szenvedők gyógyszeres

Átírás

1 Májbetegségben szenvedők gyógyszeres kezelése Sütő Gábor PTE KK Reumatológiai és Immunológiai Klinika

2 Májfunkciós tesztek Májbetegség kimutatása: Rendszerint kategorizálnak Differenciáldiagnózis Májkárárosodás megítélése Nyomonkövetés Sokszor megtévesztő: Súlyos májbetegségben normális Súlyosnak tűnő eltérések akár májbetegség nélkül

3 Májfunkciós tesztek Detoxikáló és excretoros funkciók: Bilirubin: Szérum: konjugált - konjugálatlan Vizelet Ammónia Szérum enzimek: Hepatocyta károsodás: GOT, GPT Cholestasis: ALP, GGT Bioszintetikus funkciók: Szérum albumin Szérum globulinok Véralvadási faktorok Egyéb módszerek: Percutan biopszia Képalkotó - UH Fibroscan

4 Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1809.

5 Amiről szó lesz Acut vírushepatitisek Krónikus hepatitisek: Vírus Gyógyszer és toxikus eredet Autoimmun betegségek: AIH PBC PSC Szisztémás autoimmun betegségek hepatológiai vonatkozásai

6 Vírushepatitisek Egyik hepatitis vírus sem hepatotoxikus önmagában! A májkárosodás a gazdaszervezet immunválaszának a következménye HBV: Citolitikus a HBV vírusra szenzitizált T sejtek ismerik fel a másejt felszínén a vírusantigéneket HCV: A vírus specifikus reakción túl CD4 helper hatás Átfedés az autoimmun hepatitissel, anti-lkm pozitivitás

7 Az acut víruhepatitisek tünetei Általános tünetek: Étvágytalanság, hányinger, hányás fogyás, rossz közérzet, pharyngitis, köhögés, szaglás és ízérzés zavara, láz Ízületi és izomfájdalom Sárgaság Hepatomegalia és májtáji feszülés Splenomegalia, cervicalis lymphadenopathia Felépülési szakasz: Általános tünetek icterus nélkül 1-3 hónap Laboratóriumi eltérések: GOT, GPT ALP, GGT Bi Neutro- és lymphopenia INR Globulinok

8 Vírushepatitisek nukleinsav Fertőzés típusa Inkubáció (nap) Lefolyás Hordozás Cc. Prognózis Terápia A RNS picornavírus Fekális-orális Rendszerint enyhe - - jó - B DNS Hepadnavírus 1 Percutan Perinatális Szexuáis Rendszerint Enyhe Időnként fulmináns krónikus % + Életkorral romlik IFN Lamivudi n Adefovir C RNS Hepacivírus Percutan (Perinatális Szexuáis) Gyakran Krónikus (50%) % + Közepesen rossz Peg IFN ribavirin D RNS Percutan Szexuáis Perinatális HBV koinfekció Időnként súlyos (20%) változó +/- Acut:jó Krónikus: rossz IFN E RNS Alphavírus Fekális-orális Rendszerint enyhe - - jó - Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1829.

9 Szerológiai vizsgálatok: Acut hepatitis: anti-hav IgM, HBsAg, anti-hbc, anti- HCV Krónikus hepatitis: HBsAg, anti-hcv HBe, Anti-HBe Vírusreplikáció: HBV DNS

10 Extrahepatikus megjelenések B vírushepatitisben Patológia: Immunkomplexek érfali lerakódása Komplement Szérumbetegség Klinikum: Glomerulonephritis Polyarteritis nodosa Eszenciális kevert krioglobulinaemia

11 Hepatitis D: RNS viroid dependens Co- és szuperinfekció Antigének: LKM-1: P450 2D6 LKM-2: P450 2C9 dihidralazin indukálta hepatitis LKM-3: UGT1A AIH 2-es típusban is előfordul A titer HDV vírus fertőzésben alacsonyabb mint AIH-ben és mások az epitopok is

12 Hepatitis C és autoimmunitás: LKM (C P450) elleni antitestek a C hepatitisek 5%-ában Egyéb immunológiai betegségek a C vírus fertőzöttekben: AI pajzsmirigy betegségek, kevert kryoglobulnemia, RA Kezelés nem mindegy: IFN hatására az AI hepatitis fellángol (vírus replikáció propagál) Christin P. Strassburg, Arndt Vogel, Michael P. Manns: Autoimmunity and Hepatitis C Autoimmunity Reviews 2 (2003):

13 HCV és autoimmunitás 4 féle megjelenési forma: Szoros összefüggés Lehetséges összefüggés Megerősítést igénylő kapcsolat Anekdotális megfigyelések a HCV fertőzéssel

14 Szoros összefüggés: Kevert kryogolbulinemia Valószínű összefügggés: B-sejtes NHML Monoklonális gammopathiák Prophyria cutanea tarda Lichen planus

15 Megerősítést igénylő kapcsolat Autoimmun thyroiditis Pajzsmirigy carcinoma Sicca tünetek Aleveolitis, tüdőfibrosis Cukorbetegség Nem-kryoglobulinemiás nephropthiak Aorta atherosclerosis Anekdotális megfigyelések: Psoriasis, perifériás/centrális neuropathiák, krónikus polyarthritis, RA, PAN, Behcet sy., poly/dermatomyositis, fibromyalgia, krónikus urticaria, krónikus pruritus, Kaposi pseudosarcoma, vitiligo, cardiomyopathiák, Mooren cornealis fekély, erectilis dysfunctio, nekrolitikus acralis erythema

16 Kevert typusú kryoglubulinemia 37 fok alatt kiválik, felmelegítve visszaoldódik: I.: monoklonális, indolens B-sejtes lymphoma II.: polyclonalis IgG, monoclonalis IgM Rf III.: polyclonalis IgG és IgM Keringő imunkomplexek Általában kevés tünet: Gyengeség Arthralgia Puprupra Veselézió Idegrendszer érintettség: Szimmetrikus distalis neuronopathiak MNM MN

17 Kevert típusú kryoglubulinemia patofiziológiája B lymphocyták oligoclonális expanziója: Csontvelő Máj Bcl2/Jh átrendeződés Hosszú fennállás után 8-10% 10%-ban NHML Hisztológia: MLDUS (monoclonal lymphoproliferation of uncertain significance): B lymphocyták oligloclonalis proliferációja CLL/kiss sejtes NHML Lympho-plasmocytoid plasmocytoid jelleg

18 Kryoglobulinemia diagnózisa és kezelése Diagnózis: Klinikai + szerológiai adatok egyaránt pozitívak Szerológia pozitív, de nincs klinikum: Szervi érintettség gondos ellenőrzése: Vese, idegrendszer Klinikum pozitív, de a szerológia negatív: Ismételt vizsgálat 1-2 havonta vagy évente Etiológiai kezelés: Antivirális: (pegilált) IFN + ribavirin a lymphaticus fertőzöttségtől függ a válasz t(14;18) transzlokáció hiány a B sejtekben Nem etiológiai kezelés: CS: tüneti remisszióra, vírusreplikációt fokozza Immunszupresszív szerek: CPH, azatioprin, chlorambucil akut fázisú MC: nephritis, hiperviszkozitás, Rituximab: Bőrléziókban jó, replikációt fokozza Plasmapheresis: Akut esetekben: Nephritis, idegrendszer, bőrfekélyek, hiperviszkozitás CPH-val kiegészítve Hipoallergén étrend: Minor tünetek (purpura, arthralgia, paresthesia)

19 HCV és lymphoma Két fő kategória: MC kötött és idiopathiás Legtöbb: B sejtes NHML: Follicularis lymphoma B-CLL/kis sejtes NHML Lymphoplasmocytás lymphoma Marginális zona lymphoma: Nodalis (ritka) Splenicus MALToma sicca tünetek? Kevés betegnél MLDUS előzi meg Monoklonális gammopathiák: Leggyakrabban IgM k, MGUS

20 HCV és a vesepatológia Háromféle nephropathia: Krioglobulinemiás nephropathia Membranoproliferatív GN Mebranosus GN MC-ben a legrosszabb prognózis! Nephritis nephrosis Vérnyomás Terápia: Az antivitrális kezelést a legjobb felfüggeszteni CS PE CPH, MMF, Rituximab

21 HCV és pajzsmirigy Gyakori pajzsmirigy ellenes autoantitestek és pajzsmirigy betegség Hashimoto, Gravea betegség IFN kezeltek %-ában! A kezelés befejezése után 6 hónappal spontán resolutio Papilláris pajzsmirigy cc. gyakoribb Elsőzűrés és kezelés után lehet csak antivirális kezelést indítani.

22 HCV és Sjögren szindróma Sokkal inkább a HCV-által indukált lymphoproloferatív betegség egyik csoportja Rendszerint autoantitestek hiányoznak az Secunder Sjögren sy., gyakorlatilag kizárja a pss-t

23 HCV és a mucocutan tünetek MC leukocytoclasticus vasculitis Porphyria cutanea tarda: Földközi-tenger vidéke Genetikailag fogékony egyénben trigger tényező Lichen planus: Orális formában nem ritka a HCV fertőzés (27%)

24 Tüdő: Egyéb manifesztációk Alveolitist képes indukálni IPF-ben több a HCV fertőzött, mint a kontrollokban Diabetes mellitus: 40 év feletti HCV fertőzöttekben 3x gyakoribb 3-as genotípus Májcirrhosissal függ össze? IFN: 1-es típust indukálhat Krónikus polyarthritis: Előfordul, de valódi RA ritka Sarcoidosis: IFN és ribavirin kezelés mellett Tüdő, bőr, jelentősen emelkedett ACE Osteosclerosis: Osteoprotegrink/RANKL rendszer hibája Osteosclerosis:

25 AIH: Női nem HCV és autoimmunitás Magas GPT és gamma globulin szintek Interface hepatitis Ugyanaz az epitop specificitás: Anti-LKM1 5%-ban jelen van! IFN terápia fellobbanthatja CS SLE: SLE-s betegek %-ában HCV-ellenes AT kevesebb bőrérintettség és alacsony anti- dsdns titer APS: Nincsen gyakoribb thrombosis vagy embolia

26 Krónikus hepatitisek Hepatocelluláris gyulladás és necrosis fibrosis Cirrhosis és májelégtelenség Extrahepaticus szövődmények

27 Krónikus vírushepatitis Klasszifikáció: Ok Gyulladás foka (Grade = Súlyosság) Fibrosis mértéke (Stage = Stádium) Alapvetően B és C hepatitis: HBsAg Anti-HCV

28 Krónikus B hepatitis klinikuma Replikatív fázis 10-15%/év Enyhe fellángolás Nem replikatív fázis Aszimptomatikus Fáradtság Étvágytalanság Fogyás Icterus Szérumbetegség szerű kép PAN Súlyos cirrhosis

29 Krónikus C hepatitis klinikuma Acut fertőzést követően 70-80% krónikus lesz 30 %-ban nincs májenzim eltérés! Klinikailag nagyon szegényes Immunmediált extrahepaticus betegségek: Kryoglobulinaemia pss Lichen planus Porphyria cutanea tarda Az esetek zömében nagyon lassan progrediáló betegség 20% cirrhosisba megy át

30 Gyógyszer okozta és toxikus májártalom

31 Gyógyszer DMARD mellékhatások Klinikai tünetek Laboratóriumi riumi vizsgálatok hydroxychloroquine látás változása, szemészeti szeti ellenőrzés minden 6. hónapban - szulfaszalazin myelosuppressio, fényérzékenység, bőrpír vérkép az első három hónapban 2-4 hetente, utána 3 havonta methotrexate myelosuppressio, fulladás, hányinger és s hány nyás, nyirokcsomó megnagyobbodás vérkép (thrombocyta szám is), májfunkciók, k, albumin, vesefunkciók k minden 4-8. héten leflunomide azathioprin hasmenés, s, magas vérnyomás myelosuppressio májfunkció az első 6 hónapban havonta, utána 1-2 havonta vérkép (thr) 1-2 hetente, amíg az adag változik, utána 1-3 havonta, cyclosporin oedema, vérnyomás ellenőrzés 2 vesefunkciók k minden két hétben, hetente, ameddig a adag változik, amíg a dózis változik, utána utána havonta havonta, 3 havonta vérkép, se K, májfunkciók cyclophosphamide myelosuppressio, haematuria vérkép (thr), vizelet vizsgálat 1-2 hetente, ameddig az adag változik, utána 1-3 havonta, vizelet 6-12 havonta

32 Autoimmun hepatitis Immunpatogenetikai jelenségek: Tc és plasmasejt infiltráció Keringő autoantitestek: ANA, anti-sm, anti-lkm, a-ls LE sejt Rf, hyperglobulinaemia Egyéb autoimmunitás: Hashimoto thyroiditis, RA, AIH, CU, GN, T1DM, pss Extrahepaticus tünetek: IC képződés Arthritis, cutan vasculitis, RPGN Immunszuppresszív kezelés hatékony Környezeti tényezők: HAV HBV

33 Autoimmun hepatitis típusai 1. típusú Nők SLE-hez áll közel Hypergammaglobulinaemia ANA és SMA (símaizom-ellenes antitest) pozitivitás 2. típus: Gyermekekben is, Mediterrán vidékek Anti-LKM 1 (liver-kidney kidney-microsoma) CYP450 IIID6 IIa: nők, atoimmun, IIb: HCV aszociált 3. típus (?) Jellemzően fiatal nők anti SLA (solubilis liver antigén ellenes at.) anti LP (máj-pancreas ag. ellenes at.)

34 Lefolyás Enyhe Indolens Kezelést nem igénylő Cirrhosis

35 Kezelés Immunsuppressio: Prednisolon Azathioprin 60-80%-ban javul

36 Primer biliaris cirrhosis Ismeretlen eredetű krónikus destruáló epeúti gyulladás, amely cirrhosishoz vezethet Autoimmun eredetű betegség: portalis tractus beszűrődése Biliáris epithelium MHC II expressziója antimitochondriális antitestek (AMA): >95% Piruvát dehidrogenáz komplex (PDH): liponsavkötő hely, gátolja az enzimaktivitást Elágazó láncú-2-oxoacid dehidrogenáz komplex 2-oxoglutarát dehidrogenáz komplex IgM emelkedett + kryoproteinek autoimmun betegségekkel társul: autoimmun hepatitis Scleroderma, CREST Hashimoto thyroiditis T1DM Szelektív IgA hiány

37 Klinikai kép Bőrviszketés Sárgaság Fáradékonyság Steatorrhea malabsorbtio Xanthelasma, Xanthoma ALP, GGT emelkedik GOT/GPT mérsékelten emelkedik IV. Stádium Cirrhosis II. Stádium Epeúti proliferáció és vesztés III. Stádium Fibrosis I.Stádium Gyulladás a portalis régióban

38 PBC kezelése Ursodeoxikcholsav (UDCA) Szteroidok, immunszuppresszió: Limitált siker Overlap szindrómákban Súlyos cirrhosisban: májátültetés Malabsorbtio menedzselése Osteoporosis/osteomalatia kezelése

39 Primer sclerotisalo cholangitis Az extra- és intrahepaticus epeutak sclerotisalo krónikus gyulladása 70% CU mellett Multifocalis fibrosclerosis szindrómákkal is: Retroperitonealis, mediastinalis, periureteralis fibrosis, pseudotumor orbitae Biliaris obstructio tünetei ERCP, MRCP Cholangiocc. 8%

40 Az SLE klinikai jellemzői: Poliszisztémás autoimmun betegség Antitest és immunkoplex okozta szervkárosodás 1895 William Osler: a nagy utánzó Az SLE ACR (Amerikai Reumatológusok Kollégiuma) kritériumai (a Tan-féle 1982-es kritériumok Hochberg (1997) szerinti módosítása): pillangószárny-erythema discoid jellegű bőrlaesiók fényérzékenység oralis ulceratiók arthritis serositis vesebetegség: perzisztáló proteinuria >0.5 g/die vagy 3+, ha nem végeztek kvalitatív meghatározást vagy sejtes cylinderek ( vvt, Hb, granularis, tubularis vagy kevert) jelenléte neurológiai rendellenesség görcsrohamok vagy psychosis (egyéb ok nélkül) haematológiai eltérések haemolyticus anaemia, vagy leukopenia <4000/ml, vagy Iymphopenia <1500/ml, vagy thrombocytopenia < /µl immunszerológiai eltérések anti-dns antitestek vagy anti-sm antitestek vagy antifoszfolipid antitestek (anticardiolipin IgG, IgM, lupus anticoagulans) antinuclearis antitest (ANA) pozitivitás A 11 kritérium közül minimum 4 jelenléte szükséges.

41 A SLE gastrointestinalis vonatkozásai: Általános tünetek: A betegek felénél hányinger, hányás, émelygés, fogyás, hasi fájdalom Hasmenés az esetek negyedében Alapbetegségtől, kezeléstől, intercurrens fertőzéstől Szájüregi fekélyek Vasculitis / secunder antiphospholipid szindróma: Nyelőcső fekély, perforáció, dysphagia, odynopahgia Gyomorfekély, gastricus antralis vascularis ectasia Vékony és vastagbél: dysmotiliás, malabsorbtio, ischemias bélbetegség Májérintettség: Lupoid hepatitis Emelkedett transaminase értékek Budd-Chiari syndroma: secunder antiphospholipid syndroma része Epeutak érintettsége: Acalculosus cholecystitis Az intrahepaticus epeutak tágulata Hasnyálmirigy: Lupus pancreatitis, többszervi fellobbanás esetén látható Peritoneum: Ascites, 10% az előfordulás.

42 A systemas sclerosis: A bőr és bizonyos belső szervek fibrosisa és degenerációja Diffúz cutan systemas sclerosis (dcssc): A bevezető Raynaud jelenség rövid Alveolitis, tüdőfibrosis Gyakori az anti-scl70 (DNS topoizomeráz) ellenes AT Limitált cutan systemas sclerosis (lcssc): A bevezető Raynaud jelenség hosszú Pulmonalis hypertonia és jobb szívfél nyomásemelkedés Gyakori ACA pozitivitás Nyelőcső érintettség gyakori Mindkét formában: A szívben ingerképzési és vezetési zavarok

43 A systemas sclerosis gyomor-bélrendszeri vonatkozásai: Nyelőcső: Dysmotilitas: barium nyelési próba Oesophagus reflux betegség: élethosszig tartó PPI kezelés, műteni tilos! Barrett nyelőcső: adenocarcinoma ugyanakkor nem gyakori! Gyomor: Gyomorürülési zavar Gastricus vascularis ectasia (görögdinnye gyomor) Vékonybél: Bacterialis túlnövekedés Malabsorbtios syndroma Vastagbél: Széles alapú colonicus diverticulumok: occult vérzés Funkcionális zavarok: obstipatio, diarrhoea Anorectum: Széklettartási zavarok Prolapsus ani, rectokele, intussusceptio Máj: Primer biliaris cirrhosis

44 A Sjögren szindróma: Az exocrin mirigyek destructioját okozó autoimmun gyulladás Primer vagy secunder Sicca tünetek: Keratoconjuctivitis sicca Xerostomia Extraglanduláris tünetek: Cutan vasculitis Perifériás és központi idegrendszer Vese Autoantitestek: ANA, anti-ssa, anti-ssb, anti-alfa-fodrinfodrin Gyulladásos laboratórium eltérések A Sjögren szindróma gasztrointesztinális megjelenései: Xerostomia Dysphagia: Nyál hiánya Dysmotilitás Oesophagus mandzsetták Dyspepsia, émelygés: Atrophiás gastritis 2x gyakoribb Nyombélfekély Primer biliaris cirrhosis Csökkent pancreas emésztőnedv termelés

45 A vasculitisek klasszifikációja: A nagy erek vasculitise Óriássejtes (temporalis) arteritis Takayasu arteritis A közepes erek vasculitise Polyarteritis nodosa Kawasaki betegség Cutan polyarteritis nodosa A közepes-kiserek kiserek vasculitise Wegener granulomatosis Churg-Strauss szindróma Mikroszkópikus polyangiitis (mikroszkópikus polyarteritis) Kötőszöveti betegséghez társuló vasculitis Központi idegrendszer primer angiitise Thrombangitis obliterans (Buerger kór) A kiserek vasculitise Bőr-leukocytoclasticus vasculitis Henoch-Schönlein purpura Cryoglobulinaemiás vasculitis Urticaria vasculitis Chapel-Hill Klasszifikáció, 1994

46 Chapel Hill ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 1 11, DOI /art.37715

47 Az inflammatorikus myopathiák: Izmok mononucleris infiltrációja, gyulladása Polymyositis/Dermatomyos itis Klinikai jellegzetességek: Proximális típusú izomgyengeség Erythemas bőrtünetek: Gottron jel és papula Heliotrop rash Raynaud jelenség Szerelő-kéz Laboreltérések: CK, GOT, GPT, LDH, We, anti-jo, anti-srp, anti-mi2 Myocarditis Interstitialis alveolitis Dysphagia, aspiratio Táplálási nehézség: Szondatáplálás Gyakran paraneoplasztikus: Gyomor- bélrendszeri megjelenések: Gyomor- bélrendszeri daganat keresése!