Kemoterápiás szerek, és a kemoterápia indikációi

Átírás

1 Kemoterápiás szerek, és a kemoterápia indikációi MÁOK Fővárosi Szervezete Továbbképző Konferencia November Vajdovich Péter A konzervatív terápia célja 1) A daganatos betegek életminőségének javítása 2) A betegek élettartamának meghosszabbítása A konzervatív terápia lehetőségei kemoterápia radioterápia, izotópterápia hipertermia immun-, vagy biológiai daganatterápia fotodinamikus terápia (szabadgyök képzés induk.) kiegészítő és alternatív terápia (retinoidterápia, antioxidáns terápia (Gingko, Aloe, falvin stb.), B17- vitamin, DD-víz víz, Avemar, Celladam, Béres csepp) A kemoterápia alkalmazása 1) Elsődlegesen választandó haemopoieticus eredetű (myelo-, lympho- proliferativ) daganatok kezelésében. Dr. Tóth Judit: - Találkoztam olyan beteggel, aki egyszerre 5-6 hasonló összetételű vitaminkészítményt szedett. Ez mindenképpen káros, hiszen a daganatsejt, mint a növő gyermek igényli az építőköveket, tehát mint olaj a tűzre, életre is kaphat, míg a normál sejt akár a vitaminhiányt is kibírja hosszabb ideig. Ilyen volt Ilyen lett Ilyen volt T-zóna lymphoma Ilyen lett 1 1

2 Krónikus kislymphocytás leukemia (CLL) A kemoterápia alkalmazása Kezelés előtt 2) Másodlagosan választandó kereksejtes daganatok (pl. mastocytoma, melanoma) kezelésében; Két hónapos kezelés után Ezekben elsődleges a sebészeti és a radioterápiás beavatkozás. Mastoytoma Mastoytoma Melanoma Melanoma A kemoterápia alkalmazása 1) Elsődlegesen választandó haemopoieticus eredetű (myelo-, lympho- proliferativ) daganatok kezelésében. 2) Másodlagosan választandó kereksejtes daganatok (pl. mastocytoma, melanoma) kezelésében; sarcomák és metasztázisaik kezelésében; carcinomák és metasztázisaik kezelésében. Ezekben elsődleges a sebészeti és a radioterápiás beavatkozás. 2 2

3 Fibrosarcoma Fibrosarcoma Myxosarcoma Fibrosarcoma Histiocytás sarcoma Fibrosarcoma Fibrosarcoma 3 3

4 Liposarcoma Fibrosarcoma Haemangiosarcoma Vakcina--asszoiciált sarcoma Vakcina leiomyosarcoma Haemangiosarcoma 4 4

5 Kép: Dr. Bánfi András, Primavet Kép: Dr. Bánfi András, Primavet Osteo-chondrosarcoma Osteosarcoma Kép: Dr. Bánfi András, Primavet Laphám carcinoma Perianalis adenocarcinoma Ilyen volt Ilyen lett A kemoterápia alkalmazása 1) Elsődlegesen választandó haemopoieticus eredetű (myelo-, lympho- proliferativ) daganatok kezelésében. 2) Másodlagosan választandó kereksejtes daganatok (pl. mastocytoma, melanoma) kezelésében; sarcomák és metasztázisaik kezelésében; carcinomák és metasztázisaik kezelésében. Ezekben elsődleges a sebészeti és a radioterápiás beavatkozás. Laphámcarcinoma 5 5

6 A kemoterápiás kezelés általános irányelvei I. 1) Biztos diagnózis (szövettan, citológia) alapján kezdjünk kezelést! 2) Tájékoztassuk a beteg tulajdonosát: a célokról, a várható eredményekről, a ke- zelés végrehajtásáról, a várható költségek- ről, a biztonsági előírásokról! 3) A lehető leghamarabb kezdjük a kezelést: a. a diagnózis meghozatala után; b. a mikrometasztázisok detektálása után; c. a sebészeti beavatkozás után! A kemoterápiás kezelés általános irányelvei II. 4) Lehetőleg nagy dózisokat alkalmazzunk! 5) Az iniciáló terápia előtt ne kezeljünk! (A szteroidok rezisztenciát okozhatnak.) 6) Ne utolsó esélyként alkalmazzuk! 7) Kombinációs protokollokat használjunk: a. egy készítményre csak néhány sejt érzékeny; b. szerzett rezisztencia egy készítményre hamarabb kialakul; c. egy készítmény nagyobb adagban, és gyakoribb alkalmazásban egyféle ép szövetet is jobban károsít! A kemoterápiás kezelés általános irányelvei III. A kombinációs kezelés során a protokollban szereplő készítmények a. több sejtféleségre hassanak; b. többféle hatásmechanizmussal működjenek (főképp az ismételt indukció során); c. ne legyen átfedő toxicitásuk; d. ha az ismételt indukció során nem tudunk váltani készítményt, akkor az adagot kell növelni. ideális ritka idő idő ép szövet daganatos szövet túl nagy dózis idő túl gyakori idő kemoterápiás kezelés ideje A citotoxikus szerek osztályozása I. Nukleotid bioszintézis gátlók antimetabolitok Folátantagonisák: methotrexat, raltitrexed, pemetrexed, trimetrexat, Pirimidin-antimetabolitok: 5-fluorouracil, capecitabin, floxuridin, UFT, S1 sejt- szám sejt- szám sejt- szám sejt- szám DPD-gátló vegyületek: 5-etiniluracil, 5-etil- 2-dezoxiuridin Dezoxictidin-analógok: citozin-arabinozid, azacitidin, gemcitabin Purin-analógok: 6-mercaptopurin, 6- tioguanin Egyéb purin analógok: fludarabin-p, cladribin (2-dezoxiadenozin), pentostatin (2 -dezoxicoformycin) A citotoxikus szerek osztályozása II. DNS támadási pontú hatóanyagok Alkilezőszerek - Nitrozoureák: (egyedi lánctörések, keresztkötések) carmustin, melphalan, busulfan, chlorambucil, cyclofosfamid, ifosfamid, procarbazin, dacarbazin, estramustin Platinavegyületek: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin Tumorantibiotikumok: (lánctörés) actinomycin D, bleomycin, mitomycin C 6 6

7 A citotoxikus szerek osztályozása III. A Topoizomeráz-I gátlása DNS töréseket és sejthalált vált ki Topoizomeráz gátlók -Topothecan, irinothecan TOPO-I-g -Antraciklinek: doxorubicin, epi-doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin, idarubicin ( DNS interkaláció is!) -TOPO-II-g -Etoposid, teniposid -TOPO-II-g 5''' Replication Fork 3''' 5''' DNA Polymerase DNA Ligase Topoisomerase I 5''' TOPO I Replication 5''' 3''' 3''' Topoisomerase I Inhibitor Replication Fork 5''' 3''' 5''' 5''' TOPO I Replication 5''' 3''' 3''' Replication Fork TOPO I TOPO I 3''' Replication fork encounters stabilized Topo I DNA complex Replication stops 3''' DNA single-strand breaks Cell death A citotoxikus szerek osztályozása IV. A mikrotubulusra ható szerek Mitotikus orsóra ható szerek -Vinca alkaloidok: vincristin, vinblastin, vinorelbin - Taxánok: paclitaxel, docetaxel G2 Microtubules Depolymerization S Mitosis Microtubule Stabilizer Microtubule Dynamics Polymerization Cell Death G1 A citotoxikus szerek hatáshelyei 6-MERCAPTOPURINE 6-THIOGUANINE METHOTREXATE 5-FLUOROURACIL HYDROXYUREA CYTARABINE ETOPOSIDE PURINE SYNTHESIS RIBONUCLEOTIDES DEOXYRIBONUCLEOTIDES DNA RNA PROTEINS PYRIMIDINE SYNTHESIS ALKYLATING AGENTS ANTIBIOTICS L-ASPARAGINASE VINCA ALKALOIDS A kemoterápiás készítmények fajtái Alkilező szerek I. Hatásmechanizmus: a guanin 7 N-csoport H-jának helyettesítése alkilcsoporttal (R-CH2 CH2-CH3). CH3). Eredmény: lánctörés, keresztkötések, abnormális báziskötődés (timidinnel), DNS-szintézis-, RNS-replikáció zavara, radiomimetikus. Fontosabb típusok: cyclophosphamid, melphalan, chlorambucil. csontvelőt, GI-traktust károsítják. ENZYMES MICROTUBULES TAXOIDS 7 7

8 Alkilező szerek II. Antimetabolitok I. Hatásmechanizmus: a sejtek purin-, pirimidinszintézisének metabolizmusára, a sejtosztódás S-fázisában hatnak, struktúrális analógok. Eredemény: DNS-szintézis zavar, enzimgátlás. Fontosabb típusok: metothrexat, citarabin, 5-fluorouracil (purin analógok: thioguanin, azathioprin). csontvelőt, GI-traktust károsítják. Antimetabolitok II. Antibiotikumok I. Ciklofoszfamid Nitrogén-mustár alkaloid A májban válik aktivvá (prodrug), foszfatázban gazdag tumorsejteket támadja. csontvelő (de: vvs.-ek élettartamát növeli, megakaryocytákra nem hat), steril vér- zéses cystitis (- mesna), alopecia. Klorambucil Az érett lymphocytákat is támadja, ezért CLL kezelésére alkalmazható. Melfalan A plazmasejtek globulintermelését gátolja, myeloma kezelésére alkalmazható. Metothrexat Folsav-antagonista, a dihidrofolsav reduktáz gátlója, adenin-, guaninszintézist gátlója. súlyos csontvelőkárosodást okozhat, ulceratív. Ciatarabin (Cytosin-arabinóz) 2 dezoxicitidin v. pirimidin analógja, repair- mechanizmust gátolja, sejtdifferenciálódást fokozza, ezért AML kezelésére alkalmazzuk. 5-fluorouracil Uracil-analóg, (a F-, a H-atom helyett), adenocarcinomában is alkalmazható. macskában kp.idr.. károsodás. Hatásmechanizmus: Streptomyces talajgomba fajok derivátumai, a DNS-sel stabil komplexet képeznek a guanin nukleotid H-kötésének helyén, a sejtosztódás G1-es, vagy G2-es fázisában. Eredemény: DNS-, RNS-szintézis és transzkripciós zavar. Fontosabb típusok: doxorubicin, bleomycin, mitoxantron. csontvelőkárosodás. Antibiotikumok II. Doxorubicin Antraciklin, lymphomában, sarcomában és carcinomában is alkalmazzuk. cardiotoxicus (myocardium Ca- metabolizmusának zavara), macskákban nephrotoxicus, hypersensitivitást, alopeciát és helyi irritációt is okozhat (epirubicin ke- vésbé toxikus). /Infúzióval együtt adjuk./ Bleomycin Inoperabilis pikkelysejtes carcinomában is hatékony. GI-traktus károsodása, tüdő- fibrózis jelentkezhet. Vinca alkaloidok I. Hatásmechanizmus: a rózsameténg alkaloidái, asszimmetrikus di- merek, a microtubuláris proteinhez (tubulin) kötődnek, igy a mitotikus orsó szintézisét gá- tolják. 8 8

9 Eredemény: a mitózist a metafázisban blokkolják, a pha- gocytosist, az intracelluláris transzportot és egyes enzimek működését gátolják. Fontosabb tipusok: vincristin, vinblastin. csontvelőkárosodás, helyi irritáció. Vinkrisztin Vinca alkaloidok II. Haemopoitecus daganatokban, sarcomákban és átadható nemiúti daganat kezelésében használjuk. Stimulálja a thrombocyták kijutását a megakaryocytákból. Helyi irritációt, perifériás neuropátiát okoz. /A hígítás és az applikáció más tűvel történik./ Vinblasztin Az alkilező szerekre és a vinkrisztinre rezisztens lymphomák kezelésére alkalmazzuk. Csontvelőkárosodást és helyi irritációt okoz. Vinorelbin Nem kis sejtes tüdődaganat, metasztatikus emlődaganat, rhabdomyosarcoma Hányás, étvágytalanság Platinaszármazékok I. Hatásmechanizmus: a DNS-szálakban és azok között a guanin 7 N- csoportján, a fehérjék SH-csoportján kereszt- kötéseket hoznak létre. Eredemény: citotoxikus hatásuk a sejtciklustól független. Fontosabb típusok: cisplatin kifejezetten nephrotoxicusak, a hányásköz- pontot a CT-zónán keresztül aktiválják, tüdő- fibrózist, macs.-ban tüdőödémát okozhatnak. Platinaszármazékok II. Ciszplatin Osteosarcomában elsősorban posztoperatív kezelés során alkalmazható. Kifejezetten nephrotoxikus. Macskának ne! A kezelés végrehajtása: fiz. NaCl iv. 25 ml/ttkg ttkg/h 3 órán át, ciszplatin iv. beadása 15 percen át, fiz. NaCl iv. 15 ml/ttkg ttkg/h 2 órán át, Ringer-laktát iv. 15 ml/ttkg/h 1 órán át. Karboplatin A karboplatin kevésbé toxikus. Macskáknak is adható. Egyéb citotoxikus készítmények I. L-aszparagináz Hatásmechanizmus: az aszparaginsavat (Asp) hidrolizálja, azon sejtekre (lymphoid) hat, amelyek nem termelik az Asp-t, hanem exogen forrásból veszik fel. Eredmény: Erwinia chrysanthemi különbséget tesz a tumor- és az ép sejt között. Alkalmazás: lymphomák kezelése. anaphylaxiás reakciót okoz, ezért im. applikáció javasolt. Egyéb citotoxikus készitmények II. Hydroxyurea Hatásmechanizmus: a ribonukleozid-difoszfát-reduktáz gátlója. Eredmény: a DNS-szintézis gátlása, a sejtosztódás S-fázi- sában. Alkalmazás: myeloproliferativ betegségekben, pl. CGL- ben, polycythaemiákban, thrombocytosisban, hypereosinophiliás szindrómában. csontvelőkárositó hatás. 9 9

10 Egyéb citotoxikus készítmények IV. Nemi hormonok és antagonistái Tamoxifen Egy 1971-ben szintetikus úton előállított anyag, melyet az emlőrák kezelésében 1977 óta alkalmaznak. Lassítja az ösztrogén függő rákos sejtek növekedését. Az emlődaganatok kezelésére fejlesztették ki a megesztrolt, mely a természetes eredetű szteroid hormonnak, a progeszteronnak egy szintetikus úton előállított változata, működése a tamoxifenhez hasonló. Taxánok Egyéb citotoxikus készítmények V. Paciltaxel Antimikrotubularis hatás hypersenzitivitás, hasmenés, hányás Egyéb citotoxikus készítmények V. Melanoma vakcina Humán melanoma tirozináz gén DNS-plazmidban, amely ellen ellenanyag termelődik, és egyben a kutya melanoma tirozin-kinázát is károsítja. Philip J. Bergman, Joanne Diane Craft, Michelle Wulderk, Andrew Novosad Melanoma Joanne McKnight, Andrew Novosad, Sarah Charney, John Farrelly, Wulderk, Yusuf Jeffers, Michel Sadelain, Ann E. Hohenhaus, Neil Isabelle Riviere, Alan N. oughton, and Jedd D. Segal, Polly Gregor, Manuel Engelhorn, Isabelle Wolchok Long-Term Survival of Dogs with Advanced Malignant Melanoma after DNA Vaccination with Xenogeneic Human Tyrosinase A Phase I TrialClin Cancer Res April ; 1284 Egyéb citotoxikus készítmények VI. Egyéb citotoxikus készítmények III. Hormonok, hormonantagonisták Kortikoszteroidok A prednisolon javasolt, elsősorban a lymphoid rendszeren keresztül hat. Cytopl. rec.-rara hat, DNS-szint gát. ulceratív, sebgyógyulást késlelteti. Mitoán (o.p DDD) Mellékvesekéreg zona fasciculata és reticularis destruálója, Cushing-féle betegségben alkalmazzuk. Fehérje-tirozin-kináz inhibitorok A tirozin-kinázok egyes receptorokban, így a c-kit- receptorban is, a sejtek felületén találhatók. Egyes daganatok néhány típusa olyan mutációhoz kötődik, amely fokozott c-kit-hatást okoz, és stimulálja a hízósejtek kontroll nélküli osztódását. E receptorok blokkolása útján a tirozin- kináz gátlók segíthetnek kontrollálni a sejtosztódást. allmolecules.html Polimer gyógyszer beadás Biodegradációra alkalmas nyílt-sejtes poli-tejsav (open cell polylactic acid, OPLA) ciszplatinnal kombinálva (OPLA-Pt): 80,6 mg/m 2 30x nagyobb dózis érhető el a tumor környékén, mintha iv. adnánk ciszplatint 10 10

11 Liposzóma A liposzómákat elsőként A. D. Bangham és munkatársai írták le 1965-ben (7). Megfigyelték, hogy a spontán kialakuló lecitin-folyadékkristályokon az egyértékű kationok és anionok hasonlóképpen diffundálnak át, mint ahogy a biológiai membránokon átjutnak. A liposzómák spontán szerveződő kolloidális méretű részecskék (nagyságuk 0,025 mmt-ől 2,5 mm-ig terjed), amelyek magukba zárják az őket körülvevő közeg egy részét. A kisméretű liposzóma gömböket kettős membránréteg veszi körül, ugyanúgy, ahogy a sejteket a szervezetben is biológiai membrán határolja. A liposzómák A liposzómákat foszfolipidek alkotják, amelyek molekulájukban hidrofil és lipofil elemeket egyaránt tartalmaznak. A funkcionális alkotórészek (aktív elemek) átkerülése a liposzóma rendszerből a sejtszerkezetekbe könnyű és természetes módon történik. Lokális kemoterápia Intranasalisan A szájpadon át Homloküregbe A nasopharynx-on on keresztül hátulról előre felé 11 11

12 Electroporation Dinamikus folyamat, amely befolyásolja a transzmembrán feszültéget (0.5 V - 1 V). A gyógyszerbejuttatás elősegítésére használható. ion.html Az immun-, vagy biológiai daganatterápia Hatástani vizsgálatok okai: A daganatok kezelés nélküli spontán remissziója (papilloma, histiocytoma) Az immunszuppresszáltak nagyobb eséllyel kapnak daganatos betegséget A daganatok gyakori lymphocytás, plazmasejtes infiltrációja - bár a hiperimmun savó nem bizonyult hatásosnak A daganatok körüli nyirokból citotoxikus T-sejteket izoláltak Immunmudulálók dukomentált hatékonysága Coley (1909) megfigyelése a szepszisen átesettek egy része gyógyult Lehetőségek: Nem specif. Immunmodul. (S. marcescens, BCG, Coryn. parvum stb.) Regressin-V (Mycobact. sejt frakciók) Liposomába kapszulált muramil-tripeptid foszfatidil- etanolamin (mycobacterium sejtfal szintetikus analógja - iv. makrofág aktiváló, + doxo, ifoszfamid, ciszplatin) NSAID-ok (PG-gátlók mitogenezis, adhézió gátlás) Cimetidin (H2 rec antag. A T-supp. felületén Ly-stimul stimul., /His- GF fok./ IL-2, IL-12, interferonok (Ly Ly-aktiv. Fokozás) Monoklonális ellenanyagok (Rituximab Rituximab) Tumor-vakcinák (FOCMA) Génterápia (IL-2, melanoma vakcina) Baktérium vektorok (Listeria monoc. CD4+, CD8+ imm. fok.) Szuperantigének (Staph. aureus toxin) Flt-3 ligandum (NK sejtek, dendrikus sejtek akt. fok.) Antiangiogenezis terápia (fumagillin analog AGM- 1470) Thalidomid (glutamins. deriv. citokin akt.fok.,.,tnf-α inh. antiangiogen.) Protein tirozin kináz inhibitorok (GF inh.) Csontvelő átültetés (autológ, allogén) 12 12

13 A készítmények toxikus hatásai I. Anaphylaxis L-aszparagináz, doxorubicin, cisplatin GI-traktust károsító hatás általában valamennyi Hánytató hatás cisplatin, doxorubicin Nephrotoxicus hatás (cave: aminoglikozid ab.) cisplatin, methotrexat, cyclophosphamid Helyi irritáció doxorubicin, Vinca alkaloidok Haemorrhagiás cystitis cyclophosphamid Cardiotoxicitás doxorubicin A készítmények toxikus hatásai II. Csontvelőt károsító hatások Potenciálisan valamennyi okozhatja. A kezelés kezdetétől számított 7-10 nap múlva alakul ki (kontroll vérvétel ideje). 21 nap múlva regeneráció jelentkezik. fvs. szám < 3x 10 9 /l -antibiotikumos profilaxis! fvs. szám < 2x 10 9 /l -a terápiát szüneteltessük! trc. szám < 50x 10 9 /l -vérzések lehetnek. Antibiotikumos terápia profilaxisra potenciált szulfonamid, láz esetén iv. ab. kezelés (a fertőzést okozó góc helyi kezelése is!!): gentamycin, cefalosporin, penicillin (beta-lakt. reziszt.), enrofloxacim. A klinikai tünetekben mignyilvánuló mellékhatása oka: Bakteriális (esetleg más mikroorganizmus) infekció Myeloszuppresszió - neutropenia okozta, Okkult fertőzés, Súlyos immunszuppresszió Tumornövekedés, vagy lízis Leggyakoribb fertőzési forrás: GI tarktus, urogenitalis, légzőszervek, sebek Potenciális fertőzési források keresése: korábbi injekció, húgyúti katéterezés, phlebitis, decubitus, intravénás katéter helye,szájüreg (fogak állapota), egyéb sérülések Csontvelő funkció A kemoterápiás szerek a proliferatív sejtekre hatnak. sejtszaporodás, sejtek élettartama Hatás kialakulás ált napra paciltaxel: 3 nap doxorubicin:10 nap cisplatin 6-15 nap Élettani Myeloszuppresszió Neutropenia, ill. thrombocytopenia Rövidtartamú: sejtciklus-aktív, fázis-specifikus specifikus szerek: paciltaxel, antimetabolitok (citozin arabinóz) Közepes tartamú: sejtciklus-aktív, nem fázis-specifikus specifikus szerek (antraciklinek, alkilálók) Hosszú tartamú: mitomicin-c, kloroetilnitrosurea Csontvelő funkció 13 13

14 Gastrointesinalis tünetek Hányás Oka: a kemoterápiás szerek a, centralisan a hányásközponton és a CTZ-n hatnak b, perifériásan a gyomor-, bélnyálkahártyán Az akut hányást a serotonin mediálja, amely a GI- traktus enterokromaffin sejtjeiben termelődik. Hasmenés Ok: direkt GI mucosa károsodás a kemoterápiás kezelés 3-7. napjától, kripta-sejtek károsodása, bakteriális migráció a mucosába, bakteriális transzlokáció a bél nyirokszövetébe Itt részben elpusztulnak a saját védekezés révén, deproinflammatorikus citokinek (vazoaktív anyagok, komplementek, más mediátorok) elválasztását fokozzák. A kezelés eredménytelensége Nem a megfelelő készítmény kiválasztása Az idülten fejlődő daganatok kevésbé érzéke- nyek azokra a készítményekre, amelyek a sza- porodásban lévő sejtekre hatnak. Nem a megfelelő dózis alkalmazása Az állat nem tolerálja a készítményt. A daganatos szövet rossz vérellátása Nagyteriméjű daganatok esetén kifejezett. Genetikus, vagy szerzett rezisztencia (ABC, CYP) alkilálók X antibiotikumok, cisplatin cisplatin X alkilálók, antibiotikumok antibiotikumok X Vinca alkaloidok. A citosztatikus szerekkel való kontamináció elleni védekezés A tablettákat ne törjük! Gyógyszerbeadáshoz (tablettához is) kesztyűt, il. más védőöltözetet (pl. maszk, szemüveg) is vegyünk (vettessünk) fel! A gyógyszereket elszívófülkében készítsük elő! A gyógyszereket megfelelő jelzéssel sel lássuk el! A kezelésben ne vegyenek részt gyerekek, terhes nők! A hulladékot veszélyesként kezeljük! Kézmosás minden kezelés után! Az állatokat, rögzítsük, ha kell szedáljuk! Helyi irritációt okozók beadásánál iv. kanült használjunk!... ne akarjunk bölcsnek látszani akkor, amikor csak szerencsések voltunk! Lessing 14 14