Onkoterápiás Klinika, SZTE. Fej-nyak daganatok. Hideghéty Katalin

Átírás

1 Onkoterápiás Klinika, SZTE Fej-nyak daganatok Hideghéty Katalin

2 Malignus tumorok előfordulási gyakorisága Emlőrák + prosztatarák kb % Tüdőrák kb % Vastag-és végbéldaganatok kb % Nőgyógyászati daganatok kb. 6-8% (nőknél) Hólyagdaganatok kb. 3-4% Fej-nyaki daganatok kb. 3-10% Gyomorrák, hasnyálmirigyrák kb. 2-3% Festékes bőrdaganat kb. 2-3% Vese tumorok kb. 3% Elsődleges agydaganatok kb. 2-3%

3 Epipharynx Orrüreg Paranasalis sinus Mesopharynx nyelvgyök Bucca, szájpad, tonsilla Szájüreg, nyelv, szájfenék Hypopharynx Gége supraglotticus glotticus, subglott. B.A. 2005

4 Nasopharynx Orrüreg és paranasalis sinus Nyálmirigyek (parotis) Szájüreg Mesopharynx - nyelvgyök Hypopharynx Larynx - tonsilla garatív - glottic, supra-,subglottic Nem epithelialis tumorok (lymphoma, melanoma, lágyrész sarcoma. osteogen tu.)

5 Epidemiológia-Etiológia EU-USA FF : 5% Ázsia: 13-15% Nő:1-2% Dohányzás és alkohol fogyasztás Nyílt tűz füst belégzése Bétel-rágás, dohány Epsein Barr Virus endémia

6 Fej nyak daganatok jellemzői Dús, (kereszteződő) nyirokérhálózat Szük anatómia környező struktúrák infiltrációja Kezdetben kevés, jellegtelen tünet Késői felismerés Alkohol okozta szervkárosodások Tumorok halmozódása (azonos etiológia fejnyak, tüdő, nyelőcső)

7 FELISMERÉS! Leukoplakia, erythroplakia - rákelőző állapot (szűrés) Tünetek: Fájdalom, súlyvesztés, nyelési zavar, rekedtség, orrdugulás, Szövettan: 90%-ban laphám (elszarusodó, non cornescens) Orsósejtes/anaplasiás laphám: differenciálatlan, agresszív) Mesenchymalis tu. Mint a lágyrész tu.-k Mandibula osteogen tumorai (osteo-, chonrosarcoma, Ewing sarcoma, plasmocytoma) B.A. 2005

8 Diagnosztika Klinikai Szakvizsgálat Panedoszkópia Fogazat státusza labor, állapotfelmérés Szövettan Laphámrák (egyéb) prolif. vasc. Inv. grading (ptnm, R) Képalkotás UH nyaki nyirokrégiók CT- locoreg.,thorax, máj MRI- helyi, regionális PET/CT- activ tumor, nyirokcsomó-, és távoli metastasis

9 T kategóriák

10 N kategóriák

11 Prognosztikai faktorok TNM, ptnm Hisztopatológia HPV poz. (p16) Molekuláris faktorok (PTEN) Életkor Általános állapot Kezelés sorrend, technika, minőség Tumor válasz KIEGÉSZÍTŐ ELLÁTÁS (táplálkozás, mellékhatások ellátása, fájdalomcsillapítás)

12 Ajak-szájüreg 9,5-13 / Dohányzás, alkohol Anatómia Ajak: 90% alsó ajak Vékony submucosa.gyors terjedés az izmokra Met.: I.:subment., retrovasc., submand. II.:subdigastr., kp. parajug. Kp. Vonalból kétoldalra Bucca: Minél aborálisabb annál malignusabb reg. met.: 10-30% - ritkán kétoldali (submand., jugulodigastr., subment.) Fogíny: Terjedés: szájpad, szájfenék, bucca Csontra: cortic. Spongiosa Reg.met.: alsó: 15-50% felső: 15-20% B.A. 2005

13 Szájfenék: laza nyh.-izom kapcsolat lassabb terjedés mint a nyelvnél Ductuson keresztül a nyálmirigyekbe Submand. Nycs.? v. tu.? 30-50% kétoldali met. (submand., subdigastr.) hátsó harmadiak ritkán, de a kp. vonaliak gyakran kétold., Nyelv Nyelvgyök: eltérő fejlődés, eltérő tu. viselkedés Submucosa (aponeurosis jellegű): tu. terjedésben akadály Közép felé akadály: raphe. Ha ezt áttöri rossz progn. Alsó felszíni tu.: nehéz elkül. a sub.lingu. tu.-tól Magas met. képz.: 35-65% 10% kétoldali (raphet áttörő tu.-k) Nyelvszél submand, subdigastr. Nyelvcsúcs submand., subment. parajug. B.A. 2005

14 Kemény szájpad: Szájüregi tu.-k 2-5 %-a Gyakran másodlagos Fiataloknál kisnyálmirigy eredet Gyorsan terjed csontra Alacsony metast. B.A. 2005

15 Epipharynx Etiológia, epidemiológia: Kínában (dél) relatíve gyakori /100000/ év (EU-USA-ban: 0,3-08) Genetikai hajlam (H2; BW 46) Környezeti tény (kémiai carcinogén: füst) Fizikai tényezők (gyermekkori RT év múlva) EBV B.A. 2005

16 Pathológia 90 %-ban epidermoid, vagy differenciálatlan cc. WHO I. Keratinizáló squamosus sejtes cc. Localis terjedés Regionális áttétképzés: 60% II. NEM Keratinizáló squamosus sejtes cc. III. Differenciálatlan cc. Magasabb áttét képz. hajlam: 80-90% B.A. 2005

17 Kiindulás, terjedés Gyakran az oldalsó falról indul ki Infiltrálja: Előre az orrüreget 20 %-ban Lefelé a szájgaratot 15% Parapharingeális tér 80% Felfelé- koponyaalap: agyideglaesiót okoz 25-35% Intracranialisan 3-12% Sinus maxillaris 5% Dg. Idején 60-85%-ban nycs. met %-ban kétold. Nyirokutak: V.jug. Int. menti Retropharing., n.accessorius menti Jugulodigastr. Kp., hátsó cervicalis nyiroklánc B.A. 2005

18 Tünettan 60-85% nyaki terime 27-38% orrdugulás 30% orrvérzés % fülfájás, halláscsökkenés (Eustach-kürt obstr.) Trotter-triász: + transsudatum a kp.fülben Halláscsökkenés Mandibuláris neuralgia lágyszájpad bénulás 26% agyideg érintettség Horner-triász ptosis (szemhéjcsüngés), mérsékelt fokú enophthalmus (mélyenfekvő szem ), azonos oldali miosis ( pupilla szűkűlet ), az alsó szemhéj kisfokú elődomborodása (symp. ideg érintettség) B.A. 2005

19 Diagnózis Anamnézis, fizikális vizsg., UH Nyaki nycs.-ból biops. CT, MR, FDG PETCT Nyelési rtg. Távoli áttét/szinkron tu. keresés (mellkas CT, hasiuh, sze.csontsc.) Labor (pl.:ebv) Audiológia B.A. 2005

20 Mesopharynx B.A. 2005

21 Anatómia Határai: Felülről: lágyszájpad Alulról: sulcus glossopharingeus Részei: Tonsilla régió Garatívek, uvula Nyelvgyök Garatfal Nyirok: Jugulodigastr. Retro-, és parapharingeális N. accesorius menti nycs.-k B.A. 2005

22 Epidemiológia Mal. Tu.-k 0,5 %-a Tosill. reg.: 40% Nyelvgyök 30% Garatív 20% Garatfal 10% Halálok leggyakrabban: loc.rec. B.A. 2005

23 Klinikum Exophit., ulceratív, infiltr., és ezek kombin. Lokális panaszok: nyelési panasz, fájdalom, Subdigastr. terime Fülbe sugárzó fájdalom Trismus: m. masseter, m. pterygoideus érintettség Diagnosis: Fizikálisan is könnyű Biopsia CT, MR Szövettan: Zömében elszarusodó laphám cc.( és nem elszarusodó pl.c.cc) Garatívek differenciáltabbak, nyelvgyök, tonsilla kevésbé Lymphoepithelioma 1,5%-a tonsilla tu.-knak NHL tonsilla tu.-k 10-15%-a (nyelvgyök tu.-k 1-2%-a) B.A. 2005

24 Hypopharynx B.A. 2005

25 Mal. Tu.-k 0,5-3 %-a Ffi.-aknál gyakrabb 80%-ban a sinus piriformisból éves korban a leggyakoríbb sinus piriformis postcrycoid régió Tünetek: Nyaki fájdalom, nyelési panasz Rekedtség Fülbe sug. Fájdalom Légzési nehezítettség B.A. 2005

26 jellemzően submucosus terjedésű későn okoz panaszokat sinus piriformis: paraglotticus regióba, beszűrve: gégeizomzatot aryporcot n.recurrens paresis gégevázat pajzsmirigyet hátsó fali tu.-k: - felfelé: mesopharynx lefelé: trachea paravert. fasciát gyorsan beszűrik irresecabilitás Nyirok: 75%-ban már a dg. idején (14%-ban már kétold.) parajug, parapharing., trachealis, mediastinalis postcrycoid régió: gyűrű-, és aryporc hamar rekedtség sysnus piriformis, oesophagus felé terjed B.A. 2005

27 Gége B.A. 2005

28 fej-nyak tu.-k közűl a leggyakoríbb ö.tu.: 1-2 %-a (fej.nyak tu.-k 25-50%-a) Epidemiológia: elsősorban ffi. dohányzás, egyéb kémiai ágensek, alkohol? dohányzásról leszokottak kockázata 10 év után eléri a nemdohányzókét nagymértékű marihuána fogy. leggyak év közt többnyire localizált (met: 20%) Anatómia: supraglottikus gazdag a nyirokellátása glottis nyirokkapillárist gyakorlatilag nem tartalmaz barrier subglottikus régió prelaryngealis (Delphian), pretrachealis, lat. paratrachealis, felső mediastinum nycs.-i Pathologia: 94%-a planocell cc. (G1-4) verrucosus cc.1-2% nagyfokban elszarúsodott exophyticus, ált. nem metastatizál anaplasticus 5% B.A. 2005

29 Klinikum: Tu. terjedés supraglotticus : tü. szegény gyakran első jel a nyaki nycs. idegentest érzés, nyelési panasz glottis: intermittáló rekedtség subglottis: korai st.-ban tü. szegény később stridoros légzés supraglotticus tu.-k többsége az epiglottison keletkezik glottis tu.-k amputálja az epigl. csúcsát infiltrálja a porcot klinikailag nehezen ismerhető fel áttör a preepiglottikus térbe s.morgagni tu.-t ritkán dg.-zálják korai st.-ban álhangszalagra, hangszalagra terjed lapszerűen terjednek felismeréskor 2/3-uk még a hangszalagokra korlátozódik leginkább a mellső fél érintett a nagyobb tu.beszűrheti a sub-,és supraglottist is áttörhet a nyaki fasciákon át a nyaki lágyrészekbe, p.mirigybe B.A. 2005

30 Nyálmirigy B.A. 2005

31 Összes fejnyaki tu.-k 5-7 %-a mal.nyálmirigy tumorok 50% submand. Mirigyből malignitás: magas: epidermoid, kevert, adenoidcysticus cc.-k (cylindromák), planocell cc.-k, differenciálatlan tu.-k alacsony: low grade mucoepidermoid, acinussejtes rizikófaktor: sugárterhelés B.A. 2005

32 Orr- és orrmelléküregek B.A. 2005

33 Előrehaladott állapotban dg. gyógyulási esélyek rosszak ( 5 év 30%) Radik műtét ritkán lehetséges RT jelentős szerepű Etiológia, epidemiológia: össz.tu.-k 0,3-1 %-a 70 év körül a leggyakoríbb dohányzás, alkohol foglalkozási inhalatív cancerogének 1. alsó etázs: s.maxill alapja, proc. alveoláris, keményszájpad 15% 2. kp. etázs: s. maxill., orrüreg lat. fala 45% 3. felső etázs: s. frontális, s.sphenoid.,s.ethmoid., ethmoido-orb.szögl., felső orrkagyló 40% Klinikum: sokáig tü. mentes marad Anatómiai régiók r.olfactoria r.respiratorica r.vestibularis s.frontalisban, - sphenoidalisban ritka alsó etázs tünetei lehetnek: foglazulás, kemény szájpad duzz., fistula, fekély, fogsor viselés nehezitett Kp. etázs: arcduzzanat, fájdalom, orrvérzés, orrdugulás Felső etázs: Ethmoido-orbitális szöglet duzzanata, könnycsorgás, látászavar, kettőslátás, B.A. 2005

34 Nyirokelvezetés: elvezető nyirokutak: 1. retromaxilláris 2. parapharigeális 3. retropharingeális 4. subarachnoideális choanák nyirokútjain 1. submandibularis 2. felső cervicalis nycs első dg.-kor 15-22%-ban poz. nycs. lokális tu. terjedés a döntő a prog.-ban Szövettan: 70-90%-ban G1-4 laphám cc. ritkán: basalsejtes-, átmeneti sejtes cc. lymphoepithel. tu.-k, adenocc.-k ritkák 20%-ban sarcoma, lymphoma (magas malign.) melanoma mal. 4% Diagnosztika: gégészet szemészet CT, MR (70%-ban csontdestrukció) B.A. 2005

35 Komplex tumorkezelés Műtét Sugárterápia Kemoterápia Specifikus terápia: monoclonalis antigén génterápia Redifferentáció vaccinálás

36 A sikeres primér agresszívkuratív kezelés alapfeltételei Gyors diagnózis-staging Jó általános állapot Mellékhatás prevenció Intenzív szupportáció Megfelelő beteg-vezetés

37 Korai fejnyak tumorok kezelése T1-2, N0-1 M0 Műtét Gége és funkció-megtartás Sz.e. posztoperatív besugárzás

38 Lokoregionálisan előrehaladott tumorok kezelése Indukciós kemoterápia: 2-3 ciklus Bázis citosztatikumok: 5 fluorouracil Cisplatin/Carboplatin Docetaxel/Paclitaxel

39 Long-term results from EORTC24971/TAX323: Comparing TPF to PF in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck J. B. Vermorken, E. Remenar, C. Van Herpen, M. Degardin, J. S. Stewart, R. Karra Gurunath, C. Fortpied; 308 (86%) / 358 randomized patients 156 TPF 152 PF PFS months 5-yearsPFS 22.9% 13.5% PFS remained significantly better with TPF compared with PF (hazard ratio [HR] unadjusted 0.71 (95% CI, ),, OS 18.8 vs 14.5 months, 5-years OS 27.5% vs 18.6%. Nincs szignifikáns különbség a toxicitásban

40 KRT előkészítése Diagn. stádium Tumorválasz GTV,CTV CT/PETCT/MR TopoCT KT KT RADIO(KEMO)TERÁPIA hét/ hó Betegkövetés év

41 Kemoterápia Sugárterápia Cetuximab A kombinált terápia célja - Lokálisan előrehaladott laphámrák kuratív/palliatív kezelése - Gége-, funkciómegtartás - Kiújuló/metasztatikus tumorok kezelése

42 Kemo-radioterápia bináris rendszer Kemo Konkomittáns KRT KRT + mol. célzott vegy. Adjuváns kemoterápia Sugárterápia IMRT, IGRT BGRT Dóziseszkaláció Frakcionálás

43 A sugárkezelés minőségének szerepe Technika, céltérfogat def., frakcionálás, terv és kivitelezés minősége Kezelési szünet Sugárkezelési eltérések

44 Individuális sugárkezelés

45 Nagy LET (szénion) sűrű ionizació Kis LET (inidrekt hatás) Ionizació - szabad oxygén gyökök Halmozott károsodás Nagy RBE Alacsony OER Izolált károsodások

46 3DCTR, IMRT, IGRT, Adaptiv RT BGRT (biológia vezérelt) PETCT alapú /proliferáció, hypoxia/ dose painting Összdózis 70 Gy Akcelerált, hyperfrakcionált

47 Konkomittáns boost

48 Immobilizáció

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67 18 FDG-PET/CT- besugárzástervezés Azonos betegfektetés-rögzítés Vizsgálati paraméterek (térfogat, időzítés, szeletvastagság) Beteg Jelölt maszk, fotó dokumentáció Tervezési CT Szeged Képek, lelet PET/CT Budapest

68 Képek beolvasása az Oncentra Masterplan tervező rendszerbe

69 XIO/FOCAL GTV CT rizikószervek

70 OTP GTV PET

71 Végleges céltérfogat a PET és CT együttes értékelésével Szoros radiológiai és izotópdiagnosztikai kontroll

72

73 Dose prescription Aim of the treatment Tumour type and caracteristics Malignant cell amount (tumour size) Other therapy modalities Tolerance of surrounding normal tissues

74 3 D plan 2 non-coplanar fields

75

76

77

78

79

80 COMPASS technique

81

82

83

84

85

86

87 Base of tongue interstitial brachyterapy

88 KRT + biológiai válaszmódosítók Lokálisan előrehaladott, irreszekábilis, III/IV stádiumú fejnyak tumor, gégemegtartó koncepció

89 Concurrent CRT with weekly platinum for patients with unresectable/locally advanced SCCHN and comorbidities S. A. Limaye, S. N. Horowitz, A. Thomas, N. Kohn, B. Mehrotra Retrospectiv N= Carboplatin AUC 2(n=11) or cisplatin 35mg/m2 (n=20) or both alternately (n=2) weekly, concurrently with RT. DFS at 1 yr: 86.4% DFS at 2 yrs: 67.9% OS at 1 yr: 92.6% OS at 2 yrs: 66.7% Conclusions: The results are provocative. DFS and OS rates are comparable with previously reported in good PS, ( RTOG 91-11, and by Adelstein et al (JCO 2003 Jan 1;21(1):92-8) and Bonner et al (NEJM 2006 Feb 9;354(6):567-78). In addition to comparable and sustained survival rates in pts with poor PS and comorbidities, it is a regimen with excellent tolerability and may be considered as a reasonable option in this group of pts

90 Erbitux in locally advanced SCCHN- phase III N= RT + Erbitux RT N=211 N=213 Overall survival (%) months p= year survival rate 49.0 months 46% 36% Months Bonner et al. Lancet Oncol 2010

91 Erbitux usage in locally advanced SCCHN Treatment patterns in Europe* (incl. RT only, excluding surgery) 20% 21% 19% 17% 17% 19% 12% 17% RT only CT only CRT 55% 43% 37% 36% Erbitux+RT (all combinations) Erbitux only 6% 9% 15% 18% 18% 26% 3% 0,4% 2% 3% 24% 36% 3% 6% Erbitux+CT +RT Erbitux+CT 2006 (927 pts) 2007 (923 pts) 2008 (1239 pts) 2009 (1220 pts) *Europe: France, Germany, Italy, Spain Budach et al. ESMO 2010, Abstract No.1033P

92 Betegek N= 46 T 3-4 N 1-3 M 0-1 fej-nyak laphám cc. átlagéletkor 59,6 év (38-77) Karnofsky: 8 60%; 31 70% E-RT indikáció SD vagy PD indukciós kemoterápia után n=18 KT kontraindikált komorbiditás/ált.állapot miatt n=21 Reirradiáció recidíva miatt n= 9

93 COMPASS N=46 CT/PETCT FDG PETCT alapú alapú RT RTtervezés cetuximab -RT CT-Re CT fúzió Összdózis: átl. 69,9 Gy (1,8-1,6 Gy/fr) Erbitux átl.:5,2 ciklus (2-9) 400 mg/m 2 telítő dózis Heti 250 mg/m 2 fenntartó dózis hét Betegkövetés: rendszeres gégészeti vizsgálattal/lmc-vel, MR-el, PET/CTvel és sz.e. biopsiával

94 A besugárzás 2/3-ánál végzett topoct-rect fúzió 39%-os átlagos tumorvolumen csökkenés

95 Mellékhatások RT mezőkben dermatitis/mucositis ( grade3) n= 33/38

96 Átl.:19,9 hó 4 éves túlélés:25%

97

98

99 Jensen AD, Krauss J, Potthoff K, Desta A, Habl G, Mavtratzas A, Windemuth-Kiesselbach C, Debus J, Münter MW Phase II study of induction chemotherapy with TPF followed by radioimmunotherapy with Cetuximab and intensity-modulated radiotherapy (IMRT) in combination with a carbon ion boost for locally advanced tumours of the oro-, hypopharynx and larynx--tpf-c-hit. BMC Cancer May

100 Mellékhatások- szövődmények: Mucositis Szájhygiene, Mycosis kezelés Gége oedema steroid, tracheostoma Ízérzészavar Kemoreceptorok átmeneti bénulása (kezelés után 4-6 hó múlva visszatér) Xerostomia Th.: műnyál, pilocarpin Osteoradionecrosis Ritkán aseptikus Általában gingivasérülésen keresztül infectio Foghúzás után gingivazárás!!! + AB. Idegsérülés Gerincvelő sérülés: ritka Plexus sérülés (kezelést max. 50 Gy-ig a nyakon) B.A. 2005

101 Súlycsökkenés a terápiával összefüggésben Mechanikus táplálékfelvételi akadály (tumor-válasz hiánya) Étvágytalanság Akut sugárreakciók mucositis, oesophagitis, gastroenteritis, ízérzés-kiesés Kemoterápia mellékhatásai: mucositis, hányinger, hányás, diarrhoea Késői szövődmények: xerostomia, fogazat hiánya, temporomandibularis izület mozgáskorlátozottsága, szájzár, mandubulanecrosis, oesophagus ulceratio, chronicus enteritis

102 Terápia-táplálás Preterápiás roborálás Mellékhatások csökkentése (szájhigiene, alkohol nikotin tilalom, intolerancia figyelése, fölvilágosítás) Megfelelő kiegészítő kezelés (fájdalom, hányás hasmenés csillapítás) Szondatáplálás időben történő előkészítése (PEG, Gastrostoma) Folyamatos táplálkozás kontroll, sz. e. folyékony tápszerek TPN teljes parenterális táplálás

103 Kiújuló/ áttétes Fej-nyak tumorok kezelése Mol. Célzott ter.+reirradiáció

104 First-line treatment patterns for recurrent and/or metastatic head and neck cancer (R/M HNC) in Europe. M. C. Merlano, J. B. Vermorken, H. Wilke, J. Bourhis, R. Mesia, J. Guigay, U. Keilholz, M. Hartmann, J. Lefebvre 256 physicians provided 2065 patient records. 845 records were for patients with R/M disease, of whom 747 (88%) were given first-line treatment. Of these patients, 557 (75%) received a systemic treatment only, 22% received systemic treatment plus RT and 3% received RT alone. 403/557 (72%) patients treated with first-line systemic treatment received combination therapy. Between , there was a doubling of combination of platinum-based CT + cetuximab 35% vs 65%

105

106 Zwicker F, Roeder F, Thieke C, Timke C, Münter MW, Huber PE, Debus J.IMRT reirradiation with concurrent cetuximab immunotherapy in recurrent head and neck cancer. Strahlenther Onkol Jan;187(1): N=10 IMRT: median dose of 50.4 Gy. + Cetuximab Median OS after initiation of reirradiation : 7 months 1-year OS: 40%. 1-year LRC: 44%, Severe acute toxicity:1 fatal infield arterial bleeding, 1 flap necrosis. Severe late toxicities : 1 fibrosis of the temporomandibular joint 1 stenosis of the cervical esophagus IMRT reirradiation with concurrent cetuximab in recurrent HNC is feasible with acceptable acute toxicity.

107 SZTE- onkoteápia E-Reirradiáció N= 9 átl. 62 év ( 48-77) sokszorosan előkezelt Loc-rec:5 Loc rec+ met: 2 Duplex tumor: x 1,4-1,6 Gy + Erbitux PR:7; Átl. túlélés: 6,5 hó; Él: 3 Grade 3-4 akut/késői toxicitás: 0

108 TKI Lapatinib Erlotinib BIBW 2992 PF Multi-I c-raf, b-raf VEGFR-1/2/3, PDGFR-β Sorafenib Proteosoma-I Bortezomib Anti-EGFr Cetuximab Zalutumumab Panitumumab Nimotuzumab VEGF gátlók

109 Lokoregionálisan előrehaladott tumorok esetén indukciós KT értékelése alapján konkomittáns KRT/E-RT javasolt, intenzív szupportáció preventív ellátás mellett Recidíva esetén E-reirradiáció végezhető Szisztémás gyógyszer- sugárkezelés optimalizálása (magas szintű standardok) Individualizált kezelés - HPV és prediktív molekuláris markerek - tumorválasz- terápia-váltás - Rehabilitáció-követés