületen ismert módszerekkel. 4. Egyéb gyógyászati excipiensek A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy vagy több kötõanyagot, töltõanyagot, kenõanyagot, szuszpendálóanyagot, édesítõt, ízesítõanyagot, tartósítószert, puffert, nedvesítõanyagot, dezintegrálószert, pezsgõanyagot és egyéb excipienseket. Ilyen excipiensek ismertek a szakterületen. Töltõanyagok példái közé tartozik a laktóz-monohidrát, vízmentes laktóz és különféle keményítõk; kötõanyagok példái közé tartoznak különféle cellulózok és keresztkötött poli(vinil-pirrolidon), mikrokristályos cellulóz, mint például Avicel P1 és Avicel PH2, mikrokristályos cellulóz és szilikált mikrokristályos cellulóz (ProSolv SMCC ). Alkalmas kenõanyagok beleértve olyan szerek, amelyek a kompresszálandó por folyására hatnak közé tartoznak a kolloid szilikon-dioxid, mint például Aerosil 0, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát és szilikagél. Édesítõszerek példái közé tartozik bármilyen természetes vagy mesterséges édesítõszer, mint például szukróz, xilitol, nátrium-szacharin, ciklamát, aszpartám és aceszulfám. Az ízesítõszerek példái közé tartozik a Magnasweet (a MAFCO védjegye), rágógumi-aroma, mentaaroma és gyümölcsaromák, és hasonlók. Tartósítószerek példái közé tartozik a kálium-szorbát, metil-parabén, propil-parabén, benzoesav és sói, parahidroxi-benzoesav egyéb észterei, mint például butil-parabén, alkoholok, mint például etil- vagy benzilalkohol, fenolvegyületek, mint például fenol, vagy kvaterner vegyületek, mint például benzalkónium-klorid. Alkalmas hígítószerek közé tartoznak gyógyászatilag elfogadható inert töltõanyagok, mint például mikro- 13

14 1 HU T2 2 kristályos cellulóz, laktóz, dibázisos kalcium-foszfát, szacharidok és/vagy az elõbbiek bármilyen keverékei. Hígítószerek példái közé tartozik a mikrokristályos cellulóz, mint például Avicel PH1 és Avicel PH2; laktóz, mint például laktóz-monohidrát, vízmentes laktóz és Pharmatose DCL21; dibázisos kalcium-foszfát, mint például Emcompress ; mannitol; keményítõ; szorbitol; szukróz és glükóz. Alkalmas dezintegrálószerek közé tartozik az enyhén keresztkötött poli(vinil-pirrolidon), kukoricakeményítõ, burgonyakeményítõ, kukoricakeményítõ és módosított keményítõk, kroszkarmellóz-nátrium, kroszpovidon, nátrium-keményítõ-glikolát és ezek keverékei. Pezsgõanyagok példái a pezsgõpárok, mint például szerves sav és karbonát vagy bikarbonát. Alkalmas szerves savak közé tartozik például a citrom¹, borkõ¹, alma¹, fumár¹, adipin¹, borostyánkõ- és algasav és anhidridek és savas sók. Alkalmas karbonátok és bikarbonátok közé tartozik például a nátrium-karbonát, nátrium-bikarbonát, kálium-karbonát, kálium-bikarbonát, magnézium-karbonát, nátrium-glicin-karbonát, L¹lizinkarbonát és arginin-karbonát. Más megoldásképpen csak a pezsgõpár nátrium-bikarbonát-komponense lehet csak jelen Nanopartikulum meloxicam és hatóanyag részecskeméret A találmány szerinti készítmények olyan meloxicam nanopartikulumokat tartalmaznak, amelyek tényleges átlagos mérete kisebb, mint körülbelül 00 nm (azaz 2 mikron), kisebb, mint körülbelül 100 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 900 nm, kisebb, mint körülbelül 800 nm, kisebb, mint körülbelül 700 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 7 nm, vagy kisebb, mint körülbelül 0 nm, fényszóródási eljárásokkal, mikroszkóppal vagy más megfelelõ eljárásokkal mérve. Ha a készítmény továbbá egy vagy több nem meloxicam nanopartikulum hatóanyagot is tartalmaz, akkor az ilyen hatóanyag tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint körülbelül 00 nm (azaz 2 mikron), kisebb, mint körülbelül 100 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 900 nm, kisebb, mint körülbelül 800 nm, kisebb, mint körülbelül 700 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 7 nm, vagy kisebb, mint körülbelül 0 nm, fényszóródási eljárásokkal, mikroszkóppal vagy más megfelelõ eljárásokkal mérve. A kisebb, mint körülbelül 00 nm tényleges átlagos részecskeméret kifejezés alatt azt értjük, hogy a meloxicam vagy nanopartikulum hatóanyag-részecske legalább 0%-ának részecskemérete kisebb, mint körülbelül 00 nm, amikor a fent említett módszerekkel megmérjük. Elõnyösen a meloxicamrészecskék legalább 70%-ának, 90%-ának vagy 9%-ának a részecskemérete kisebb, mint a kívánt részecskeméret, például 00 nm, 100 mn, 00 nm stb. 6. A nanopartikulum meloxicam, felszíni stabilizálószer és egy vagy több opcionális hatóanyag koncentrációja A meloxicam és egy vagy több felszíni stabilizálószer relatív mennyisége tág határok között változhat. Az egyedi komponensek optimális mennyisége függhet például az adott kiválasztott hatóanyagtól, a hidrofil-lipofil egyensúlytól (HLB), az olvadásponttól és a stabilizálószer vizes oldatainak a felületi feszültségétõl stb. A meloxicam koncentrációja körülbelül 99,% és körülbelül 0,001%, körülbelül 9% és körülbelül 0,1% és körülbelül 90% és körülbelül 0,% (tömeg%) között változhat, a meloxicam és legalább egy felszíni stabilizálószer kombinált tömegére vonatkoztatva, nem figyelembe véve a többi excipienst. A legalább egy felszíni stabilizálószer koncentrációja körülbelül 0,01% és körülbelül 99,%, körülbelül 0,1% és körülbelül 9% és körülbelül 0,0% és körülbelül 90% (tömeg%) között változhat, a meloxicam és legalább egy felszíni stabilizálószer kombinált száraz tömegére vonatkoztatva, nem figyelembe véve a többi excipienst. B) Eljárások nanopartikulum meloxicam kiszerelések elõállítására A nanopartikulum meloxicam készítményeket például õrlési, homogenizálási vagy kicsapási módszerekkel állíthatjuk elõ. Nanopartikulumkészítmények elõállítására szolgáló szemléltetõ eljárásokat ismertet a 684 szabadalom. Nanopartikulumkészítmények elõállítására szolgáló eljárásokat ismertetnek a következõ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban is: , címe: Method of Grinding Pharmaceutical Substances ; , címe: Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances ; , címe: Method of Grinding Pharmaceutical Substances ; , címe: Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers ; , címe: Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers ; 932, címe: Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents ; , címe: Process of Preparing X¹Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles ; , címe: Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles ; 118, címe: Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles és , címe: Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation. Egy vagy több hagyományos nem meloxicam hatóanyag méretét is lecsökkenthetjük a meloxicammal egy idõben, hogy nanopartikulum meloxicam és nanopartikulum nem meloxicam hatóanyag-készítményt hoz- 14

15 1 HU T2 2 zunk létre. A nem meloxicam hatóanyag, amely vagy hagyományos, vagy nanopartikulum méretû, hozzáadható a nanopartikulum meloxicam készítményhez a méretcsökkentés után is. A találmány egy még további megvalósítási módja szerint olyan találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítményeket állíthatunk elõ, amelyekben a kiszerelés több nanopartikulum meloxicam készítményt tartalmaz, amelyek mindegyike különbözõ tényleges átlagos részecskeméretû. Egy ilyen készítményt egyedi nanopartikulum meloxicam kiszerelések elõállításával készíthetünk, például õrlés, kicsapás vagy homogenizálás módszerek alkalmazásával, majd a különbözõ készítmények kombinálásával egyetlen dózisforma elõállítására. 1. Õrlés nanopartikulum meloxicam diszperziók elõállítására Meloxicam õrlése nanopartikulumdiszperzió elõállítására meloxicamrészecskék diszpergálását foglalja magában folyékony diszperziós közegben, amelyben a meloxicam gyengén oldható, majd mechanikai módszer alkalmazását merev õrlõközeg jelenlétében, hogy lecsökkentsük a meloxicam részecskeméretét a kívánt tényleges átlagos részecskeméretre. A diszperziós közeg lehet például víz, pórsáfrányolaj, etanol, t¹butanol, glicerin, polietilénglikol (PEG), hexán vagy glikol. A meloxicamrészecskék méretét legalább egy felszíni stabilizálószer jelenlétében csökkenthetjük. Más megoldásképpen a meloxicamrészecskéket egy vagy több felszíni stabilizálószerrel hozhatjuk érintkezésbe a dörzsölés után. Más vegyületeket, mint például oldószereket adhatunk a meloxicam/felszíni stabilizálószer készítményhez a méretcsökkentési folyamat alatt. Diszperziókat folyamatos vagy szakaszos módon gyárthatunk. A kapott nanopartikulum meloxicam diszperziót szilárd vagy folyékony dózisformákban alkalmazhatjuk, mint például folyékony diszperziók, gélek, aeroszolok, kenõcsök, krémek, szabályozott felszabadulású kiszerelések, gyorsan olvadó kiszerelések, liofilizált kiszerelések, tabletták, kapszulák, késleltetett felszabadulású kiszerelések, elnyújtott felszabadulású kiszerelések, pulzáló felszabadulású kiszerelések, kevert közvetlen felszabadulású és szabályozott felszabadulású kiszerelések stb Kicsapás nanopartikulum meloxicam kiszerelések elõállítására Egy másik eljárás a kívánt nanopartikulum meloxicam készítmények elõállítására a mikroprecipitáció. Ez gyengén oldódó hatóanyagok stabil diszperzióinak elõállítására szolgáló eljárás egy vagy több felszíni stabilizálószer és egy vagy több kolloid stabilitást fokozó felületaktív anyag jelenlétében, amely mentes toxikus oldószer nyomaitól és szolubilizált nehézfém-szennyezõdésektõl. Egy ilyen eljárás például a következõket tartalmazza: (1) meloxicam feloldása alkalmas oldószerben; (2) az (1) lépésbeli kiszerelés hozzáadása legalább egy felszíni stabilizálószert tartalmazó oldathoz; és (3) a (2) lépésbeli kiszerelés kicsapása megfelelõ nem oldószer alkalmazásával. Az eljárást a kialakult só ha létezik eltávolítása követheti dialízis vagy diafiltrálás alkalmazásával, és a diszperzió koncentrálása hagyományos módon. A kapott nanopartikulum meloxicam diszperziót szilárd vagy folyékony dózisformákban alkalmazhatjuk, mint például folyékony diszperziók, gélek, aeroszolok, kenõcsök, krémek, szabályozott felszabadulású kiszerelések, gyorsan olvadó kiszerelések, liofilizált kiszerelések, tabletták, kapszulák, késleltetett felszabadulású kiszerelések, elnyújtott felszabadulású kiszerelések, pulzáló felszabadulású kiszerelések, kevert közvetlen felszabadulású és szabályozott felszabadulású kiszerelések stb. 3. Homogenizálás meloxicam nanopartikulum kiszerelések elõállítására Hatóanyag nanopartikulum készítményeinek elõállítására szolgáló szemléltetõ homogenizációs eljárást ismertet az 118 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat (címe: Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles ). Egy ilyen eljárás meloxicamrészecskék diszpergálását tartalmazza folyékony diszperziós közegben, majd a diszperzió homogenizálását a meloxicam részecskeméretének a kívánt tényleges átlagos részecskeméretre való csökkentésére. A meloxicamrészecskék méretét legalább egy felszíni stabilizálószer jelenlétében csökkenthetjük. Más megoldásképpen a meloxicamrészecskéket egy vagy több felszíni stabilizálószerrel hozhatjuk érintkezésbe a dörzsölés elõtt vagy után. Más vegyületeket, mint például oldószereket adhatunk a meloxicam/felszíni stabilizálószer készítményhez a méretcsökkentési folyamat elõtt, alatt vagy után. A diszperziókat folyamatos vagy szakaszos módon gyárthatunk. A kapott nanopartikulum meloxicam diszperziót szilárd vagy folyékony dózisformákban alkalmazhatjuk, mint például folyékony diszperziók, gélek, aeroszolok, kenõcsök, krémek, szabályozott felszabadulású kiszerelések, gyorsan olvadó kiszerelések, liofilizált kiszerelések, tabletták, kapszulák, késleltetett felszabadulású kiszerelések, elnyújtott felszabadulású kiszerelések, pulzáló felszabadulású kiszerelések, kevert közvetlen felszabadulású és szabályozott felszabadulású kiszerelések stb. C) Eljárások a találmány szerinti meloxicamkiszerelések alkalmazására A találmány szerinti meloxicamkészítményeket bármilyen hagyományos beadási útvonalon adhatjuk be egy alanynak, nem korlátozó példaként a parenterálist (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután). A leírás szerinti értelemben az alany kifejezés alatt állatot, elõnyösen emlõst, beleértve embert és nem embert, értünk. A páciens és alany kifejezéseket felcserélhetõ módon alkalmazzuk. A találmány tárgya eljárás a meloxicam szintjének alanyban történõ gyors növelésére. Egy ilyen eljárás nanopartikulum meloxicamot tartalmazó készítmény hatásos mennyiségének alanynak történõ beadását foglalja magában. 1

16 1 HU T2 2 Parenterális injektálásra alkalmas készítmények fiziológiásan elfogadható steril vizes vagy nemvizes oldatokat, diszperziókat, szuszpenziókat vagy emulziókat, és steril injektálható oldatokban vagy diszperziókban visszaoldandó steril porokat tartalmazhatnak. Alkalmas vizes és nemvizes hordozók, hígítószerek, oldószerek és vivõanyagok példái közé tartozik a víz, etanol, poliolok (propilénglikol, polietilénglikol, glicerin és hasonlók), azok alkalmas keverékei, növényi olajok (mint például olívaolaj) és injektálható szerves észterek, mint például etil-oleát. A megfelelõ folyékonyságot például bevonószer, mint például lecitin alkalmazásával, diszperzió esetén a szükséges részecskeméret fenntartásával és felületaktív anyagok alkalmazásával tarthatjuk fenn. A nanopartikulumkészítmények tartalmazhatnak adjuvánst is, mint például nedvesítõ¹, emulgeáló- és diszpergálóágenseket. A mikroorganizmusok növekedésének megakadályozását különféle baktériumellenes és gombaellenes szerek, mint például parabének, klorobutanol, fenol, szorbinsav és hasonlók alkalmazásával biztosíthatjuk. Kívánatos lehet izotonizálószer, mint például cukrok, nátrium-klorid és hasonlók alkalmazása is. Az injektálható gyógyászati forma hosszan tartó abszorpcióját abszorpciót késleltetõ szerek, mint például alumínium-monosztearát és zselatin alkalmazásával érhetjük el. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a meloxicam hatásos mennyiségét empirikus úton meg lehet határozni, és az alkalmazható tiszta formában, vagy ha ilyen forma létezik gyógyászatilag elfogadható só, észter vagy prodrog formában. A meloxicam aktuális dózisszintje a találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítményekben változhat, hogy olyan meloxicammennyiséget kapjunk, amely hatásos a kívánt terápiás hatás elérésére egy adott készítmény és beadási eljárás esetében. A kiválasztott dózisszint tehát a kívánt terápiás hatástól, a beadás útvonalától, a beadott meloxicam hatásosságától, a kezelés kívánt hosszúságától és más tényezõktõl függ. A dózisegység-készítmények olyan mennyiségeket tartalmazhatnak, amelyek töredékrészek, amelyek a napi dózis kiadására alkalmazhatók. Nyilvánvaló azonban, hogy a specifikus dózisszint bármely adott páciens esetében különbözõ tényezõktõl függhet: az elérendõ sejtes vagy fiziológiás válasz típusa és mértéke; a specifikus szer vagy készítmény összetétele; a páciens kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és étrendje; a beadás ideje, a beadás útvonala és a szer kiválasztásának sebessége; a kezelést idõtartama; a specifikus szerrel kombinálva vagy együtt alkalmazott drogok, és az orvosi szakterületen jól ismert más tényezõk További hatóanyagok alkalmazása A találmány szerinti eljárások magukban foglalják találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmény beadását egy vagy több nem meloxicam hatóanyaggal kombinációban, akár hagyományos, akár nanopartikulum formában. Általánosságban az ilyen további hatóanyagok nem tartalmaznak vazomodulátorokat, mint például a számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetetteket. 2. Kezelési alkalmazások A találmány szerinti készítmények például hasznosak a következõk kezelésére és/vagy megelõzésére is: olyan állapotok, amelyekben az NSAID¹ek ellenjavalltak, arthritises rendellenességek, gasztrointesztinális állapotok, gyulladásos állapotok, tüdõgyulladás, szembetegségek, központi idegrendszeri rendellenességek, fájdalom, láz, gyulladással kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességek, angiogenezissel kapcsolatos rendellenességek, jóindulatú és rosszindulatú daganatok, adenomatózus polipok, sugárkezeléskor bekövetkezõ fibrózis, a nõi szaporítószervek rendellenességei, mint például endometriózis, oszteoporózis, dysmenorrhoea, koraszülés, asztma, eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenesség, láz, csontvisszaszívódás, nefrotoxicitás, alacsony vérnyomás, arthrosis, ízületek merevsége, vesebetegség, májbetegség, beleértve hepatitisz, akut masztitisz, hasmenés, vastagbél-adenomák, bronchitis, allergiás neuritisz, citomegalovírusfertõzés, apoptózis, beleértve HIV által indukált apoptózis, lumbágó; bõrrel kapcsolatos állapotok, mint például psoriasis, ekcéma, pattanás, égések, dermatitisz és ultraibolya sugárzás károsodás, beleértve leégés; allergiás rhinitis, respiratorikus distressz szindróma és endotoxin sokk szindróma. A nanopartikulum meloxicam hasznos immunszuppresszív szerként is. A találmány szerinti készítmények hasznosak olyan indikációk kezelésében is, amelyekben tipikusan gyulladáscsökkentõ szereket, angiogenezis elleni szereket, daganatellenes szereket, immunszuppresszív szereket, NSAID-eket, COX¹2 inhibitorokat, fájdalomcsillapító szereket, antitrombotikus szereket, narkotikumokat vagy lázcsillapító szereket alkalmaznak. Az osteoarthritis és reumatoid arthritis arthritises betegségek részletesebb ismertetését alább adjuk. 3. Arthritis Habár az arthritis kifejezés szó szerint ízületi gyulladást jelent, az arthritis kifejezés alatt több mint 0 reumás betegség és állapot csoportját értjük, amelyek az ízületek fájdalmát, merevségét és duzzadását okozhatják. Bizonyos állapotok befolyásolhatják a test más részeit is, mint például az izmokat, csontokat és néhány belsõ szervet, és legyöngítõ, és néha életveszélyes komplikációkat eredményezhetnek. Ha diagnosztizálatlanul vagy kezeletlenül marad, az arthritis visszafordíthatatlan károsodást okozhat az ízületekben. Az arthritis több mint 42 millió amerikait érint krónikus formájában, beleértve gyereket. ¹ra a Center for Disease Control azt becsüli, hogy millió ember lesz érintett, és hogy több mint 11 millió lesz munkaképtelen (lásd A betegség két leggyakoribb formája, az osteoarthritis és reumatoid arthritis a legnagyobb egészségügyi hatású, az Arthritis Fundation 16

17 1 HU T2 2 szerint (ugyanott). Az arthritis és kapcsolódó állapotok más gyakori formái közé tartozik a fiatalkori arthritis, köszvény, merevedõ csigolyagyulladás, szisztémás lupus erythematosus, bursitis, tendinitis és arcizomfájdalom, ínhüvelycsatorna szindróma, fibromyalgia szindróma, fertõzõ arthritis, psoriasisos arthritis, Reiter-szindróma és szkleroderma. Az osteoarthritis, korábbi nevén degeneratív ízületi betegség az ízületek, mint például a térdek, csípõk és ujjak kopásából, vagy sérülésbõl származik. A gravitáció nyomása fizikai károsodást okoz az ízületekben és a környezõ szövetekben, ami fájdalomhoz, érzékenységhez, duzzadáshoz és csökkent funkcióhoz vezet. Kezdetben az osteoarthritis nem gyulladásos, és a megjelenése csekély és fokozatos, általában egy vagy két ízületet érintve. A fájdalom a legkorábbi tünet, amit általában rosszabbít az ismételt használat. Az osteoarthritis kockázati tényezõi közé tartozik az idõsödés, ízületi sérülés, elhízás, ismétlõdõ ízülethasználat és cukorbetegség. Sok emberben csak enyhe kényelmetlenséget okoz az osteoarthritis. De ahogy az ízületekben a csontok végeit befedõ porc elkopik, számottevõ fájdalom, gyulladás és a mozgékonyság elvesztése következhet be. Az osteoarthritis az ízület összes részét befolyásolja, fájdalmat és merevséget okoz, különösen fizikai aktivitás után. Az osteoarthritis több mint millió embert érint, és az elkapásának kockázata növekszik a korral. Ez a leggyakoribb ízületi betegség. A 3 év feletti emberek körülbelül egyharmada mutatja az osteoarthritis valamilyen tünetét, amikor megröntgenezik. A leggyakrabban érintett ízületek a térd, csípõ és kéz. Az év feletti emberekben a csípõ osteoarthritise gyakoribb férfiakban, és az ujjak osteoarthritise gyakoribb nõkben. A térdek osteoarthritise egyaránt okoz problémát férfiakban és nõkben. Az Amerikai Egyesült Államokban körülbelül ember nem képes felkelni az ágyából a fürdõre segítség nélkül a térd vagy csípõ osteoarthritise miatt. A reumatoid arthritis autoimmun betegség, amely akkor fordul elõ, amikor a test saját immunrendszere tévedésbõl megtámadja a szinóviumot (az ízület belsejét fedõ sejthártya). Ez a krónikus, potenciálisan munkaképtelenséget okozó betegség fájdalmat, merevséget és az ízületek funkciójának elvesztését okozza. A reumatoid arthritis körülbelül 0-ból egy embert érint. A nõket háromszor gyakrabban érinti, mint a férfiakat. A reumatoid arthritis által legvalószínûbben érintett emberek a 3 és 0 év közöttiek. A reumatoid arthritis az ízületi membránokat, porcot és a csontokat befolyásolja, mint az osteoarthritis. De az osteoarthritisszel ellentétben a reumatoid arthritis befolyásolja az egész szervezetet, az étvágy elvesztésével, általános rosszulléttel és más tünetekkel. A reumatoid arthritis pontos oka ismeretlen, habár az immunrendszer (a szervezet védekezõrendszere) válthatja ki, a szervezet ellen fordulva. A következõ példákat a találmány szemléltetésére mutatjuk be. Nyilvánvaló azonban, hogy a találmány nem korlátozódik a példákban ismertetett specifikus állapotokra példa A példa célja a meloxicam nanopartikulum diszperzió készítésének az ismertetése. Meloxicam és legalább egy felszíni stabilizálószer kívánt mennyisége megõrölhetõ alkalmas merev õrlõközeg jelenlétében alkalmas idõn keresztül, például DY- NO -Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) készüléken, hengeres malmon (U.S. Stoneware) vagy NanoMill (Elan Drug Delivery Inc.) készüléken (lásd például a WO 00/72973 számú nemzetközi közzétételi iratot, címe: Small-Scale Mill and Method Thereof ). A kapott készítmény átlagos részecskemérete például Horiba LA¹9 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mérve várhatóan kisebb, mint 2 mikron. A diszperzió várhatóan kiváló stabilitást mutat hosszú idõn keresztül széles hõmérsékleti tartományban. 2. példa (nem a találmány tárgya) A példa célja nanopartikulum meloxicam szilárd dózisformája készítésének az ismertetése. Az 1. példa szerinti nanopartikulumdiszperziót permetezve száríthatjuk, liofilizálhatjuk vagy permetezve granulálhatjuk por elõállítása érdekében. A kapott nanopartikulum meloxicam port vagy granulátumot azután összekeverhetjük megfelelõ excipiensekkel, mint például az 1. táblázatban felsorolt alkotórészekkel, majd tablettázhatjuk. Alkotóelem leírása 1. táblázat Nanopartikulum meloxicam permetezve szárított port Elõgélesített keményítõ NF (Colorcon Starch 100) Mikrokristályos cellulóz NF (Avicel PH1) Nátrium-keményítõ-glikolát (Explotab ) Kroszkarmellóz-nátrium USP (Ac-Di-Sol ) A teljes százaléka (tablettánként) 0,2,0,0,3 4,0 Magnézium-sztearát NF 0, Összesen 0,0 A tabletták várhatóan kiváló rediszperziót mutatnak vízben, valamint szimulált biológiai folyadékokban. Ez fontos, mert a szimulált biológiai folyadékokban való rediszperzió elõre jelzi a rediszperziót in vivo körülmények között. 3. példa A példa célja különbözõ felszíni stabilizálószerekkel stabilizált meloxicam nanopartikulum diszperziók elõállítása injektálható beadás céljára. 17

18 1 HU T2 2 tömeg% meloxicamot (Unichem Laboratories, Ltd.) és 1 tömeg% stabilizálószert (lásd az alábbi 2. táblázatot) betöltöttünk NanoMill õrlõrendszerbe (Elan Drug Delivery, Inc., King of Prussia, PA; lásd például a számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratot, címe: Small Scale Mill ), amely cm 3 ¹es adagolókamrával volt ellátva. A következõ NanoMill õrlési paramétereket alkalmaztuk az összes kiszerelés esetében: õrlési sebesség=00 rpm; teljes õrlési idõ=1 óra; polimer õrlõközeg típusa=polymill -0 (The Dow Chemical Co.); és a processzáláshoz szükséges töltõközeg. A kapott õrölt diszperziók részecskeméret-elemzését Horiba LA¹9 részecskeméret-analizátorral (Horiba Instruments, Irvine, CA) végeztük. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Az alábbi táblázatban a D0 érték az a részecskeméret, amely alá esik a hatóanyag-részecskék 0%¹a. Hasonlóképpen, D90 az a részecskeméret, amely alá esik a hatóanyag-részecskék 90%¹a. 2. táblázat Stabilizálószer Stabilizálószer gyártója Átlag (nm) D0 (nm) D90 (nm) Optikai mikroszkópia* Pluronic F68 (poloxamer 188) Pluronic F8 (poloxamer 388) BASF stabil BASF stabil Kollidon 12 PF BASF stabil Kollidon 17 PF BASF stabil Poliszorbát-80 Spectrum stabil Nátrium-dezoxikolát Prodotti Chimici stabil Lecitin Penta enyhe aggregáció kezdetben Lizozim Fordras közepes aggregáció kezdetben; 24 óra után stabil *Az összes kiszerelést a kiindulási idõpontban vettük fel, kivéve a lecitint és a lizozimot, ahol a kiindulási részecskeméretet 24 óránál mértük. Az eredmények azt demonstrálják, hogy a meloxicam kiszerelhetõ iv. beadásra alkalmas stabil nanopartikulumkészítményekbe a 2. táblázatban bemutatott mindegyik felszíni stabilizálószerrel, mivel az összes kiszerelés részecskemérete alkalmazható injektálható készítményekben. A 2. táblázatban bemutatott nanopartikulumkészítmények átlagos részecskemérete a nm tartományba esett, és a D0 és D90 méretük rendre a nm és nm tartományba. 4. példa (referenciapélda) A példa célja nanopartikulum meloxicam készítmény in vivo tesztelése volt. Négy hím és négy nõstény Beagle kutyát koplaltattunk éjszakán keresztül. Ezenfelül mindegyik kutyát 4 órán keresztül koplaltattunk a dózis beadása után. Mindegyik kutya három különbözõ meloxicamkiszerelést kapott, amelyeket részletesebben is ismertetünk alább. A #1 kiszerelés nanopartikulum meloxicam részecskék folyékony diszperziója volt; a #2 kiszerelés nanopartikulum meloxicam részecskék liofilizált tablettája volt; és a #3 kiszerelés MOBIC 7, mg¹os tabletta (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) volt. 4 0 A protokollban alkalmazott kiszerelések összefoglalása #1 kiszerelés (folyékony diszperzió) 8,0 g meloxicamot (Unichem Laboratories, Ltd.) hozzáadtunk 1,6 g F127 NF Lutrol ¹t (BASF) és 70,4 g vizet tartalmazó oldathoz. A Lutrol F127 más néven Poloxamer 7 egy olyan blokk-kopolimer, amely 73% polietilénglikolt és 27% polipropilénglikolt tartalmaz. Ezt a keveréket azután megõröltük DYNO -Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) készülékben 40 RPM¹en PolyMill -00 polimer közegben 1 percen keresztül. Az átlagos (tömegátlag) végsõ meloxicam-részecskeméret 111 nm volt, Horiba LB¹9 részecskeméret-analizátorral (Horiba Instruments, Irvine, CA) mérve. Azután g meloxicamdiszperziót adtunk 4 g vízhez, ami 1% meloxicam-végkoncentrációt eredményezett. #2 kiszerelés (liofilizált ostya) Gyorsan olvadó liofilizált dózisformát készítettünk a meloxicam nanopartikulum diszperzióból, hogy lássuk, hogyan befolyásolja a liofilizálási és visszaoldási folyamat a farmakokinetikai adatokat. 18

19 1 HU T2 2 8,0 g meloxicamot (Unichem Laboratories, Ltd.) hozzáadtunk 2,4 g poli(vinil-pirrolidon) (PVP) Plasdone K29/32¹t (ISP Technologies), 1,6 g dokuzát-nátriumot (Cytec) és 70,4 g vizet tartalmazó oldathoz. Ezt a keveréket azután megõröltük DYNO -Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) készülékben 40 RPM¹en PolyMill -00 polimer közegben 10 percen keresztül. A meloxicamdiszperzió átlagos részecskemérete az õrlés után 1 nm volt, Horiba LA¹9 részecskeméret-analizátoron mérve. Azután 1, g diszperziót hozzáadtunk 4,0 g Mannitol USP/NF (Spectrum), 1,2 g Pullulan (Hayashibara), 0,8 g Glicerin USP (Spectrum) és 32, g víz elegyéhez. Azután megtöltöttünk egy ostyatartót 2 g hígított diszperziónak az egyes 2, cm 3 ¹es helyekre való adagolásával, és azután az ostyatartót liofilizálóba helyeztük 48 órára, hogy elõállítsuk a végsõ liofilizált ostya dózisformát. A meloxicam-részecskeméret a liofilizált ostyában stabilnak tûnik. 2, hónap elteltével a visszaoldott meloxicamrészecskék átlagos részecskemérete 111 nm volt. #3 kiszerelés (tabletta) MOBIC Tablets (Boehringer Ingelheim), 7, mg. 1 2 Kutya vizsgálati protokoll Az 1. fázisban mindegyik kutya egyetlen orális szondás dózist kapott 7, mg meloxicammal (0,7 ml mg/ml #1 kiszerelés), majd megközelítõleg ml csapvizes öblítést a szondán keresztül. A 2. fázisban 7 napos kimosódási idõszakot követõen ugyanaz a 8 kutya 7, mg meloxicamdózist kapott egyetlen liofilizált ostya formájában (#2 kiszerelés). A 3. fázisban 7 napos kimosódási idõszakot követõen ugyanaz a 8 kutya egyetlen 7, mg¹os MOBIC (lot #2186N) tablettát kapott (#3 kiszerelés). Eredmények Vérmintákat gyûjtöttünk és plazmává processzáltuk az egyes fázisok végén az alábbiak szerint: vérmintákat (megközelítõleg 1 ml) vettünk meghatározott idõpontokban kálium-edta¹t tartalmazó csövekbe (a vért a dózist megelõzõen és 0,167, 0,333, 0,, 0,7, 1, 1,, 2, 2,, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 és 48 órával a dózis után gyûjtöttük). A mintákat nedves jégre tettük a begyûjtést követõen. Elválasztottuk a plazmát, és lefagyasztva tároltuk kálium-edta¹t tartalmazó csövekben megközelítõleg C¹on, amíg a szponzor által meghatározott laborba el nem küldtük. A három különbözõ kiszerelés C max.,t max., és AUC értékeit az alábbi 3. táblázatban mutatjuk be. 3. táblázat Kiszerelés C max. ( g/ml) T max. (órák) AUC 1 (folyékony diszperzió) 3,499 0,70 118,22 2 (liofilizált ostya) 3,4 1,292 6,642 3 (MOBIC ) 2,768 3,37 99,870 A nanopartikulum meloxicam folyékony diszperzió (#1 kiszerelés) és a liofilizált ostya formájú nanopartikulum meloxicam (#2 kiszerelés) gyorsabb megjelenési idõt és nagyobb C max. értéket mutatott, mint a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ MOBIC tabletta. Ezenfelül a nanopartikulum meloxicam kiszerelések kisebb részecskemérete gyorsabb oldódást eredményezett, ezáltal sokkal rövidebb T max. értéket okoz (rendre 0,7 és 1,3 óra a #1 és #2 kiszerelések esetében, összehasonlítva a #3 kiszerelés 3,4 óra értékével) (lásd az 1. ábrát). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Stabil parenterális nanopartikulum meloxicam készítmény, amely tartalmazza a következõket: (a) részecskék meloxicamból vagy sójából, és (b) legalább egy felszíni stabilizálószer, ahol a meloxicamrészecskék tényleges átlagos mérete kisebb, mint 00 nm. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a meloxicam kristályos fázisú, amorf fázisú vagy szemikristályos fázisú Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a nanopartikulum meloxicam részecskék tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint 100 nm, kisebb, mint 00 nm, kisebb, mint 900 nm, kisebb, mint 800 nm, kisebb, mint 700 nm, kisebb, mint 0 nm, kisebb, mint 00 nm, kisebb, mint 0 nm, kisebb, mint 0 nm, kisebb, mint nm, kisebb, mint 0 nm, kisebb, mint 0 nm, kisebb, mint 7 nm vagy kisebb, mint 0 nm. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol: (a) a meloxicam 99, 0,001%, 9 0,1% vagy 90 0,% (tömeg%) mennyiségben van jelen a meloxicam és a legalább egy felszíni stabilizálószer kombinált tömegére vonatkoztatva, leszámítva más excipienseket; és/vagy (b) a legalább egy felszíni stabilizálószer 0,01 99, tömeg%, 0,1 9 tömeg% vagy 0, 90 tömeg% mennyiségben van jelen a meloxicam és a legalább egy felszíni stabilizálószer kombinált száraz tömegére vonatkoztatva, leszámítva más excipienseket.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely legalább egy elsõdleges felszíni stabilizálószert és legalább egy másodlagos felszíni stabilizálószert tartalmaz. 19

20 1 HU T Az 1. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol: (a) a felszíni stabilizálószer a következõk alkotta csoportból választott: anionos felszíni stabilizálószer, kationos felszíni stabilizálószer vagy ionos felszíni stabilizálószer, és/vagy (b) legalább egy felszíni stabilizálószer a következõk alkotta csoportból választott: cetil-piridinium-klorid, zselatin, kazein, foszfatidok, dextrán, glicerin, akáciagumi, koleszterin, tragakant, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, cetosztearil-alkohol, cetomacrogol emulgeálóviasz, szorbitán-észterek, poli(oxi-etilén)-alkil-éterek, poli(oxi-etilén)-ricinusolaj-származékok, poli(oxi-etilén)-szorbitán zsírsav-észterek, polietilénglikolok, dodecil-trimetil-ammónium-bromid, poli(oxi-etilén)- sztearátok, kolloid szilícium-dioxid, foszfátok, nátrium-dodecil-szulfát; karboxi-metil-cellulóz-kalcium, hidroxi-propil-cellulózok, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, metil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), 4¹(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenol polimere etilén-oxiddal és formaldehiddel, poloxamerek; poloxaminok, töltött foszfolipid, dioktil-szulfoszukcinát, nátriumszulfo-borostyánkõsav dialkil-észterei, nátrium-laurilszulfát, alkil-aril-poliéter-szulfonátok, szukrózsztearát és szukróz-disztearát keverékei, C 18 H 37 CH 2 C(O)N(CH 3 ) CH 2 (CHOH) 4 (CH 2 OH) 2, p¹izononil-fenoxi-poli(glicidol), dekanoil-n-metilglukamid; n¹decil- -D-glukopiranozid; n¹decil- -Dmaltopiranozid; n¹dodecil- -D-glukopiranozid; n¹dodecil- -D-maltozid; heptanoil-n-metil-glukamid; n¹heptil- -D-glukopiranozid; n¹heptil- -D-tioglukozid; n¹hexil- -D-glukopiranozid; nonanoil-n-metilglukamid; n¹nonil- -D-glukopiranozid; oktanoil-n-metil-glukamid; n¹oktil- -D-glukopiranozid; oktil- -D-tioglukopiranozid; lizozim, PEG-foszfolipid, PEG-koleszterin, PEG-koleszterin-származék, PEG-A-vitamin, PEG-E-vitamin, vinil-acetát és vinil-pirrolidon random kopolimerjei, kationos polimerek, kationos biopolimerek, kationos poliszacharidok, kationos cellulozikumok, kationos alginát, kationos nem polimer vegyületek, kationos foszfolipidek, kationos lipidek, polimetilmetakrilát-trimetil-ammónium-bromid, szulfóniumvegyületek, poli(vinil-pirrolidon)-2-dimetil-amino-etilmetakrilát-dimetil-szulfát, hexadecil-trimetilammónium-bromid, foszfóniumvegyületek, kvaterner ammóniumvegyületek, benzil-di(2¹klór-etil)-etil-ammónium-bromid, kókusz-trimetil-ammónium-klorid, kókusz-trimetil-ammónium-bromid, kókusz-metildihidroxi-etil-ammónium-klorid, kókusz-metildihidroxi-etil-ammónium-bromid, decil-trietil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammóniumklorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-kloridbromid, C dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid, C dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid-bromid, kókusz-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid, kókuszdimetil-hidroxi-etil-ammónium-bromid, mirisztil-trime til-ammónium-metil-szulfát, lauril-dimetil-benzilammónium-klorid, lauril-dimetil-benzil-ammóniumbromid, lauril-dimetil-(etenoxi) 4 -ammónium-klorid, lauril-dimetil-(etenoxi) 4 -ammónium-bromid, N¹alkil- (C )-dimetil-benzil-ammónium-klorid, N¹alkil- (C )-dimetil-benzil-ammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid monohidrát, dimetil-didecil-ammónium-klorid, N¹alkil- és (C )-dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid, trimetil-ammónium-halid, alkil-trimetil-ammóniumsók, dialkil-dimetil-ammónium-sók, lauril-trimetilammónium-klorid, etoxilált alkil-amido-alkil-dialkilammónium¹só, etoxilált trialkil-ammónium¹só, dialkilbenzol-dialkil-ammónium-klorid, N¹didecil-dimetilammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetil-benzilammónium-klorid monohidrát, N¹alkil-(C )-dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid, dodecil-dimetilbenzil-ammónium-klorid, dialkil-benzol-alkil-ammónium-klorid, lauril-trimetil-ammónium-klorid, alkilbenzil-metil-ammónium-klorid, alkil-benzil-dimetilammónium-bromid, C 12 -trimetil-ammónium-bromidok, C 1 -trimetil-ammónium-bromidok, C 17 -trimetilammónium-bromidok, dodecil-benzil-trietil-ammónium-klorid, poli-diallil-dimetil-ammónium-klorid (DADMAC), dimetil-ammónium-kloridok, alkil-dimetilammónium-halogenidek, tricetil-metil-ammóniumklorid, decil-trimetil-ammónium-bromid, dodecil-trietilammónium-bromid, tetradecil-trimetil-ammóniumbromid, metil-trioktil-ammónium-klorid, POLIQUAT, tetrabutil-ammónium-bromid, benzil-trimetilammónium-bromid, kolin-észterek, benzalkóniumklorid, sztearalkónium-klorid-vegyületek, cetil-piridinium-bromid, kvaternerizált polioxi-etil-alkil-aminok halidsói, MIRAPOL, ALKAQUAT, alkilpiridinium-sók; aminok, aminsók, amin-oxidok, imidazolíniumsók, protonált kvaterner akrilamidok, metilált kvaterner polimer és kationos guar. 7. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol: (a) a készítmény T max. értéke emlõs alany plazmájában mérve kevesebb, mint óra, kevesebb, mint 4 óra, kevesebb, mint 3 óra, kevesebb, mint 2 óra, kevesebb, mint 1 óra, kevesebb, mint 0 perc, kevesebb, mint 4 perc, kevesebb, mint perc, kevesebb, mint 3 perc, kevesebb, mint perc, kevesebb, mint perc, kevesebb, mint 1 perc, kevesebb, mint perc vagy kevesebb, mint perc; és/vagy (b) a készítmény C max. értéke emlõs plazmájában mérve nagyobb, mint 1 g/ml, nagyobb, mint 3 g/ml, nagyobb, mint g/ml, nagyobb, mint g/ml vagy nagyobb, mint 1 g/ml. 8. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ nem nanopartikulum meloxicam kiszereléssel történõ összehasonlító farmakokinetikai tesztelésben az 1. igénypont szerinti készítmény a következõ tulajdonságokat mutatja: (a) a T max. értéke kevesebb, mint 90%¹a, kevesebb, mint 80%¹a, kevesebb, mint 70%¹a, kevesebb, mint