C. MEMBRÁNFUNKCIÓT GÁTLÓ ANTIBIOTIKUMOK I. POLIÉNEK (GOMBAELLENES ANTIBIOTIKUMOK) Közös tulajdonságok. Az antifungális hatás összehasonlítása

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "C. MEMBRÁNFUNKCIÓT GÁTLÓ ANTIBIOTIKUMOK I. POLIÉNEK (GOMBAELLENES ANTIBIOTIKUMOK) Közös tulajdonságok. Az antifungális hatás összehasonlítása"

Oszkár Szőke
7 évvel ezelőtt
Látták:

1 C. MEMBRÁNFUNKCIÓT GÁTLÓ ANTIBIOTIKUMOK I. POLIÉNEK (GOMBAELLENES ANTIBIOTIKUMOK) KÖZÖS TULAJDONSÁGOK: - nagy laktongyűrű (26-38 tagú), - konjugált kettős kötések (3-7 db.), - aminocukrok (pl. mikózamin), - detergens jelleg, - vízben igen rosszul oldódnak, - fényérzékenység, Közös tulajdonságok - csak gombák ellen hatásos, de azon belül is csak szűk spektrummal, - membránkárosító hatásúak, detergensként beépül, megváltozik a membrán permeabilitása (kölcsönhatás szteroidokkal) csak olyan törzsekre hatnak, amelynek a membránjában van szteroid. - rossz felszívódás (túl nagy, apoláros), a bélcsatornában marad, vagy külsőleg - bioszintézisük poliketid típusú. Az antifungális hatás összehasonlítása Minimális hatásos koncentráció (MIC, µg/ml) összehasonlítása Amfotericin B Nisztatin Candicidin Primaricin Flavofungin Sacch. cerevisiae C. albicans Asp. niger LD 50 mg/kg AMFOTERICIN B Gold (1956) Streptomyces nodosus TULAJDONSÁGOK: - ikerionos szerkezet ( HCl) - sav és lúg hatására bomlik - detergens - vízben oldhatatlan, 50%-os izopropil-alkoholban oldódik AZ AMFOTERICIN BIOSZINTÉZISE Poliketid típusú: 16 malonil + 3 metil-malonil-coa egységből épül fel. 17 redukció OH csoporttá, 7 esetben továbbmegy kettős kötéssé Amfotericin 3. ELŐÁLLITÁS: fermentációval HATÁSSPEKTRUM: Csak gombák ellen hatásos (szteroidok jelenléte). Candida-törzsek, élesztők, fonalas gombák és generalizált fertőzést okozó törzsek ellen hatékony. KINETIKA: - Felszívódás: szájon át semmi nem szívódik fel. Lassú kiürülés. Vizelettel 1 nap alatt 5% ürül, míg 1 hét alatt %. Felezési ideje 20 óra. Fokozatos felfutással ( = 5 mg/nap) 1mg/kg/nap, csúnya mellékhatási vannak.

detergensként beépül, megváltozik a membrán permeabilitása (kölcsönhatás szteroidokkal) csak olyan törzsekre hatnak, amelynek a membránjában van szteroid.

2 NISZTATIN (1951), Streptomyces noursey Különbségek az amfotericin B-től (zölddel) - 1 kettős kötéssel kevesebb van, -a gyűrű itt nem zárt, szabad -OH és =O csoport NISZTATIN 2. TULAJDONSÁGOK: - vízben rosszul oldódik, inkább propilén-glikolban - fényre és oxigénre bomlik - elnyelése van UV-ban és látható fényben (sárga színű) BIOSZINTÉZIS: Analóg az amfotericinnel. HATÁSSPEKTRUM: Candida, Aspergillus és más gombafajok ellen hatékony, de a prokarióták ellen hatástalan. A nisztatin-rezisztencia nagyon ritka. NISZTATIN 3. ELŐÁLLITÁS: fermentációval. A poliketid szintézishez sok AcCoA és ATP kell, a primer anyagcseréből a szénhidrát-lebontásnak működnie kell. Ehhez intenzív levegőztetés és többszöri cukoradagolás szükséges ( %). Plusz C forrás: habgátló (növényi olaj) adagolás, akár 5-8% A termék tűs kristályok formájában kiválik: KRISTÁLYFERMENTÁCIÓ Feldolgozás: a szűrésnél a lepényben van a hatóanyag (kb %, a többi a micélium), metanolos extrakcióval nyerik ki. NISZTATIN 4. KINETIKA: FelszÍvódás: az emésztőcsatornából nem szívódik fel. Parentálisan sem adják, toxikus mellékhatásai miatt. Csak külsőleg, vagy az emésztőcsatornában alkalmazzák. Néha tetraciklinekkel kombinálják kiegészítik egymás hatásspektrumát külsőleg is, bélflórára is. II. CIKLOPEPTID ANTIBIOTIKUMOK KÖZÖS TULAJDONSÁGOK: - csak baktériumok ellen hatékonyak -gyűrűs szerkezet, másodlagos merevítések, - D-aminosavak, ritka aminosavak is előfordulnak, - savra, proteázokra nem bomlanak, sőt enziminhibitorok is, - nem szívódnak fel, - toxikusak, ezért csak speciális esetekben alkalmazzák, - megváltoztatják a bélflórát, ennek következtében javul a takarmányhasznosítás, A ciklopeptid antibiotikumok bioszintézise NEM-riboszomális fehérjeszintézis, a peptid egy fehérje felszínén képződik (tiotemplát, multienzim komplex). Az aminosav kiválasztása nem a kodon-antikodon kapcsolódással megy, hanem magát az aminosavat ismerik fel az aktív centrumok, emiatt kevésbé pontos és szelektív. Ellentmond a genetika centrális dogmájának:

HATÁSSPEKTRUM: Candida, Aspergillus és más gombafajok ellen hatékony, de a prokarióták ellen hatástalan. A nisztatin-rezisztencia nagyon ritka. NISZTATIN 3. ELŐÁLLITÁS: fermentációval.

3 GRAMICIDIN-S (1944) Bacillus brevis Szerkezet: dekapeptid (2 pentapeptid), H-hidak Az apoláros és poláros (Orn) oldalláncok detergens jelleget adnak beépül a membránokba. Hatásmód: Detergensként membránkárosító. A gramicidin-s bioszintézise 2+2 enzimből álló tiotemplát, összesen tíz kötőhellyel. Minden kötőhely specifikusan felismeri a megfelelő aminosavat, és SH csoporton tioészter formában köti meg. Aktiválás ATP-vel, majd az aminosavak között létrejön a peptidkötés ATP -SH + AS -S-AS + H 2 O ADP GRAMICIDIN-S BACITRACIN Az enzimrendszer in-vitro is működik, izolálták, oszlopban rögzítették így is működött (ATP, aminosavak). Csak baktériumok ellen, azon belül is a GRAM + ellen. Nincsen humán felhasználása, ezért nincs is farmokinetika. Kórházi mintából (1945), Bacillus licheniformis - kb. 10 féle változata van, - lúgos közegben bomlik, - nehézfémsók inaktiválják (pl. Cu 2+ ), de kétértékű iook kellenek a hatáshoz (a legjobb ezek közül a Zn 2+ ), - biológiai egysége van. Ile Cys BACITRACIN 2. Bioszintézis: Tiotempláton, mint az előzőek. Előállítás: Fermentációval. A folyamat gyors lefutású (baktérium, óra), harmadik típusú (a szaporodás és termelés nem különül el élesen), nehezen irányítható, a hatóanyagot csak nagy időkéséssel lehet mérni (biológiai titrálással). Optimális ph és hőmérséklet profillal a folyamat lerövidíthető. Feldolgozás: cinkkomplex-képzés, porlasztva szárítás Hatásmód: Kettős: - membránkárosító, - sejtfal-szintézist gátló hatás. BACITRACIN 3. Elsősorban a Gram+ baktériumok ellen (mint a penicillin). Kinetika: Felszívódás: nincs, mert túl nagy, parentálisan sem adják, mert toxikus. Csak külsőlegesen (bőrre vagy emésztőcsatornába). Viszont takarmányadalékként nagyon jó (nagyon kevés kell, 4g/t már hatásos), csökkenti az elhullást, javítja a takarmány/hús fajlagosokat. Takarmányadalékként Znvagy Mg-komplex formájában adagolják.

Minden kötőhely specifikusan felismeri a megfelelő aminosavat, és SH csoporton tioészter formában köti meg.

4 POLIMIXIN B Bacillus polymyxa (1947) - kationos detergens, - anionos detergensek csökkentik a hatását. - szulfátsó formájában stabil, - lúgos közegben elbomlik. Hatásmód: DAV = L-α,γ- diamino-vajsav detergensként membránkárosító. POLIMIXIN B GramΘ baktériumok ellen hatékony, ezzel kiegészíti a bacitracin spektrumát (E. coli, Ps. auriginosa). Kinetika: Felszívódás: a polimixin B nem szívódik fel, de a metánszulfonátja igen. Viszont ezt is im adják (így kevésbé toxikus). Csúcs 2 óra után 2 µg/ml, t 1/2 kb. 6 óra. Kiürülés: % a vizelettel. Ez is toxikus, de a peptid antibiotikumok közül mégis a legalkalmazhatóbb. Csak speciális és indokolt esetekben adják. VIOMICIN ( ), Streptomyces-ek (nem baktériumok) Szerkezet: nem-fehérjealkotó aminosavak Bioszintézis: tiotempláton -erősen bázikus, - vörös kristályos, - vízben jól oldódik, - szulfátsóját forgalmazzák, - toxikus: vesére, belső fülre, elektrolit-háztartásra VIOMICIN 2. Aki még nem vette észre, annak kimondjuk, hogy a viomicin minden részletében aminoglikozid antibiotikumként viselkedik, pedig ciklopeptid. Hatásmód: riboszómán kötődik, fehérjeszintézist gátol, - keresztrezisztencia a sztreptomicinnel azonos a támadáspont. a lényeg: M. tuberculosis ellen hatásos, a rezisztencia gyorsan kialakul. Kinetika: Felszívódás: per os kevés, ezért parentálisan ; Kiürülés: vesén át, % /24óra TBC ellen tartalék; napi 1g CIKLOSPORIN (1973), Tolypocladium inflantum, Cylindrocarpon lucidum Szerkezet: nagyon apoláros, vízben rosszul odódik CIKLOSPORIN 2. Bioszintézis: nem riboszómális, tiotempláton megy, a metilcsoportokat S-metil-metionin adja Előállítás: fermentációval; feldolgozás: az intracelluláris terméket a biomasszából oldószerrel extrahálják. Hatásmód: Egyes mrns-ek átírását gátolja egyes sejtek osztódását gátolja a T-limfociták nem aktiválódnak immunszupresszív hatás. eukariótákra hat; gombák és paraziták ellen is használható, de főként immunszupresszióra.

Kinetika: Felszívódás: a polimixin B nem szívódik fel, de a metánszulfonátja igen. Viszont ezt is im adják (így kevésbé toxikus). Csúcs 2 óra után 2 µg/ml, t 1/2 kb. 6 óra.

5 CIKLOSPORIN 3. Kinetika: Felszívódás: szájon át is (bár nagy és apoláros); Metabolizmus: Máj oxidál, amit lehet, de a gyűrű megmarad. Kiválasztás: 90 % epével, 6 % vesén át; Alkalmazások: Szervátültetéseknél és autoimmun gyulladások ellen. Per os és iv; Mellékhatás: vesekárosítás ( Na + - és vízháztartás ); VANKOMICIN Szerkezete: rémületes VANKOMICIN 2. VANKOMICIN 3. Nocardia (Streptomyces) orientalis (1956) Tulajdonságai: HCl-val fehér kristályokat alkot, savas közegben stabil. Vízben jól, alkoholokban, acetonban rosszul oldódik. UV max 282 nm-en. Bioszintézis: tiotempláton, aromás aminosavak származékaiból (poh-fenilglicin, Asp, mcl-(β-oh)-tirozin, N-metil-leucin) + glükóz Előállítás: fermentáció, N. orientalis, N. lurida Feldolgozás lehet: - kationcserélő, majd kicsapás - affinkromatográfia - oldószeres extrakció Hatásmód: a falszintézist gátolja, az L-Lys-D-Ala-D-Ala végződéssel kötődik szűk, Gram+, elsősorban kokkuszok Rezisztencia: keresztrezisztencia nincs Kinetika: Felszívódás: nincs, (túl nagy a molekula), i.v. adva a felezési idő 2-4 óra, kúrában a koncentráció mg/l Kiürülés: a vesén át iv, szűk spektrumú penicillinhelyettesítő, de: polirezisztens kórházi törzseknék ez az utolsó védővonal, ha már semmi sem segít.

Per os és iv; Mellékhatás: vesekárosítás ( Na + - és vízháztartás ); VANKOMICIN Szerkezete: rémületes VANKOMICIN 2. VANKOMICIN 3.

Hasonló dokumentumok

ANTIBIOTIKUMOK. Szekunder metabolizmus. Az antibiotikumok alkalmazási területei. Mik is az antibiotikumok? Szekunder metabolizmus. Egy kis történelem

ANTIBIOTIKUMOK. Szekunder metabolizmus. Az antibiotikumok alkalmazási területei. Mik is az antibiotikumok? Szekunder metabolizmus. Egy kis történelem ANTIBIOTIKUMOK Szekunder metabolizmus Foszfor szabályzás: befolyásolja mikroba növekedési sebességét, annak mértékét, szénhidrát égetésének sebességét bizonyos koncentráció felett negatívan szabályoz,