(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 03/0847 () Elsõbbségi adatok: 03624P US (72) Feltalálók: BOSCH, William, H., Bryn Mawr, PA 190 (US); CARY, Greta, G., Lansdale, PA 190 (US); HOVEY, Douglas, C., Gilbertsville, PA 192 (US); JAIN, Rajeev, A., Collegeville, PA (US); KLINE, Laura, J., Harleysville, PA (US); MERISKO-LIVERSIDGE, Elaine, West Chester, PA (US); OSTRANDER, Kevin, D., Ringoes, NJ 081 (US) (73) Jogosult: Elan Pharma International Limited, Shannon, County Clare (IE) (74) Képviselõ: dr. Pethõ Árpád, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) MAP-kináz inhibitorokat tartalmazó nanorészecske-készítmények (7) Kivonat A találmány tárgyát mitogénaktivált fehérje- (MAP) kináz inhibitor nanorészecskés formái képezik, továbbá eljárások ilyen készítmények elõállítására és alkalmazására. HU T2 A leírás terjedelme 22 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány tárgyát mitogénaktivált fehérje- (MAP) kináz inhibitor nanorészecskés formái képezik, továbbá eljárások ilyen készítmények elõállítására és alkalmazására A) A technika állása nanorészecskés készítményekkel kapcsolatban Nanorészecskés készítményeket elsõként az,14,684 ( a 684 ) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek, amelyek olyan részecskék, amelyek rosszul oldódó terápiás vagy diagnosztikai ágenst tartalmaznak felszínükön adszorbeálva nem keresztkötõ felszínstabilizálóval. Az általunk közöltek elõrelépést jelentenek a 684 számú szabadalmi leírásban közöltekkel, mivel a 684 számú szabadalmi leírásban nem közölnek nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményeket. A 684 számú szabadalmi leírásban aktív ágensek szkrínelésére szolgáló eljárást közölnek olyan alkalmas felszínstabilizálók azonosítása céljából, amelyek lehetõvé teszik nanorészecskés készítmény elõállítását. Nem minden felszínstabilizáló alkalmas stabil, nem agglomerált, nanorészecskés készítmény elõállítására, minden aktív ágens esetén. Nanorészecskés készítmények elõállítására szolgáló eljárásokat közölnek például az,18,187 és,862,999 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, mindkettõ címe Method of Grinding Pharmaceutical Substances; az,718,388 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances ) és az,,118 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles ). Nanorészecskés készítményeket szintén leírnak például az,298,262 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization ),,2,1 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization ),,318,767 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( X¹Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging ),,326,2 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Novel Formulation For Nanoparticulate X¹Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants ),,328,4 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method of X¹Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates ),,336,07 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation ),,3,64 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Formulations Comprising Olin ¹G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability ),,346,702 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization ),,349,97 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic- Dextran Particles ),,32,49 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization ),,399,363 és,494,683 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban (mindkettõ címe Surface Modified Anticancer Nanoparticles ),,1,492 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents ),,429,824 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer ),,447,7 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method for Making Nanoparticulate X¹Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants ),,41,393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( X¹Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging ),,466,4 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X¹Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays ),,470,83 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation ),,472,683 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ),,00,4 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ),,18,738 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Nanoparticulate NSAID Formulations ),,21,218 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X¹Ray Contrast Agents ),,2,328 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ),,43,133 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Process of Preparing X¹Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles ),,2,1 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Surface Modified NSAID Nanoparticles ),,,931 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids ),,6,188 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles ),,69,448 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions ),,71,36 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids ),,73,749 számú 2

3 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ),,73,70 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Diagnostic Imaging X¹Ray Contrast Agents ),,73,783 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats ),,80,79 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers ),,8,8 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays ),,87,143 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions ),,91,46 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer ),,93,67 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers ),,622,938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Sugar Based Surfactant for Nanocrystals ),,628,981 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X¹Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents ),,643,2 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging ),,718,388 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances ),,718,919 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban [ Nanoparticles Containing the R( )Enantiomer of Ibuprofen ],,747,001 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions ),,834,02 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions ), 6,04,829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban [ Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers ], 6,068,88 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban [ Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers ], 6,3,22 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen ), 6,16,06 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen ), 6,221,0 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors ), 6,264,922 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions ), 6,267,989 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions ), 6,270,806 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions ), 6,316,029 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form ), 6,37,986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate ), 6,428,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers ), 6,431,478 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban for ( Small Scale Mill ) és a 6,432,381 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract ), ezeket mind a kitanítás részének tekintjük. Továbbá a A1 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (közzétéve 02. jan. 31.) ( Controlled Release Nanoparticulate Compositions ) leírnak nanorészecskés készítményeket, és ezeket a kitanítás részének tekintjük. Amorf, kisméretû részecskéket tartalmazó készítményeket leírnak például a 4,783,484 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent ), 4,826,689 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds ), 4,997,44 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds ),,741,22 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Ultrasmall, Nonaggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods ) és az,776,496 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter ). B) A technika állása MAP-kináz inhibitorokkal kapcsolatban A MAP-kináz általánosan használt szakkifejezés, amely szerin/treonin-kinázokat tartalmazó családot jelöl. A MAP-kinázok, amelyeket extracelluláris szignálszabályozott fehérje-kinázoknak vagy ERK-nak is hívnak, terminális enzimek egy három kinázból álló kaszkádban. A három kinázt tartalmazó kaszkád ismételt elõfordulása hasonló, de különbözõ jelátviteli folyamatsorokban hívta életre azt az elgondolást, amely a MAPK-folyamatsort moduláris, multifunkcionális jeltovábbító elemként tekinti, amely egymást követõen mû- 3

4 ködik egy folyamatsorban, ahol az egyes enzimek foszforilálják, és ezáltal aktiválják a sorban következõ tagot. Így tehát az elfogadott MAPK-modul három fehérje-kinázt tartalmaz: MAPK-kinázt (vagy MEKK¹et), amely MAPK-kinázt (vagy MEK¹et) aktivál, amely tovább MAPK/ERK-enzimet aktivál. Az egyes MAPK/ERK¹, JNK- (c¹jun aminoterminális fehérje-kináz, vagy SAPK) és p38-kaszkádok három enzimet tartalmazó modulból állnak, amely MEKK, MEK és egy ERK vagy MAPK jelû szupercsaládtagot tartalmaz. Különféle extracelluláris szignálok kezdeti eseményeket indítanak be, ha megfelelõ sejtfelszíni receptoraikkal társulnak, és ez a jel azután a sejt belseje felé továbbítódik, ahol a megfelelõ kaszkádot aktiválja. Az alábbiakban felsorolunk olyan enzimeket, amelyek szerepet játszanak MAP-kináz jeltovábbító folyamatsorokban, lásd Cobb és munkatársai [Promega Note 9, 37 (1996)], és Jelenleg a három, legalaposabban jellemzett MAP-kinázcsalád az extracellulárisan szabályozott 1. kináz és 2. kináz (ERK1/2), a c¹jun N¹terminális 46. és 4. kináz (JNK46/JNK4) és a p38- kináz. MAP-kináz jeltovábbító folyamatsorokban szerepet játszó enzimek Általános folyamatsor MAPK Mitogénaktivált fehérje-kináz (vagy ERK) szupercsalád; TXY konszenzusszekvenciával rendelkezik a katalitikus magban. ERK1/2, p38hog és JNK/SAPK rokon szerkezetû, de mégis különbözõ terminális enzimek párhuzamos folyamatsorokban. ERK Extracelluláris szignál által szabályozott fehérjekináz (vagy MAPK). MEK MAPK- (ERK¹) kináz; Ser/Thr/Tyr-specifikus fehérje-kináz, amely MAPK-kat aktivál Thr és Tyr foszforilálásával a TXY konszenzusszekvenciában. MEKK MEK-kináz vagy MAPK-kináz. Ser/Thr-specifikus fehérje-kináz, amely kétszeresen foszforilál Ser vagy Thr aminosavakon (Ser-X¹X- X¹Ser/Thr) a katalitikus magban, és ezáltal aktivál egy vagy több MEK-enzimet. ERK/MAPK folyamatsor MAPK Mitogénaktivált fehérje-kináz alcsalád; jelölése ERK1 és ERK2, amely TXY konszenzusszekvenciával rendelkezik a katalitikus magban. ERK Extracelluláris szignál által szabályozott fehérjekináz (vagy MAPK). Példák: ERK1 (p44) és ERK2 (p42). Raf MEKK, ismeretes, hogy MAPK/ERK folyamatsort aktivál. Raf három izoformával rendelkezik (A¹Raf, B¹Raf és C¹Raf¹1). Raf¹ot számos esemény aktiválja, például foszforilálás több aminosavon és kölcsönhatás p21ras-sal. MOS Egy másik MEKK-enzim, amelyrõl ismeretes, hogy MAPK/ERK-kat aktivál p21ras Guanin-nukleotid-kötõ fehérje (GTP¹t köt és GDP¹vé hidrolizálja). Amíg GTP¹t köt, p21ras az aktív konformációban van. A membránokon lokalizálódik, izoprenilálás eredményeként (kapcsolódás a C vagy C lipidmolekulán) poszttranszlációsan. GRB2 Adaptorfehérjék, Src-homológ 2. és 3. doméneket (SH2 és SH3) tartalmaznak, amelyek tirozinkináz fehérjéket (PTK¹k) kötnek p21ras-hoz, ezáltal elõsegítik Raf p21ras-mediált aktiválódását. SOS Ras guanin-nukleotid cserélõ faktor, amely GDP cseréjét katalizálja GTP¹re p21ras¹on, annak aktiválása céljából. JNK/SAPK folyamatsor JNK c-jun aminoterminális fehérje-kináz (vagy SAPK). MAPK-szupercsalád tagja, stressz, ultraibolya fény és gyulladásos citokinek által aktivált. TGY konszenzusszekvenciával rendelkezik a katalitikus magban. c-jun Transzkripciós faktor, melyet Ser-aminosavakon végbemenõ fehérjefoszforilálás szabályoz. Homo- és heterodimer formákat képez a jun- és fos-család tagjaival, ami lehetõvé teszi promoterelemekhez való kötõdését, és transzkripció aktiválását. SAPK Stresszaktivált fehérje-kináz (vagy JNK). JNKK Ser/Thr/Tyr-specifikus fehérje-kináz, amely JNK/SAPK-enzimeket (vagy MEK4¹et) aktivál. PAK Ser/Thr fehérje-kináz, kis GTP-kötõ fehérje aktiválja, mint RAC/Cdc42. RAC Kis GTP-kötõ fehérje, amely PAK¹ot és néhány más effektort aktivál. P38/HOG folyamatsor p38 Emlõsszervezetben elõforduló MAPK-szupercsalád tagja, stressz, ultraibolya fény és gyulladásos citokinek által aktivált. TGY konszenzusszekvenciával rendelkezik a katalitikus magban. HOG Emlõsszervezetben elõforduló p38-enzim élesztõben elõforduló homológja. Ozmotikus stressz által aktivált. Egyre inkább felismerjük, hogy számos betegség, különösen proliferatív és gyulladásos rendellenességek fõ oka rendellenesen szabályozott kinázokra vezethetõ vissza. A rákos betegségek területén az egyik elsõ azonosítandó onkogén az epidermális növekedési faktor receptor kináz (EGFR) volt, amelynek fokozott mértékû expressziója tüdõ¹, mell¹, prosztata¹, gasztrointesztinális (GI) és petefészekrákkal társult. MAP-kináz konstitutív aktiválódása például sok rákos sejtvonallal (hasnyálmirigy, vastagbél, tüdõ, petefészek és vese) és különbözõ emberi szervekbõl (vese, vastagbél és tüdõ) származó primer tumorokkal társul [Hoshino és munkatársai, Oncogene 18, (1999)]. Továbbá p38 MAP-kináz két citokin, TNF-alfa és IL 1 termelését szabályozza, amelyek gyulladás kialakulásával és súlyosbodásával asszociáltak. Gyulladásos betegségeken, például reumatoid arthritisen kí- 4

5 vül, a p38 MAP-kináz a jövõben szerepet játszhat szívelégtelenség, szélütés, neurológiai betegség és más betegségek kezelésében. Tehát a p38 MAP-kináz inhibitorok hasznosan alkalmazhatók igen sokféle beteg állapot kezelésére, ráktól a gyulladásig. Továbbá mivel ERK¹k az eddig ismert egyetlen szubsztrátjai MEK1-nek, a nagymértékû szelektivitás, kapcsolódva a MAP-kináz folyamatsorban betöltött sarkalatos szereppel, és lényegi komponensek tumorsejtekben történõ fokozott expressziója alapján feltételezzük, hogy a folyamatsor gátlása egy fontos módját jelenti tumorsejtek radioaktív és kémiai szenzibilizálásának, és valószínûleg célpontja farmakológiai beavatkozásnak proliferatív betegségek esetén. Sebolt-Leopold és munkatársai [Nat. Med., (1999)] leírtak egy in vitro kaszkád vizsgálati rendszert a MAP-kináz (MAPK) folyamatsor kis molekulájú inhibitorainak azonosítására. Glutation-S-transzferáz (GST)-MEK1 és GST-MAPK fúziós fehérjéket állítottak elõ bakteriális sejtekbõl, és ezeket alkalmazták MEK1, MAPK és MBP (mielin bázikus fehérje) egymást követõ foszforilálására a vizsgálati rendszerben. A szkrínelés PD [2¹(2¹klór-4-jód-fenil-amino)- N-ciklopropil-metoxi-3,4-difluor-benzamid] felfedezéséhez vezetett, amely közvetlenül gátolta MEK1¹et. Elõzetes adatok azt mutatták, hogy PD gátolja epitél sejtek (HT 29 vastagbélráksejtek) szétterjedését, melyet hepatocita növekedési faktor/szóródási faktor indukál, ami alapján feltételezzük, hogy tumor ráterjedése és metasztázisa ellen alkalmazható. Tehát a MEK-inhibitor ígéretes, nem toxikus és orális megközelítést képvisel vastagbélrák klinikai kezelésében. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható MAP-kináz inhibitorok lehetnek például az alábbi MAPkináz inhibitorok: AG 126, apigenin, HSP2-kináz inhibitor, ¹jód-tubercidin, MAP-kináz antiszensz oligonukleotid, kontroll MAP-kináz oligonukleotid, MAP-kináz kaszkád inhibitor, MAP-kináz inhibitor Set 1, MAP-kináz inhibitor Set 2, MEK-inhibitor Set, olomucin, izoolomucin, N 9 -izopropil-olomucin, p38 MAP-kináz inhibitor, PD , SB 2474, SB 2190 hidroklorid, SB 2474 dihidroklorid, SB 380 szulfon, Ioto¹SB 380, SB 202, SC 68376, SKF 802, Tyrphostin AG 126, U0124, U012 és ZM Lásd Cal- BioChem katalógus ixxviii. oldalát. Végül p38 MAP-kináz inhibitor például VX 74 (Vertex Pharmaceuticals Inc.). Továbbá Tocris Cookson, Inc. (St. Louis, USA) különbözõ MAP-kináz inhibitorokat kínálnak, lásd http// lentebb megadva. SB [4¹(4¹Fluor-fenil)--(4¹piridinil)-1H-imidazol-2¹il]- fenol. Ez a vegyület nagymértékben szelektív, hatásos, és p38 MAP-kináz sejtpermeábilis inhibitora (SmithKline Beecham, plc) [Jiang és munkatársai, J. Biol. Chem. 271, 179 (1996); Frantz és munkatársai, Biochemistry 37, (1998); Nemoto és munkatársai, J. Biol. Chem. 273, 164 (1998); és Davies és munkatársai, Biochem. J., 31, 9 (00)] Anizomicin (2R,3S,4S)-2-[(4¹Metoxi-fenil)-metil]-3,4-pirrolidindiol-3-acetát. Ez a vegyület fehérjeszintézis inhibitora (transzlációt blokkol). Stresszaktivált fehérje-kináz (JNK/SAPK) és p38 MAP-kináz potenciális aktivátora, és potenciális jelkeltõ agonistaként képes mûködni azonnali korai génindukció homológ deszenzibilizálásának szelektív kiváltása céljából (c¹fos, fosb, c¹jun, junb és jund). PD (2¹Amino-3-metoxi-fenil)-4H-1-benzopirán-4¹on. Ez a vegyület mitogénaktivált fehérje-kináz-kináz (MAPKK) specifikus inhibitora (Warner-Lambert Company). SB [¹(4¹Fluor-fenil)-2-[4¹(metil-szulfonil)-fenil]-1Himidazol-4¹il]-piridin. Ez a vegyület p38 mitogénaktivált fehérje-kináz nagymértékben szelektív inhibitora (SmithKline Beecham, plc). Kimutatták, hogy interleukin 2 által indukált T¹sejt-proliferációt, ciklooxigenáz- 1¹et és ¹2¹t, és tromboxán-szintetázt gátol. SB 380 hidroklorid 4-[¹(4¹Fluor-fenil)-2-[4¹(metil-szulfonil)-fenil]-1Himidazol-4¹il]-piridin. Ez a vegyület p38 mitogénaktivált fehérje-kináz nagymértékben szelektív inhibitorának vízben oldódó sója. Kimutatták, hogy interleukin 2 által indukált T¹sejt-proliferációt, ciklooxigenáz-1¹et és ¹2¹t, és tromboxán-szintetázt gátol. U0126 1,4-Diamino-2,3-diciano-1,4-bisz[2¹amino-fenil-tio]- butadién. Ez a vegyület MAP-kináz-kináz hatásos és szelektív, nem kompetitív inhibitora. A szakterületen fennáll az igény nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményekre, és ilyen készítmények elõállítására és alkalmazására szolgáló eljárások kidolgozására. A találmány szerinti megoldás kielégíti ezt az igényt. A találmány tárgyát képezik nanorészecskés készítmények, amelyek legalább egy, rosszul oldódó MAP-kináz inhibitort és legalább egy felszínstabilizálót tartalmaznak a MAP-kináz inhibitor felszínével asszociálva. A találmány tárgyát képezik egy másik vonatkozásában gyógyászati készítmények, amelyek találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményt tartalmaznak. A gyógyászati készítmények elõnyösen legalább egy, rosszul oldódó MAP-kináz inhibitort, legalább egy felszínstabilizálót az inhibitor felszínével asszociálva és gyógyászatilag elfogadható hordozót, valamint bármilyen kívánt segédanyagot tartalmaznak. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás olyan nanorészecskés készítmény elõállítására, amely legalább egy, rosszul oldódó MAP-kináz inhibitort és legalább egy felszínstabilizálót tartalmaz az inhibitor felszínével asszociálva. Ilyen eljárásban rosszul oldódó,

6 nanorészecskés MAP-kináz inhibitort érintkeztetünk legalább egy felszínstabilizálóval annyi ideig és olyan körülmények között, amely elegendõ MAP-kináz inhibitorból és felszínstabilizálóból álló készítmény elõállítására. A felszínstabilizáló érintkeztetése a MAP-kináz inhibitorral történhet a MAP-kináz inhibitor részecskeméret-csökkentése elõtt, alatt vagy után. Végül a találmány tárgyát képezi kezelési eljárás, amelyben egy emlõsszervezetnek beadunk találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény terápiásan hatásos mennyiségét. A fenti általános leírás és az alábbi részletes leírás szemléltetõ és magyarázó jellegû, és a szabadalmi igénypontokban definiált, találmány szerinti megoldás további ismertetésére szolgál. A találmány szerinti megoldás alábbi részletes leírása alapján szakember könnyen felismer más elemeket, elõnyöket és új jellemzõket. 1. ábra: Bemutatjuk a %¹os rediszperziót az elektrolitoldat koncentrációjának függvényében, sprayszárított nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény esetén. A találmány tárgyát az a meglepõ és váratlan felismerés képezi, hogy stabil nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményeket lehet elõállítani. A találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények elõnye a teljesség igénye nélkül, hogy (1) a hatás gyorsabb kialakulása; (2) kisebb tabletta vagy kisebb méretû, más szilárd dózisforma, vagy folyadék-dózisforma esetén kisebb térfogat; (3) kisebb drogdózisok szükségesek ugyanolyan mértékû farmakológiai hatás eléréséhez, mint ugyanolyan MAP-kináz inhibitor szokásosan alkalmazott mikrokristályos formái esetén; (4) megnövelt mértékû biológiai hozzáférhetõség, ugyanolyan MAP-kináz inhibitor szokásosan alkalmazott mikrokristályos formáihoz képest; () a találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények lényegében hasonló farmakokinetikai profilja, ha jóllakott állapotban adjuk be, ahhoz képest, ha kiéhezett állapotban adjuk be; (6) a találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények bioekvivalenciája, ha jóllakott állapotban adjuk be, ahhoz képest, ha kiéhezett állapotban adjuk be; (7) javított farmakokinetikai profil; (8) a találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények megnövelt mértékû oldhatósága, ugyanolyan MAP-kináz inhibitor szokásosan alkalmazott mikrokristályos formáihoz képest; (9) bioadhezív (tapadóképes) MAP-kináz inhibitor készítmények; () a találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítményeket sterilre lehet szûrni; (11) a találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítményeket más aktív ágensekkel együtt lehet alkalmazni. A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények kiszerelve vagy együtt beadva egy vagy több, nem MAP-kináz inhibitor aktív ágenssel, akár szokásosan alkalmazott (szolubilizált vagy mikrorészecskés), akár nanorészecskés állapotban. Szintén a találmány tárgyát képezik eljárások ilyen kombinációs készítmények alkalmazására. A találmány szerinti megoldás leírásában használt néhány definíció, az alábbiakban és a bejelentésben ismertettek szerint: A körülbelül kifejezés jelentése szakember számára egyértelmû, és bizonyos mértékig változhat a szövegösszefüggés szerint, amelyben használjuk. Ha szakember számára nem egyértelmû a kifejezés alkalmazása az adott szövegösszefüggés alapján, a körülbelül kifejezésen az adott tényezõhöz (értékhez) képest % plusz-mínusz eltérést értünk. A stabil drogrészecskék vonatkozásában a stabil azt jelenti, hogy a MAP-kináz inhibitor részecskék észrevehetõen nem flokkulálnak vagy agglomerálnak a részecskék közötti vonzóerõk következtében, vagy más módon nem növekszik meg a részecskeméretük. A terápiásan hatásos mennyiség kifejezés a leírásban drog dózisával kapcsolatban azt a dózist jelenti, amely specifikus farmakológiai választ biztosít arra az állapotra, amire a drogot beadtuk, ilyen kezelésre szoruló, szignifikáns számú alanyban. Hangsúlyozzuk, hogy a terápiásan hatásos mennyiség egy adott alanynak, egy adott állapotban beadva nem minden esetben hatásos a betegség kezelésére a leírás szerint, még ha szakember az ilyen dózist terápiásan hatásos mennyiségnek tartja is. Továbbá nyilvánvaló, hogy a drogdózist konkrét esetekben orális dózisként mérjük, vagy drogszintek vonatkozásában vérben lévõ mennyiségként mérjük. Szokásosan alkalmazott aktív ágensek vagy drogok a leírásban nem nanorészecskés vagy szolubilizált aktív ágensekre vagy drogokra utalnak. Nem nanorészecskés aktív ágensek hatásos átlagos részecskemérete nagyobb, mint 2 mikron. A) A találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények elõnyös tulajdonságai 1. Az aktivitás gyors kialakulása MAP-kináz inhibitorok szokásosan alkalmazott formái nem ideálisak a hatás késleltetett kialakulása miatt. Ez különösen problémás akkor, ha a MAP-kináz inhibitort gyulladásos állapot, például arthritis kezelésére alkalmazzuk, amikor gyors fájdalomcsillapítás szükséges. Viszont a találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények gyorsabb terápiás hatást fejtenek ki. A nanorészecskés MAP-kináz inhibitor formák továbbá lehetõvé teszik olyan MAP-kináz inhibitor szelekcióját, amely hosszabb féléletidõt mutat a véráramban, miközben gyorsan ható vegyületet biztosít az alanynak. A találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények beadását követõen a T max. -érték elõnyösen kisebb, mint körülbelül 2, óra, kisebb, mint körülbelül 2,2 óra, kisebb, mint körülbelül 2 óra, kisebb, mint körülbelül 1,7 óra, kisebb, mint körülbelül 1, óra, kisebb, mint körülbelül 1,2 óra, kisebb, mint körülbelül 1,0 óra, kisebb, mint körülbelül 0 perc, kisebb, mint körülbelül perc, kisebb, mint körülbelül perc, kisebb, mint körülbelül 2 perc, kisebb, mint körülbelül perc, kisebb, mint körülbelül perc, vagy kisebb, mint körülbelül perc. 2. Fokozott biológiai hozzáférhetõség A találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények biológiai hozzáférhetõségének mértéke elõnyö- 6

7 sen nagyobb, ugyanolyan MAP-kináz inhibitor ugyanolyan dózisának alkalmazása esetén, és kisebb dózis beadására van szükség az eddig szokásosan alkalmazott, MAP-kináz inhibitor készítményekhez viszonyítva. Bármilyen drognak lehet káros mellékhatása, beleértve MAP-kináz inhibitorokat is. Ennélfogva MAP-kináz inhibitorok alacsonyabb dózisai kívánatosak, amelyekkel elérhetõ ugyanaz vagy jobb terápiás hatás, mint ami megfigyelhetõ az eddig szokásosan alkalmazott MAP-kináz inhibitorok nagyobb dózisaival. Ilyen alacsonyabb dózisok megvalósíthatóak a találmány szerinti, MAP-kináz inhibitor készítményekkel, mivel jobb biológiai hozzáférhetõség figyelhetõ meg a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményekkel, a szokásosan alkalmazott drogformákhoz viszonyítva, ami azt jelenti, hogy kisebb drogdózisok szükségesek a kívánt terápiás hatás eléréséhez. 3. A találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények farmakokinetikai profiljait lényegileg nem befolyásolja a készítményeket szedõ alany jóllakott vagy kiéhezett állapota A találmány tárgyát képezik MAP-kináz inhibitor készítmény, amelyben a MAP-kináz inhibitor farmakokinetikai profilját lényegileg nem befolyásolja a készítményt szedõ alany jóllakott vagy kiéhezett állapota. Ez azt jelenti, hogy nincs lényegi különbség a felszívódott drog mennyiségében vagy a drog felszívódásának sebességében, ha a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményeket jóllakott állapotban adjuk be, ahhoz viszonyítva, ha kiéhezett állapotban adjuk be. Tehát a találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények lényegében eliminálják a táplálkozásnak a MAP-kináz inhibitor farmakokinetikájára kifejtett hatását. A találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény felszívódásának mértékében a különbség, ha jóllakott állapotban adjuk be, ahhoz viszonyítva, ha kiéhezett állapotban adjuk be, kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül 90%, kisebb, mint körülbelül 80%, kisebb, mint körülbelül 70%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 3%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 2%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 3%, vagy lényegében nincs különbség. Továbbá a találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény felszívódásának sebességében (azaz T max. ) a különbség, ha jóllakott állapotban adjuk be, ahhoz viszonyítva, ha kiéhezett állapotban adjuk be, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül 90%, kisebb, mint körülbelül 80%, kisebb, mint körülbelül 70%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 3%, vagy lényegében nincs különbség Az ilyen dózisforma (ami lényegében kizárja a táplálkozás hatását) elõnye az, hogy fokozza az alany kényelmét, ezáltal növeli az alany együttmûködési hajlandóságát, mivel az alanynak nem szükséges arra ügyelnie, hogy egy dózist étkezéssel vagy étkezés nélkül vegyen be. 4. A találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények rediszpergálhatósági profiljai A találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények további jellegzetes tulajdonsága, hogy a készítmények rediszperziója úgy történik, hogy a rediszpergált MAP-kináz inhibitor részecskék hatásos átlagos részecskemérete kisebb, mint 2 mikron. Ez azért lényeges, mivel ha a találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények beadáskor nem diszpergálódnának lényegében nanorészecskés részecskeméretben, akkor a dózisforma elvesztené azokat a kedvezõ hatásokat, amelyeket a MAP-kináz inhibitor nanorészecskés részecskeméretbe történõ formázása nyújt. Ez amiatt van, mert a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények kedvezõ hatása a kis részecskeméretbõl ered; ha a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények beadáskor nem diszpergálódnának lényegében nanorészecskés részecskeméretben, akkor összetapadt vagy agglomerált MAP-kináz inhibitor részecskék képzõdnének a nanorészecskés rendszer extrém magas, felületi szabad energiájának következtében, és a termodinamikai hajtóerõ miatt, ami a szabad energia általános csökkentésére törekszik. Ilyen agglomerált részecskék kialakulásával a dózisforma biológiai hozzáférhetõségének mértéke lecsökkenhet az alá, ami megfigyelhetõ a nanorészecskés MAPkináz inhibitor készítmény folyékony diszperziós formájával. A találmány szerinti, rediszpergált MAP-kináz inhibitor részecskék hatásos átlagos részecskemérete elõnyösen kisebb, mint körülbelül 2 mikron, kisebb, mint körülbelül 1900 nm, kisebb, mint körülbelül 1800 nm, kisebb, mint körülbelül 1700 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 900 nm, kisebb, mint körülbelül 800 nm, kisebb, mint körülbelül 700 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 20 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 7 nm és kisebb, mint körülbelül 0 nm, fényszóráson alapuló módszerekkel, mikroszkóppal vagy más, alkalmas módszerrel mérve.. Bioadhezív (tapadóképes) MAP-kináz inhibitor készítmények A találmány szerinti, bioadhezív MAP-kináz inhibitor készítmény legalább egy kationos felszínstabilizálót tartalmaz, amelyet lentebb részletesen ismertetünk. MAP-kináz inhibitor bioadhezív formái kivételes biológiai tapadóképességet (adhezivitást) mutatnak bioló- 7

8 giai felületeken, például nyálkahártyán. A bioadhezív kifejezés bármilyen vonzó kölcsönhatásra utal két biológiai felszín között, vagy egy biológiai és egy szintetikus felszín között. Bioadhezív, nanorészecskés MAPkináz inhibitor készítmények esetén a bioadhezív kifejezést a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények és biológiai szubsztrátok (azaz gasztrointesztinális nyálkahártya, tüdõszövet, orrnyálkahártya stb.) közötti adhézió leírására alkalmazzuk. Lásd például a 6,428,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást ( Bioadhesive Nanoparticulate Composition Having Cationic Surface Stabilizers ), amelyet a kitanítás részének tekintünk. A találmány szerinti, bioadhezív, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények bármilyen olyan szituációban alkalmazhatók, amelyben a készítmények alkalmazása biológiai felszínen kívánatos. A bioadhezív MAP-kináz inhibitor készítmények összefüggõ és egyenletes filmmel burkolják a célfelületet, amely film szabad szemmel nem látható. A bioadhezív MAP-kináz inhibitor készítmény lelassítja a készítmény szállítását, és néhány MAP-kináz inhibitor részecske nagy valószínûséggel a nyálkahártyasejteken kívül más szövethez is tapad, és ezáltal meghosszabbítja a MAP-kináz inhibitor hatását, ezáltal növeli a felszívódás mértékét és a beadott dózis biológiai hozzáférhetõségét. 6. A találmány szerinti MAP-kináz inhibitor készítmények farmakokinetikai profiljai A találmány tárgyát képezik egy vagy több, olyan MAP-kináz-inhibitort tartalmazó készítmények, amelyek kívánt farmakokinetikai profillal rendelkeznek, ha beadjuk azokat emlõs alanyoknak. Nanorészecskés MAP-kináz inhibitor beadott dózisának T max. -értéke elõnyösen kisebb, mint egy szokásosan alkalmazott, ugyanolyan MAP-kináz inhibitort tartalmazó, ugyanolyan dózisban beadott, nem nanorészecskés készítmény T max. -értéke. Továbbá a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény C max. -értéke elõnyösen nagyobb, mint egy szokásosan alkalmazott, ugyanolyan MAP-kináz inhibitort tartalmazó, ugyanolyan dózisban beadott, nem nanorészecskés készítmény C max. -értéke. MAP-kináz inhibitort tartalmazó, nem nanorészecskés készítménnyel végzett összehasonlító farmakokinetikai tesztben, ugyanolyan dózis beadása esetén, ugyanolyan MAP-kináz inhibitort tartalmazó nanorészecskés készítmény T max. -értéke elõnyösen kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül 90%, kisebb, mint körülbelül 80%, kisebb, mint körülbelül 70%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 2%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül % és kisebb, mint körülbelül % a nem nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény T max. -értékéhez viszonyítva. MAP-kináz inhibitort tartalmazó, nem nanorészecskés készítménnyel végzett összehasonlító farmakokinetikai tesztben, ugyanolyan dózis beadása esetén, ugyanolyan MAP-kináz inhibitort tartalmazó nanorészecskés készítmény C max. -értéke elõnyösen nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül 0%, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül 70%, nagyobb, mint körülbelül 80%, nagyobb, mint körülbelül 90%, nagyobb, mint körülbelül 0%, nagyobb, mint körülbelül 1%, nagyobb, mint körülbelül 1%, nagyobb, mint körülbelül 1%, nagyobb, mint körülbelül 1%, és nagyobb, mint körülbelül 0%, a nem nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény C max. - értékéhez viszonyítva. A kívánt farmakokinetikai profil a találmány szerinti megoldás vonatkozásában az a farmakokinetikai profil, amelyet egy MAP-kináz inhibitor kezdeti dózisa után mérünk. A készítményeket bármilyen módon lehet formázni (kiszerelni), a lentebb leírtak szerint. C) Kombinált farmakokinetikai profillal rendelkezõ készítmények A találmány még egy másik elõnyös megvalósítási módja szerint, egy kívánt farmakokinetikai profilt biztosító, elsõ MAP-kináz inhibitor készítményt együtt adunk be, egymást követõen adunk be, vagy kombinálunk legalább egy másik MAP-kináz inhibitor készítménnyel, amely egy eltérõ, kívánt farmakológiai profilt hoz létre. Kettõnél több MAP-kináz inhibitor készítményt be lehet adni együtt, be lehet adni egymást követõen, vagy kombinálni lehet. Míg legalább az egyik MAP-kináz inhibitor készítmény nanorészecskés részecskemérettel rendelkezik, addig a további egy vagy több MAP-kináz inhibitor készítmény lehet nanorészecskés, szolubilizált, vagy rendelkezhet szokásosan alkalmazott mikrorészecskés részecskemérettel. Például egy elsõ MAP-kináz inhibitor készítmény rendelkezhet nanorészecskés részecskemérettel, ami rövid T max. -értéket és tipikusan magasabb C max. -értéket határoz meg. Az elsõ MAP-kináz inhibitor készítményt lehet kombinálni, együtt vagy egymást követõen beadni egy második készítménnyel, amely: (1) eltérõ nanorészecskés MAP-kináz inhibitort tartalmaz, ami lassabb felszívódást mutat, és ezért hosszabb T max. - értékkel és tipikusan kisebb C max. -értékkel rendelkezik; (2) ugyanazt a MAP-kináz inhibitort tartalmazza, de amely nagyobb (de még nanorészecskés) részecskemérettel rendelkezik, és ezért lassabb felszívódást mutat, hosszabb T max. -értékkel és tipikusan kisebb C max. - értékkel rendelkezik; vagy (3) mikrorészecskés MAPkináz inhibitor készítményt tartalmaz (a MAP-kináz inhibitor ugyanaz vagy különbözik az elsõ készítményben található MAP-kináz inhibitortól), ami hosszabb T max. -értéket és tipikusan kisebb C max. -értéket mutat. A második, harmadik, negyedik stb. MAP-kináz inhibitor készítmény különbözhet az elsõtõl, és egymástól, például: (1) a MAP-kináz inhibitor fajtájában; (2) az egyes készítmények hatásos átlagos részecskeméretében; vagy (3) a MAP-kináz inhibitor dózisában. MAPkináz inhibitor készítmények különbözõ T max. -értéket produkálhatnak. Ilyen kombinációs készítmény csökkentheti a dózisadagolás gyakoriságát. 8

9 Ha a második MAP-kináz inhibitor készítmény nanorészecskés részecskemérettel rendelkezik, akkor a MAP-kináz inhibitor elõnyösen legalább egy felszínstabilizálóval rendelkezik a drogrészecskék felszínével asszociálva. Az egy vagy több felszínstabilizáló lehet ugyanaz, vagy lehet eltérõ attól a felszínstabilizálótól, amely az elsõ MAP-kináz inhibitor felületével asszociált. Ha gyorsan ható forma és hosszan ható forma együttes beadása kívánatos, a két formát elõnyösen kombináljuk egyetlen készítményben, például kettõs felszabadulást biztosító formában. D) Készítmények A találmány szerinti készítmények legalább egy, rosszul oldódó MAP-kináz inhibitort és legalább egy, felszínstabilizálót tartalmaznak. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható felszínstabilizálók asszociáltak a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor felszínével, de kémiailag nem reagálnak a MAP-kináz inhibitorral vagy önmagukkal. Elõnyösen a felszínstabilizáló egyedi molekulái lényegében mentesek intermolekuláris keresztkötésektõl. Szintén a találmány tárgyát képezik olyan nanorészecskés MAP-kináz inhibitorok, amelyek legalább egy felszínstabilizálót tartalmaznak felszínükkel asszociálva, egy vagy több, nem toxikus fiziológiailag elfogadható hordozóval, hatáserõsítõ adalék anyaggal (adjuvánssal) vagy vivõanyaggal (melyeket együttesen hordozónak nevezünk), készítményekben kiszerelve. 1. MAP-kináz inhibitor drogot tartalmazó részecskék A találmány szerinti nanorészecskék rosszul oldódó MAP-kináz inhibitort tartalmaznak. A MAP-kináz inhibitor diszkrét kristályos fázisként vagy amorf fázisként van jelen. A kristályos fázis különbözik a nem kristályos vagy amorf fázistól, amely kicsapási technikák eredményeiként alakul ki, például olyanban, amit leírnak az EP 27,796 számú szabadalmi iratban. A rosszul oldódó kifejezés azt jelenti, hogy a MAP-kináz inhibitor oldhatósága folyékony diszperziós közegben kisebb, mint körülbelül mg/ml, és elõnyösen kisebb, mint körülbelül 1 mg/ml. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható MAP-kináz inhibitor bármilyen MAP-kináz faktort gátolhat, amely például MAPK, ERK, MEK, MEKK, ERK1, ERK2, Raf, MOS, p21ras, GRB2, SOS, JNK, c¹jun, SAPK, JNKK, PAK, RAC és p38. MAP-kináz inhibitorok lehetnek például PD 18432, VX 74, SB 2190, anizomicin, PD 9809, SB380, U0126, AG 126, apigenin, HSP2-kináz inhibitor, ¹jód-tubercidin, MAP-kináz antiszensz oligonukleotid, kontroll MAP-kináz oligonukleotid, MAP-kináz kaszkád inhibitor, MAP-kináz inhibitor Set 1, MAPkináz inhibitor Set 2, MEK-inhibitor Set, olomucin, izoolomucin, N 9 -izopropil-olomucin, p38 MAP-kináz inhibitor, PD , SB 2474, SB 2190 hidroklorid, SB 2474 dihidroklorid, SB 380 szulfon, Ioto¹SB 380, SB 202, SC 68376, SKF 802, Tyrphostin AG 126, U0124, U012 és ZM Lásd Cal BioChem katalógus ixxviii. oldal, http// és 2. Nem MAP-kináz inhibitor aktív ágensek A találmány szerinti nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények tartalmazhatnak továbbá egy vagy több, nem MAP-kináz inhibitor aktív ágenst, hagyományos vagy nanorészecskés részecskeméretben. A nem MAP-kináz inhibitor aktív ágenseket elõállíthatjuk kristályos fázisban, amorf fázisban, félkristályos fázisban, félamorf fázisban vagy ezek keverékeiben. Ha a nem MAP-kináz inhibitor aktív ágens nanorészecskés részecskemérettel rendelkezik, azaz részecskemérete kisebb, mint 2 mikron, akkor elõnyösen egy vagy több felszínstabilizáló van asszociálva az aktív ágens felszínével. Továbbá ha az aktív ágens nanorészecskés részecskemérettel rendelkezik, akkor elõnyösen nehezen oldódik és diszpergálódik legalább egy, folyékony diszperziós közegben. A rosszul oldódik kifejezésen azt értjük, hogy az aktív ágens oldhatósága a folyékony diszperziós közegben kisebb, mint körülbelül mg/ml, kisebb, mint körülbelül mg/ml, kisebb, mint körülbelül mg/ml, vagy kisebb, mint 1 mg/ml. Alkalmas folyékony diszperziós közegek például: víz, vizes sóoldatok, pórsáfrányolaj és oldószerek, például etanol, t¹butanol, hexán és glikol. Ilyen aktív ágens lehet például egy terápiás ágens. Egy terápiás ágens lehet gyógyászati ágens, beleértve biológiai anyagokat, ilyenek például aminosavak, fehérjék, peptidek és nukleotidok. Az aktív ágens választható különféle, ismert drogok közül, ilyenek például aminosavak, fehérjék, peptidek, nukleotidok, elhízás elleni drogok, központi idegrendszer stimulánsai, karotenoidok, kortikoszteroidok, elasztázinhibitorok, gombaölõ szerek, onkológiai terápiás ágensek, antiemetikumok, analgetikumok, kardiovaszkuláris ágensek, gyulladásgátló ágensek, például NSAID¹k és COX 2- inhibitorok, anthelmintikumok, antiaritmiás ágensek, antibiotikumok (beleértve penicillineket), antikoagulánsok, antidepresszánsok, antidiabetikus ágensek, antiepileptikumok, antihisztaminok, antihipertenzív ágensek, antimuszkarin ágensek, antimikobakteriális ágensek, antineopláziás ágensek, immunszuppresszánsok, antitiroid ágensek, antivirális ágensek, anxiolítikumok, szedatívumok (hipnotikumok és neuroleptikumok), asztringensek, alfa-adrenerg receptor blokkoló ágensek, béta-adrenoreceptor blokkoló ágensek, vértermékek, vérpótlók, szív inotropikus ágensek, kontrasztanyagok, kortikoszteroidok, köhögéscsillapítók (expektoránsok és mukolitikumok), diagnosztikai ágensek, diagnosztikai leképezõágensek, diuretikumok, dopaminergikumok (Parkinson-kór elleni ágensek), hemosztatikumok, immunológiai ágensek, lipidszabályozó ágensek, izomlazítók, paraszimpatomimetikumok, paratiroid kalcitonin és bifoszfonátok, prosztaglandinok, radioaktív gyógyszerek, nemi hormonok (beleértve szteroidokat), antiallergén ágensek, stimulánsok és anoretikumok, szimpatomimetikumok, tiroid ágensek, vazodilatátorok és xantinok. Aktív ágensek említett osztályainak leírása és az egyes osztályokhoz tartozó anyagfajták felsorolása 9

10 megtalálható Martindalc s The Extra Pharmacopoeia címû könyvben (31. kiadás, The Pharmaceutical Press, London, 1996), amelyben leírtakat speciálisan a kitanítás részének tekintünk. Az aktív ágensek kereskedelmi forgalomban rendelkezésre állnak, és/vagy elõállíthatók szakember által ismert technikák alkalmazásával. Gyógyhatású élelmiszereket vagy étrend-kiegészítõket leírnak például Roberts és munkatársai, Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods címû könyvben (American Nutraceutical Association, 01), amelyben leírtakat speciálisan a kitanítás részének tekintünk. Gyógyhatású élelmiszereket vagy étrend-kiegészítõket szintén leírnak Physicians Desk Reference for Nutritional Supplements címû könyvben (1. kiadás, 01), és The Physicians Desk Reference for Herbal Medicines (1. kiadás, 01), mindkettõben leírtakat speciálisan a kitanítás részének tekintünk. Egy gyógyhatású élelmiszer vagy étrend-kiegészítõ, amely növényi eredetû szerként vagy funkcionális élelmiszerként is ismert, az étrend-kiegészítõk, vitaminok, ásványi anyagok, gyógyteák vagy gyógyhatású élelmiszerek csoportjának bármelyike lehet, amely orvosi vagy gyógyászati hatásokat képes kifejteni a testre. Gyógyhatású élelmiszerek vagy étrend-kiegészítõk például lutein, folsav, zsírsavak (például DHA és ARA), gyümölcs- és zöldségkivonatok, vitamin és ásványi anyag étrend-kiegészítõk, foszfatidil-szerin, liponsav, melatonin, glükózamin/kondroitin, Aloe vera, guggul, glutamin, aminosavak (például arginin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, treonin, triptofán és valin), zöld tea, likopén, teljes értékû élelmiszerek, élelmiszer-adalékanyagok, teák, növényi eredetû tápanyagok, antioxidánsok, gyümölcsök flavonoid-alkotórészei, ligetszépeolaj, lenmag, halolajok, tengeri állatokból származó olajok és probiotikumok. Gyógyhatású élelmiszerek vagy étrend-kiegészítõk lehetnek biológiailag módosított élelmiszerek, amelyeket géntechnológiailag módosítottak egy kívánt tulajdonság biztosítása céljából ( pharmafoods ). A találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitorral kombinációban beadandó vegyületet formázhatjuk külön a MAP-kináz inhibitor készítménnyel, vagy formázhatjuk együtt a MAP-kináz inhibitor készítménnyel. Ha egy MAP-kináz inhibitor készítmény együtt van formázva egy másik aktív ágenssel, a második aktív ágens bármilyen alkalmas módon formázható, például azonnali felszabadulást biztosító, gyors hatású, tartós felszabadulást biztosító vagy kettõs formára. 3. Felszínstabilizálók Szakember által ismert, alkalmas felszínstabilizálókat leírnak a 684 számú szabadalmi leírásban, amelyekrõl feltételezzük, hogy tartalmaznak olyanokat, amelyek a MAP-kináz inhibitor felszínével képesek asszociálni, de kémiailag nem kötõdnek vagy nem létesítenek kölcsönhatást a MAP-kináz inhibitorral. A felszínstabilizáló olyan mennyiségben asszociál a MAPkináz inhibitor felszínével, amely elegendõ annak fenntartásához, hogy a MAP-kináz inhibitor részecskék hatásos átlagos részecskemérete kisebb legyen, mint körülbelül 00 nm. Továbbá az egyedileg adszorbeálódott felszínstabilizáló molekulák elõnyösen lényegében mentesek intermolekuláris keresztkötésektõl. Két vagy több felszínstabilizálót lehet alkalmazni a találmány szerinti készítményben és eljárásokban. Alkalmas felszínstabilizálót elõnyösen ismert szerves és szervetlen gyógyászati segédanyagok közül lehet választani. Ilyen segédanyagok lehetnek különbözõ polimerek, alacsony molekulatömegû oligomerek, természetes termékek és felületaktív anyagok. Felszínstabilizálók lehetnek anionos, kationos, zwitterionos és ionos felületaktív anyagok. Felszínstabilizálókra jellegzetes példák: zselatin, kazein, lecitin (foszafatidok), dextrán, gumiarábikum, koleszterin, tragakant, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, cetosztearil-alkohol, cetomakrogol emulgeálóviasz, szorbitán-észterek, poli(oxi-etilén)-alkil-éterek (például makrogol-éterek, például cetomacrogol 00), poli(oxi-etilén)-ricinusolaj-származékok, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek (például kereskedelmi forgalomban rendelkezésre álló Tweenek, például Tween és Tween 80, ICI Speciality Chemicals), polietilénglikolok (például Carbowax és 934, Union Carbide), poli(oxi-etilén)- sztearátok, kolloid szilícium-dioxid, foszfátok, nátriumdodecil-szulfát, kalcium-karboxi-metil-cellulóz, nátriumkarboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol) (PVA), poli(vinil-pirrolidon) (PVP), 4¹(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenol etilén-oxiddal és formaldehiddel alkotott polimerje (amely tyloxapolként, superione-ként és tritonként is ismert), poloxamerek (például Pluronic F68 és F8, amelyek etilénoxid és propilén-oxid blokk-kopolimerjei), poloxaminok (például Tetronic 908, amely Poloxamine 908 -ként is ismert; amely propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminhoz való, egymást követõ hozzáadásából származó, tetrafunkcionális blokk-kopolimer; BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J.), Tetronic 08 (T 08) (BASF Wyandotte Corporation), nátrium-szulfo-borostyánkõsav dialkil-észterei [például Aerosol OT, amely nátrium-szulfo-borostyánkõsav dioktil-észtere (DOSS), American Cyanamid], Duponol P, amely egy nátrium-lauril-szulfát (DuPont), Triton X 0, amely egy alkil-aril-poliéter-szulfonát (Rohm and Haas), Crodestas F 1, amely szacharóz-sztearát és szacharóz-disztearát keveréke (Croda Inc.), p¹izononil-fenoxipoli(glicidol), amely Olin-IOG -ként vagy Surfactant G -ként is ismert (Olin Chemicals, Stanford, CT), Crodestas SL (Croda Inc.), és SA9OHCO, amely C 18 H 37 CH 2 C(O)N(CH 3 ) CH 2 (CHOH) 4 (CH 2 OH) 2 (Eastman Kodak Co.), dekanoil-n-metil-glükamid, n¹decil- - D-glükopiranozid, n¹decil- -D-maltopiranozid, n¹dodecil- -D-glükopiranozid, n¹dodecil- -D-maltozid, heptanoil- N-metil-glükamid, n¹heptil- -D-glükopiranozid, n¹heptil- -D-tioglükozid, n¹hexil- -D-glükopiranozid, nonanoil-nmetil-glükamid, n¹noil- -D-glükopiranozid, oktanoil-nmetil-glükamid, n¹oktil- -D-glükopiranozid, oktil- -D-

11 tioglükopiranozid, PEG-foszfolipid, PEG-koleszterin, PEG-koleszterin-származék, PEG-A-vitamin, PEG-E-vitamin, lizozim és vinil-acetát és vinil-pirrolidon random kopolimerjei, és hasonlók. Alkalmas kationos felszínstabilizálók lehetnek például polimerek, biopolimerek, poliszacharidok, cellulózfélék ( cellulosics ), alginátok, foszfolipidek és nem polimer vegyületek, például zwitterionos stabilizálók, polin-metil-piridinium, anthryul-piridinium-klorid, kationos foszfolipidek, chitosan, polilizin, poli(vinil-imidazol), polibrén, poli(metil-metakrilát)-trimetil-ammónium-bromid (PMMTMABr), hexil-dezil-trimetil-ammónium-bromid (HDMAB) és poli(vinil-pirrolidon)-2-dimetil-amino-etilmetakrilát-dimetil-szulfát. Más alkalmas kationos stabilizálók lehetnek például kationos lipidek, szulfónium, foszfónium és kvaterner ammóniumvegyületek, például sztearil-trimetilammónium-klorid, benzil-di(2¹klór-etil)-etil-ammóniumbromid, kókuszdióolajból származó trimetilammónium-klorid vagy ¹bromid, kókuszdióolajból származó metil-dihidroxi-etil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, decil-trietil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxietil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, C 12 -dimetilhidroxi-etil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, kókuszdióolajból származó dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, mirisztil-trimetil-ammónium-metil-szulfát, lauril-dimetil-benzil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, lauril-dimetil-(etén-oxi) 4 -ammónium-klorid vagy ¹bromid, N¹alkil-(C )-dimetil-benzil-ammónium-klorid, N¹alkil-(C )-dimetil-benzil-ammónium-klorid, N¹tetradecilid-metil-benzil-ammónium-kloridmonohidrát, dimetil-didecil-ammónium-klorid, N¹alkilés (C )-dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid, trimetil-ammónium-halid, alkil-trimetil-ammónium-sók és dialkil-dimetil-ammónium-sók, lauril-trimetilammónium-klorid, etoxilált alkil-amido-alkil-dialkilammónium-sók és/vagy egy etoxilált trialkil-ammónium¹só, dialkil-benzol-dialkil-ammónium-klorid, N¹didecil-dimetil-ammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetilbenzil-ammónium-klorid-monohidrát, N¹alkil-(C )- dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid és dodecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid, dialkil-benzol-alkil-ammónium-klorid, lauril-trimetil-ammónium-klorid, alkilbenzil-metil-ammónium-klorid, alkil-benzil-dimetilammónium-bromid, C 12 -trimetil-ammónium-bromidok, C -trimetil-ammónium-bromidok, C 17 -trimetil-ammónium-bromidok, dodecil-benzil-trietil-ammónium-klorid, polidiallil-dimetil-ammónium-klorid (DADMAC), dimetilammónium-kloridok, alkil-dimetil-ammónium-halogenidek, tricetil-metil-ammónium-klorid, decil-trimetilammónium-bromid, dodecil-trietil-ammónium-bromid, tetradecil-trimetil-ammónium-bromid, metil-trioktilammónium-klorid (ALIQUAT 336 ), POLYQUAT (poliquaternium ; Buckman Laboratories, TN), tetrabutil-ammónium-bromid, benzil-trimetil-ammóniumbromid, kolin-észterek (például zsírsavak kolin-észterei), benzalkónium-klorid, sztearalkónium-klorid-vegyületek (például sztearil-trimónium-klorid és disztearil-dimónium-klorid), cetil-piridinium-bromid vagy ¹klorid, kvaternerizált poli(oxi-etil)-alkil-aminok halidsói, MIRA POL (kvaternerizált ammóniumsók polimerjei), AL- KAQUAT (benzalkónium-klorid), alkil-piridinium-sók, aminok, például alkil-aminok, dialkil-aminok, alkanolaminok, polietilén-poliaminok, N,N-dialkil-amino-alkilakrilátok és vinil-piridin, aminsók, például lauril-aminacetát, sztearil-amin-acetát, alkil-piridinium¹só és alkilimidazolinium¹só, és amin-oxidok, imidazolinium-sók, protonált kvaterner akrilamidok, metilált kvaterner polimerek, például poli[diallil-dimetil-ammónium-klorid] és poli[n¹metil-vinil-piridinium-klorid], valamint kationos guar. Ilyen kationos felszínstabilizálókat és más alkalmas kationos felszínstabilizálókat leír J. Cross és E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation címû könyvben (Marcel Dekker, 1994); P. és D. Rubingh (szerkesztõk), Cationic Surfactants: Physical Chemistry címû könyvben (Marcel Dekker, 1991); és J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry címû könyvben (Marcel Dekker, 1990). Nem polimer felszínstabilizáló lehet bármilyen nem polimer vegyület, például benzalkónium-klorid, egy karbóniumvegyület, egy foszfóniumvegyület, egy oxóniumvegyület, egy halóniumvegyület, egy kationos szerves fémvegyület, egy kvaterner foszforvegyület, egy piridiniumvegyület, egy aniliniumvegyület, egy ammóniumvegyület, egy hidroxil-ammónium-vegyület, egy primer ammóniumvegyület, egy szekunder ammóniumvegyület, egy tercier ammóniumvegyület és NR 1 R 2 R 3 R 4 (+) általános képletû kvaterner ammóniumvegyületek. NR 1 R 2 R 3 R 4 (+) általános képletû vegyületek: (i) R 1 R 4 egyike sem CH 3 ; (ii) R 1 R 4 közül az egyik CH 3 ; (iii) R 1 R 4 közül három CH 3 ; (iv) R 1 R 4 mindegyike CH 3 ; (v) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 közül az egyik C 6 H CH 2 és R 1 R 4 közül az egyik hét szénatomos vagy rövidebb alkillánc; (vi) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 közül az egyik C 6 H CH 2 és R 1 R 4 közül az egyik tizenkilenc szénatomos vagy hosszabb alkillánc; (vii) R 1 R 4 közül kettõ CH 3 és R 1 R 4 közül az egyik C 6 H (CH 2 ) n -csoport, amelyben n>1; (viii) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 közül az egyik C 6 H CH 2 és R 1 R 4 közül az egyik legalább egy heteroatomot tartalmaz; (ix) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 közül az egyik C 6 H CH 2 és R 1 R 4 közül az egyik legalább egy halogénatomot tartalmaz; (x) R 1 R 4 közül kettõ CH 3,R 1 R 4 közül az egyik C 6 H CH 2 és R 1 R 4 közül az egyik legalább egy ciklikus fragmenst tartalmaz; (xi) R 1 R 4 közül kettõ CH 3 és R 1 R 4 közül az egyik fenilgyûrû; vagy (xii) R 1 R 4 közül kettõ CH 3 és R 1 R 4 közül kettõ tisztán alifás fragmens. Ilyen vegyületek lehetnek például behenalkóniumklorid, benzetónium-klorid, cetil-piridinium-klorid, behentrimónium-klorid, lauralkónium-klorid, cetalkóniumklorid, cetrimónium-bromid, cetrimónium-klorid, cetilamin-hidrogén-fluorid, klór-allil-metén-amin-klorid 11

12 (Quaternium¹), disztearil-dimónium-klorid (Quaternium¹), dodecil-dimetil-etil-benzil-ammónium-klorid (Quaternium¹14), Quaternium¹22, Quaternium¹26, Quaternium¹18 hektorit, dimetil-amino-etil-kloridhidrogén-klorid, cisztein-hidrogén-klorid, dietanol-ammónium-poe-()-oletil-éter-foszfát, dietanol-ammónium-poe¹(3)-oleil-éter-foszfát, faggyú-alkónium-klorid, dimetil-dioktadecil-ammónium-bentonit, sztearalkónium-klorid, domifén-bromid, denatónium-benzoát, mirisztalkónium-klorid, laurtrimónium-klorid, etilén-diamin-dihidrogén-klorid, guanidin-hidrogén-klorid, piridoxin-hcl, iofetamin-hidrogén-klorid, meglumin-hidrogénklorid, metil-benzetónium-klorid, mirtrimónium-bromid, oleil-trimónium-klorid, polikvaternium-1, prokain-hidrogén-klorid, cocobetain, sztearalkónium-bentonit, sztearalkónium-hektonit, sztearil-trihidroxi-etil-propilén-diamin-dihidrogén-fluorid, faggyú-trimónium-klorid és hexadecil-trimetil-ammónium-bromid. Felszínstabilizálók kereskedelmi forgalomban rendelkezésre állnak, és/vagy szakember által ismert technikák alkalmazásával elõállíthatók. A felszínstabilizálók többsége ismert gyógyászati segédanyag, és részletes leírásuk megtalálható a Handbook of Pharmaceutical Excipients címû könyvben, melyet közösen jelentetett meg az American Pharmaceutical Association és a The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 00), melyet speciálisan a kitanítás részének tekintünk. 4. Nanorészecskés MAP-kináz inhibitor/felszínstabilizáló részecskemérete A találmány szerinti megoldásban a részecskeméretet súlyozott átlagos részecskeméret alapján határozzuk meg, melyet szakember által jól ismert, szokásosan alkalmazott részecskeméret-mérõ technikákkal mérünk. Ilyen technikák lehetnek például szedimentációs erõtérbeli áramlási frakcionálás ( sedimentation field flow fractionation, azaz sedimentation FFF ), fotonkorrelációs spektroszkópia, fényszórás és lemezes (disc) centrifugálás. A találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények hatásos átlagos részecskemérete kisebb, mint körülbelül 2 mikron. A hatásos átlagos részecskemérete kisebb, mint körülbelül 2 mikron kifejezés azt jelenti, hogy a MAP-kináz inhibitor részecskék legalább 0%-ának részecskemérete kisebb, mint 2 mikron, a fentebb leírt technikákkal mérve. A találmány más elõnyös megvalósítási módjai szerint a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor részecskék hatásos átlagos részecskemérete kisebb, mint körülbelül 1900 nm, kisebb, mint körülbelül 1800 nm, kisebb, mint körülbelül 1700 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 900 nm, kisebb, mint körülbelül 800 nm, kisebb, mint körülbelül 700 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 20 nm, kisebb, mint körülbelül nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 7 nm, vagy kisebb, mint körülbelül 0 nm, a fentebb leírt technikákkal mérve. A találmány további más elõnyös megvalósítási módjai szerint a részecskék legalább körülbelül 70%¹a, körülbelül 90%¹a, körülbelül 9%¹a, vagy körülbelül 99%¹a olyan részecskemérettel rendelkezik, ami kisebb, mint a hatásos átlagos részecskeméret, azaz kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 1900 nm, kisebb, mint körülbelül 1800 nm stb. Ha a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény továbbá egy vagy több, nanorészecskés nem MAP-kináz inhibitor aktív ágenst is tartalmaz, akkor az ilyen aktív ágensek hatásos átlagos részecskemérete kisebb, mint körülbelül 00 nm (azaz 2 mikron), kisebb, mint körülbelül 1900 nm, kisebb, mint körülbelül 1800 nm, kisebb, mint körülbelül 1700 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 900 nm, kisebb, mint körülbelül 800 nm, kisebb, mint körülbelül 700 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 20 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 7 nm, vagy kisebb, mint körülbelül 0 nm, fényszórási módszerekkel, mikroszkóppal vagy más alkalmas módszerrel mérve. A hatásos átlagos részecskemérete kisebb, mint körülbelül 2 mikron kifejezés azt jelenti, hogy a MAP-kináz inhibitor vagy aktív ágens részecskék legalább 0%- ának részecskemérete kisebb, mint 2 mikron, súlyozva, a fentebb leírt technikákkal mérve. A találmány más elõnyös megvalósítási módjai szerint a részecskék legalább körülbelül 70%¹a, körülbelül 90%¹a, körülbelül 9%¹a, vagy körülbelül 99%¹a olyan részecskemérettel rendelkezik, ami kisebb, mint a hatásos átlagos részecskeméret, azaz kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 1900 nm, kisebb, mint körülbelül 1800 nm stb. Ha a nanorészecskés MAP-kináz inhibitort kombináljuk más, hagyományos vagy mikrorészecskés MAPkináz inhibitor vagy nem MAP-kináz inhibitor készítménnyel, akkor az ilyen hagyományos készítmény szolubilizálva van, vagy hatásos átlagos részecskemérete nagyobb, mint körülbelül 2 mikron. A hatásos átlagos részecskemérete nagyobb, mint körülbelül 2 mikron kifejezés azt jelenti, hogy a hagyományos MAP-kináz inhibitor vagy aktív ágens részecskék legalább 0%- ának részecskemérete nagyobb, mint 2 mikron, súlyozva, a fentebb leírt technikákkal mérve. A találmány más elõnyös megvalósítási módjai szerint a hagyományos MAP-kináz inhibitor vagy aktív ágens részecskék legalább körülbelül 70%¹a, körülbelül 90%¹a, körülbelül 9%¹a, vagy körülbelül 99%¹a körülbelül 2 mikronnál nagyobb részecskemérettel rendelkezik.. Más gyógyászati segédanyagok A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy vagy több kötõanyagot, töltõanyagot, 12

13 kenõanyagokat, szuszpendálóágenst, édesítõszert, ízesítõszert, tartósítószert, puffert, nedvesítõágenst, dezintegránst (mállasztószert), effervescens ágenst és más segédanyagot is. Ilyen segédanyagok szakember által jól ismertek. Töltõanyag lehet például laktóz-monohidrát, vízmentes laktóz és különféle keményítõk; kötõanyagok lehetnek különbözõ cellulózok és keresztkötött poli(vinil-pirrolidon), mikrokristályos cellulóz, például Avicel PH1 és Avicel PH2, mikrokristályos cellulóz és kovásodott mikrokristályos cellulóz (ProSolv SMCC ). Alkalmas kenõanyagok lehetnek például olyan ágensek, amelyek hatást képesek kifejteni az összenyomandó por fluiditására, ilyenek kolloid szilícium-dioxid, például Aerosil 0, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát és szilikagél. Édesítõszerek lehetnek például bármilyen természetes vagy mesterséges édesítõszer, például szacharóz, xilitol, nátrium-szacharin, ciklamát, aszpartám és aceszulfám. Ízesítõszerek lehetnek például Magnasweet (kereskedelmi neve MAFCO), rágógumi-ízesítõ és gyümölcsízek, és hasonlók. Tartósítószerek lehetnek például kálium-szorbát, metil-parabén, propil-parabén, benzoesav és sói, parahidroxi-benzoesav más észterei, például butil-parabén, alkoholok, például etil- vagy benzil-alkohol, fenolos vegyületek, például fenol, vagy kvaterner vegyületek, például benzalkónium-klorid. Alkalmas hígítószerek lehetnek gyógyászatilag elfogadható, inert töltõanyagok, például mikrokristályos cellulóz, laktóz, dibázikus kalcium-foszfát, szacharidok és/vagy az elõbbiek bármilyen keverékei. Hígítószer lehet például mikrokristályos cellulóz, például Avicel PH1 és Avicel PH2; laktóz, például laktóz-monohidrát, vízmentes laktóz és Pharmatose DCL21; dibázikus kalcium-foszfát, például Emcompress ; mannit; keményítõ; szorbit; szacharóz; és glükóz. Alkalmas dezintegráns (mállasztószer) lehet lazán keresztkötött poli(vinil-pirrolidon), gabonakeményítõ, burgonyakeményítõ, kukoricakeményítõ, és módosított keményítõk, nátrium-kroszkarmellóz, kroszpovidon, nátrium-keményítõ-glikolát, és ezek keverékei. Alkalmas effervescens ágensek lehetnek például effervescens párok, például egy szerves sav és egy karbonát vagy hidrogén-karbonát. Alkalmas szerves sav lehet például citromsav, borkõsav, almasav, fumársav, adipinsav, borostyánkõsav és alginsav, és anhidridek és savak sói. Alkalmas karbonátok és hidrogénkarbonátok lehetnek például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, magnézium-karbonát, nátrium-glicinkarbonát, L¹lizin-karbonát és arginin-karbonát. Ezzel alternatív módon az effervescens párnak csak a nátrium-hidrogén-karbonát-komponense van jelen. 6. Nanorészecskés MAP-kináz inhibitor és stabilizáló koncentrációja A MAP-kináz inhibitor és egy vagy több, felszínstabilizáló relatív mennyisége tág tartományban változhat. A felszínstabilizálók optimális mennyisége függhet például a konkrét, kiválasztott MAP-kináz inhibitortól, a hidrofil-lipofil egyensúlytól (HLB), olvadásponttól, a felszínstabilizáló vízben való oldhatóságától és a stabilizáló vizes oldatainak felszíni tenziójától stb. A legalább egy MAP-kináz inhibitor koncentrációja az alábbiak szerint változhat: körülbelül 99, tömeg% és körülbelül 0,001 tömeg% közötti, körülbelül 9 tömeg% és körülbelül 0,1 tömeg% közötti és körülbelül 90 tömeg% és körülbelül 0, tömeg% közötti, a MAPkináz inhibitor és legalább egy felszínstabilizáló összesített tömegére vonatkoztatva, más segédanyagot nem beleértve. A legalább egy felszínstabilizáló koncentrációja a következõk szerint változhat: körülbelül 0, tömeg% és körülbelül 99,999 tömeg% közötti, körülbelül,0 tömeg% és körülbelül 99,9 tömeg% közötti és körülbelül tömeg% és körülbelül 99, tömeg% közötti, a legalább egy MAP-kináz inhibitor és legalább egy felszínstabilizáló összesített tömegére vonatkoztatva, más segédanyagot nem beleértve. E) Eljárások nanorészecskés formák elõállítására A nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményeket elõ lehet állítani például õrlési, kicsapási vagy homogenizációs technikákkal. Nanorészecskés készítmények elõállítására szolgáló módszereket szintén leírtak az,18,187 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method of Grinding Pharmaceutical Substances ),,718,388 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances ),,862,999 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method of Grinding Pharmaceutical Substances ),,66,331 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers ),,662,883 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers ),,,932 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents ),,43,133 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Process of Preparing X¹Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles ),,34,270 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles ),,,118 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles ) és az,470,83 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation ), melyek mindegyikében leírtakat speciálisan a kitanítás részének tekintünk. Egy vagy több, nem MAP-kináz inhibitor aktív ágens és a MAP-kináz inhibitor méretét egyidejûleg lehet csökkenteni, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor és nanorészecskés nem MAP-kináz inhibitor aktív ágenst tartalmazó készítmény elõállítása céljából. Egy 13

14 nem MAP-kináz inhibitor aktív ágenst, amely hagyományos vagy nanorészecskés méretû, a részecskeméretcsökkentés után is hozzá lehet adni a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményhez. A találmány még egy másik elõnyös megvalósítási módja szerint a találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményeket úgy lehet elõállítani, hogy a forma többféle nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményt tartalmazzon, amelyekben az egyes készítmények különbözõ hatásos átlagos részecskemérettel rendelkeznek. Ilyen készítményeket úgy lehet elkészíteni, hogy az egyes nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményeket külön-külön állítjuk elõ, például õrlési, kicsapási vagy homogenizációs technikák alkalmazásával, azt követõen egyesítjük a különféle készítményeket egyetlen dózisforma elkészítése céljából. A nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményeket alkalmazhatjuk szilárd vagy folyékony dózisformákban, ilyenek például folyékony diszperziók, gélek, aeroszolok, kenõcsök, krémek, szabályozott felszabadulást biztosító formák, gyorsan olvadó formák, liofilizált formák, tabletták, kapszulák, késleltetett felszabadulást biztosító formák, tartós felszabadulást biztosító formák, pulzáló felszabadulást biztosító formák, valamint kevert azonnali felszabadulást és szabályozott felszabadulást biztosító formák. 1. Õrlés nanorészecskés diszperziók elõállítása céljából Nanorészecskés diszperzió elõállítása céljából vizes közegben lévõ MAP-kináz inhibitorok õrlésére szolgáló eljárásban MAP-kináz inhibitor részecskéket diszpergálunk olyan folyékony diszperziós közegben, amelyben a MAP-kináz inhibitor rosszul oldódik, azt követõen mechanikai módszert alkalmazunk õrlõközegek jelenlétében, a MAP-kináz inhibitor részecskeméretének csökkentése céljából, a kívánt hatásos átlagos részecskeméret elérése céljából. A MAP-kináz inhibitor részecskék méretének csökkentését legalább egy felszínstabilizáló jelenlétében lehet végezni. Más módszer szerint a MAP-kináz inhibitor részecskéket érintkeztetni lehet egy vagy több felszínstabilizálóval, a koptatás (attritálás) elõtt vagy után. Más vegyületeket, például hígítószereket lehet adni a MAP-kináz inhibitort és felszínstabilizálót tartalmazó készítményhez, a méretcsökkentési eljárás elõtt, alatt vagy után. Diszperziókat folyamatos üzemmódban vagy szakaszosan ( batch ) lehet gyártani. 2. Kicsapás nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények elõállítása céljából A kívánt MAP-kináz inhibitor készítmény kialakítására szolgáló más módszer a mikroprecipitáció. Ez az eljárás MAP-kináz inhibitorok stabil diszperziójának elõállítására szolgál egy vagy több felszínstabilizáló, és egy vagy több kolloidstabilitást fokozó, felületaktív ágens jelenlétében, amelyek mentesek bármilyen nyomnyi mennyiségben jelen lévõ toxikus oldószertõl vagy szolubilizált nehézfém-szennyezõdésektõl. Ilyen eljárásokban például (1) legalább egy MAP-kináz inhibitort feloldunk egy alkalmas oldószerben; (2) az (1) lépés eredményeként kapott formát hozzáadjuk egy oldathoz, amely legalább egy felszínstabilizálót tartalmaz, elõállítva egy tiszta oldatot; és (3) a (2) lépés eredményeként kapott formát kicsapjuk egy alkalmas nem szolvens anyaggal. Az eljárást követõen eltávolíthatunk dialízissel vagy diafiltrálással bármilyen kivált sót, ha jelen van, és a diszperziót töményítjük általános ismert módszerrel. Diszperziókat folyamatos üzemmódban vagy szakaszosan ( batch ) lehet gyártani. 3. Homogenizálás nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények elõállítása céljából Nanorészecskés készítmények elõállítására szolgáló homogenizálási módszereket leírnak például az,,118 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ( Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles ). Ilyen eljárásban egy folyékony diszperziós közegben MAP-kináz inhibitor részecskéket diszpergálunk, ezután a diszperziót homogenizálásnak vetjük alá a MAP-kináz inhibitor részecskeméretének csökkentése céljából, a kívánt hatásos átlagos részecskeméret elérése céljából. A MAP-kináz inhibitor részecskék méretét legalább egy felszínstabilizáló jelenlétében lehet csökkenteni. Más módszer szerint a MAP-kináz inhibitor részecskéket érintkeztetni lehet egy vagy több felszínstabilizálóval, a koptatás (attritálás) elõtt vagy után. Más vegyületeket, például hígítószereket lehet adni a MAP-kináz inhibitort és felszínstabilizálót tartalmazó készítményhez, a méretcsökkentési eljárás elõtt, alatt vagy után. Diszperziókat folyamatos üzemmódban vagy szakaszosan ( batch ) lehet gyártani. F) Eljárások egy vagy több, felszínstabilizálót tartalmazó, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor formák alkalmazására MAP-kináz inhibitorok hasznosan alkalmazhatók gyulladásos betegségek kezelésére. Például a közelmúltban kimutatták, hogy IL 1b és TNF-alfa proinflammációs citokinek keringésben lévõ szintjének csökkentése jótékony klinikai hatásokkal jár különbözõ gyulladásos betegségek, például reumatoid arthritis és Crohn-féle betegség esetén. A p38 MAP-kinázról ismeretes, hogy szignáltranszdukciót szabályoz környezeti stresszre adott válaszként, és lehetõséget biztosít IL 1b és TNF-alfa termelésének megállítására a kaszkád korai szakaszában. Lásd A találmány szerinti nanorészecskés készítményeket embereknek és állatoknak bármilyen gyógyászatilag elfogadható módon be lehet adni, például orálisan, pulmonárisan, rektálisan, opthalmikusan, vastagbélen keresztül, parenterálisan (például intravénásan, intramuszkulárisan vagy szubkután), intraciszternálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan, lokálisan (például porok, kenõcsök vagy cseppek formájában), bukkálisan, nazálisan vagy topikálisan. A leírásban az alany kifejezésen egy állatot, elõnyösen egy emlõsszervezetet értünk, beleértve embert vagy nem embert. A páciens és az alany kifejezéseket egymással felcserélhetõ módon használjuk. 14

15 Parenterális injekcióra alkalmas készítmények fiziológiailag elfogadható, steril vizes vagy nemvizes oldatokat, diszperziókat, szuszpenziókat vagy emulziókat, valamint steril porokat tartalmazhatnak steril, injektálható oldatok vagy diszperziók elõkészítéséhez. Alkalmas vizes és nemvizes hordozók, hígítószerek, oldószerek vagy vivõanyagok lehetnek például etanol, poliolok (propilénglikol, polietilénglikol, glicerin és hasonlók), alkalmas keverékeik, növényi olajok (például olívaolaj), és injektálható szerves észterek, például etil-oleát. Megfelelõ mértékû fluiditás fenntartása céljából például burkolást lehet alkalmazni, például lecitinnel, diszperziók esetén a kívánt részecskeméret fenntartásával, és felületaktív anyagok alkalmazásával. A nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmények tartalmazhatnak hatáserõsítõ adalék anyagokat, például tartósító¹, nedvesítõ¹, emulgeáló- és diszpergálóágenseket is. Mikroorganizmusok növekedésének megelõzése céljából különbözõ antibakteriális és gombaölõ szereket lehet alkalmazni, például parabént, klór-butanolt, fenolt, szorbinsavat és hasonlókat. Kívánatos lehet izotóniás ágensek, például cukrok, nátrium-klorid és hasonlók alkalmazása. Az injektálható gyógyászati forma meghosszabbított felszívódását felszívódást késleltetõ ágensekkel lehet elérni, például alumínium-monosztearát és zselatin alkalmazásával. Orális beadásra szolgáló szilárd dózisformák lehetnek kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Ilyen szilárd dózisformákban a nanorészecskés MAP-kináz inhibitort az alábbiakkal keverhetjük: (a) egy vagy több segédanyaggal (vagy hordozóval), például nátrium-citráttal vagy dikalcium-foszfáttal; (b) töltõanyagokkal, például keményítõvel, laktózzal, szacharózzal, glükózzal, mannittal és kovasavval; (c) kötõanyagokkal, például karboxi-metil-cellulózzal, alginátokkal, zselatinnal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, szacharózzal és akáciagumival; (d) nedvesítõszerrel, például glicerinnel; (e) dezintegránsokkal (mállasztószerekkel), például agaragarral, kalcium-karbonáttal, burgonyavagy tápiókakeményítõvel, alginsavval, bizonyos komplex szilikátokkal és nátrium-karbonáttal; (f) oldódást késleltetõ anyagokkal, például paraffinnal; (g) felszívódást gyorsító anyagokkal, például kvaterner ammóniumvegyületekkel; (h) nedvesítõágensekkel, például cetil-alkohollal és glicerin-monosztearáttal; (i) adszorbensekkel, például kaolinnal és bentonittal; és kenõanyagokkal, például talkummal, kalcium-sztearáttal, magnézium-sztearáttal, szilárd polietilénglikolokkal, nátrium-lauril-szulfáttal vagy keverékeivel. Kapszulák, tabletták és pirulák esetén a dózisformák tartalmazhatnak pufferelõágenseket is. Orális beadásra szolgáló folyékony dózisformák lehetnek gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek. A MAP-kináz inhibitoron kívül a folyékony dózisformák tartalmazhatnak szakember által általánosan ismert, inert oldószereket, például vizet vagy más oldószereket, szolubilizálóágenseket és emulgeátorokat. Ilyen inert hígítószereken kívül a készítmények tartalmazhatnak hatáserõsítõ adalék anyagokat, például nedvesítõágenseket, emulgeáló- és szuszpendálóágenseket, édesítõszereket, ízesítõszereket és illatosítóágenseket. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a MAP-kináz inhibitor hatásos mennyiségét meg lehet határozni empirikusan, és alkalmazása történhet tiszta formában vagy gyógyszerformában, például gyógyászatilag elfogadható sóként, észterként vagy prodrog formájában. A találmány szerinti nanorészecskés készítményekben lévõ MAP-kináz inhibitor tényleges dózismennyiségeit úgy lehet variálni, hogy olyan mennyiségû hatóanyaghoz jussunk, amely hatásos egy kívánt terápiás válasz eléréséhez egy konkrét készítmény és beadási mód esetén. A kiválasztott dózismennyiség tehát a kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától, a MAP-kináz inhibitor hatásosságától, a kezelés kívánt idõtartamától és más faktoroktól függ. A napi dózist beadhatjuk egyetlen vagy több dózisban. Azonban nyilvánvaló, hogy a konkrét dózismennyiség bármilyen adott páciens esetén sokféle faktortól függ, például a testtömegtõl, általános egészségi állapottól, nemtõl, táplálkozástól, a beadás idõtartamától és módjától, a beadott MAP-kináz inhibitor hatásosságától, a felszívódás és a kiválasztás sebességétõl, más drogokkal való kombinálástól és az adott, kezelendõ betegség súlyosságától, és orvostudományban jártas szakember által ismert, hasonló faktoroktól. Az alábbiakban megadott példákkal a találmány szerinti megoldást kívánjuk szemléltetni. Azonban nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti megoldás nem korlátozódik a példákban ismertetett konkrét körülményekre és részletekre. A leírásban található bármelyik és valamennyi hivatkozás, továbbá nyilvánosan rendelkezésre álló dokumentum, beleértve amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a kitanítás részét képezi. 1. példa A példában leírtak célja nanorészecskés VX 74 készítmény elõállítása, amely vegyület MAPkináz inhibitor. 01-ben a Vertex cég II. fázisú, igazoló vizsgálatokat ( Proof of Concept ) végzett orális p38 MAP-kináz inhibitorára, VX 74¹re, reumatoid arthritis esetén. A Vertex kutatói 1996-ban feltárták a p38 MAP-kináz szerkezetét, és azt követõen intenzív modellezés és számítógépes kémiai kutatás eredményeként 1998-ban kihozták a VX 74¹öt, mint kiemelt jelöltet. A Vertex 1999 márciusában kezdte az elsõ klinikai kísérleteket VX 74-tel, és feltáró vizsgálatokat végzett VX 74-tel reumatoid arthritises pácienseken. 00. januárban a Vertex megkezdte dózisbeállító, II. fázisú klinikai kísérleteit VX 74-tel reumatoid arthritises pácienseken. Lásd A VX 74 szerkezetét az alábbiakban bemutatjuk ( no/):

16 tömeg% VX 74¹öt és 2 tömeg% Pluronic F8¹at (amely poli(etilén-oxid) és poli(propilén-oxid) triblokk-kopolimerje) tartalmazó keveréket 0 cm 3 ¹es recirkulációs kamrával felszerelt, DYNO -Mill malomban õröltünk 6 óra hosszáig, C¹on, 00 m¹es, PolyMill 00 jelû közeg alkalmazásával. Az õrölt VX 74 diszperzió átlagos részecskemérete (volumetrikus statisztika alapján) 231 nm volt, 0%¹a <218 nm, 90%¹a <31 nm és 9%¹a <4 nm, melyet Horiba LA 9 típusú lézerszóráson alapuló, részecskeeloszlási analizátor (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mértünk. Ebben a példában bemutattuk stabil, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény sikeres elõállítását. 2. példa A példában leírtak célja nanorészecskés VX 74 diszperzió steril szûrésének bemutatása. Az 1. példában leírtak szerint elõállított, nanorészecskés formát tovább õröltük az alábbiak szerint: három különbözõ adagban, 90 g, tömeg% nanorészecskés VX 74¹öt és 2 tömeg% Pluronic F8¹at töltöttünk DYNO -Mill malom 0 cm 3 ¹es batch - kamrájába, és az egyes adagokat 2 óra hosszáig õröltük 0 m¹es, SDy¹ jelû, polimer közeg alkalmazásával. Azután a három adagot egyesítettük. Az õrölt VX 74 diszperzió átlagos részecskemérete (volumetrikus statisztika alapján) 98 nm volt, 0%¹a <90 nm, 90%¹a <141 nm és 9%¹a <0 nm, melyet Horiba LA 9 típusú lézerszóráson alapuló, részecskeeloszlási analizátor (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mértünk. A diszperziót elõször egy 1 m¹es szûrõn (Whatman PolyCap 7 HD) szûrtük, azután egy 0,2 m¹es steril szûrõn (Pall/Gelman Supor Spiral Cap) szûrtük. Ebben a példában bemutattuk stabil, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény sikeres elõállítását, amelyet 0,2 m¹es szûréssel lehet sterilizálni. 3. példa A példában leírtak célja nanorészecskés A¹vegyület ( Compound A ) diszperziója elõállításának bemutatása, amely vegyület MAP-kináz inhibitor. tömeg% A¹vegyületet, 2 tömeg% HPC¹SL¹t (hidroxi-propil-cellulóz) és 0,02 tömeg% DOSS¹t tartalmazó keveréket hengermalomban õröltünk 4 óra hosszáig, 0 ml¹es üvegedényben, 0,8 mm¹es, YTZ jelû (ittrium-oxiddal bevont cirkónium-oxid), kerámia õrlõközeg alkalmazásával. Az õrölt A¹vegyület-diszperzió átlagos részecskemérete (volumetrikus statisztika alapján) 2 nm volt, 0%¹a <213 nm, 90%¹a <4 nm és 9%¹a <336 nm, melyet Horiba LA 9 típusú lézerszóráson alapuló, részecskeeloszlási analizátor (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mértünk. Ebben a példában bemutattuk stabil, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény sikeres elõállítását. 4. példa A példában leírtak célja nanorészecskés B¹vegyület ( Compound B ) diszperziója elõállításának bemutatása, amely vegyület MAP-kináz inhibitor. tömeg% B¹vegyületet és 1,2 tömeg% Pluronic F8¹at tartalmazó keveréket hengermalomban õröltünk 4 óra hosszáig, 0 ml¹es üvegedényben, 0,8 mm¹es, YTZ jelû (ittrium-oxiddal bevont cirkóniumoxid), kerámia õrlõközeg alkalmazásával. Az õrölt B¹vegyület-diszperzió átlagos részecskemérete (volumetrikus statisztika alapján) 141 nm volt, 0%¹a <1 nm, 90%¹a <196 nm és 9%¹a <2 nm, melyet Horiba LA 9 típusú lézerszóráson alapuló, részecskeeloszlási analizátor (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mértünk. Ebben a példában bemutattuk stabil, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény sikeres elõállítását.. példa A példában leírtak célja nanorészecskés VX 74 jelû, MAP-kináz inhibitor készítmény elõállítása. tömeg% VX 74¹öt, 4 tömeg% HPC¹SL¹t és 0,12 tömeg% SLS¹t (nátrium-lauril-szulfátot) tartalmazó keveréket 0 cm 3 ¹es recirkulációs kamrával felszerelt, DYNO -Mill malomban õröltünk, óra hosszáig, 00 m¹es, PolyMill 00 jelû közeg alkalmazásával. A malom kamráját hûtõ közeg hõmérséklete 0 C volt. Az õrölt VX 74 diszperzió átlagos részecskemérete (volumetrikus statisztika alapján) 96 nm volt, 0%¹a <90 nm, 90%¹a <14 nm és 9%¹a <170 nm, melyet Horiba LA 9 típusú lézerszóráson alapuló, részecskeeloszlási analizátor (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mértünk. Ebben a példában bemutattuk stabil, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény sikeres elõállítását. 6. példa A példában leírtak célja nanorészecskés VX 74 jelû, MAP-kináz inhibitor készítmény elõállítása. tömeg% VX 74¹öt, 6 tömeg% PVP K29/32¹t (povidon) és 0,3 tömeg% DOSS¹t (nátrium-dokuzátot) tartalmazó keveréket 0 cm 3 ¹es batch kamrával felszerelt, DYNO -Mill malomban õröltünk 3,2 óra hosszáig, 00 m¹es, PolyMill 00 jelû közeg alkalmazásával. A malom kamráját hûtõ közeg hõmérséklete C volt. 16

17 Az õrölt VX 74 diszperzió átlagos részecskemérete (volumetrikus statisztika alapján) 98 nm volt, 0%¹a <91 nm, 90%¹a <148 nm és 9%¹a <169 nm, melyet Horiba LA 9 típusú lézerszóráson alapuló, részecskeeloszlási analizátor (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mértünk. Ebben a példában bemutattuk stabil, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény sikeres elõállítását. 7. példa A példában leírtak célja nanorészecskés VX 74 jelû, MAP-kináz inhibitor készítmény elõállítása. tömeg% VX 74¹öt és 2 tömeg% HPC¹SL¹t tartalmazó keveréket 0 cm 3 ¹es batch kamrával felszerelt, DYNO -Mill malomban õröltünk 2, óra hosszáig, 00 m¹es, PolyMill 00 jelû közeg alkalmazásával. A malom kamráját hûtõ közeg hõmérséklete C volt. Az õrölt VX 74 diszperzió átlagos részecskemérete (volumetrikus statisztika alapján) 97 nm volt, 0%¹a <87 nm, 90%¹a <0 nm és 9%¹a <198 nm, melyet Horiba LA 9 típusú lézerszóráson alapuló, részecskeeloszlási analizátor (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mértünk. Ebben a példában bemutattuk stabil, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény sikeres elõállítását. 8. példa A példában leírtak célja szilárd dózisú, nanorészecskés VX 74 készítmény elõállítása. A 7. példában leírtak szerint elõállított, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor diszperziót VX 74¹re nézve tömeg%¹ra hígítottuk, és összekevertük laktózzal és nátrium-lauril-szulfáttal (SLS), amelynek eredményeként a végsõ összetételt az alábbi arányok fejezik ki: 1 rész VX 74:1 rész laktóz:0,06 rész SLS. Ezt a keveréket sprayszárítottuk Büchi Mini Sray Dryer (Model B 191, Büchi, Svájc) alkalmazásával. A bemenõ levegõ hõmérséklete 1 C volt, aspirator beállítása=0%, pumpa beállítása=%. A kimenõ hõmérséklet 0 és C közötti tartományban volt. Így szárított, por alakú, nanorészecskés VX 74 diszperzióhoz jutottunk. A szárított port aeroszolkészítményben lehet alkalmazni, vagy össze lehet nyomni tablettába, szilárd vagy orális, vagy más beadási módszerben alkalmazható dózisforma kialakítása céljából. Ebben a példában bemutattuk szilárd dózisformájú, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény sikeres elõállítását. 9. példa A példában leírtak célja VX 74 szilárd dózisforma (amely a 8. példában leírtak szerint lett elõállítva) vizes közegbe történõ rediszperziós tulajdonságainak tesztelése volt. A 8. példában leírtak szerint sprayszárított port újra feloldottuk (rediszpergáltuk) vízben, és megmértük az újra feloldott anyag részecskeméret-eloszlását. Az újra feloldott VX 74 diszperzió átlagos részecskemérete (volumetrikus statisztika alapján) 1 nm volt, 0%¹a <92 nm, 90%¹a <161 nm és 9%¹a <198 nm, melyet Honba LA 9 típusú lézerszóráson alapuló, részecskeeloszlási analizátor (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mértünk. Az eredmények azt mutatják, hogy a szilárd dózisú, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény kiválóan rediszpergálható a vizes közegben. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Nanorészecskés, mitogénaktivált fehérje- (MAP) kináz inhibitor készítmény, amely a) rosszul oldódó MAP-kináz inhibitor részecskéket vagy sóit tartalmazza, amelyek hatásos átlagos részecskemérete kisebb, mint körülbelül 00 nm; és b) felszínével asszociált, legalább egy felszínstabilizálót tartalmaz, ahol a MAP-kináz inhibitor a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: PD 18432, VX 74, SB 2190, anizomicin, PD 9809, SB380, U0126, AG 126, apigenin, HSP2-kináz inhibitor, ¹jód-tubercidin, MAP-kináz antiszensz oligonukleotid, kontroll MAP-kináz oligonukleotid, MAP-kináz kaszkád inhibitor, MAP-kináz inhibitor Set 1, MAP-kináz inhibitor Set 2, MEK-inhibitor Set, olomucin, izoolomucin, N 9 -izopropil-olomucin, p38 MAP-kináz inhibitor, PD , SB 2474, SB 2190 hidroklorid, SB 2474 dihidroklorid, SB 380 szulfon, Ioto¹SB 380, SB 202, SC 68376, SKF 802, Tyrphostin AG 126, U0124, U012 és ZM Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a MAPkináz inhibitor VX Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a MAP-kináz inhibitor a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: kristályos fázis, amorf fázis, félkristályos fázis, félamorf fázis és ezek keverékei. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a nanorészecskés MAP-kináz inhibitor hatásos átlagos részecskemérete a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: kisebb, mint körülbelül 1900 nm, kisebb, mint körülbelül 1800 nm, kisebb, mint körülbelül 1700 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 900 nm, kisebb, mint körülbelül 800 nm, kisebb, mint körülbelül 700 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 20 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 7 nm és kisebb, mint körülbelül 0 nm.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény: (a) orális, pulmonáris, rektális, opthalmikus, vastagbélen keresztüli, parenterális, intraciszternális, intrava- 17

18 ginális, intraperitoneális, lokális, bukkális, nazális vagy topikális beadásra van formázva; és/vagy (b) olyan dózisalakra van formázva, amely a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: folyékony diszperziók, gélek, aeroszolok, kenõcsök, krémek, szabályozott felszabadulást biztosító formák, gyorsan olvadó formák, liofilizált formák, tabletták, kapszulák, késleltetett felszabadulást biztosító formák, tartós felszabadulást biztosító formák, pulzáló felszabadulást biztosító formák, valamint kevert azonnali felszabadulást és szabályozott felszabadulást biztosító formák. 6. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható segédanyagot, hordozót vagy ezek kombinációját is tartalmazza. 7. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol (a) a MAP-kináz inhibitor olyan mennyiségben van jelen, amely a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: körülbelül 99, tömeg% és körülbelül 0,001 tömeg% közötti, körülbelül 9 tömeg% és körülbelül 0,1 tömeg% közötti és körülbelül 90 tömeg% és körülbelül 0, tömeg% közötti, a MAP-kináz inhibitor és legalább egy felszínstabilizáló összesített tömegére vonatkoztatva, más segédanyagot nem beleértve; és/vagy (b) a legalább egy felszínstabilizáló olyan mennyiségben van jelen, amely a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: körülbelül 0, tömeg% és körülbelül 99,999 tömeg% közötti, körülbelül,0 tömeg% és körülbelül 99,9 tömeg% közötti és körülbelül tömeg% és körülbelül 99, tömeg% közötti, a legalább egy MAP-kináz inhibitor és legalább egy felszínstabilizáló összesített tömegére vonatkoztatva, más segédanyagot nem beleértve. 8. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely legalább két felszínstabilizálót tartalmaz. 9. Az 1 8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a felszínstabilizáló a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: anionos felszínstabilizáló, kationos felszínstabilizáló, ionos felszínstabilizáló és zwitterionos felszínstabilizáló.. Az 1 9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol legalább egy felszínstabilizáló a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: cetil-piridinium-klorid, zselatin, kazein, foszafatidok, dextrán, glicerin, gumiarábikum, koleszterin, tragakant, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerinmonosztearát, cetosztearil-alkohol, cetomakrogol emulgeálóviasz, szorbitán-észterek, poli(oxi-etilén)-alkil-éterek, poli(oxi-etilén)-ricinusolaj-származékok, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek, polietilénglikolok, dodecil-trimetil-ammónium-bromid, poli(oxi-etilén)-sztearátok, kolloid szilícium-dioxid, foszfátok, nátrium-dodecil-szulfát, kalcium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulózok, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), 4¹(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenol etilén-oxiddal és formaldehiddel alkotott polimerje, poloxamerek, poloxaminok, töltött foszfolipidek, dioktil-szulfoszukcinátok, nátrium-szulfo-borostyánkõsav dialkil-észterei, nátriumlauril-szulfát, alkil-aril-poliéter-szulfonátok, szacharózsztearát és szacharóz-disztearát keverékei, C 18 H 37 CH 2 C(O)N(CH 3 ) CH 2 (CHOH) 4 (CH 2 OH) 2, p¹izononil-fenoxi-poli(glicidol), dekanoil-n-metilglükamid, n¹decil- -D-glükopiranozid, n¹decil- -D-maltopiranozid, n¹dodecil- -D-glükopiranozid, n¹dodecil- - D-maltozid, heptanoil-n-metil-glükamid, n¹heptil- -Dglükopiranozid, n¹heptil- -D-tioglükozid, n¹hexil- -Dglükopiranozid, nonanoil-n-metil-glükamid, n¹noil- -Dglükopiranozid, oktanoil-n-metil-glükamid, n¹oktil- -Dglükopiranozid, oktil- -D-tioglükopiranozid, lizozim, PEG-foszfolipid, PEG-koleszterin, PEG-koleszterinszármazék, PEG-A-vitamin, PEG-E-vitamin, valamint vinil-acetát és vinil-pirrolidon random kopolimerjei. 11. Az 1 9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol legalább egy felszínstabilizáló a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: kationos lipidek, polimetil-metakrilát-trimetil-ammónium-bromid, szulfóniumvegyületek, poli(vinil-pirrolidon)-2-dimetilamino-etil-metakrilát-dimetil-szulfát, hexadecil-trimetilammónium-bromid, foszfóniumvegyületek, kvaterner ammóniumvegyületek, benzil-di(2¹klór-etil)-etil-ammónium-bromid, kókuszdióolajból származó trimetilammónium-klorid, kókuszdióolajból származó trimetilammónium-bromid, kókuszdióolajból származó metildihidroxi-etil-ammónium-klorid, kókuszdióolajból származó metil-dihidroxi-etil-ammónium-bromid, decil-trietil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-kloridbromid, C 12 -dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid, C 12 -dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid-bromid, kókuszdióolajból származó dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid, kókuszdióolajból származó dimetil-hidroxietil-ammónium-bromid, mirisztil-trimetil-ammóniummetil-szulfát, lauril-dimetil-benzil-ammónium-klorid, lauril-dimetil-benzil-ammónium-bromid, lauril-dimetil- (etén-oxi) 4 -ammónium-klorid, lauril-dimetil-(etén-oxi) 4 - ammónium-bromid, N¹alkil-(C )-dimetil-benzilammónium-klorid, N¹alkil-(C )-dimetil-benzilammónium-klorid, N¹tetradecilid-metil-benzil-ammónium-klorid-monohidrát, dimetil-didecil-ammóniumklorid, N¹alkil- és (C )-dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid, trimetil-ammónium-halid, alkil-trimetilammónium-sók, dialkil-dimetil-ammónium-sók, lauriltrimetil-ammónium-klorid, etoxilált alkil-amido-alkil-dialkil-ammónium-sók, egy etoxilált trialkil-ammónium-sók, dialkil-benzol-dialkil-ammónium-klorid, N¹didecil-dimetil-ammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid-monohidrát, N¹alkil-(C )-dimetil-1-naftilmetil-ammónium-klorid, dodecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid, dialkil-benzolalkil-ammónium-klorid, lauriltrimetil-ammónium-klorid, alkil-benzil-metil-ammóniumklorid, alkil-benzil-dimetil-ammónium-bromid, C 12 - trimetil-ammónium-bromidok, C -trimetil-ammóniumbromidok, C 17 -trimetil-ammónium-bromidok, dodecil- 18

19 benzil-trietil-ammónium-klorid, polidiallil-dimetilammónium-klorid (DADMAC), dimetil-ammóniumkloridok, alkil-dimetil-ammónium-halogenidek, tricetilmetil-ammónium-klorid, decil-trimetil-ammóniumbromid, dodecil-trietil-ammónium-bromid, tetradeciltrimetil-ammónium-bromid, metil-trioktil-ammóniumklorid, POLYQUAT, tetrabutil-ammónium-bromid, benzil-trimetil-ammónium-bromid, kolin-észterek, benzalkónium-klorid, sztearalkónium-klorid-vegyületek, cetil-piridinium-bromid, cetil-piridinium-klorid, kvaternerizált poli(oxi-etil)-alkil-aminok halidsói, MIRAPOL, AL- KAQUAT, alkil-piridinium-sók, aminok, aminsók, amin-oxidok, imidazolíniumsók, protonált kvaterner akrilamidok, metilált kvaterner polimerek és kationos guar, különösen ahol a készítmény bioadhezív. 12. Az igénypontok bármelyike szerinti készítmény, (a) ahol a készítmény egynél több MAP-kináz inhibitort tartalmaz, különösen ahol legalább egy MAP-kináz inhibitor olyan hatásos átlagos részecskemérettel rendelkezik, amely nagyobb, mint körülbelül 2 mikron; és/vagy (b) ahol a készítmény továbbá legalább egy olyan, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítményt tartalmaz, amely kisebb, mint körülbelül 2 mikron hatásos átlagos részecskemérettel rendelkezik, ahol a további nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény olyan hatásos átlagos részecskemérettel rendelkezik, amely különbözik az 1. igénypont szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény részecskeméretétõl. 13. Az igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely továbbá legalább egy, nem MAP-kináz inhibitor aktív ágenst tartalmaz, különösen ahol az aktív ágens a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: aminosavak, fehérjék, peptidek, nukleotidok, elhízás elleni drogok, gyógyhatású élelmiszerek, étrend-kiegészítõk, központi idegrendszer szimptómáinak stimulánsai, karotenoidok, kortikoszteroidok, elasztázinhibitorok, gombaölõ szerek, alkil-xantin, onkológiai terápiás ágensek, antiemetikumok, analgetikumok, opioidok, antipiretikumok, kardiovaszkuláris ágensek, gyulladásgátló ágensek, anthelmintikumok, antiaritmiás ágensek, antibiotikumok, antikoagulánsok, antidepresszánsok, antidiabetikus ágensek, antiepileptikumok, antihisztaminok, antihipertenzív ágensek, antimuszkarin ágensek, antimikobakteriális ágensek, antineopláziás ágensek, immunszuppresszánsok, antitiroid ágensek, antivirális ágensek, anxiolitikumok, szedatívumok, asztringensek, alfa-adrenerg receptor blokkoló ágensek, béta-adrenoreceptor blokkoló ágensek, vértermékek, vérpótlók, szív inotropikus ágensek, kontrasztanyagok, kortikoszteroidok, köhögéscsillapítók, diagnosztikai ágensek, diagnosztikai leképezõágensek, diuretikumok, dopaminergikumok, hemosztatikumok, immunológiai ágensek, lipidszabályozó ágensek, izomlazítók, paraszimpatomimetikumok, paratiroid kalcitonin és bifoszfonátok, prosztaglandinok, radioaktív gyógyszerek, nemi hormonok, antiallergén ágensek, stimulánsok, anoretikumok, szimpatomimetikumok, tiroid ágensek, vazodilatátorok, vazomodulátorok, xantinok, Mu¹receptor antagonisták, Kappa-receptor antagonisták, nem narkotikum analgetikumok, monoaminfelvétel inhibitorai, adenozinszabályozó ágensek, kannabinoidszármazékok, Substance¹P antagonisták, neurokinin-1-receptor antagonisták és nátriumcsatorna-blokkolók, még inkább ahol a gyógyhatású élelmiszerek a következõk által alkotott csoportból vannak kiválasztva: lutein, folsav, zsírsavak, gyümülcskivonatok, zöldségkivonatok, vitamin étrend-kiegészítõk, ásványi anyag étrend-kiegészítõk, foszfatidil-szerin, liponsav, melatonin, glükózamin/kondroitin, Aloe vera, guggul, glutamin, aminosavak, zöld tea, likopén, teljes értékû élelmiszerek, élelmiszer-adalékanyagok, teák, növényi eredetû tápanyagok, antioxidánsok, gyümölcsök flavonoid-alkotórészei, ligetszépeolaj, lenmag, halolajok, tengeri állatokból származó olajok és probiotikumok. 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, ahol legalább egy, nem MAP-kináz inhibitor aktív ágens kisebb, mint körülbelül 2 mikron hatásos átlagos részecskemérettel rendelkezik, vagy ahol legalább egy, nem MAP-kináz inhibitor aktív ágens nagyobb, mint körülbelül 2 mikron hatásos átlagos részecskemérettel rendelkezik.. Az igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol beadásakor a készítmény rediszperziója olyan mértékû, hogy a MAP-kináz inhibitor részecskék részecskemérete a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: kisebb, mint körülbelül 2 mikron, kisebb, mint körülbelül 1900 nm, kisebb, mint körülbelül 1800 nm, kisebb, mint körülbelül 1700 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül nm, kisebb, mint körülbelül 10 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 900 nm, kisebb, mint körülbelül 800 nm, kisebb, mint körülbelül 700 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 00 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 20 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 0 nm, kisebb, mint körülbelül 7 nm és kisebb, mint körülbelül 0 nm, különösen ahol a készítmény szilárd dózisforma. 16. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény sterilre van szûrve. 17. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol (a) a készítmény felszívódásának mértéke nem tér el szignifikánsan, ha jóllakott állapotban adjuk be, a kiéhezett állapotban történõ beadáshoz viszonyítva; és/vagy (b) a készítmény felszívódásának sebessége (T max. ) nem tér el szignifikánsan, ha jóllakott állapotban adjuk be, a kiéhezett állapotban történõ beadáshoz viszonyítva. 18. Az igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol (a) a találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény felszívódásának mértékében a kü- 19

20 lönbség, ha jóllakott állapotban adjuk be, ahhoz viszonyítva, ha kiéhezett állapotban adjuk be, a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül 90%, kisebb, mint körülbelül 80%, kisebb, mint körülbelül 70%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 3%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 2%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül % és kisebb, mint körülbelül 3%; és/vagy (b) a találmány szerinti, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény T max. -értékében a különbség, ha jóllakott állapotban adjuk be, ahhoz viszonyítva, ha kiéhezett állapotban adjuk be, kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül 90%, kisebb, mint körülbelül 80%, kisebb, mint körülbelül 70%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül % és kisebb, mint körülbelül 3%. 19. Az igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyre (a) beadás után a T max. -érték kisebb, mint egy szokásosan alkalmazott, nem nanorészecskés, ugyanolyan MAP-kináz inhibitor készítmény T max. -értéke, ugyanolyan dózisban beadva; és/vagy (b) beadás után a C max. -érték nagyobb, mint egy szokásosan alkalmazott, nem nanorészecskés, ugyanolyan MAP-kináz inhibitor készítmény C max. -értéke, ugyanolyan dózisban beadva.. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyre (a) ugyanolyan MAP-kináz inhibitort tartalmazó, nem nanorészecskés készítménnyel végzett összehasonlító farmakokinetikai tesztben, ugyanolyan dózis beadása esetén, a nanorészecskés készítmény T max. - értéke a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül 90%, kisebb, mint körülbelül 80%, kisebb, mint körülbelül 70%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 0%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül 2%, kisebb, mint körülbelül %, kisebb, mint körülbelül % és kisebb, mint körülbelül % a nem nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény T max. -értékéhez viszonyítva; és/vagy (b) ugyanolyan MAP-kináz inhibitort tartalmazó, nem nanorészecskés készítménnyel végzett összehasonlító farmakokinetikai tesztben, ugyanolyan dózis beadása esetén, a nanorészecskés készítmény C max. - értéke a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül 0%, nagyobb, mint körülbelül %, nagyobb, mint körülbelül 70%, nagyobb, mint körülbelül 80%, nagyobb, mint körülbelül 90%, nagyobb, mint körülbelül 0%, nagyobb, mint körülbelül 1%, nagyobb, mint körülbelül 1%, nagyobb, mint körülbelül 1%, nagyobb, mint körülbelül 1%, és nagyobb, mint körülbelül 0%, a nem nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény C max. -értékéhez viszonyítva; és/vagy (c) a készítmény beadását követõen a T max. -érték a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: kisebb, mint körülbelül 2, óra, kisebb, mint körülbelül 2,2 óra, kisebb, mint körülbelül 2 óra, kisebb, mint körülbelül 1,7 óra, kisebb, mint körülbelül 1, óra, kisebb, mint körülbelül 1,2 óra, kisebb, mint körülbelül 1,0 óra, kisebb, mint körülbelül 0 perc, kisebb, mint körülbelül perc, kisebb, mint körülbelül perc, kisebb, mint körülbelül 2 perc, kisebb, mint körülbelül perc, kisebb, mint körülbelül perc, vagy kisebb, mint körülbelül perc. 21. Eljárás mitogénaktivált fehérje- (MAP) kináz inhibitor készítmény elõállítására, ahol legalább egyféle, rosszul oldódó MAP-kináz inhibitor részecskéket érintkeztetünk legalább egy felszínstabilizálóval annyi ideig és olyan körülmények között, amely elegendõ olyan MAP-kináz inhibitor készítmény elõállítására, amely kisebb, mint körülbelül 2 mikron hatásos átlagos részecskemérettel rendelkezik, ahol a MAP-kináz inhibitor a következõk által alkotott csoportból van kiválasztva: PD 18432, VX 74, SB 2190, anizomicin, PD 9809, SB380, U0126, AG 126, apigenin, HSP2-kináz inhibitor, ¹jód-tubercidin, MAP-kináz antiszensz oligonukleotid, kontroll MAP-kináz oligonukleotid, MAP-kináz kaszkád inhibitor, MAP-kináz inhibitor Set 1, MAP-kináz inhibitor Set 2, MEK-inhibitor Set, olomucin, izoolomucin, N 9 -izopropil-olomucin, p38 MAP-kináz inhibitor, PD , SB 2474, SB 2190 hidroklorid, SB 2474 dihidroklorid, SB 380 szulfon, Ioto¹SB 380, SB 202, SC 68376, SKF 802, Tyrphostin AG 126, U0124, U012 és ZM A 21. igénypont szerinti eljárás, ahol az érintkeztetéskor õrlés történik, különösen ahol az õrlés nedvesõrlés, vagy ahol az érintkeztetéskor homogenizálás történik. 23. A 21. igénypont szerinti eljárás, ahol az érintkeztetéskor: (a) a MAP-kináz inhibitor részecskéket feloldjuk egy oldószerben; (b) ennek eredményeként kapott MAP-kináz inhibitor oldatot hozzáadjuk egy oldathoz, amely legalább egy felszínstabilizálót tartalmaz; és (c) a szolubilizált, felszínével asszociáltan legalább egy felszínstabilizálóval rendelkezõ MAP-kináz inhibitort kicsapjuk úgy, hogy hozzáadunk egy nem szolvens anyagot. 24. A igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a készítmény az 1., 3. és/vagy 4. igénypontok bármelyike által definiált. 2. A igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol egy elsõ, nanorészecskés MAP-kináz inhibitor készítmény elõállítása után egy olyan második MAP-kináz inhibitorral kombináljuk az elsõ MAP-kináz inhibitor készítményt, amelynek hatásos átlagos részecskemérete nagyobb, mint körülbelül 2 mikron.