GYÓGYSZERÁRTALMAK GYÓGYSZERÁRTALMAK

Átírás

1 GYÓGYSZERÁRTALMAK Tantárgyfelelıs: Közremőködı: Dr. Semjén Gábor Dr. Lehel József SZIE ÁOTK GYMT 2008 GYÓGYSZERÁRTALMAK KIADOTT SEGÉDANYAG 1. FOGLALKOZÁS Semjén Gábor 2008

2 GYÓGYSZERÁRTALMAK Témakörök 1. Foglalkozás ( ): bevezetés, fogalmak, a gyógyszerártalmak fıbb formái, kialakulásuk (Semjén G.) 2. Foglalkozás ( ): gyógyszerbiztonság (Lehel J.) baktériumellenes szerek (Semjén G.) GYÓGYSZERÁRTALMAK Témakörök 3. Foglalkozás ( ): parazitaellenes szerek, altató-nyugtató, fájdalomcsillapító szerek, gyulladáscsillapító szerek, (Semjén G.) 4. Foglalkozás ( ): gyógyszermérgezések (Lehel J.) ACE-gátlók és egyéb gyógyszerek, konzultáció (Semjén G.) 5. Teszt ( )

3 GYÓGYSZERÁRTALMAK anyag gyógyszer gyógyszer hasznos, kedvezı gyógyító hatás nemkívánatos, káros, ártalmas hatás Az ártalmas hatás veszélye és elıfordulása >0 nagy, gyakori A nemkívánatos gyógyszerhatásokról lesz szó A szóhasználatok (definíciók) problémája káros ártalmas nemkívánatos gyógyszerhatások (adverse drud reactions, undesirable, unwanted drug reactions adverse drug events) mellékhatás (side effects) melyik a megfelelı? Kezdjük egyszerően!

4 Ártalmas gyógyszerhatások: A gyógyszerre adott bármely nem elvárt (nem szándékos) vagy nem kívánatos válasz(ok) a gyógyszer alkalmazását követıen. Ártalmas gyógyszerhatások (ADRs) csoportosítása Dózisfüggı (koncentrációtól függı) A típusú Nem dózisfüggı B típusú Az A típus klinikai megnyilvánulása: Nincs válasz Túlzott válasz Toxikus válasz (többnyire megjósolható) A B típusra jellemzı Allergiás reakció Idioszinkráziás reakció (általában nem megjósolható)

5 Az A típusú ártalmas gyógyszerhatásokról Megjósolható (elıre tudható, ha elsajátítottuk ) Dózisfüggı: abszolút (>terápiai adag) vagy relatív túladagoláskor (beteg állapota: kiválasztás szervkárosodás más betegség OKA kapcsolatos az elsıdleges farmakológiai hatással. sıt olykor attól elválaszthatatlan és szükségszerő (szteroidok) független az elsıdleges farmakológiai hatástól gyakran a metabolit(ok) a felelıs(ek) (esetenként immunológiai reakciók is szerepelnek) paracetamol aszpirin (tinnitus, de a legtöbb az elıbbi kategória) aminoglikozidok (kórokozók elleni szereknél gyakori, de nem kizárólagos) SPECIFICITÁS - SZELEKTIVITÁS SPECIFICITÁS Ha a gyógyszer valamennyi hatása egyetlen receptor-típuson valósul meg (egyetlen mechanizmusra vezethetı vissza), a gyógyszer specifikus gyógyszer egyetlen receptortípus de többféle gyógyszerhatás lehet atropin szalbutamol cimetidin SZELEKTIVITÁS Terápiai fogalom - kívánt hatás - mellékhatás u.a. receptor (dózisfüggı u.a. receptor (lokalizáció + dózis) több receptor (elsıdleges, másodlagos receptor?)

6 Az ÁGyH célszerve és a reakció kapcsolata a gyógyszer hatásmechanizmusával Szerv gyógyszer ÁGyH A fı hatással igen nem szív Β-adrenoceptor antagonista szívelégtelenség + mozgásszerv Β-adrenoceptor antagonista fáradtság + gyomor NSAID peptikus fekély + vastagbél klindamicin hasmenés + máj fenitoin hepatitis + Az ÁGyH célszerve és a reakció kapcsolata a gyógyszer hatásmechanizmusával Szerv gyógyszer ÁGyH A fı hatással igen nem tüdı Β-adrenoceptor antagonista NSAID amiodaron xylazin asthma asthma interstitialis fibrosis interstitialis fibrosis ? vese ACE-gátlók NSAID aminoglikozidok Akut veseelégtelenség ugyanaz ugyanaz + + +

7 A B típusú ártalmas gyógyszerhatásokról Többnyire elıre nem látható (nem megjósolható) Dózistól független OKA idioszinkrázia faj (macska: dynámia, kinetika) fajta (doberman: fenilbutazon; collie: ivermektin, MDR) egyed immunreakció (allergia) GYÓGYSZERALLERGIA Ismételt alkalmazás: rendszerint, de nem szükségszerő Szenzibilizáció kialakulásához kedvezı: bırrel való érintkezés légutakba való bejutás depókészítmény

8 GYÓGYSZERALLERGIA 1. Típusú vagy anafilaxiás reakció IgE a hízósejt vagy bazofil leukocita receptorain + allergén hisztamin, prosztaglandinok, leukotriének értágulat, oedema, gyulladás diarrhoea utricaria, atopiás dermatitis rhinitis, asthma anafilaxiás sokk Az allergén eltávozása után a reakció gyorsan megszőnik

9 GYÓGYSZERALLERGIA 2. Típusú vagy citolitikus reakció IgG és IgM közvetített komplement-aktivitással járó folyamat többnyire a vérsejtek károsodása, autoimmun jellegő haemolyticus anaemia thrombocytopeniás purpurea granulocytopenia lupus erythematodes Az allergén eltávozása után hónapokig kinidin szulfonamidok prokain 3. Típusú vagy Arthus-reakció reakció GYÓGYSZERALLERGIA Fıleg IgG révén, komplementkötı antigén-antitest komplexek keletkeznek és rakódnak le az érfal endotheliumába szérumbetegség: destruktív gyulladásos folyamat utricaria, arthritis, lymphadenopathia, láz 4. Típusú vagy késıi túlérzékenységi reakció T-lymphocyták és macrophagok közvetítik szenzibilizált sejtek + antigén = gyulladás kontakt dermatitis

10 Az ÁGyH célszerve és a reakció kapcsolata a gyógyszer hatásmechanizmusával Szerv gyógyszer ÁGyH A fı hatással igen nem bır Szulfonamidok Antibiotikumok Imidazolok (antifungális) antiepileptikumok NSAID (oxicamok) egyéb Stevens-Johson syndroma Toxikus epidermális nekrolízis (TEN) Hiperszenzitív szindróma (HSS Anaphylaxis és angiooedema Szérumbetegség + Dermalis vasculitis Exfoliatív dermatitis Lupus erythematosus PHARMACOVIGILANCE (A nemkívánatos hatások nyomonkövetése) 50/2006. (VI. 28.) FVM rendelet Állatgyógyászati Termékek Igazgatósága (korábbi ÁOGYTI) Definíciók: Szőkebb értelemben: Nemkívánatos hatások alatt a készítmények fı farmakológiai hatása mellett jelentkezı mindazon káros, nem kívánatos reakciókat értjük, amelyek akkor jelentkeznek, amikor a készítményt az elıírtaknak megfelelıen, a használati utasításban megadott állatfajra, dózisban és gyakorisággal alkalmazzuk. Tágabb értelemben: A pharmacivigilance rendszerben összegyőjtik mindazon információkat, amelyek az állatgyógyászati készítmények helytelen (pl. nem az elıírt dózisban stb.) alkalmazása során fellépı reakciókat írják le.

11 PHARMACOVIGILANCE Definíciók: Adverse drug reactions are defined as any unintended or undesirable response to a drug (Brumbaugh, 1999.) An adverse drug reaction is an expression that describes the unwanted, negative consequences associated with the use of a given medication. The meaning of this expression differs from the side effect, as this last expression might also imply that the effects can be beneficial. An adverse drug event (ADE) is an undesired effect or lack of a desired effect for claimed indication (FDA Center for Veterinary Medicine). Definíciók: PHARMACOVIGILANCE An adverse drug reaction is a response to a drug that is noxious and unintended and occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis or therapy of disease, or for modification of physiological function. (WHO1s definition) An appreciable harmful or unpleasant reaction, resulting from an intervention related to use of a medicinal product, which predicts hazard from future administration and warrants prevention or specific treatment, or alteration of the dosage regimen, or withdrawal of the product. (Proposed definition for ADR by Edwards and Aronson, Lancet, 2000.)

12 PHARMACOVIGILANCE Definíciók: Adverse drug reactions are classifised into six types: Az ártalmas gyógyszerhatások 6 típusba sorolhatók: Dose-related (Augmented) Dózisfüggı (Túlhatás) Non-dose-related (Bizarre) Nem dózisfüggı (Furcsa, meglepı) Dose-related and time-related (Chronic) Dózis- és idıfüggı (Krónikus) Time-related (Delayed) Idıfüggı (Késıi) Withdrawal (End of use) Törlés (Használata megszőnt) Failure of therapy (Failure) Sikertelen terápia (Kudarc) Adverse drug reaction = Adverse drug effect Adverse drug reaction Adverse drug event Kiegészítés: PHARMACOVIGILANCE Adverse drug reaction Adverse drug event A hatás bizonyítottan a gyógyszernek tulajdonítható initiating (rendelés) exposure (beadás) reaction (reakció [hatás]) szándékos Mellékhatás nem szándékos Nem minden mellékhatás nemkívánatos, tehát nem ÁGyH A hatás elmaradása ha az várható, mert Ígérik viszont ÁGy

13 Az ártalmas gyógyszerhatások (ÁGyH( ÁGyH) elıfordulása Minden xenobiotikum veszélyforrás, okozhat ÁGyH-t, a placebo is. A toxikus hatás csak adag kérdése. A kockázat becslése statisztikai módszerekkel: többféle mérhetı változó: esetek száma (csak akkor mond valamit, ha viszonyított adatok vannak) betegek száma a kérdéses gyógyszerrel kezeltek száma alkalmazott dózisok száma eladott gyógyszermennyiség A tényleges eseteket lehet csak értékelni

14 Az ÁGyH-kal kapcsolatos ismeretek jelentısége a klinikai állatorvoslásban Primum non nocere (Hyppocrates) része a kockázat-haszon megítélésének elıfordulásakor hogyan kell eljárni (útmutatók, irányelvek?!) az ÁGyH-k okának kiderítésében az ellátó állatorvosnak fontos szerepe van (lehet) jelentési kötelezettség szakmai jelentıségő (hozzájárul az elıíratok minıségének megtartásában, javításában) kellı tájékozottság segít az igazságügyi esetekben PHARMACOVIGILANCE Néhány példa elıírat változás, törlés Limkomicin története - nyúl Detomidin ló: pot. szulfa bst USA: udder oedema Thalidomid (Contergan) Apritinin (Trasylol) - szívsebészet Omalizumab (Xolair) asthma Valdecoxib (Bextra) Celecoxib (Celebrex) Rofecoxib (vioxx) Deracoxib (Deramaxx A.U.V.) Firocoxib (Previcox A.U.V.) Tepoxalin (Zubrin A.U.V.)

15 PHARMACOVIGILANCE Number of adverse drug experiences in USA Year * Nearly 6000 for dogs Number * 9731 Woodward PHARMACOVIGILANCE Suspected adverse reactions (SARs) in UK year dogs Cats Species horses Cattle Woodward. 2005

16 PHARMACOVIGILANCE Suspected adverse reactions in dogs(sars) in UK Therapeutic type year Live vaccine Anaesthetic Antiinflammatory Anthelmintic Antimicrobial Woodward PHARMACOVIGILANCE Suspected adverse reactions in cats(sars) in UK Therapeutic type year Live vaccine Anaesthetic Ectoparasiticide Anthelmintic Antimicrobial Woodward. 2005

17 A GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK FORMÁI A)Extracorporalis B)Intracorporalis Farmakodinámiás (receptoriális) Farmakokinetikus A GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK FORMÁI A)Extracorporalis A legfıbb tanács: SOHA

18 A GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK FORMÁI (A) In vitro gyógyszer-inkompatibilitások ampicillin atropin-szulfát barbiturátok Ca-boroglukonát ceftiofur aqua d. pro inj. cefalosporinok Cloxacillin 0,9% NaCl, Ringer Ne keverjük más gyógyszerrel! Acepromazin, heparin, methohexital Ne keverjük más gyógyszerrel! Metilprednizolon Na-szukcinát, Prednizolon Na-foszfát Prometazin. NaHCO 3, szteptomicin, tetraciklinek, Szóval: Ne keverjük más gyógyszerrel! Gentamicin, tetraciklinek 5% glukóz inf., Na-laktát inf, A GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK FORMÁI (A) In vitro gyógyszer-inkompatibilitások diazepam 5% glukóz Ne keverjük más gyógyszerrel! dobutamin 5% glukóz, 0,9% NaCl epinefrin 0,9% NaCl kanamicin Ketamin medetomindin Gentamicin linkomicin KCl, NaHCO 3 infúziók Infúziók ph >5,5 Ne keverjük más gyógyszerrel! Ne keverjük más gyógyszerrel! Ne keverjük más gyógyszerrel! Ne keverjük más gyógyszerrel!

19 A GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK FORMÁI (A) In vitro gyógyszer-inkompatibilitások Oxitocin 0,9% NaCl 0,18% NaCl+ 4% glukóz prometazin eritromicin penicillin-g szulfonamidok tetraciklinek tilozin dextrán Ne keverjük más gyógyszerrel! Penicillin-G, sztreptomicin, klóramfenikol, hidrokortizon Szulfonamidok, eritromicin, tetraciklin Penicillin, kanamicin, acepromazin, dextróz, Caglukonát Ca-tartalmú oldatok Tatraciklinek, sztreptomicin, hidrokortizon A GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK FORMÁI (A) In vitro gyógyszer-inkompatibilitások Tiopentál 0,9% NaCl aqua dest. pro inj NaHCO 3 iv. inf. Ne keverjük más gyógyszerrel! Ca-tartalmú Na-laktát iv. infúziók Epinefrin Ringer oldat, stb. Ne keverjük más gyógyszerrel!

20 A GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK FORMÁI (B) Interakció kialakulhat: 1. A felszívódás során - változás a ph-ban: antacidok - változás a motilitásban: kolinerg és antikolinerg szerek - komplexek képzıdése - kompetició a transzportban 2. Az eloszlás során antikoagulánsok, NSAID 3. A receptorok szintjén antagonizmus, szinergizmus: addició és potencírozás A GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK FORMÁI (B) Interakció kialakulhat: 4. A metabolizmusban enzimindukció hatáscsökkenés enzimgátlás hatáserısödés (toxikus hatás) 5. A kiválasztáskor vizelet ph lúgos savanyú : prokain, antihisztaminok, koffein, petidin lúgos savanyú : barbiturátok, szulfonamidok interakció a tubuláris aktív transzportban probenicid NSAID vérszint penicillin felezési idı

21 INTERAKCIÓK A BÉLCSATORNÁBÓL TÖRTÉNİ FELSZÍVÓDÁS ESETÉN Mechanizmus Interakcióba lépı vegyület (V) Kemoterápeutikum (K) Változás a felszívódásban Malabsorptio Szívglikozidok Penicillin Neomycin V V Ca, Fe, zsírok V Egyéb tápanyagok Oldhatóság változása Antacidok NaHCO 3 Zsírok Nalidixsav Tetraciklinek Grizeofulvin K K K Hidrolízis Savas közeg Penicillin-G Erithromycin K K Adszorpció Kaolin-pektin Lincomycin K INTERAKCIÓK A BÉLCSATORNÁBÓL TÖRTÉNİ FELSZÍVÓDÁS ESETÉN Mechanizmus Interakcióba lépı vegyület (V) Kemoterápeutikum (K) Változás a felszívódásban Diszperzió változás Laurilszulfát Erithromycin K Komplexképzıdés Ca ++, Mg ++, Fe +++ fehérje Tetraciklinek K Intestinalis antagonizmus Szulfonamidok Fenobarbital Klóramfenikol Grizeofulvin V K a biotranszformáció során

22 KÖLCSÖNHATÁSOK A PLAZMAPROTEINRİL TÖRTÉNİ KISZORÍTÁS KÖVETKEZTÉBEN Kiszorító gyógyszer Kiszorított gyógyszer Hatás Fenitoin Etakrinsav Fenilbutazon Szalicilátok Szulfonamidok Tolbutamid Fenilbutazon Fenitoin Szalicilátok Szulfonamidok Kumarin antikoagulánsok Szulfonamidok Methotrexát Antikoaguláns aktivitás növekedése Aktivitásban növekedés lehetséges Methotrexát toxicitás fokozódása A renalis kiválasztás megváltozása következtében fellépı kölcsönhatások Hatásmechanizmus Kemoterápeutikum Kökcsönhatásba lépı gyógyszer Következmény Sztreptomicin Furoszemid Fenilbutazon Szulfonamidok Gentamicin Cefaloridin Glom. filtráció gátlása Glom. filtráció gátlása Antibakt. és toxikus hatás Antibakt. és toxikus hatás Penicillinek Cefalosporinok Fenilbutazon Szalicilátok Tubularis szekréció gátlása Antibakt. és toxikus hatás Egyes NSAIDs

23 Az etetés hatása a baktériumellenes szerek felszívódására Csökkent felszívódás Ampicillin Cefalexin Tetraciklinek Linkomicin Változatlan felszívódás Amoxicillin (Klóramfenikol) Eritromicin-esztolát Klindamicin Nitrofurantoin Metronidazol MIKROSZOMÁLIS ENZIMINDUKTOR ÉS -BÉNÍTÓ GYÓGYSZEREK Barbiturátok Primidon Fenilbutazon Flumecinol Klorálhidrát Prednizolon INDUKTOROK Tesztoszteron és származékai Aktinomicin-D Cimetidin Klóramfenikol BÉNÍTÓK Troleandomicin

24 ANTIBIOTIKUMOK ÉS EGYÉB GYÓGYSZEREK KÖZÖTTI INTERAKCIÓK NEMKÍVÁNATOS HATÁSAI AB Aminoglikozidok Amfotericin Grizeofulvin Lincomycin Kölcsönhatásba lépı szer Cefaloridin Cefalotin Polymyxin Furosemid Polymyxin Membránstabilizáló izomrelaxáns Anesztetikumok Aminoglikozidok Antikoagulánsok Kaolin Hatás Nefrotoxicitás Neuromuscularis blokk Nefrotoxicitás Csökkent antikoaguláns hatás Csökkent lincomycin felszívódás ANTIBIOTIKUMOK ÉS EGYÉB GYÓGYSZEREK KÖZÖTTI INTERAKCIÓK NEMKÍVÁNATOS HATÁSAI Monenzin AB Kölcsönhatásba lépı szer Tiamulin Hatás Neurotoxicitás Polimixinek Szulfonamidok Tetraciklinek Aminoglikozidok Antikoagulánsok Barbiturátok Nefrotoxicitás Neuromuscularis blokk Elnyújtott antikoaguláns hatás Narkotizáló hatás fokozódása

25 Hepatotoxikus gyógyszerek Anesztetikumok Halotán Antikonvulzív szerek Fenobarbitál Karbamazepin Primidon Valproát Felbamát Fenitoin + fenobarbitál Fenitoin + primidon Kardiovascularis gyógyszerk Kinidin Prokainamid Kemoterápeutikumok Ampicillin Carbenicillin Klavulánsav Eritromicin esztolát Grizeofulvin Tetraciklinek Tiabendazol Davis és Semjén Hepatotoxikus gyógyszerek NSAID Paracetamol (acetaminofen) Fenilbutazon Szalicilátok Metamizol Daganatellenes szerek Buszulfán Ciklofoszfamid Methotrexát Nyugtatók Fenotiazinok Diazepam Haloperidol Kardiovascularis gyógyszerk Kinidin Prokainamid Kemoterápeutikumok Ampicillin Carbenicillin Klavulánsav Eritromicin esztolát Grizeofulvin Tetraciklinek Tiabendazol Davis és Semjén

26 Nefrotoxikus gyógyszerek Kemoterápeutikumok Ampicillin Amfotericin Bacitracin Cefaloridin Colisztin Gentamicin Kanamycin Methicillin Neomycin Polymyxin Szulfonamidok Tetraciklinek Tobramycin Davis és Semjén NSAID Fenilbutazon Szalicilátok Daganatellenes szerek Adriamycin Ciszplatin Ciklofoszfamid Daunorubicin Methotrexat Diuretikumok Furoszemid Thiazidok ACE-gátlók Vége az általános résznek