KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Fej-nyaki daganatok Kissejtes tüdőrák Heredaganatok

Átírás

1 2. évfolyam 3. szám szeptember MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓG ÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Fej-nyaki daganatok Kissejtes tüdőrák Heredaganatok Előrehaladott daganatok kezelése Angiogenezis antiangiogenezis Mucositis Májdaganatok ablációja :58:35

2

3 KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: Fax: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: dr. Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László Az MKOT vezetősége: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: Fax: litmed@lam.hu Weboldal: Szerkesztő: dr. Lipták Judit Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Hirdetésfelvétel: Láng Szilvia hirdetési menedzser (lang.szilvia@lam.hu) A Literatura Medica Kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Baki Márta Boér Katalin Hideghéty Katalin Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szánthó András Szondy Klára Bodoky György Dank Magdolna Landherr László Oláh Judit Remenár Éva Ruzsa Ágnes Szántó János Szűcs Miklós tartalom_szerk_klin_onk.indd :11:28

4

5 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): TARTALOMJEGYZÉK Előszó Gyógyszeres kezelés A fej-nyaki daganatok korszerű kezelése Paczona Róbert, Csenki Melinda, Hideghéty Katalin A kissejtes tüdőrák komplex gyógyszeres kezelése új kihívások, új lehetőségek Szondy Klára, Ostoros Gyula A heredaganatok korszerű gyógyszeres kezelése Baki Márta Vélemények külföldro l Az előrehaladott rosszindulatú daganatok kezelési hatékonyságának strukturált vizsgálata Alessandro Pastorino, Alberto Sobrero Molekuláris onkológia Angiogenezis antiangiogenezis Paku Sándor, Sebestyén Anna, Kopper László Speciális szempontok Mucositis prevenció és terápia Nagy Zsuzsanna, Valtinyi Dorottya Társszakmák Májdaganatok ablációs kezelése Doros Attila A címlapon Paku Sándor munkája: C38 egér coloncarcinoma subcutan oltott tumorának fagyasztott metszete. A metszet CD31 (zöld) és laminin (piros) antigénekre van festve. A tumorszövetet a kép bal oldalán magfestés (kék, TOTO-3) teszi láthatóvá, melyben tág erek figyelhetők meg. A kép jobb oldalán a dermis alapján erőteljes érképződés zajlik. tartalom_szerk_klin_onk.indd :09:24

6 Új generációs 5-HT 3 receptor antagonista erős és hosszú hatású védelemmel CINV ellen Az ALOXI injekció 1 hónapos és idősebb gyermekek, ill. felnőttek számára javallott: erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzésére közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzésére Adagolás és alkalmazás módja: a kemoterápia megkezdése előtt kb. 30 perccel Felnőttek: egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni Gyermekek és serdülők: egyszeri, 15 perces intravénás infúzió formájában, 20 mikrogramm/kg (max. összdózis 1500 mikrogramm) adagban beadni Nem indukál klinikailag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást Gyakorlatilag nátriummentes (< 1 mm (23 mg) nátrium injekciós üvegenként) Nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet (in vitro) Nem gátolja a ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C tumorellenes hatását Eliminációs plazmafelezési ideje körülbelül 40 óra Rövidített alkalmazási előírás: Aloxi 250 mikrogramm oldatos injekció, 1x palonozetron Hatóanyag: 50 mikrogramm palonozetron milliliterenként (hidroklorid formájában). Az injekciós üvegben lévő 5 ml oldat 250 mikrogramm palonozetront tartalmaz (hidroklorid formájában). Segédanyagok: Mannit, dinátrium-edetát, nátrium-citrát, citromsav monohidrát, nátrium-hidroxid és sósav (a ph beállításához), injekcióhoz való víz. Terápiás javallatok: Az Aloxi 1 hónapos és idősebb gyermekek, ill. felnőttek számára javallott: erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése, közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése. Adagolás és az alkalmazás módja: Felnőtteknek: A 250 mikrogramm palonozetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30 perccel, egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni. Az erősen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás hatékonyabban előzhető meg Aloxi-val, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmazunk. Idős betegek, májfunkció-zavar és vesefunkció-zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben hemodialízist kapó betegek esetén. Gyermekek és serdülők (1 hónapostól 17 éves korig): 20 mikrogramm/kg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500 mikrogrammot) palonozetron egyszeri, 15 perces intravénás infúzió formájában, melynek beadását a kemoterápia kezdete előtt körülbelül 30 perccel kell megkezdeni. Az Aloxi biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az Aloxi 2 év alatti gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: Felnőttek: Gyakori mellékhatások: fejfájás, szédülés, obstipáció, diarrhoea. Nem gyakori mellékhatások: Hyperkalaemia, anyagcserezavarok, hypocalcaemia, hypokalaemia, anorexia, hyperglykaemia, csökkent étvágy, szorongás, eufóriás állapot, álmosság, insomnia, paraesthesia, hypersomnia, perifériás szenzoros neuropathia, szemirritáció, amblyopia, mozgásbetegség, tinnitus, tachycardia, bradycardia, extrasystolia, myocardialis ischaemia, sinus tachycardia, sinus arrhythmia, supraventricularis extrasystolia, hypotensio, hypertensio, véna elszíneződés, vénatágulat, csuklás, dyspepsia, hasi fájdalom, felhasi fájdalom, szájszárazság, flatulencia, hyperbilirubinaemia, allergiás dermatitis, viszkető kiütés, arthralgia, vizeletretenció, glycosuria, asthenia, láz, fáradékonyság, forróságérzet, influenzaszerű betegség, transzamináz emelkedés, elektrokardiogramm: megnyúlt QT-intervallum. Nagyon ritka mellékhatások: Túlérzékenység, anaphylaxia, anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók és shock. Az injekció beadási helyén fellépő reakció (beleértve a következőket: égő érzés, induratio, diszkomfort és fájdalom). Gyermekek: Gyakori mellékhatások: fejfájás. Nem gyakori mellékhatások: Szédülés, dyskinesia, megnyúlt QT intervallum az elektrokardiogramon, ingervezetési zavarok, sinus tachycardia, köhögés, dyspnoe, epistaxis, allergiás dermatitis, pruritus, bőrproblémák, urticaria, láz, fájdalom az infúzió beadásának helyén, az infúzió beadásának helyén jelentkező reakció, fájdalom. Termelői ár: Ft. Nagykereskedelmi ár: Ft. Bruttó fogyasztói ár: Ft (kórházi finanszírozás)* * A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Írország. EU/1/04/306/001 Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: február 24. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! A dokumentum lezárásának időpontja: április 24. Képviselet: Angelini Pharma Magyarország Kft. H-1118 Budapest, Dayka Gábor u. 3., számú iroda Telefon: Fax: office@csc-pharma.hu ANG/ALO/2015/H/02

7 145 ELŐSZÓ Az ASCO 2015-ben külsőségeiben nem sokat változott az utóbbi évekhez képest, a helyszín ismét Chicago volt több tízezer résztvevővel, elképesztő információáradattal, a világ minden tájáról összesereglett szakemberekkel. Aligha lehet viszont a klinikai onkológia ott elhangzott valamennyi újdonságát, kérdését összeszedni, ezért csak néhány jelentős témát emelünk ki, melyek tematizálták az idei rendezvényt. Az immunterápia volt az egyik legfelkapottabb téma. Megdőlni látszik legalábbis részben az a hit, hogy az immunrendszer használhatatlan a daganatokkal szemben, hiszen éppen a szervezet e legfontosabb védelmi vonala ellenére keletkeznek a primer tumorok, majd terjeszkednek lokálisan és a távolban is. Kiderült, hogy az immunrendszert mégis lehet aktiválni daganatos betegben, és az eddigi klinikai eredmények ígéretesek. Immáron nem csak a melanoma az immunterápia célpontja, de csak a közeljövő fogja megmutatni, hogy az egyéb tumor típusoknál mit fog jelenteni ez a megközelítés. A kutatási módszerek a gyógyszeripar jelentős támogatásával mennyiségben és minőségben egyre javulnak. Új vizsgálati irányok a tumorspecifikus T-lymphocyták aktivitásának fokozása tumorantigének segítségével amelyekből lassan ezres nagyságrendű a készlet, a tumorvakcinák (már nanovakcinák is) készítése, alkalmazása. Másik megközelítés a tumorspecifikus T-sejtekkel végzett adoptív sejtterápia, kemoterápiával kombinálva vagy a nélkül. Nagy kérdés, mint oly sokszor, a toxicitás. Talán a legnagyobb lendületet az immunológiai ellenőrző pontok közül a T-sejtek aktivitását gátló korepresszorok kiiktatása vette. Napjainkban legismertebb a CTLA-4, illetve a PD1 és PD-L1, -2 rendszer, ezeket támadják és gátolják a T-sejtek citotoxikus hatását visszaállító szerek, amelyekből szinte naponta jelennek meg újabbak, bizonyítva az immunterápiák relevanciáját a daganatellenes kezelésekben. Valószínűsíthető, hogy a kombinációk az immunterápia esetében is hatékonyabbak lesznek a monoterápiánál. Az eszkalálódó költségigényt, amely még az igen szerény klinikai eredmények esetén is fennáll, mint egyre jelentősebb társadalmi problémát tárgyalta a kongresszus és megjelent egy új fogalom, a finanszírozási toxicitás. Egyrészt a beteg félelme attól, hogy nem tudja fizetni az ellátást, amely tovább fokozza az alapbetegség miatt amúgy sem elhanyagolható szorongást. Másrészt az az immáron a fejlett országokban sem fenntartható pénzügyi teher a társadalom és a biztosítók oldalán, amelyet az egyre költségesebb célzott terápiák és beavatkozások jelentenek, különös tekintettel arra, hogy számos ezek közül csak minimális előnyt nyújt a túlélésben vagy életminőségben. Javasolták az FDA-nek, hogy a gyógyszerek engedélyezésekor a hatás-költség arányt ugyanúgy vegye figyelembe, mint az előny-kockázat esetében. A kérdés jelentős, és megoldást csak az onkológia különböző területein dolgozó szakemberek (a gyógyszeripartól a klinikumig, beleértve természetesen a finanszírozókat is) együttes erőfeszítésével, kellő toleranciával lehet megoldani. Az onkológus felelőssége jelentős abban, hogy a betegnek milyen terápiás alternatívákat kínál figyelembe véve azok költséghatékonyágát és elérhetőségét. Természetesen a diagnosztikai újdonságokat is meg kell említenünk. A technika rohan előre, de jelenleg még nem tudjuk, hogy a tengernyi elérhető információból melyek alkalmazhatók sikerrel a klinikai gyakorlatban. Ennek egy példáját jelentik a multigénes vizsgálatok, melyek kimutatják a teljes genomban (vagy abból kiválasztott, különböző mennyiségű és kapcsolatú génekben) azokat a hibákat, melyek ma még legtöbbször csak elvileg a terápiás stratégia meghatározói lehetnének. A kongresszus hangsúlyozta, hogy ezeknek a molekuláris eredményeknek a helyes értelmezése már ma is erre specializált tudást igényel. Meg kell különböztetnünk a daganatokkal kapcsolatos, növekedésüket, terápiás válaszkészségüket (beleértve a rezisztenciát okozókat is) leginkább meghatározó hibákat, de arra is figyelni kell, hogy szerepel-e a génhibák között olyan, nem onkológiai vonatkozású, amely más, esetleg öröklődő betegségre hívhatja fel a figyelmet. Külön hangsúlyozták, hogy az eredményt nemcsak a kezelőorvosnak hanem a betegnek is értenie kell, hogy tisztában lehessen a vele kapcsolatos döntések hátterével. A kiragadott példákhoz még nagyon sokat lehetne hozzátenni az ez évi ASCO-n elhangzottakból. De ez a kongresszus is csak egy állomás, ahol összegzik a felhalmozódott tudást és felteszik az újabb kérdéseket. Az onkológiai gyakorlat viszont a mindennapokban zajlik, ott kell meghozni a döntéseket, az egyénre szabott kezelési módot minden beteg esetében. Ennek optimalizálásához járult hozzá az idei ASCO is, és ehhez a célhoz próbált segítséget nyújtani a hazai szakembereknek az ASCO után egy héttel a Magyar Klinikai Onkológiai Társaság (MKOT) által rendezett Update 15 konferencia is, ahol részletesebben tárgyalták az ASCO-n elhangzottakat. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3):145. bevezeto.indd :05:03

8

9 GYÓGYSZERES KEZELÉS 147 A FEJ-NYAKI DAGANATOK KORSZERŰ KEZELÉSE Up-to-date treatment of head and neck cancers Paczona Róbert 1, Csenki Melinda 2, Hideghéty Katalin 2 Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvosi Kar, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, Arc-, Állcsont-, és Szájsebészeti Klinika 1, Szeged Onkoterápiás Klinika 2, Szeged ÖSSZEFOGLALÓ A fej-nyaki laphámcarcinomák relatíve rossz prognózisa 30 éve lényegesen nem javult. Ugyanakkor a bevezetett új eljárások, új gyógyszerek és kombinációk a betegek egyes alcsoportjaiban növelik a túlélést, a gyógyulási arányt, és szervfunkciót megtartó törekvéssel, mellékhatás-csökkentéssel a korábbinál jobb életminőséget eredményeznek. Legalább ilyen fontosságú a preventív-szupportív ellátás (szájhigiénia, táplálkozás, mellékhatás-megelőző kezelés) és a komplex rehabilitáció. A kivizsgálás részévé váltak a korszerű képalkotás (MRI, 18FDG PET/CT) és a molekuláris patológia egyre bővülő lehetőségei. A megfelelő terápia kiválasztását a daganat jellemzői, a humán papilloma vírus (HPV) kimutatása, a beteg állapota és kívánsága, a multidiszciplináris orvosi team és az elérhető technikai lehetőségek befolyásolják. A korai stádiumú daganatok egyaránt eredményesen kezelhetők csak sebészi beavatkozással vagy csak sugárterápiával. A műtéti technika fejlődése mind a primer tumor eltávolítása, mind a rekonstrukció területén jelentős előrelépést jelent. A lokoregionálisan előrehaladott tumorok komplex onkológiai kezelése tengelyében a korszerű technikával (IMRT- IGRT) végzett konkomittáns kemoradioterápia (cisplatin vagy kontraindikáció esetén cetuximab) áll, melyet indukciós kemoterápia és műtét egészíthet ki. A kiújuló/áttétes daganatokban bevezetett cetuximab-cisplatin kezelés mellett intenzív klinikai vizsgálatokkal keresnek hatékonyabb gyógyszereket, kombinációkat. A jövőben a tumorok vezető mutációinak azonosítása alapján végzett célzott individuális kezelések és az immunterápia különböző formáinak kombinálása vezethet eredményre. Kulcsszavak: fej-nyaki tumorok, sebészi kezelés, kemo-radioterápia SUMMARY The head and neck squamous cell cancer is often detected at an advanced stage, resulting in dismal prognosis despite the relevant developments of the oncotherapy in the last decades. The introduction of new techniques, new drugs and combinations though improves the survival for certain subgroups of patients, meanwhile the organ-function preservation and side effects reduction approaches lead to improved quality of life. The preventive-supportive care prior and during the therapy (dental care, nutrition, toxicity management) and the complex rehabilitation has paramount importance. MRI and 18FDG PET-CT and the advanced methods of molecular pathology became part of the diagnostic work up. The selection of the therapy based on the tumor characteristics, HPV detection, on the patient s condition and wishes, as well as on multi-disciplinary team decision based on the available technical options. Early stage tumors can be successfully treated either by surgery alone or by radiation therapy. For locally advanced cases concomittant chemo-radiotherapy stays in the axis of the complex management using advanced radiation technique (IGRT-adaptive- IMRT) with cisplatin (or if contraindicated with cetuximab), which could be complemented by induction chemotherapy and/or surgery. Several new approaches are currently being tested in clinical studies after establishment of cisplatine-cetuximab treatment for recurrent/metastatic tumors. In the future, detection of molecular processes and driver mutations could result in development of more effective targeted anti-tumor agents, and individual molecular tumor profile guided therapy, including the various forms and combinations with emerging immunotherapy. Key words: head and neck squamous cell cancer, surgery, combined chemo-radiotherapy Levelező szerző: dr. Paczona Róbert Arc-, Állcsont-, és Szájsebészeti Klinika, Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, 6725 Szeged, Kálvária sgt. 57. office@maxillo-szeged.hu KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): A fej-nyaki (FNY) régióhoz soroljuk a felső légutak és tápcsatorna (ajak, szájüreg, orr és orrmelléküregek, orrgarat, szájgarat, algarat és a gége), valamint a nyálmirigyek daganatait, melyek a hetedik leggyakrabban előforduló rosszindulatú tumoros betegségek (1). Az incidencia földrészenként és országonként igen nagy megoszlási különbséget mutat, hisztológiailag legjel- paczona.indd :06:24

10 148 Gyógyszeres kezelés lemzőbb a laphámrák (2), ezért áttekintésünkben ezzel foglalkozunk. A férfiak két-háromszor gyakrabban érintettek, az utóbbi években azonban egyes daganattípusoknál (nyelvtest) a nők számának szignifikáns emelkedése látható (3). Az elmúlt évtizedekben a túlélés emelkedett ugyan az 1960-as évekre jellemző 50% körüli érték napjainkban már megközelíti a 70%-ot, azonban a diagnosztikában és a kezelésben végbement fejlődés ellenére még így is elmarad a más tumorok esetében elérhető kedvezőbb aránytól (4). A fej-nyaki daganatok kialakulása lépcsőzetesen történik, külső ártalmak hatására a normális nyálkahártya először daganat előtti állapottá, lokális, majd áttétképző daganattá transzformálódik. Az esetek döntő többségében a genomban kialakult változások a nyálkahártya összes sejtjében megfigyelhetők (field cancerization), csak eltérő fokban, ezért gyakran megfigyelhető második primer tumor kialakulása (5). A legfontosabb etiológiai tényezők a dohányzás és az alkoholfogyasztás, valamint a humán papilloma vírusok Legfontosabb megállapítások A fej-nyak laphámrák diagnosztikájához tartozik az MRvizsgálat mellett a 18FDG PET-CT, a HPV-státus és a molekuláris prediktív-prognosztikus faktorok meghatározása (p16, p53, ERCC1). Fontos törekvés a terápiaválasztásnál a funkció megőrzése, az életminőség javítása, melynek elengedhetetlen tényezője a betegek intenzív megelőző-támogató ellátása a betegség és a kezelések minden szakaszában. A minimális invazív technikák bevezetésével átértékelődik a sebészi beavatkozások szerepe a komplex kezelésben, a modern rekonstrukciós lehetőségekkel pedig az egyes szer vek funkciója jól megőrizhető vagy eredményesen rehabilitálható. A helyileg előrehaladott daganatok kezelésében vezető szerepet tölt be a konkomittáns radiokemoterápia cisplatinnal vagy ennek ellenjavallata esetén cetuximabbal. A sugárkezelés javasolt technikája a képvezérelt, adaptív, intenzitásmodulált RT. Az adjuváns, neoadjuváns kemoterápiával kapcsolatosan ellentmondó klinikai vizsgálati eredmények születtek, gondosan választott, jól szupportált betegcsoportban előnyös lehet a TPF/TP indukciós kemoterápia. A kiújuló/metasztatikus daganatok első vonalas kezelése (cisplatin-cetuximab) klinikai evidencián alapul, ez után viszont nincs egyértelműen választható kombináció. A kezelések kimenetelének javulása a HPV-státus és egyéb faktorok szerinti alcsoportokban hatékonyabb kezelésektől, újabb molekuláris célpontokra ható gyógyszerektől, és az immunterápia korszerű formáitól, ezek kombinációitól várható. (HPV) által okozott orális fertőzés (6). A szájüreg, a gége, és az algarat daganatainál az előbbi kettő, míg a szájgarat főként lymphoid szöveteiben kialakult tumorainál (tonsilla palatina és lingualis) inkább az utóbbi játszik fontos szerepet. A HPV-pozitív tumorok incidenciája országonként változik, a legmagasabb az Amerikai Egyesült Államokban. Jóllehet több mint 100- féle HPV ismert, csak kevésnek a kóroki szerepe merült fel, ezek közül is több mint 90%-ban a HPV-16 DNSének jelenlétét igazolták (6). Napjainkban a szájgarat daganatait a virális genom jelenléte alapján HPV-pozitív és -negatív esetekre oszthatjuk, melyek prognózisukat illetően teljesen eltérő módon viselkednek (7). A daganatok osztályozása, staging vizsgálatok A fej-nyaki daganatok több mint felét előrehaladott állapotban ismerik fel, 10%-ban már távoli metasztázis is észlelhető, 15%-ban pedig a betegség inoperábilis az első észleléskor (8). Az osztályozásban az AJCC 2010-es ajánlása használatos, de várható a TNM klasszifikáció kiegészítése a HPV-státus, és PRA kategóriák alapján (cigarettaszám/év és életkor) (9). A diagnosztika, kivizsgálás során az általános fizikális és gégészeti szakvizsgálat mellett szükséges a gége és az algarat indirekt tükrözéses vagy flexibilis nasopharyngo-laryngoscopos vizsgálata, inkább általános anesztéziában (pánendoszkópia), mely során elvégezhető a szövettani mintavétel a daganatból és egyéb gyanús helyekről. Képalkotó vizsgálatok közül a kontrasztos CT és az MRI alkalmas arra, hogy a TNM-stádium meghatározásának pontosságát 90%-ra emelje. A funkcionális MRtechnikák, a dinamikus és a diffúziósúlyozott MRI (DCE-MRI, DW-MRI) tovább növelik a szövetek jellemezhetőségét. A 18F-fluoro-dezoxi-glükóz pozitronemissziós komputertomográfia (PET/CT) ismeretlen primer tumor keresésében, okkult nyirokcsomóáttét, távoli tumoros elváltozás, második primer tumor kimutatásában bizonyult hatékonynak, így a nemzetközi és magyar irányelvekbe is bekerült az FDG-PET/CT a III IV. stádiumú garat- és gégerákok stádiummeghatározó kivizsgálási algoritmusába (9). Legalább mellkas-ct és hasi ultrahang szükséges távoli áttétek és második primer tumor vizsgálata irányában. A molekuláris módszerek fejlődése lehetővé tette az EGFR (epidermal growth factor receptor) nagyarányú (>90%) kifejeződésének kimutatását a tumorsejtekben, a tumor kialakulásában is szerepet játszó virális RNS/ fehérje (HPV) azonosítását, a daganatsejtek sejtfelszíni receptorainak, jelátviteli útjainak, megváltozott genetikai állományának és fehérjéinek tanulmányozását, mely mind a gyógyszerek fejlesztésében, mind az egyes kezelésekre legjobban reagáló betegcsoportok kiválasztásában egyre nagyobb jelentőségű a klasszikus TNM-státus, társbetegségek és általános állapot felmérése mellett. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): paczona.indd :06:25

11 Paczona R, Csenki M, Hideghéty K A fej-nyaki daganatok korszerű kezelése 149 A fej-nyaki daganatok elhelyezkedésük és fájdalmasságuk révén már a betegség kezdetén a testsúly jelentős veszteségét okozhatják. Ennek felismerése és a kezelés minél korábbi megkezdése nagyon fontos (10). A betegek döntő többségénél nagyon rossz szájhigiéniai és fogászati állapotokkal találkozhatunk, melyek komplex fogászati kezelést tesznek indokolttá, mind a kezelés előtt, alatt és után is. Csak ezek szisztematikus elvégzésével léphetünk fel hatásosan a sugárterápia utáni állcsonti osteoradionekrózisok kialakulásának megelőzésében (11). A beteget és a tumort jellemző faktorok összegzése alapján meghatározott kezelés fő célkitűzései a daganat minél kisebb morbiditással történő eltávolítása vagy elpusztítása, a daganatos szerv funkciójának minél teljesebb megőrzése, a beteg megfelelő életminőségének biztosítása. Ennek hatékony tervezése multidiszciplináris onkoteam keretén belül, a beteggel egyeztetve történik. Alapvető szabályként kimondhatjuk, hogy a korai stádiumú daganatok (I II. stádium) eredményesen kezelhetők csak sebészi, vagy csak sugárterápiával is, előrehaladott eseteknél pedig mindenképpen a kombinált terápia indikált (9). A sebészi kezelés alapelve Minden sebészi onkológiai beavatkozás végső célja a daganatmentes biztonsági reszekciós széllel a tumor teljes eltávolítása. Az elváltozást lehetőség szerint egyben (en bloc) kell eltávolítanunk, miközben törekednünk kell a daganatszóródás megakadályozására is. A megfelelő biztonsági szél elérése érdekében a daganat makroszkópos szélétől legalább 1,5 2 cm-es határral szükséges a reszekciót elvégeznünk, de egyes lokalizációkban (gége, koponyaalap) meg kell elégednünk kisebb biztonsági zónával. Nyaki nyirokcsomóáttétek kezelése A primer tumor anatómiai elhelyezkedése és szövettani jellemzői határozzák meg a nyaki nyirokcsomóáttétek kialakulásának valószínűségét, lokalizációját és az ehhez kapcsolódó kezelési stratégiát. A nyaki blokkdisszekciók sebészi technikája, osztályozása és elnevezése az idők folyamán folyamatosan változott. A korábbi radikális beavatkozások helyét a funkcionális szemléletű műtétek vették át, melyekkel hasonlóan jó tumormentesség és jobb funkcionális eredmények érhetők el. A legújabb beosztás szerint megkülönböztetünk teljes (comprehensive neck dissection= CND) vagy részleges (selective neck dissection=snd) nyaki disszekciókat (12). A CND során az adott oldali nyaki régiók összes nyirokcsomója eltávolításra kerül, függetlenül attól, hogy milyen egyéb nyaki struktúrákat szükséges még a műtét során eltávolítani. Ezt a beavatkozást fizikális vizsgálattal és képalkotó eljárásokkal egyértelműen igazolt nyirokcsomó-metasztázis fennállása esetén indikáljuk. Az SND során csak azoknak a nyaki régióknak a nyirokcsomóit távolítjuk el elektíven, amelyekben a legnagyobb valószínűséggel alakulhatnak ki áttétek. Az őrszemnyirokcsomó eltávolítása is indikált lehet, ennek széles körű elterjedése még nem jellemző a mindennapi fej-nyak sebészeti gyakorlatban (13). Rekonstrukció A reszekciót követően kialakult szövethiányok rekonstrukciója alapvető fontosságú. Egyszerűbb esetekben a defektust a sebszélek direkt egyesítésével vagy helyi lebenyekkel zárjuk. Kiterjedtebb szövethiányok (bőr, izom, csont) pótlására a legkorszerűbb módszer a szabad lebenyek használata. A felhasználandó szövetet a fejnyak régiótól távol, a végtagokról vagy a törzsről, a tápláló artériával és vénával együtt preparáljuk és távolítjuk el. Az így nyert lebennyel megszüntetjük a defektust, a tápláló ereket mikrosebészeti módszerrel a nyakon kipreparált fogadó erekhez egyesítjük. Így nagy kiterjedésű hiányokat pótolhatunk gyorsan, viszonylag kevés szövődménnyel, kiváló funkcionális és kozmetikai eredménnyel (14). Új módszerek és lehetőségek a sebészi kezelésben A külső nyaki műtétek mellett az elmúlt évtizedben egyre inkább megnőtt a transzorális, endoszkópos, minimálisan invazív terápiás beavatkozások iránti igény is. Ezt nagyban elősegítette az orvosi célra kifejlesztett endoszkópok, nagy felbontású CT- és MRI-felvételek rendelkezésre állása, intraoperatív navigációs rendszerek bevezetése és az egyre kifinomultabb orvosi lézerek és vágóeszközök elterjedése. Az utóbbi évek fejlesztéseként egyre több sebészi robottal asszisztált transzorális műtétet (Trans Oral Robotic Surgery, TORS) végeznek szájgarati- és gégetumorok esetében (15). Onkológiai, onkoradiológiai kezelések Az lokoregionálisan előrehaladott fej-nyak laphámrákban (LEFNYLK) szenvedő betegek standard kezelése a szimultán kombinált kemo-radioterápia (cisplatin-rt/cetuximab-rt), mely 30-40%-os ötéves túlélést eredményez (16). Intenzív kutatások folynak e bináris kezelési koncepció mindkét komponensének optimalizálására, a fejnyak tájék egyes alrégióiból kiinduló tumorok szisztémás kezelésének típusával (gyógyszerek: cisplatin, taxotere, 5-fluorouracil, cetuximab, panitumumab), időzítésével (indukciós, a sugárkezelés alatti 3/1 hetente), dozírozásával, valamint a sugárkezelés technikájával, dózisával, frakcionálásával kapcsolatosan. Sugárkezelés A sebészi technikák fejlődésével a korai (T1-2) daganatok műtéti eltávolítása részesítendő előnyben a funkció KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): paczona.indd :06:25

12 150 Gyógyszeres kezelés 1. táblázat. Klinikai vizsgálatok sugárkezelés versus radio-kemoterápia hatékonyságának megítélésére LEFNYLK-ban Szerző, év (ref) Merlano, 1992 ( 23) Aref, 2000 (24) Corvo, 2001 (25) Klinikai vizsgálat RTOG Gégemegőrzés LEF- NYLK LEF- NYLK 392 RT (postop) LEF- NYLK Tumorlokalizáció Betegszám Kezelés Lokális tumorkontroll 157 KRT 64% 136 KRT Prog ressziómentes túlélés Teljes túlélés 41% 10 19% NS RT 32% na 23% 18% 24% 76% (3 év) KRT 69% na 78% (3 év) 37% 35% na Toxicitás (Gr3 4) SIB- RT na 29% 27% na 49% több késői na 33% Adelstein, 2003 (26) LEF- NYLK 295 RT PRT PF-RT na 27% 3 év 23% 3 év 40% 3 év 37% 3 év 49% 3 év 27% 3 év na 52 % 89 % 77 % Brockstein, 2004 (27) LEF- NYLK 337 KRT 83% (5 év) KT 69% (5 év) 62% 48% (5 év) 59% 46% (5 év) na na Bonner, 2010 (21) LEF- NYLK 424 E-RT 45,6% 49 hó RT na na 36,4% 29,3 hó na bőrreakció: 35,1% mucositis: 55,8% bőrreakció: 21,2% mucositis: 51,9 % Forastiere, 2012 (28) RTOG Gége supra/ glotticus St. III IV 520 PF-RT EP-RT RT na na 67,5% (10 év) 82 % (10 év) 64% (10 év) 39% (10 év) 27,5% (10 év) 31,5% (10 év) na Ang, 2014 (29) RTOG 0522/ LEF- NYLK 891 EP-RT 80,1% 61,2% (3 év) p16+ 72,8% 72,9% (3 év) mucositis: 43% terápiameg szakítás: 26,9% P-RT 74,1% 58,9% p16+ 49,2% 75,8% (3 év) mucositis: 33% terápiameg szakítás: 15,1% KRT= kemoradioterápia, KT= kemoterápia, P-RT=platina-radioterápia, PF=platina-5FU, EP-RT=erbituxplatina-radioterápia, SIB-RT= szimultán integrált boost-radioterápia, NS= nem szignifikáns, na= nincs adat megőrzését szem előtt tartva. Sugárkezelés funkcionális inoperabilitás esetén, illetve közeli reszekciós szél, nyirokcsomó-érintettség miatt posztoperatíven indikált, nagy kockázatú esetekben (pozitív reszekciós szél, tokáttörő nyirokcsomóáttét) radio-kemoterápia formájában (17, 18). A korszerű sugárkezelés multimodális volumetrikus és funkcionális képalkotás (CT, MRI, PET/CT) alapján kijelölt céltérfogat (19) homogén, szelektív dózisát biztosítja a környező ép szövetek (meghatározott rizikószervek) nagyfokú kímélete mellett, így jelentősen csökken a késői szövődmények (ízérzés za vara, xerostomia, állcsontnekrózis, temporalis lebenyelhalás, garatizomzat fibrosisa miatti dysphagia és következményes tápszondafüggőség, a rágóizomzat és a temporomandibularis ízület sclerosisa miatti szájzár, gerincvelő, plexus brachialis sérülése) aránya, súlyossága. Az akut mellékhatások (mucositis, dermatitis) is jelentősen csökkenthetők megelőző (szájhigiénia, alkohol-, dohányzásmentesség, fogászati góctalanítás, táplálkozás és életmód rendezése) és hatékony szupportív [lokális gyulladáscsökkentők, szisztémás antihisztamin, szteroid (gégeoedema esetén) és antimikrobális] kezeléssel. A standard technika az intenzitásmodulált radioterápia (IMRT) többféle megoldással. A kivitelezés minőségét jelentősen javítja a beteg pozíciójának rendszeres KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): paczona.indd :06:25

13 Paczona R, Csenki M, Hideghéty K A fej-nyaki daganatok korszerű kezelése 151 ellenőrzése, elsődlegesen a protokollizált, a besugárzó géphez kapcsolódó képalkotás és elemzés (képvezérelt sugárkezelés, IGRT), valamint a sugárkezelési sorozat alatt többször ellenőrzött egyéni tumoranatómia-változás és ehhez alkalmazkodó besugárzás (adaptív RT). A definitív sugárkezelés összdózisa 70 Gy (1,8-2,0 Gy/ frakció). Számos klinikai vizsgálat eredménye mutatta a rövidített összidejű, napi többszöri frakciókban végzett (hiperfrakcionált, akcelerált) sugárzás eredményességét, melynek széles körű bevezetését gyakran logisztikai, szervezési nehézségek akadályozzák. Egy beteget felölelő metaanalízis aktuális feldolgozása újra megerősítette a hiperfrakcionált sémák szerinti kezelés szignifikáns túlélésjavítását (17). Meg kell említeni, hogy a közelterápia [3D képalkotás alapján tervezett üregi kezelés (nasopharynx), és interstitialis tűzdelés], valamint a hadronterápia különböző formái (proton-, ionterápia) nagyfokú szelektivitásuk és bizonyos típusaik (ionkezelés, neutronbefogás-terápia) nagyobb biológiai effektivitása miatt hatékonyan alkalmazhatók reziduális tumorok, recidívák kezelésében. Széles körű sugárbiológiai kutatások alapozták meg a kombinált kezelések (kemoradioterápia, hypoxiás sugárérzékenyítő, ép szöveti sugárvédő, apoptózisindukáló, DNS-javítást gátló anyagok) alkalmazását, klinikai vizsgálatokba vonását. Kemoradioterápia A LEFNYLK (T3-4, N1-3, M0) kezelésében az elmúlt évtizedekben számos klinikai vizsgálat eredménye bizonyította a kemoradioterápia (KRT) egyértelmű előnyét az egyedüli sugárkezeléssel szemben (1. táblázat). A leggyakrabban alkalmazott kombináció a 70 Gy (1,8 2,0 Gy/frakció) sugárkezelés 1., 22., és 43. napjain adott 100 mg/m 2 cisplatinnal. Ezenkívül 5FU, carboplatin, paclitaxel, docetaxel radioterápiával szimultán adását vizsgálták egyedüli ágensként, illetve polikemo-radioterápia formájában, ez utóbbiak azonban nem váltották be a hozzá fűzött reményeket. Végül a háromhetente adott cisplatinnal kiegészített sugárkezelés vált az arany standard eljárássá, de emellett a kevesebb toxicitással járó mg/m 2 /hét sémák is sikerrel alkalmazhatók (20). Nemrégiben közölt tanulmányok a kemoradioterápia során adott cisplatin összdózisának fontosságát húzták alá ( 300 mg versus 200 mg) ban jelent meg Bonner és munkatársai közleménye az EGFR-gátló cetuximab-rt nagyobb hatékonyságáról az egyedüli sugárkezeléssel szemben (21). A TREMPLIN vizsgálatban a cisplatin-rt és a cetuximab-rt hatékonysága között nem találtak eltérést (22). Egy széles körű metaanalízis (18) a platina-rt nagyobb hatékonyságát bizonyította, így cisplatin ellenjavallata esetén jön szóba a cetuximab alkalmazása. Összes ségében a sugárkezeléshez képest a kon komit táns kemoradiáció 19%-kal csökkentette a halálozás kockázatát és 6,5%-kal növelte az ötéves túlélést (17). Indukciós kemoterápia Indukciós kemoterápia (IK) alkalmazása mellett számos érv szól, így a gyorsan növekvő laphámrák ellen hamarabb megkezdhető antitumorális kezelés (a sugárterápia hosszabb előkészítést preventív fogászati ellátás, képalkotás, besugárzástervezés igényel), a hematogén áttétek csökkentése, a kemoszenzitivitás individuális értékelhetősége a tumorválasz alapján, a kisebb tumortérfogat a kombinált kemoradioterápia céltérfogatához, a gyógyszer jobb hozzáférése a tumorsejtekhez a sugárhatás előtt. A taxánszármazékok hozzáadása a korábbi 5FU-platina alapú IK-hoz szignifikánsan növelte a tumorválaszt, a lokális kontrollt, a betegségmentes és a teljes túlélést a PF KT-val szemben (2. táblázat), azonban megnövekedett a myelotoxikus mellékhatások súlyossága és gyakorisága. Nagy metaanalízisek alapján levonható az a következtetés, hogy a kemoradioterápia előtt végzett TPF kezelés hatékonyan csökkenti a távoli áttétek arányát, javítja a szervmegtartás lehetőségét, azonban túlélési előnye a KRT-vel szemben, egyes alrégiók (pl. nasopharynx) kivételével egyértelműen nem nyert bizonyítást. A további klinikai vizsgálatok lezárultáig IK gondos betegválasztás, megfelelő preventív és intenzív szupportív ellátás, a beteg- és laborparaméterek szoros monitorozása mellett végezhető. Jelenleg még nem vonható le végleges következtetés a cetuximabbal kiegészített indukciós kemoterápia hatékonyságáról sem. A kezelési alternatívák közötti választást segítik a prediktív markerek (ERCC1 cisplatin, HPV+), EGFR ellenes gyógyszerek cetuximab, zalutumumab, panitumumab) és a célzott kezelések molekuláris célpontjainak meghatározása, az immunterápia bevezetése, integrálása a LEFNYLK komplex ellátásába. Kiújuló/áttétes fej-nyaki laphámrák kezelése A III IV. stádiumban észlelt betegek közel 10%-ának a diagnózis pillanatában már távoli áttéte is igazolódik, 50% körüli a primer ellátást követően kialakuló lokális recidívák aránya. Ennek hátterében hypoxia és a szerzett gyógyszer-rezisztencia mellett számos tényező állhat, kezelésük nagy kihívás a mindennapi gyakorlatban. A beteg romló teljesítőképességi státusa (PS), az alkalmanként hiányzó együttműködő készsége és a megelőző kezelések okozta perzisztáló toxicitási tünetek szintén csökkenthetik a terápiák hatékonyságát (35). A cetuximab-platina-5fu (EPF) kombináció szignifikánsan javította a csak kemoterápiás karhoz képest a tumormentes és teljes túlélést, 20% halálozási és 43%- os progresszió kockázatának csökkenését is mutatva. Az EXTREME vizsgálatban a HPV-pozitív és -negatív betegcsoport is profitált a cetuximab hozzáadásából (36). Míg lokálisan előrehaladott tumorok esetén a HPV-státusnak kifejezett prognosztikai értéke van, addig a K/Á FNYLK-k esetén az eddigi eredmények nem egyértelműek (37). Az KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): paczona.indd :06:25

14 152 Gyógyszeres kezelés 2. táblázat. Klinikai vizsgálatok az indukciós KT hatékonyságának megítélésére LEFNYLK-ban Szerző, év (ref) Vermorken, 2007 (30) Lorch, 2011 (31) Lefebvre, 2013 (22) Haddad, 2013 (32) Cohen, 2014 (33) Klinikai vizsgálat Tumorlokalizáció Betegszám Kezelés Lokális tumorkontroll Progressziómentes túlélés Teljes túlélés TAX 323 LEFNYLK 358 TPF 85% 37% (3 év) PF 81% 26% (10 év) TAX 324 LEFNYLK 501 TPF 30% 38 hónap 52% (5 év) TREMPLIN EORTC Hypopharynx 116 TP+KRT PF 38% 13,2 hónap 42% (5 év) TP+E-RT na 8,5% (10 év) 13,8% (10 év) 10,8% (10 év) PARADIGM LEFNYLK 145 KRT 85% 69% 78% TPF+KRT 84% 67% 73% DeCIDE LEFNYLK 285 TPF+KRT 88% (3 év) 75% CRT 91% (3 év) 73% Hitt, 2014 (34) NCT LEFNYLK 440 KRT 49,2% (5 év) 25% 37% PF 51,3% (5 év) 30% 37% TPF 52,9% (5 év) 32% 32% 13,1% (10 év) TPF=taxán-platina-5FU, PF= platina-5fu, KRT= kemo-radioterápia, TP= taxán-platina, E-RT= erbitux-radioterápia, na= nincs adat EPF sikertelensége esetén nincs standard második vonalas terápia. Több munkacsoport közölt biztató adatokat heti paclitaxel-cetuximab kombinációval (38, 39), emellett egyéb citosztatikum (methotrexat, docetaxel, vinorelbin) is hatékonyságot mutat, de a teljes válaszadás nem több, mint 15% (37). Platina reindukciója taxánnal, 5-FU-al kombinálva, illetve alternatívaként a heti paclitaxel-carboplatin kombináció is jól használható (40). Biztatónak tűnik az albuminhoz kötött paclitaxel (nab-paclitaxel), melyet számos klinikai vizsgálatban önmagában és cetuximab, valamint cetuximab-platina és 5-FU együttes adásával is teszteltek, jó válaszadási rátával (41,42). Az eredmények további javítása érdekében molekuláris célpontok ellen ható gyógyszerek sokaságát tesztelik intenzíven, így további EGFR-gátlókat is vizsgáltak a vártnál szerényebb eredménnyel. A SPEC- TRUM vizsgálatban a platina-5fu kombinációhoz adva a panitumumab nem mutatott túlélési előnyt, azonban a p16-alcsoportban a teljes túlélés három hónappal hosszabb volt a panitumumab-pf karon (43). A tirozinkináz-gátlók közül a lapatinib KRT-val szimultán adása, majd fenntartó terápiaként történő folytatása HPV-negatív betegcsoportban mutatott szignifikáns aktivitást (44). Korai klinikai vizsgálatokban ígéretes megközelítés az angiogenezis-gátlás, a PI3K (foszfatidil-inozitol-3-kináz) jelátviteli útvonal célzott kezelése és a PD-1 (programmed death-1) ellenőrző pont gátlással az immunválasz aktiválása. A jövőben a tumorok vezető mutációinak azonosítása alapján végzett célzott individuális kezelések és az immunterápia különböző formáinak alkalmazása, kombinálása javíthatja a fejnyak daganatok kezelési eredményeit. Irodalom 1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer 2010;127: Howlander N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review (CSR) Bethesda (MD): National Cancer Institute; Simard EP, Torre LA, Jemal A. International trends in head and neck cancer incidence rates: differences by country, sex and anatomic site. Oral Oncol 2014;50: Yao M, Epstein JB, Modi BJ, et al. Current surgical treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Oral Oncol 2007;43: Molinolo AA, Amornphimoltham P, Squarize CH, et al. Dysregulated molecular networks in head and neck carcinogenesis. Oral Oncol 2009;45: Syrjanen S, Lodi G, von Bultzingslowen I, et al. Human papillomaviruses in oral carcinoma and oral potentially malignant disorders: a systematic review. Oral Dis 2011;17(suppl 1): Chung CH, Gillison ML. Human papillomavirus in head and neck cancer: its role in pathogenesis and clinical implications. Clin Cancer Res 2009;15: Haddad RI, Shin DM. Recent advances in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359: National Comprehensive Cancer Network. In: NCCN.org [Version , 05/30/14] 10. Garg S, Yoo J, Winquist E. Nutritional support for head and neck cancer patients receiving radiotherapy: a systematic review. Support Care Cancer 2010;18: Oh HK, Chambers MS, Martin JW, et al. Osteoradionecrosis of the mandible: treatment outcomes and factors influencing the progress of osteoradionecrosis. J Oral Maxillofac Surg 2009;67: Robbins KT, Shaha AR, Medina JE, et al. Consensus statement on the classification and terminology of neck dissection. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008;134: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): paczona.indd :06:25

15 Paczona R, Csenki M, Hideghéty K A fej-nyaki daganatok korszerű kezelése Paleri V, Rees G, Arullendran P, et al. Sentinel node biopsy in squamous cell cancer of the oral cavity and oral pharynx: a diagnostic meta-analysis. Head Neck 2005;27: Hurvitz KA, Kobayashi M, Evans GR. Current options in head and neck reconstruction. Plast Reconstr Surg 2006;118:122e 33e. 15. Cerusea P, Lallemantb B, Morinierec S, et al. Transoral minimally invasive robotic surgery for carcinoma of the pharynx and the larynx: a new approach. Anti-Cancer Drugs 2011;22: Denaro N, Russi EG, Adamo V et al. State-of-the-art and emerging treatment options in the management of head and neck cancer: news from Oncology 2014;86: Pignon JP, le Maitre A, Maillard, et al. MACH-NC Collaborative Group: Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 2009;92: Petrelli F, Coinu A, Riboldi V, et al. Concomitant platinum-based chemotherapy or cetuximab with radiotherapy for locally advanced head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis of published studies. Oral Oncol 2014;50: Hideghéty K, Cserháti A, Besenyi Z, et al. Role of 18FDG-PET/ CT in the management and gross tumor volume definition for radiotherapy of head and neck cancer; single institution experiences based on long-term follow-up]. Magy Onkol 2015 Jun;59(2): Strom TJ,Trotti AM, Kish J, et al. Comparison of every 3 week cisplatin or weekly cetuximab with concurrent radiotherapy for locally advanced head and neck cancer. Oral Oncol 2015;51: Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010;11: Lefebvre JL, Pointreau Y, Rolland F et al. Induction chemotherapy followed by either chemoradiotherapy or bioradiotherapy for larynx preservation: the TREMPLIN randomized phase II study. J Clin Oncol 2013;31: Merlano M, Vitale V, Rosso R, et al. Treatment of advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck with alternating chemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med 1992;327: Aref A, Berkey BA, Schwade JG, et al. The influence of beam energy on the outcome of postoperative radiotherapy in head and neck cancer patients: secondary analysis of RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47: Corvo R, Benasso M, Sanguineti G, et al. Alternating chemoradiotherapy versus partly accelerated radiotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results from a phase III randomized trial. Cancer 2001;92: Adelstein DJ, Li Y, Adams GL, Wagner H Jr, Kish JA, Ensley JF, et al. An intergroup phase III comparison of standard radiation therapyand two schedules of concurrent chemoradiotherapyin patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol 2003;21: Brockstein B, Haraf DJ, Rademaker AW, et al. Patterns of failure, prognostic factors and survival in locoregionally advanced head and neck cancer treated with concomitant chemoradiotherapy: a 9-year, 337-patient, multi-institutional experience Ann Oncol 2004;15: Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS, et al: Long-term results of RTOG 91 11: a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer. J Clin Oncol 2013;31: Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, et al. Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG J Clin Oncol 2014;32: Vermorken JB, Remenar E,van Herpen C, et al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med Oct 25;357(17): Lorch JH, Goloubeva O, Haddad RI, et al. TAX 324 Study Group. Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck: long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2011;12: Haddad R, O Neill A, Rabinowits G, et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Cohen EE, Karrison TG, Kocherginsky M, et al. Phase III randomized trial of induction chemotherapy in patients with N2 or N3 locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2014;32: Hitt R, Grau JJ, Lopez-Pousa A, et al. A randomized phase III trial comparing induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as treatment of unresectable head and neck cancer Ann Oncol 2014;25: Katharine AR, Price MD, Ezra E, et al. Current Treatment Options for Metastatic Head and Neck Cancer. Oncol 2012;13: Vermorken JB, Psyrri A, Mesía R, et al. Impact of tumor HPV status on outcome in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck receiving chemotherapy with or without cetuximab: retrospective analysis of the phase III EXTREME trial. Ann Oncol 2014 Apr;25(4): Büntzel J, Micke O. Second-line chemotherapy in head and neck cancer: what should we expect? Expert Rev Anticancer Ther 2009;9: Jimenez B, Trigo JM, Pajares BI, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel combined with cetuximab in the treatment of pretreated recurrent/metastatic head and neck cancer patients Oral Oncol 2013;49: Sosa AE, Grau JJ, et al. Outcome of patients treated with palliative weekly Paclitaxel plus Cetuximab in recurrent head and neck cancer after failure of platinum-based therapy. Arch Oto Rhino Laryngol 2014;271: de Andrade DA, Machiels JP. Treatment options for patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck, who progress after platinum-based chemotherapy. Curr Opin Oncol 2012;24: Adkins D, Ley J, Trinkaus K et al. A phase 2 trial of induction nab-paclitaxel and cetuximab given with cisplatin and 5-fluorouracil followed by concurrent cisplatin and radiation for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer 2013;119: Loong HH, Hope A, Winquist E, Hammond A, et al. Phase I trial of nab-paclitaxel, cisplatin and 5-fluorouracil induction chemotherapy (IC) followed by concurrent chemoradiotherapy (CCRT) in patients with locoregionally advanced squamosus cell carcinoma of head and neck: final results. Eur J Cancer 2013;49:S Vermorken JB, Stöhlmacher-Williams J, Davidenko I, et al. Cisplatin and fluorouracil with or without panitumumab in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck (SPECTRUM): an open-label phase 3 randomised trial. Lancet Oncology 2013;14: Harrington K, Berrier A, Robinson M, et al. Randomised Phase II study of oral lapatinib combined with chemoradiotherapy in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: rationale for future randomised trials in human papilloma virus-negative disease. Eur J Cancer 2013;49: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): paczona.indd :06:25

16

17 GYÓGYSZERES KEZELÉS 155 A KISSEJTES TÜDŐRÁK KOMPLEX GYÓGYSZERES KEZELÉSE ÚJ KIHÍVÁSOK, ÚJ LEHETŐSÉGEK New challenges and possibilities in the chemotherapy of small cell lung cancer Szondy Klára 1, Ostoros Gyula 2 1 Semmelweis Egyetem, Tüdőgyógyászati Klinika, Budapest 2 Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A kissejtes tüdőrák (SCLC) gyorsan osztódó sejttípusú daganat, ahol a kezelés alapja még műtét esetén is a kemoterápia. Amennyiben műtétre kerül sor, mindenképp előtte és utána kemoterápia alkalmazása (platinabázisú kettős kombináció) javasolt, amelyet preventív koponyabesugárzás kell, hogy kövessen a gyakori agyi áttétek megelőzésére. Nem műthető, lokálisan kiterjedt esetben kemo-radioterápia a választandó eljárás. Távoli áttét esetén a radioterápiának palliatív céllal (fájdalomcsillapítás és/vagy kompresszió esetén) van helye. Ugyanakkor a preventív koponyabesugárzás inoperábilis kissejtes tüdőrák esetében is javasolt. Annak ellenére nincs az utóbbi években új készítmény, hogy kemoszenzitív daganatról van szó. A topotecan az egyetlen, amely mellékhatásai ellenére agyi metasztázis esetén hatékonyabbnak tűnik, így többedik vonalban alkalmazandó szer akár tablettás formában, akár intravénásan. Kulcsszavak: SCLC, kemoterápia, kemo-radioterápia SUMMARY The small cell lung cancer is characterized as a rapidly proliferating systemic neoplasm, where the basic treatment modality is the chemotherapy. Even in the surgically treated cases the platina based chemotherapy combination is obligatory before and after the surgical resection, combined with preventiv cranial irradiation to minimize the risk of the cranial metastases. The platina based chemo-radiotherapy is the gold standard in the locally advanced cases. Palliativ local irradiation could be useful for pain relief or decompression in the metastatic cases. Prophylactic cranial irradiation strongly recommended in any cases. There are no newly developed drugs for the treatment of SCLC, however it is a chemosensitive carcinoma. Topotecan could be effective in second or third line therapy, especially in brain metastasis. Key words: SCLC, chemotherapy, chemoradiotherapy A tüdőrákok között az adenocarcinomák gyakorisága fokozatosan emelkedik, ugyanakkor a kissejtes tüdőráké (SCLC) inkább csökken (4), jelenleg a korábbi 18 22%- ról 13 18%-ra. Kialakulásában a dohányzásnak nagy szerepe van, időseknél gyakoribb, és a férfi/nő arány 1:1. A betegség mintegy 20%-a III/B-nél enyhébb stádiumú, korábbi elnevezés szerint limited disease, azaz LD, és 80%-ban kiterjedt betegség, azaz IV. stádiumú, mellkason túlterjedő, áttétes daganat, ED. Ide tartozik felfedezésének pillanatában az SCLC-k 80%-a. Mivel gyorsan osztódó, szinte már felfedezésekor szisztémás betegségről van szó, kezelés nélkül az átlagos túlélés Levelezési cím Szondy Klára Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika, 1125 Budapest, Diósárok u. 1/C Telefon: , FAX: hónap. Kezelés mellett ez hónap korlátozott kiterjedésű betegségben (LD), illetve 7 12 hónap kiterjedt, azaz áttétes (ED) esetben. A túlélést is befolyásoló prognosztikai faktorok a stádium, a teljesítőképesség, az LDH-szint, az alkalikus foszfatáz, a szérum albuminés nátriumszintje. Sebészi kezelés Az SCLC kezelésének alapja a kemoterápia még akkor is, ha nagyon korai stádiumban történik a felfedezése. Műtétre többnyire véletlenszerűen, esetleg egyetlen FDG-avid perifériás terime megoldásakor kerül sor. Ilyen esetben műtét után komplett kemoterápiára van szükség. Amennyiben műtét előtt már tudjuk a sejttípust, és a betegség nagyon korai, legfeljebb II. stádiumú, neoadjuváns és adjuváns kemoterápia, összesen legalább hat ciklusig indokolt. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): szondy.indd :10:17

18 156 Gyógyszeres kezelés Kemoterápia Annak ellenére, hogy kemo-radioszenzitív daganatról van szó, és elsők között alkalmaztak SCLC-ben kemoterápiát, a gyógyulástól, a gyógyíthatóságtól még mindig nagyon messze vagyunk. Mellkasra lokalizálódó formában kemo-radioterápia, áttétes esetben kemoterápia a választandó kezelés. Klinikai vizsgálatok alapján mindkét esetben felvetődik a preventív koponyabesugárzás, amely csökkenti az agyi metasztázisok kialakulásának idejét és valószínűségét (1, 12). Első vonalbeli kezelés Minden esetben a platinabázisú kettős kombináció a választandó kezelés. Összesen 19 randomizált vizsgálat, több mint 4000 beteg adatai alapján mind a remissziós ráta, mind a túlélés jobb a cisplatint kapó betegeknél, mint a carboplatin csoportban. Kivételt képezhet az a betegcsoport, ahol az alapbetegségeket figyelembe véve a cisplatin mellékhatásai miatt carboplatin a választandó. Klinikai vizsgálatokban metasztázist adó kiterjedt esetben is cisplatin-etoposid kombináció a választandó, bár a gyakorlatban májmetasztázis esetén ECO, (azaz epirubicin, cyclophosphamid és vincristin) kombinációval indítunk. Hatékony készítmény még az ifoszfamid (Holoxan), a topotecan (Hycamtin). Több szert próbálnak első és többedik vonalas kezelésben, ennek részleteit lásd később. Az alternáló kezelés nem hozott klinikai előnyt (6, 8, 10). Legfontosabb megállapítások A kissejtes tüdőrákban a kezelés alapját a platinabázisú kemoterápia jelenti, többnyire etoposiddal kombinálva. Nagyon korai stádiumban műtét szóba jön, de mivel szisztémás betegségről van szó, műtét előtt és után is kemoterápia választandó. Mellkasra lokalizált, azaz távoli áttétet nem adó SCLC sugár kezelését minél korábban, lehetőleg az első ciklus után célszerű elkezdeni. Preventív koponyabesugárzásnak nem komplett remisszió esetén is van klinikai előnye. Az új szerek nem hoztak az eddigi vizsgálatok alapján áttörő klinikai sikert, de ígéretesnek tűnik az immunterápiával kiegészített kemoterápia. Agyi metasztázis esetén másod-harmad vonalban topotecan adásától jobb remisszió várható. A sunitinib az egyetlen új készítmény, amely III. fázisú klinikai vizsgálatig eljutott. Kezelés relapszus vagy refrakter tumor esetén Progresszió vagy relapszus esetén második, esetleg harmadik vonalbeli kezelés jön szóba. Agyi metasztázisnál topotecan monoterápia a választandó, egyéb esetben az első vonalban nem alkalmazott készítmény, illetve kombináció (15, 16, 21). Régi készítmények klinikai vizsgálatban A paclitaxel 24 órás infúzióban alkalmazva ígéretesnek tűnt, de a törzskönyvezésig nem jutott el. DA docetaxelt (SWOG) 100 mg/m 2 dózisban próbálták, 21 napos ciklusban. A carboplatin + etoposid kombinációt hasonlították össze carboplatin + pemetrexeddel (GA- LES). Nem volt szignifikáns különbség a túlélésben. Az iri notecan (JCOG) a hagyományos cisplatin/etoposid kombinációhoz képest emeli a kétéves túlélést: 19,5% versus 5,2% (DRUGS, 2007, 67,15). Vinorelbin és carboplatin kombinációjával kis beteganyagon 74%-os terápiásválasz-arány (response rate, RR) érhető el. Viszonylag kevés klinikai vizsgálat történik SCLCben, mivel a régóta alkalmazott platinabázisú kettős kombinációval 54 87%-os remisszió érhető el. Ezt a hatékonyságot nagyon nehéz egy új készítménnyel etikus módon kiváltani. Talán ez az oka annak, hogy klinikai vizsgálatok többnyire kiterjedt, előrehaladott betegségben, általában többedik vonalban történnek. Ahol pedig ezt a remissziót nem sikerül megközelíteni, a fázis II. vizsgálatokon nem jut túl a készítmény (18 20, 22). Újabb citosztatikus készítmények kipróbálása Az amrubicinnal kemorezisztens esetben is 50 52%-os RR, 3,5 hónapos progressziómentes túlélés (PFS) érhető el, cisplatin hozzáadásával az RR 87,8% kiterjedt betegségben is 13,6 hónap MST mellett, de fázis II-ig jutott el a készítmény. A picoplatin platinaszármazék, RR 15% 27 hetes teljes túlélés (OS) mellett. A belotecan camptothecinanalóg, topoizomerázgátló, 63%-os RR-t értek el vele fázis II. vizsgálatban. A bendamustin második generációs alkilálószer, RR 29%, 4 hónapos PFS mellett. A temozolamid alkilálószer, amelyet EDben próbáltak. Egyik vizsgálat sem jutott el a fázis III-ig (16). Dózisintenzítás, több szer kombinációja Carboplatin + paclitaxel + topotecan + G/CSF alkalmazása során, kezeletlen betegeknél, ahol a betegek 2/3-a IV. stádiumban volt, 68%-os remissziót lehetett elérni 12%-os komplett remisszió mellett. Az egyéves túlélés 48%, a kétéves túlélés 20% volt (19). A dózisintenzitás helyét is vizsgálták. Mind a remissziós ráta, mind a túlélés javult, de a toxicitás miatt nem vonultak be a gyakorlatba. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): szondy.indd :10:17

19 Szondy K, Ostoros Gy A kissejtes tüdőrák komplex gyógyszeres kezelése új kihívások, új lehetőségek 157 Kemo-radioterápia Korai stádiumban, azaz mellkasra lokalizálódó formában a korán (1. ciklus után) alkalmazott kemo-radioterápia javítja az egy- és kétéves túlélést. A radioterápiának IV. stádiumban csak palliatív céllal van helye (1, 12, 14). Preventív koponyabesugárzás Minden stádiumban javasolt a kemoterápia befejezését követően abban az esetben is, ha nincs komplett remisszió. Az agyi metasztázis kialakulását jelentősen csökkenti. Újdonságok, klinikai vizsgálatok Közel 100 készítményt vizsgálnak tüdőrákban, de csak néhány van köztük, amelynek hatékonyságát SCLC-ben nézik. Mátrix metalloproteináz gátlók (MMP-gátlók) Marimastat, tanomastat alkalmazásával fenntartó kezelésként, kemoterápiát követően nem találtak túlélési előnyt, de a mellékhatások száma magas volt. ckit (tirozin-kináz gátló) Imatinib mesylate metasztatikus SCLC-ben nem mutatott antitumoralis aktivítást. Tumorvakcinák alkalmazásával a tumor elleni immu nitás fokozásával Mitumomab és BCG együttes adá sával, fenntartó kezelés formájában, kemoterápiát követően sem az RR, sem a túlélés nem volt javítható. A mitumomab gangliosid (GD3) ellenes antitestet intradermalisan alkalmazták. Sem a TTP-t, sem a túlélést nem javította kiterjedt, áttétes betegségben. Anti-angiogén szerek Fázis II. vizsgálatokig jutott el szinte valamennyi VEGF-gátló. Kombinált kemoterápia mellé adva a bevacizumab, sorafenib, vandetanib, thalidomid, aflibercept nem hozta meg a hozzá fűzött reményt. A legutolsó irodalmi adatok szerint a többszintű molekuláris támadáspontú sunitinib kecsegtet biztató eredménnyel, és tervezik a fázis III. vizsgálatot. Eddig 15 klinikai vizsgálat zárult le különböző VEGFR/ VEGF-gátlóval. Az ALIANCE vizsgálat az egyetlen, amelyben kemoterápiát követően, fenntartó kezelésben a sunitinib a placebocsoporthoz viszonyítva szignifikáns különbséget mutatott mind a PFS-ben, mind a túlélésben (3,7 v. 2,1 hónap, illetve 6,9 v. 9 hónap, 95%-os CI mellett), 7% volt a komplett remisszió. Az m-tor gátló temsirolimus és everolimus ígéretesnek tűnik, ED-ben fázis II. vizsgálatok történtek IGFR (insulin-like growth factor receptor) -gátlók alkalmazásával. Humanizált, IGFR elleni monoklonális (AMG-479, IMC A-12, MK-0646) ellenanyagok is vizsgálat alatt állnak SCLC-ben. A statinok mint RAS-gátlók a sejtproliferációt gátolják azáltal, hogy blokkolják a RAS-RAF-MEK MAP-kináz jelátviteli utat. Valamenynyi tumorféleségben, így SCLC-ben is vizsgálják a hatékonyságát. A BCL-2 overexpressziója figyelhető meg az SCLC-k 90%-ában, metasztatikus esetben 100%-ban. A bortezomib (Velcade) szelektív 26S proteoszómagátló, így az NFκB nem jut be a sejtmagba és a túlélő gének átíródása, ezáltal a proliferáció el marad. Ez a szer is klinikai vizsgálatban kipróbálás alatt áll (17, 18, 21, 23 28). Új, ígéretes lehetőség az immunellenőrző pont gátlók alkalmazása SCLC-ben. Mind a PD-1-, mind pedig a PDL-1-gátlókkal, mind pedig a CTLA-4-gátlókkal, illetőleg ezek kombinációjával klinikai vizsgálatok folynak. Mivel az SCLC döntő többségében dohányosoknál alakul ki, ezért hasonlóan a laphámsejtes tüdőrákhoz, ezek a gátlók hatékonysággal kecsegtetnek, mely a hosszabb távú túlélések vonatkozásában is reménykeltők. Irodalom 1. Arriagada RL, echevalier T, Borie F, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lun g cancer in complete remission. J Natl Cancer Inst. 1995;87: Noda K, Nishikawa Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346: Zia MI, Siu LL, Pond GR, et al. Comparison of outcomes of phase II studies and subsequent randomized control studies using identical chemotherapeutic regimens. J Clin Oncol. 2005;23: Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: Analysis of the Surveillance, Epidemiologic, and End Results Database. J Clin Oncol 2006;24: Hanna N, Bunn PA, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24: Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A, et al. A multicenter international randomized phase III study comparing cisplatin in combination with irinotecan or etoposide in previously untreated small-cell lung cancer patients with extensive disease. Ann Oncol 2010;21: Spigel DR, Townley PM, Waterhouse DM, et al. Randomized phase II study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer: Results from the SALUTE trial. J Clin Oncol 2011;29: Rossi A, Di Maio M, Chiodini P, et al. Carboplatin- or cisplatinbased chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: The COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol 2012;30: Spigel DR, Greco FA, Rubin MS, et al. Phase II study of maintenance sunitinib following irinotecan and carboplatin as first-line treatment for patients with extensive-stage smallcell lung cancer. Lung Cancer 2012;77: Jiang L, Yang KH, Guan QL, et al. Cisplatin plus etoposide versus other platin-based regimens for patients with extensive small-cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis of randomised, controlled trials. Intern Med J 2012;42: Lara PN Jr, Natale R, Crowley J, et al. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensivestage small-cell lung cancer: Clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124. J Clin Oncol 2009;28: Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;357: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): szondy.indd :10:17

20 158 Gyógyszeres kezelés 13. Seto T, Takahashi T, Yamanaka T, et al. Prophylactic cranial irradiation has a detrimental effect on overall survival of patients with extensive stage small cell lung cancer: Results of a Japanese randomized trial. J Clin Oncol 2014;32(suppl):5s, abstr Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: A phase 3 randomized controlled trial. Lancet 2015;385: Van Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999;17: Van Pawel J, Jotte R, Spigel DR, et al. Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2014;32: Ready NE, Pang HH, Gu L, et al. Chemotherapy with or without maintenance sunitinib for untreated extensive-stage smallcell lung cancer: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study CALGB (Alliance). J Clin Oncol 2015;33: Morabito A, Carillio G, Daniele G, et al. Treatment of small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2014;91: Abidin AX, Garassino MC, Califano R, et al. Targeted therapies in small cell lung cancer: A review. Ther Adv Med Oncol 2010;2: Pujol JL, Lavole A, Mennecier B, et al. Randomized phase II-III study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously untreated extensive small-cell lung cancer: Results from the IFCT-0802 trial. J Clin Oncol 2014;32(suppl):478s, abstr Allen JW, Moon J, Redman M, et al. Southwest Oncology Group S0802: A randomized, phase II trial of weekly topotecan with or without ziv-aflibercept in patients with platinum-treated small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2014;32: Arnold AM, Seymour L, Smylie M, et al. Phase II study of vandetanib or placebo in small-cell lung cancer patients after complete or partial response to induction chemotherapy with or without radiation therapy: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.20. J Clin Oncol 2007;25: Rudin CM, Durinck S, Stawiski EW, et al. Comprehensive genomic analysis identifies SOX2 as a frequently amplified gene in small-cell lung cancer. Nat Genet 2012;44: Pietanza MC, Ladanyi M, et al. Bringing the genomic landscape of small-cell lung cancer into focus. Nat Genet 2012;44: Lee SM, Woll PJ, Rudd R, et al. Anti-angiogenic therapy using thalidomide combined with chemotherapy in small cell lung cancer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Natl Cancer Inst 2009;101: Laurie SA, Solomon BJ, Seymour L, et al. Randomised, double-blind trial of carboplatin and paclitaxel with daily oral cediranib or placebo in patients with advanced non-small cell lung cancer: NCIC Clinical Trials Group study BR29. Eur J Cancer 2014;40: [No authors listed]: By the numbers.(2015) Cancer drugs in development by phase and disease. Cancer Disc 5: Natasha BL, et al. Sunitinib The next advance in Small Cell Lung Cancer? J Clin Oncol. 2015;33: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(3): szondy.indd :10:17