PROBLÉMAMEGOLDÓ ESETTANULMÁNYOK A KEMOTERÁPIA TÉMAKÖRÉBŐL

Átírás

1 PROBLÉMAMEGOLDÓ ESETTANULMÁNYOK A KEMOTERÁPIA TÉMAKÖRÉBŐL PTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Dr. Pintér Erika A daganatok okozzák az európai lakosság 1/4-ének halálát. Fokozatos emelkedést mutatnak. Az átlagéletkor növekedésével számuk nő. Főleg az időskor betegsége. Kezelés: Sebészi eltávolítás solid tu. Besugárzás Kemoterápia A kemoterápia főleg adjuváns, de néhány tumornál primér szerepet kap (pl. leukémiák, limfómák, ivarszervek daganatai (choriocarcinoma), prostata 1

2 A daganatellenes szerek fő csoportjai: 1. citotoxikus szerek A tumorsejtek osztódását gátolják és vagy azok apoptózisát okozzák. A normál sejtekre is hatnak 2. Hormonális ágensek Glükokortikoidok gátolják a limfoid sejtek proliferációját. Nemi hormonok és antagonisták a hormondependens tumorokra fejtenek ki antiproliferatív hatást (emlő, prosztata, endometrium szteroid receptort expresszáló fajtái). Kevésbé toxikusak, mint a citosztatikumok. 3. Biológiai terápiára használt szerek: tumorsejtek biológiai folyamataiba avatkoznak bele. Pl. citokinek, antitestek A daganat kemoterápia fő nehézsége, az antimikróbás kemoterápiával szemben, a szelektív toxicitás hiánya. A daganatos és normál sejt sok aspektusban hasonló. A citosztatikumok terápiás indexe 1 alatt van. 2

3 A daganatsejt jellemzői: 1. szabályozatlan proliferáció 2. dediffenciálódás, a funkció elvesztése 3. invazív képesség 4. metasztazis képzés A tumorsejtek proliferációja nem mindig gyors, lehet a normál sejtnél lassabb. A sejtciklus áll: G1, S, G2, M, fázisból. Pozitív és negatív erők regulálják. + erők: Növekedési faktorok, ciklinek, ciklin-dependens kinázok (cdks). A ciklinek cdsk-hoz kötődnek, amelyek a sejtciklus kontroll enzimei. A ciklin/cdks kapcsolódás különböző negatív hatásokkal modulálható. - erők: Fehérjék, amelyek hozzákötődnek a cdks-hez gátolják annak funkcióját. Ezen proteinek képződését különböző gének indukálják. Pl. p53 gén, ami gátolja a sejtciklust. Fék funkció. Ha a DNS károsodik, e mechanizmus megállítja a sejtciklust és megindulhat a reparáció, reparációs enzimek segítségével. Ha a reparáció sikertelen apoptózis indukálódik, a sejt elpusztul. A daganatsejtekben a sejtciklus kontrollja nem működik, mert: 1. a növekedési faktorok abnormálisan működnek 2. abnormális ciklin/cdk működés 3. abnormális DNS szintézis onkogének miatt 4. a negatív regulátor-funkciók csökkent működése 3

4 A tumorsejtek kialakulása a sejtben létrejövő genetikai változások következménye. Fő genetikai léziók: tumorszuppresszor gének (p53) inaktivációja onkogének aktivációja a sejtosztódást kontrolláló normál gének mutációja = carcinogén hatás mutagenezis: A sejt genotípusának megváltozása, ami a sejtosztódás idején alakul ki. Kémiai ágensek okozhatnak mutációt, a DNS-hez való kovalens kötéssel. karcinogenezis: A mutáció azon formája okoz karcinogenezist amikor a DNS az a szekvenciája érintett, ami a sejtnövekedést reguláló proteinek szintézisét kódolja. A legtöbb daganatgátló antiproliferatív hatással bír, DNS károsító, apoptózist indukál. E vegyületek károsítják a gyorsan osztódó normál sejteket is. A citotoxikus szerek általános lehetséges mellékhatásai: hányás, hányinger, hasmenés, gyomor-bél fekély csontvelő depresszió immunszuppresszió hajhullás elhúzódó sebgyógyulás növekedés elmaradása gyermekben infertilitás teratogén hatás karcinogén hatás hiperurikémia, vesekárosodás 4

5 A citotoxikus szerek csoportjai: Alkilező ágensek Antimetabolitok Citotoxikus antibiotikumok Citotoxikus hatású növényi eredetű ágensek A daganatok gyorsan szaporodó sejtpopulációjára hatnak, sejtciklustól függetlenül (cell cycle non specific = CCNS). Hatásmechanizmus:kovalens kötés révén alkilcsoportot visznek be a DNS bázisaiba (pl. guanin N7), vagy fehérjékre (hisztonok), mutagén hatásúak. A legtöbb szer pro-drug, mely bifunkcionális metabolittá alakul. A DNS láncon belül, a láncok között vagy a hiszton és DNS lánc között kereszkötések alakulnak ki. Gátlódik a replikáció és a transzkripció. A tumorsejtek apoptózisa jön létre. Rezisztencia mechanizmusok: DNS-reparáció, permeáció, glutationszint, 5

6 A fontosabb alkilező szerek Az alkilező szerek hatásmódja 6

7 Az alkilező és hasonló hatásmódú ágensek csoportosítása Mustárnitrogén-származékok: Mechlorethamin (alapvegyület) Cyclophosphamid a leggyakrabban használt MN származék Prodrug, p.o. jól felszívódik. A májban a gyűrű a microszómális enzimek hatására felhasad, majd a vegyület nem enzimatikusan tovább bomlik, mustár-foszforamid (a citosztatikus hatást ez okozza) és akrolein lesz belőle. Az akrolein haemorrhagiás cystitist okoz) Felhasználás: emlő tu. limfómák, CLL, immunsuppresszáns. A cystitis kivédésére meg kell kötni az akroleint N-acetil-ciszteinnel vagy merkapto-etan-szulfonattal (MESNA), fokozott diurézis szükséges. Ifosfamid Melphalan p.o. jól felszívódik, f: myeloma multiplex Chlorambucil CLL-ben adják A cyclophosphamid metabolizmusa 7

8 Nitrozó-urea származékok (bejutnak a KIR-be, súlyos csontvelő károsodást okoznak) Carmustin- i.v. adható, mert nagy a first pass effektus. F: agy tu, Hodgkin kór, melanoma Lomustin (alkilez és karbamilez) Streptozotocin a Langerhans sziget -sejtjeit pusztítja szelektíven. F: insulinoma, pancreas cc. Semustin Egyéb szerek: Busulfan p.o. jól tolerálható CML-re hat. Tüdőfibrózist, hiperurikémiát okoz. Dacarbazin, procarbazin f: melanoma malignum, Hodgkin-kór, tüdőrák, Platina vegyületek: Cisplatin, carboplatin, oxaliplatin Hatásmechanizmus: reaktív diamin-platina gyök keletkezik belőle -gátolja a G C hidrogénhíd kialakulását (lokális denaturálás). A G-C-t köti össze kovalensen F: here, hólyag, ovarium, tüdő cc. Mh: csontvelő depresszió, hajhullás, émelygés, ototoxikus, perifériás idegkárosítás, vesekárosító, jó diurézis fontos. ANTIMETABOLITOK A sejtosztódás S fázisában hatnak cell-cycle specific (CCS) szerek. Főleg a GIT-t, és a csontvelőt károsítják. A nukleotidok szintézisét vagy nukleinsavba történő beépülésüket gátolják kompetitíve vagy alternatív szubsztrátként Purin-analógok (daganatgátlók, immunszuppresszánsok, virucid szerek, xantinoxidáz-gátlók) 6-merkaptopurin beépül, a DNS további szintézise leáll. A fehérjeszintézist is gátolja. P.o. felszívódik, de biológiai hasznosíthatósága k.b. 10%. Gyorsan ürül a vizelettel. F: limfoblasztos leukémia, CML, Mh. GIT panaszok, csontvelő és immunszuppresszió Azathioprin a 6-MP származéka, prodrug, immunszuppresszáns Thioguanin hasonló felhasználás, mint a 6-MP. Adenozin analógok: fludarabin-foszfát, cladribin, pentostatin 8

9 A dezoxiribonukleotidok bioszintézise vázlatosan Purin analógok szerkezete 9

10 A purin-analógok hatásmechanizmusa Purine precursors Antimetabolitok Pirimidin-analógok 5-fluoro-uracil (gátolja a timidilát szintetázt), i.v. adják cseppinfúzióban, vagy i.a. a daganatot ellátó artériába (pl. a. hepatica colon tu.), i.p. petefészek daganatban, kenőcsben: basalsejtes bőrtumor. Mh: hasmenés, stomatitis Cytarabin (citozin-arabinozid) ribóz helyett arabinóz van benne, az ara-ctp gátolja a DNS polimerázt. i.v. adható, liquorba is bejut. F: AML Mh: stomatitis, GI panaszok,tct-pénia, 10

11 A pirimidin-analógok szerkezeti képlete Fólsav-analógok Methotrexat (MTX) Vegyi szerkezete a fólsavhoz hasonló, eltérés a pteridingyűrűben van. A fólsav kompetitív antagonistája, mely a fólsav reduktázhoz jóval nagyobb affinitással kötődik, mint maga a fólsav. Mechanizmus: A MTX gátolja a FH2 FH4 átalakulást, és a formil csoport szállítását, a timidin szintézise leáll. AMTX gátló hatása az S fázisban érvényesül. A timidin szintézise dump dtmp, a reakciót a timidilát szintetáz katalizálja, azaz az uridin C5-re rávisz egy formil csoportot ami ott CH3-má redukálódik, és uridin timidin a formil csoportot a formil-fh4 szállítja. A fólsav általános funkciója az 1 szénatomú gyökök biztosítása a purinok, timidin és fehérjék szintéziséhez. 11

12 kinetika: p.o. jól felszívódik, a fólsav aktív transzportmechanizmusát használja a bélben. Ennek telítődése után felszívódása lelassul. Sok sejtben tárolódik, poliglutamáttá alakul, több hétig kimutatható a vesében, májban. I.v. adás után eliminációja 3 fázisú: I. szövetekbe való penetrálás II. vesén át gyors ürülés szöveti raktárakból lassú ürülés (vizelettel, széklettel) rezisztencia: a karrier rendszer kapacitása csökken a reduktáz mennyisége csökken, nem alakul át tárolható formává, poliglutamáttá javallat: Choriocarcinoma MTX-tal meg lehet gyógyítani. Óriási adag MTX-et adnak, majd néhány óra múlva folinsavat (formil-th4). A MTX a daganatsejteket jobban károsítja az átmeneti timidin hiány, mint a normál sejteket. Osteosarcoma, immunszuppreszió, psoriasis, reumatoid artritisz mellékhatás: GI panaszok, stomatitis, ulceráció TCTpénia, alopecia, vesekárosító 12

13 A fluoro-uracil és floxuridin (5-fluoro-dezoxiuridin) hatásmechanizmusa A methotrexat hatásmechanizmusa 13

14 Citotoxikus hatású növényi ágensek A Vinca rosea alkaloidjai Vincristin Vinblastin Mechanizmus: specifikusan kötődnek a tubullin fehérjéhez, megakadályozzák microtubulusokká való aggregálódásukat, nem alakul ki az osztódási orsó, az osztódás metafázisban megáll. Kinetika: Csak i.v.adható, pavánásan nekrózist okoz 80% metabolizálódik a májban, a vicristin az epével, a vinblastin a vizelettel ürül. Javallat: Vinblastin: here tu. (blemycinnel és ciszplatinnal kombinálva), Hodkin kór, Kaposi sarcoma Neuroblastoma Vincristin: Gyermekkori leukémia Hodgkin kór Toxicitás: vinblasztin: csontvelő károsodás, GIT ulceráció Vincristin: alopecia, neurotoxicitás, obstipáció 14

15 Podophyllotoxin-derivátumok Glikozidák Etoposid Teniposid Mechanizmus: A topoizomeráz II-t gátolják, gátolják a DNS reparációt. Javallat: here tumor, Kaposi sarcoma Taxánok Paclitaxel (i.v. infúzió) Docetaxel (p.o.) Mechanizmus: stabilizálják a mikrotubulusokat, gátolják a mitózist Javallat: emlő tumor, ovarium tumor (paclitaxel + carboplatin) Mellékhatás: csontvelő suppresszió, vesekárosítás, Docetaxel: ödéma, hiperszenzitív reakciók Citotoxikus antibiotikumok Streptomyces gombafajok termelik, az eukariotákban gátolják a sejtosztódást, bakteriális fertőzésre nem használhatók Hatásmechanizmus: A DNS kettős spirálra merőlegesen beékelődnek (interkalálódnak) a bázispárok közé. Az RNS polimeráz továbbhaladása gátolt, csökken az RNS szintézis, nagyobb dózisban a DNS szintézis is 15

16 Antraciklinek: A DNS topoizomeráz II-t gátolják Dactinomycin (actinomycin D) A DNS függő RNS polimerázt gátolja Bleomycin: DNS lánctörés, degradáció Mitomycin: metabolitja alkilez Plicamycin: DNS függő RNS polimerázt gátolja Antraciklinek: doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin Glikozidok, az aglikon tetraciklikus vegyület. Potenciális mutagének, carcinogének Javallatok: Daunorubicin: leukémiák Doxorubicin: limfómák, emlő, tüdő petefészek cc. és sc. Mellékhatások: GI panaszok, ulceráció, alopecia, szívkárosodás (ritmuszavar, dekompenzáció) 16

17 Bleomycin: Glikopeptid, a daganatban aktiválódik Javallat: here tumor Mellékhatás: Csontvelőt nem károsít, de tüdőfibrózist okoz Dactinomycin Javallat: rhabdomyosarcoma, Wilms tumor, Mellékhatás: csontvelőkárosodás, GI fekély Egyéb citotoxikus hatású szerek 131 I : szelektív citotoxikus hatás a pajzsmirigyben mitotan: szelektív citotoxikus hatás a mellékvesekéregben procarbazin: produg, diazometán szabadul fel belőle, alkilez és gátolja a DNS és RNS szintézist amsacrin: a DNS-topoizomeráz II gátlója hydroxyurea: gátolja a ribonukleozid-reduktázt, a DNS szintézist L-aszparagináz: az aszparagin dependens tumorokat pusztítja 17

18 Daganatok kezelésére szánt hormonális ágensek Glükokortikoidok A limfocitákra antiproliferatív hatást fejtenek ki, kihasználható akut limfoid leukémiában, limfómában, myeloma multiplexben Csökkentik az agyödémát, az intrakraniális nyomást, agytumorok, agyi metastasisok kezelése A plazma Ca szintjét csökkentik hiperkacémia kezelése csontmetastasisok esetén. Csökkentik a citotoxikus szerek okozta hányást Nemi hormonok A hormondependens tumorokra hatnak, ha a tumorsejteken eszpresszálódnak ösztrogén, progeszteron vagy androgén receptorok. a. Ösztrogének (EÖD, DES) Normál dózisban serkentik az endometrium és emlőráksejtek proliferációját, de nagy dózisban paradox módon csökkentik a metasztatikus emlőrák növekedését A nyugalmi fázisú emlőráksejteket bevonják az osztódó pool -ba Prosztata cc. kezelése 18

19 b. Szelektív ösztrogénreceptor modulátorok (SERM) Tamoxifen, raloxifen Antagonisták az emlőráksejtek ösztrogén receptorain Javallat: emlőrák menopauza előtt és után Mellékhatás: A tamoxifen fokozza az endometrium cc. kialakulásának veszélyét (itt agonista hatású). c. Ösztrogénszintézis-gátlók aminoglutetimid gátolja a koleszterin átalakulását pregnenolonná, részlegesen csökkenti minden mellékvese szteroid szintézisét gátolja az aromatáz enzimet is ami az androsztendiont ösztronná alakítja a zsírszövetben (az ösztrogének fontos forrása menopauza után) Javallat: poszmenopauzális emlőrák Szelektív aromatáz-gátlók: formestan, exemestan, anastrozol, letrozol, vorozol, Javallat: emlőrák tamoxifen rezisztencia esetén 19

20 d. Androgénreceptor antagonisták cyproteron-acetat (szteroid) progesztogén hatása van csökkenti a gonadotropin szekréciót flutamid, nilutamid (nem szteroidok) e. 5-alfa-reduktáz-gátló: finasterid gátolja a célsejtekben a dihidrotesztoteron kialakulását javallat: prosztata cc. f. Tartós hatású GnRH-analógok buserelin, goserelin kezdeti stimuláció után csökkentik az FSH és LH felszabadulást a GnRH receptorok deszenzibilizációja révén javallat: emlő, prosztata cc. g. Gesztagének medroxyprogesteron-acetat, megestrol-acetat csökkentik az FSH, LH szekréciót, csökken az ösztrogén és androgészint, gátlódik az ösztrogénreceptorok expressziója Javallatok: endometrium, emlő, prosztata cc. 20

21 h. Antigesztagének mifepriston kompetitív progeszteronreceptor antagonista csökkenti a progeszteron emlőráksejt proliferációt okozó hatását Javallat: emlőrák i. Octreotid tartós hatású szomatosztatin analóg csökkenti a tumorsejtek proliferációját és hormonszekrécióját Javallatok: GI traktus hormonszekretáló tumorai A daganatok biológiai terápiája Szelektíven a tumorsejtek biológiai folyamataiba beavatkozó ágensek Nem univerzális daganatellenes szerek csak bizonyos daganatokban hatásosak Egyes citokinek, citokin antagonisták, sejtfelszíni receptorok, markerek elleni antitestek a. Tumorellenes citokinek Humán interferon α Direkt antiproliferatív, immunstimuláns hatás, gátolja az angiogenezist Javallatok: CML, Kapsi-szarkóma, vese tu, melanoma Mellékhatások: láz, fáradékonyság, depresszió, granulocitopenia 21

22 b. A tu. sejtek proliferációját serkentő növekedési faktorok hatását antagonizáló ágensek sejtfelszini receptorok elleni humanizált monoklonális antitestek (trastuzumab, cetuximab) az epidermális növekedési faktor (EGF) 2-es receptora (HER2) elleni antitestek receptoriális tirozin-kináz-gátlók: erlotinib: az EGF-receptor tirozinkinázát gátolja tüdő cc. intracelluláris tirozin-kináz gátlók: Imatinib (Glivec): A CML sejtekre specifikus i.c. tirozinkinázok gátlója rituximab: B-limfociták CD20 markere elleni antitest A citotoxikus szerek hatásmechanizmusainak összefoglalása 22

23 1. Eset J.L. 23 éves egyetemista, zuhanyzás közben kemény daganatot tapintott bal heréjében. AZ UH solid tumort mutatott ki. A herét eltávolították. Dg. Carcinoma testis. A tüdőben is találtak metastasisokat, ezért kombinált kemoterápiát kezdtek. Bleomycin, etopozid és cisplatin. Az áttétek teljesen eltűntek KÉRDÉS: Mi a molekuláris mechanizmusa az egyes szereknek? Etopozid Bleomycin Cisplatin 23

24 KÉRDÉS: Mi a molekuláris mechanizmusa az egyes szereknek? Az etopozid a topoizomeráz II höz és a DNS-hez kötődve gátolja a topoizomeráz II mediált DNS reparációt. A bleomycin a DNS-hez kötődik és kelátot képez a vassal. A szabadgyök DNS töréseket indukál. A cisplatin a guanin bázisokhoz kötődik és keresztkötéseket létesít a DNS két lánca között. Kérdés: Miért volt ez jó kombináció? 24

25 Kérdés: Miért volt ez jó kombináció? A cisplatin és a bleomycin a DNS-t károsítják, az etopozid gátolja a DNS reparációt. Beindítják a daganatsejtek apoptózisát. Egy év múlva J.L. folytathatta a tanulmányait. A vizsgálatok alkalmával a GP légzési problémákról kérdezte. Miért? 25

26 Egy év múlva J.L. folytathatta a tanulmányait. A vizsgálatok alkalmával a GP légzési problémákról kérdezte. Miért? A bleomycin-okozta mellékhatás, a tüdőfibrózis miatt. A bleomycin oxygén szabadgyökök képződését indukálja, amelyek oxigén jelenlétében kumulatív és irreverzibilis fibrózist okoznak. Hogy fedezték fel a cisplatin hatását hererákban? 26

27 Hogy fedezték fel a cisplatin hatását hererákban? Egy kísérletben az elektromosság hatását vizsgálták baktériumokra. A cisplatin a platina elektródákból származott és gátolta a DNS szintézist. 2.eset gyógyszer hatásmechanizmus toxicitás MW (Daltons) Lipofilitás A DNS alkiláció Csontvelő suppresszió B A mikrotubulusok polimerizációjának gátlása Periférias neurotoxicitás C Purin analóg Csontvelő suppresszió D Topoizomeráz gátló Nyálkahártya ulceráció E DNS reparációr gátló Hólyag irritáció

28 Kérdés? A táblázatban szereplő szerek közül milyen előnyei és hátrányai vannak, ha A szert C szerrel együtt kombinálják? Válasz Mivel mindkét szer a DNS-t károsítja, ez synergista hatás. Viszont mindkét szer csontvelő károsító. Nem lipofilek, nem jutnak be a KIR-be. 28

29 Kérdés A betegeknél akik a B szert Fázis I vizsgálatban kapták kifejlődött a kéz és lábujjak zsibbadása és fülcsengés. Mi a B szer toxicitásának mechanizmusa? Válasz A B szer gátolja a microtubulus polimerizációt és a microtubulusfüggő idegvezetést a perifériás idegekben. Ilyenek például a Vinca alkaloidák, Vincristin, Vinblastin A taxánok, a paclitaxel és docetaxel a microtubulus depolimerizációt gátolják. Mindkét szercsoport mitózis gátló 29

30 Kérdés Melyik szer lesz a legalkalmasabb i.v. adva KIR daganat kezelésére? Válasz A D szer, mert ennek a legnagyobb a lipofilitása, ez képes átmenni a vér-agy gáton. 30

31 Kérdés Az allopurinolt gyakran adják kemoterápia mellé, Tumor lízis szindróma kezelésére, ahol sok húgysav keletkezik. Egyik szerrel együtt adva azonban súlyos toxicitás jön létre. Melyik ez a szer és mi a mechanizmus? Válasz Az allopurinol gátolja a purin analógok metabolizmusát, mivel gátolja a xantin-oxidázt. Így megnő a toxicitás. (Pl. azathioprin, 6-mercaptopurin) 31

32 Kérdés A fólsav egy esszenciális kofaktor a purin ribonukleotidok és a dezoxitimidilát szintézisénél. A fólsavszintézis gátlók citosztatikus hatással rendelkeznek. Miért? Válasz A tetrahidrofólsav katalizálja az 1 szénatomos csoportok átvitelét az IMP képzésben. Ez az első lépcsője az adenin és guanin szintézisnek. A tetrahidrofólsav hiánya gátolja a purin szintézist. A timidilát szintézisben a metiltetrahidrofólsav adja át a metilcsoportot. A d-ump-ből dtmp lesz. A dihidrofólsav reduktáz gátlók gátolják a tetrahidrofólsav kialakulását, ezáltal gátolják a dtmp szintézist. Az 5-FU metabolitja kovalensen kötődik a timidilát szintetázhoz és a metiltetrahidrofólsavhoz. 32