Myelodysplasias szindróma

Átírás

1 Myelodysplasias szindróma

2 Myelodysplasia szindróma Heterogén betegségek csoportja, amelyekre jellemző: Egy vagy több sejtvonal citopéniája Diszplasztikus sejtek Kóros vagy károsodott sejtműködés Változó AML transzformációs hajlam

3 Patogenesis A hemopoetikus őssejtek genetikai károsodása Ineffektiv hematopoézis: A csontvelő általában hypercelluláris, de a sejtek nagyrésze a csontvelőben elpusztul Fokozott apoptózis (pro-apoptikus citokinek, fokozott fas (CD95) expresszió) Proliferációs ráta gyakran emelkedett (leukémiás transzformáció) Károsodott érés & differenciáció

4 AA/PNH PIGA RUNX1/RUNX1T1 CBFb/MYH11 PML/RARa MLL fusions Etc AML MDS RPS14 ETV6 EZH2/EED/SUZ12 SETBP1 ASXL1 c-cbl RUNX1 PTPN11 PHF6 DNMT3A BCOR TET2 CUX1 NF1 RIT1 IDH1/2 Cohesin c-kit FLT3 NPM1 Splicing factors (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2, etc) +8, -7/7q-, -5/5q-, 20q-, 3q26, etc.. CEBPα TP53 N/KRAS LNK JAK2 MDS/MPN cmpl MPN

5

6

7

8 Epidemiologia Kb 2x gyakoribb mint az AML (3/ lakos/év) Dominálóan idősek érintettek: Medián kor >65 év Rizikó a korral nő Ritka < 50 év (kivéve a kezelés után kialakuló) Férfi > nő

9 Etiológia Családi halmozódás: nagyon ritka Örökletes betegségekhez társuló Szerzett Terápiához köthető (t-mds): Esetek többségében a kiváltó ok ismeretlen

10

11 Klinikum Sokszor tünetmentes: a citopénia rutin laboratóriumi vizsgálatkor derül ki Gyakori tünetek: gyengeség, fáradtság, szédülés, angina (terhelési) Ritkább tünetek: Infekciók: (~10%); Elsődlegesen bőr Vérzések: petechiák,

12 Vérkép eltérések Nagyon heterogén Sine qua non: Quantitativ hiányok egy vagy több sejtvonal tekintetében Anémia: Leggyakoribb; Izolált citopénia más sejtvonal estén anémia nélkül nagyon ritka (<5%) Leukopénia: esetek ~50% Trombocitopénia: esetek ~25% Pancitopénia: diagnóziskor az esetek 50%-ában

13 MDS: vörösvértest eltérések Anémia: általános Retikulocita szám alacsony Általában normociter vagy kissé makrociter Ovális makrociták gyakoriak; elliptociták, könnycsepp alakok vagy akantociták Bazofíl punktátum, Howell- Jolly testeks, magvas vvt-k Két vvt populáció

14 MDS: csontvelő Erythroid eltérések Erythroid hyperplázia gyakori Sejtmag-citoplazma aránytalanság: Megaloblasztos kép Sokmagvú, hyperlobulált, fragmentált magok Citoplazma vaquólumok Gyűrűs szideroblasztok

15 Csontvelő: Gyűrűs szideroblasztok RS: >5 nagy granulum amely körbeveszi legalább >1/3-adát a magnak Bármely MDS formában lehet >15% Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts (RARS) (RS)

16 Gyűrűs szideroblastok pathogenesise Cazzola M et al. Blood. 121(2):260-9

17 MDS: Fehérvérsejt eltérések Granulocitopénia: ~50% diagnóziskor Sejtmag változások: Csökkent szegmentáció ( pseudo-pelger-huët anomália) Kóros kromatin kondenzáció Gyűrű alakú sejtmag Citoplazma: Csökkent vagy hiányzó granulomok

18 MDS: Trombocita eltérések Trombocitopénia: ~25% diagnóziskor Izolált trombocitopénia ritkán lehet kezdeti manifesztáció Óriás trombociták, hiányzó vagy kóros granulomok, megakariocita fragmentemuk 5q- szindróma esetén trombocitózis

19

20 Refrakter Citopénia egy sejtvonal diszpláziájával Diszplasztikus eltérések csak egy sejtvonalat érintenek: Refrakter anémia (RA): messsze a leggyakoribb RARS: mint a RA, de 15% gyűrűs szideroblaszt Refrakter neutropénia (RN): Ritka Refrakter trombocitopénia (RT): Ritka

21 Refrakter Citopénia többvonalas diszpláziával (RCMD) Diszplasztikus eltérések >2 sejtvonalon: Általában eritroid+ granulocita és/vagy megakariocita vonalakon Diszplasztikus eltérések >10% sejt >2 sejtvonalon Blaszt <1% a periférián, <5% csontvelő Rövidebb túlélés és magasabb progressziós arány AML-be

22 Refrakter Anémia emelkedett blasztaránnyal (RAEB) Többvonalas citopénia & diszplasztikus eltérések: Súlyos mennyiségi és morfológiai eltérések 2 alcsoport: RAEB-1és RAEB-2 a csontvelő és a perifériás blasztarány alapján + Auer pálcál Rövidebb túlélés és magasabb AML transzformációs hajlam

23 MDS izolált (5q) kromoszóma deléciós eltéréssel (5q- Syndrome) Túlnyomórészt idősebb nők Kifejezett makrociter anémia Trombocitaszám normális vagy emelkedett Az 5-ös kromoszóma hosszú karjának a törése q31-q33 régió között Hosszú túlélés, ritka AML transzformáció

24 Del5q pathogenesis Martin Jädersten,Haematologica March : ;

25 Diagnózis Nem létezik egyetlen diagnosztikus teszt. A perifériás vér és a csontvelő morfológiai eltéréseit a klinikum és a citogenetikai eltéréseket együttesen kell értékelni. MDS dg: kizáráson alapszik Kizárandó: Hiány állapotok (folsav, Vit B 12, egyéb) Alkohol abúzus, chr. májbetegség Mieloszupresszív szerek Toxikus kémiai anyagok HIV és egyéb fertőzések

26 Citogenetika Klonális citogenetikai eltérések gyakoriak: ~30-50% de novo MDS >80% therapy-related MDS A kariotipusos eltérések : Gyakoriak a számbeli eltérések és a részleges deléciók Kiegyensúlyozott transzlokációk (szemben az AML-lel) ritkák

27 Gyakori Citogenetikai eltérések Interstitialis deléciók: del 5q: 20% del 7q: 10-20% kromoszóma deléciók: del 7: 10-50% del Y: 3-10% del 17: 3-17% kromoszóma duplikációk: Trisomy 8: 10-15%

28 Citogenetika: Prognosztikai jelentőség Kedvező citogenetika: Normál; -Y; 5q-; 20q- Kedvezőtlen: Komplex; 7-es kromoszóma eltérései Közepes: Minden egyéb

29

30

31 IPSS-R kalkulátor:

32 Kimenetel és prognózis Klinikai lefolyás heterogén Halál okok: Infekció: leggyakoribb Vérzés Leukémiás transzformáció: ~20-25%

33 Rizikó-adaptált kezelés Klinikai szempontból: alacsony ( IPSS low+im-1) és magas rizikójú (IM-2+high) betegcsoport Alacsony rizikójú beteg: Cél: tünetek enyhítése, életminőség Szimptomatikus citopénia(k), általában anémia - megfigyelés, követés Magas rizikójú beteg: Cél: a betegség természetes lefolyását módosítani, növelni a túlélést

34 Kezelés BSC: legjobb szupportív ellátás: Vörösvértest transzfúziók Trombocita transzfúziók Antibiotikumok Vaskelátorok: Alacsony rizikójú beteg e VVT tr. +sferritin >1000 ng/ml Transzplantáció várományos beteg Deferasirox ( %.ban csökkenhet a transzfúziós igény)

35 Kezelés Növekedési-faktorok egyes esetekben Alacsony rizikójú anémiás beteg esetén első vonalban ajánlott az EPO (Mo. nem) G-CSF: hatása nem igazolt a neutropéniás beteg inf. megelőzésére, v. kezelésére Thrombopoetin: klinikai vizsgálatban ( AML rizikó?) Immunszupresszív kezelés (ATG): alacsony rizikójú, hypocellularis csvelő, vvt transzfúzió függő betegeknél Citotoxikus kezelés: fiatal betegek, agresszív betegség Allogén őssejt transzplantáció fiatal magas rizikójú betegeknél

36 Immunomodulátor/antiangiogenezis: Thalidomide, lenalidomide (Revlimid TM ) 5q- esetekben Revlimid DNA methyltransferase inhibítorok: 5-Azacytidine, decitabine Magas rizikójú, intenzív kemoterápiára nem alkalmas beteg, első vonalban Magas rizikójú, int. kezelésre alkalmas, de donorral nem rendelkező beteg első vonalban Arsenic trioxide Új terápiák Farnesyl transferase inhibitorok

37 Összefoglalás A korai hematopoetikus prekurzor sejtek klonális betegsége Károsodott proliferáció, érés és differenciáció Problémák: Infekciók Vérzések Transformáció AML-ba (~25%) Rossz prognózis: Idős, több vonal citopéniája, magasabb blasztszám, kóros citogenetika Szekunder MDS: kifejezetten rossz prognózis Kezelés nagyrészt szupportív Rizikó-adaptált kezelés Fiatal betegeknél ASCT

38 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!