A pajzsmirigy anatómiája, élettana, a pajzsmirigy elváltozások diagnosztikájapajzsmirigy műtétek utáni utókezelés

Átírás

1 A pajzsmirigy anatómiája, élettana, a pajzsmirigy elváltozások diagnosztikájapajzsmirigy műtétek utáni utókezelés dr. Pusztai Péter, dr. Székely Eszter Prof. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika, II.sz Pathologiai Intézet

2 De humani corporis fabrica (Basel, 1543)

3 Fejlődés Pharyngealis epithel kiboltosulás (nyelvgyök) ( foramen cecum) (Struma lingualis) Ductus thyroglossus Substernalis pajzsmirigy szövet

4

5 2,5-4x1.5-2x1-1,5 cm gr Art.thyroidea superior art. car. com vagy ext.- ból Art.thyroidea inferior art.subclavia 5 ml/gr/min véráramlás

6 A fő mozgató idege és a hangszalag alatti tájék érzőidege is a nervus laryngeus inferior vagy recurrens

7

8 A thyreocyták folliculusokba rendeződnek, mellettük vannak a parafolliculáris ún C-sejtek Mindegyik folliculus belsőterét egy rétegben fogják körbe a folliculust pajzsmirigykolloid tölti ki ezt főként egy glikoprotein- a tireglobulin tölti ki 1. Thyroxin T 4 2. Trijod-tironin T 3 3. Calcitonin C sejtek

9 A pajzsmirgyhormonok szintézise és szekréciója A hormon szintézis nem a sejten belül, hanem az apicalis membrán közvetlen közelében, a folliculusban folyik A jodidionoknak két membránon is át kell jutniuk A tireglobulin a thyreocytákban képződik és szekréciós vesiculákban még jódozatlan állapotban az apicalis membran felé vándorol, majd exocytosissal a folliculus lumenébe ürül A tireglobulin jódozáshoz peroxidázra van szükség, hogy a jodidionok reakcióképes szabadgyökké alakuljanak át

10 A pajzsmirgyhormonok szintézise és szekréciója Monojódtirozin dijódtirozin dijódtironin (peroxidáz függő folyamat a peptidlánc már szubsztituált jódtirozinjai összekapcsolódnak) Dijódtironin + Dijódtironin = tetrajódtironin T 4 Dijódtironin+ Monojódtironin = trijódtironin T 3 - reverz trijódtironin rt 3 (hormonalisan inaktív) T 3 dejodinálás hatására is képződhet T 4 -ből a hozzá szükséges enzim a jódtironindejodináz szelénciszteint tartalmaz ez szelén hiányában elégtelen lehet.

11 A pajzsmirigyhormonok szállítása A jódtironin vegyületek erősen hidrofób jellegűek, ezért a vérben túlnyomórészt azonnal valamely fehérjéhez kötődnek 1. Albumin 2. Transztiretin -TBPA tiroxinkötő prealbumin 3. Thyroxin Binding Globulin TBG specifikus a T 4 80%-át megköti Szabadon a T %-a van jelen, a T 3 -nak 0.3%-a Mindössze ennyi szabadhormon felelős a pajzsmirigyhormonok valamennyi biológiai hatásáért

12 A pajzsmirigyhormonok hatásai Pajzsmirigyhormon-receptor A hormonhatás közvetítője a nukleáris receptor szupercsaládba tartozó intracelluláris pajzsmirigyhormon-receptor thyroideareceptor TR Egyes gének átírását megindítja és fokozza, másokét gátolja A receptor a a T3-at köti meg a legjobban Hatásuk csak több óra elteltével jelentkezik és ugyanakkor a hatás elnyújtott is akár több napon keresztül is érvényesül

13 Szervekre-szövetekre kifejtett hatások Energiaforgalom az alap-energiaforgalom az oxigén fogyasztással jellemezhető. A T 3 /T 4 hatására a szervezet oxigénfogyasztása nő az alap-energiaforgalom magasabb lesz a kalorigen hatásúak nő a hőtermelés Ha az euthyreosist az alap-energiaforgalom szempontjából 100%-nak tekintjük, akkor hypotyherosisban 40%-kos csökkenés lehetséges, hyperthyreosisban akár 80%os növekedéssel is számolhatunk Keringés A T 3 /T 4 hatására nő a perctérfogat, nő a pulzustérfogat és nő a szívfrekvencia Közvetlenül a szívre hat: - fokozzák a miozin egyik nehézláncának a szintézisét - fokozódik a myocyták Ca ++ felvétele, amely a β 1 - receptorkhoz kötött adenilátcikláz aktivitását fokozza Együttesen pozitív inotrop hatást eredményeznek A perctérfogat növekedés periferiás vasodilatációt okoz

14 Szervekre-szövetekre kifejtett hatások Központi idegrendszer a myelenizáció, a dendriticus arborizáció, synaptikus kapcsolatok kialakulásáért felelősek a hiányuk mentális és neurális retardációt okozhat A már kifejlett idegrendszerben a neurális reflextevékenység, a raekcióidő, a motoros aktivitások koordinációját és a kognitív funkciókat szabályozzák Növekedés mind a GH expressziót, mind az IGF I receptort befolyásolják Bőr- és kötőszövet hiányukban az extracelluláris mátrix fehérjék mennyisége növekszik glikoproteinek és protegllikánok szaporodnak fel oedemahoz hasonló ún myxoedema jelenik meg

15

16 Parafolliculáris-C-sejtek

17 Parafolliculáris-C-sejtek Calcitonin a pajzsmirigy C-sejtjeiben (parafollicularis sejtek) termelődik - 32 aminosavból álló polipeptid Klaciotrop hormon közvetlenül az osteoclastokra hat azokat inaktiválja változatlan csontfelépítés mellett csökken a csont lebontása a kalcium beépül a csontba, a vérplazma Ca ++ koncentrációja csökken elvben Emberben sem a hiánya, sem esetleges túltermelése pl. medulláris pajzsmirigy carcinómában nem okoz eltérést sem a vérplazma Ca ++ szintjében, sem a csontokban filogenetikai emlék? DE Pl a halakban meglévő C sejtekből álló ultimobranchialis szervből előállított calcitoninnak van biológiai hatása

18 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája - Anamnésis Nyaki fájdalom Gombóc érzés Nyaki fájdalom Rekedtség Nyelési nehezítettség Légzési nehezítettség Testsúlyváltozás Széklet habitus változás Verejtékezés Alvászavar Hajhullás Bőrszárazság Feledékenység

19 Megtekintés: A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája - Fizikális vizsgálat

20 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája - Fizikális vizsgálat Megtekintés: A bulbusok protrusiója A tág szemrés a Dalrymple-tünet, a ritka pillacsapás a Stellwag-tünet, ezek a hyperthyreoticus betegnek ijedt tekintetet kölcsönöznek. A gyakran látható szemhéjoedemát Julesz-tünetnek nevezzük. A szemöldök laterális része hiányozhat hypothyreosisban -Hertoghe-tünet Grafe-tünet - ülő beteg előtt 1 m-es sugarú kör mentén felülről lefelé mozgatjuk az ujjunkat, amelyet a beteg csak a szemével követ, és lefelé nézéskor a sclera fehér sávja ki-kivillan a mozgásában elmaradó felső szemhéj és a cornea között. Spontán Grafe-pozitív a beteg, ha a jelenség az ujjunk mozgatása nélkül is megfigyelhető. Möbius-tünet - a szemizmok gyengüléséből eredő konvergálóképességcsökkenést jelzi: a beteg orrgyökének magasságában kb. 1 m-ről ujjhegyünket közelítve az orrgyök felé a bulbusok nem térnek kellően össze, mint egészségesekben (nem lesz kancsal ).

21 Tapintás A nyak vizsgálata során kitapintjuk a pajzsmirigyet A beteg háta mögött állva, a beteg nyakát hátulról átfogva, ujjaink hegyével mindkét pajzsmirigylebenyt egyszerre tapintjuk A beteggel szemben elhelyezkedve, két kezünk hüvelykujjaival vagy egy kezünk 3-4 ujjával tapintjuk, különösen a körülírt elváltozásokat

22 Kopogtatás: Amennyiben substernalis strumát sejtünk, a beteg sternumának felső részét előrehajtott fej mellett kopogtatjuk. Ha tompulatot észlelünk, kérjük meg a beteget, hogy lassan emelje fel a fejét és hajtsa hátra. Ilyenkor általában egy idő után eltűnik a tompulat, jelezvén a substernalisan terjedő struma felfelé mozdulását Hallgatódzás: A megnagyobbodott pajzsmirigy felett hallgatódzáskor észlelt zörej a fokozott vérellátás következménye, hyperfunctiót jelez a pajzsmirigy felett surranást is tapinthatunk

23 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája laboratóriumi módszerek Pajzsmirigyhormonok: TSH ft 4 ft 3 Pajzsmirigy antitestek: atpo thyreoidea-peroxidáz ellenes antitest TgAb thyreoglobulin ellenes antitest TRAK TSH-receptor ellenes antitest Pajzsmirigy-carcinomák tumormarkerei: TG- thyreoglobulin Calcitonin

24 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája laboratóriumi módszerek Pajzsmirigy antitestek: emelkedett érték Hashimoto thyroiditis, Basedow-Graves kór, postpartum thyroiditis, de Quervain thyroiditis Pajzsmirigy-carcinomák tumormarkerei: TG- papilláris és folliculáris carcinoma postoperatív monitorizálására alkalmas (emelkedett lehet: nagy golyva, thyroiditisben, Hashimoto thyroiditisben, basedow-graves kórban, pajzsmirigyműtét után, 131 I-kezelés után, csökkent lehet: congenitalis hypothyreosisban Calcitonin medulláris carcinoma diagnózisának megerősítésére,terápia monitorizálására

25 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája képalkotó eljárások - UH A pajzsmirigy morfológiai vizsgálatának alapja az UH vizsgálat a vizsgálófej számára jól megközelíthető A szerv belső felépítésének, szöveti struktúrájának ábrázolására nagyon alkalmas Az ép pajzsmirigy egyenletes eloszlású, közepes echogenitású szerv Jó lehetőséget biztosít a felszínesen elhelyezkedő szervből pontosan célzott biopsia elvégzésére

26 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája képalkotó eljárások - UH Gyanús göbök: echo-szegény göb mikro-kalcifikáció vastag, szabálytalan vagy hiányzó halo szabálytalan szél invazív növekedés jelei cervicalis lymphadenopathia Dopplerrel gyors intranodularis vérátáramlás

27 Pajzsmirigy cysta. Erezett környezetű pajzsmirigy tömlő belsejében malignitást sugalló, szabálytalan növedék bújik meg Pajzsmirigy carcinoma. Power Dopplervizsgálattal a nagy kiterjedésű daganatban szabálytalan erezettség mutatható ki

28 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája képalkotó eljárások - izotópdiagnosztika Funkcionális leképezés Leggyakoribb indikációi: 1. Tisztázatlan etiológiájú hyperthyreosis 2. Ritkán: göbös pajzsmirigy diff. dg.

29 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája képalkotó eljárások - izotópdiagnosztika Hyperplasia - részarányos a megnagyobbodás és egyenletesen fokozott az aktivitás Az autonom adenoma izotóp-vizsgálattal erőteljes dúsítást mutat: forró göb

30 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája képalkotó eljárások - CT Intrathoracalis struma. VCT-felvétel coronalis (a) és axialis (b) rekonstrukcióban mutatja, hogy a tojásnyi, göbös golyva benőtt a mediastinumba és a légcsövet jobbra nyomja

31 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája képalkotó eljárások SPECT/CT Papillaris pajzsmirigy-carcinomás beteg reszekció és radiojódkezelés után. A 131 I- SPECT/CT vizsgálat a mediastinumban paratrachealisan normális méretű, jódot halmozó metasztatikus nyirokcsomót jelez

32 A pajzsmirigybetegségek diagnosztikája képalkotó eljárások - MR Infiltratív pajzsmirigy daganat. A jobb oldalról kiinduló papillaris pajzsmirigy carcinoma a tracheát (csillag) balra tolta, körülfogja a nyaki ereket és nyirokcsomó áttéteket is adott

33 FNAB

34

35 Normális struma göb Hashimoto thyroiditis Folliculáris carcinoma Medulláris carcinoma

36 Genetika BRAF gén szerin-treonin fehérjét kódoló protonkogén a MAPkináz útvonal szabályozásában vesz részt- ezzel képes befolyásolni a sejt osztódását, differenciálódását és apoptózisát. Korábban mutációját coloncarcinomában és malignus melanomában mutatták ki, de szerep van az agressziv pajzsmirigycarcinómákban is Papilláris carcinomában 44.6%-os jelenlét RAS géncsalád NRAS, HRAS, KRAS MAP kináz útvonal, az apoptosist szabályozó foszfatidilinozitol-3-kináz/protein kináz-b (AKT) útvonalat, az adhéziot és a migraciot befolyásoló pályákat a mutácio hatására létrejövő patologiás fehérje nagyobb affinitással kötődik a GTP-hez illetve inaktiválja a GTP-áz hatását a RAS fehérje állandóan aktív genomikus instabilitás - fokozott sejtproliferácio

37 Genetika 10q11.2 kromoszóma RET protoonkogén tirozinkináz-aktivitású transzmembrán receptort kódol - medulláris pajzsmirigycarcinoma csírasejtes mutácio PAX8 (paired boksz 8) gén transcriptios faktort kódol az embrionális fejlődés során a szöveti differenciálódásban van szerepe. APAX8/PPAR-gamma-1 átrendeződések főleg a folliculáris carcinomára jellemzőek allélvesztés, aneuoploidia, kromoszóma instabilitás A PPAR-gamma-1 over expressioja pajzsmirigyrákos szövetben gátolja a sejtnövekedést PPAR-gamma-agonisták fokozzák ezt a hatást

38 RET protoonkogén mutáció okozta betegségek

39 Genotípus-fenotípus korreláció a mutáns RET kodon alapján A profilaktikus thyreoidectomia javasolt időpontja Szint* RET genotípus (mutáció a kodonban) D 883, 918, éves kor előtt C év Műtéti beavatkozás javasolt időpontja B 609, 611, 618, 620, 630, 804Δ 6. év betöltése előtt A 533, 649, 666, 768, 790, 791, 804, 891, éves kor előtt vagy kóros stimulációs teszt esetén

40 Nyaki fájdalom

41 Thyroiditisek klinikai csoportosítása Akut Szubakut Krónikus Infetív (suppuratív) thyroiditis Irradiaciós thyroiditis Gyógyszerindukálta formák (amiodaron lítium) Lymphocytás thyroiditis - Post partum Gyógyszerindukálta formák (amiodaron, lítium) De Quervain- granulomatosus, óriás sejtes) Hashimoto thyroiditis Riedel-thyroiditis

42 Akut szuppurativ (bacterialis/pyogen) thyreoiditis Prevalencia: igen ritka Veszélyeztettek: idős, leromlott, immunkomprimált betegek Kórokozók: Str. haemol., Str. pneumoniae, anaerob, gombák haematogen/áthatoló sérülés/ductus thyreoglossus persistens/ Klinikai tünetek: láz, nyaki fájdalom/duzzanat, erythema, fluctuatio Laboratórium: leukocytosis, gyorsult We Therapia: célzott antibioticus therapia, incisio, drénezés

43 Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Szinonimák: Viralis/granulomatosus/óriássejtes thyreoiditis Klinikum: felső légúti hurutot követően nyaki fájdalom, (irradiatio: fül, mandibula, tarkó, mellkas), myalgia, dysphagia, kifejezetten tömött, fájdalmas esetleg nodularis struma, 50%-ban hyperthyreosis

44 Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Laboratórium: We > 50 mm/h, T4 nőhet, anti-tpo és thyreoglobulin elleni antitestek alacsony titerben Pajzsmirigy scintigraphia: nincs dúsulás Radioaktiv jódfelvételi görbe: alacsony Therapia: salicylatok, prednisolon mg, propranolol

45 Fájdalmatlan (silent) thyreoiditis Sporadicus ill. post partum Aetiologia: autoimmunitas (Hashimoto-thyreoiditis-szel rokon?), virus? Gyakoriság: hyperthyreosisok 20 %-a (?) Klinikum: hirtelen kialakuló hyperthyreosis, enyhe, diffúz, fájdalmatlan struma, gyakran átmegy hypothyreosisba Diagnózis: alacsony radiojód felvétel Differenciál diagnózis: Graves-Basedow-kór Terápia: sz. e. beta-blokkoló

46 Hashimoto-thyroiditis Szervspecifikus autoimmun betegség, suppressor T-sejt defektus, a permanens hypothyreosis leggyakoribb oka Klinikum: enyhe nyaki diszkomfort, kifejezetten tömött struma, Diagnózis: antitpo, és antithyreoglobulin antitestek igen magas titerben, cytologia Therapia: hormon-pótlás, kompressziós tünete esetén sebészi

47 Hashimoto-thyroiditis HLA antigén vizsgálatok HLA-DR3 gyakoribb DR3, DQ8 allélek fogékonyak DR2, DR4, DQ6 allélok rezsiztensek Genetika: Hashimoto thyroiditisre fogékony gén - 8q24, Tg pont mutációk Epigenetikai tényezők Környezeti faktorok jód fokozza az autoantigének expresszióját, az antigén átadását Egyes infektív ágensek fokozhatják a citokintermelést ill. szuperantigénként szerepelhetnek

48 Epidemiologia: Nő:Férfi 4-5: nő közül 1 4 fő stadium: Hashimoto-thyroiditis 1. Hyperthyreoid stádium 1-6 hét thyreostaticum! 2. Hypofunkciós stádium 8.hét-4-6 hónapig 3. Regenerációs stádium 7-12 hónap 4. Definitív stádium euthyreosis is lehet de gyakoribb a hypothyreosis- szubklinikus hypothyreosis ugr tiroxin naponta Gondozás - jódbevitel csökkentése, interferon kezelés elkerülése

49

50 Trachea-kompressziót okozó Hashimoto-thyroiditis Műtét?! ne

51 Al-Zahrawi Abui-Qasim Khalaf ibn Abbas (Abucasis vagy Albucasis)

52 Bernhard Rudolf Konrad von Langenbeck ( ) Emil Theodor Kocher (Bern, ) svájci orvos és kutató ben fiziológiai Nobeldíjban részesült "a pajzsmirigy fiziológiájának, patológiájának és sebészetének területén végzett munkájáért". Christian Albert Theodor Billroth ( )

53

54 Genetika concordantia ikrek közt: 60% Graves - Basedow bizonyos HLA-DR 3, HLA-B8 típusoknál gyakrabb CTLA-4 polymorphismus ( ~ blokkolja az autoantitest képzést) Autoantitestek: Anti-TG, anti-t peroxisoma, anti TSH receptor TSI (LATS), TRAK atpo

55 Graves - Basedow Klinikum Hyperthyreosis Exophtalmus (retroorbitalis ly, oedema, GAG, HA lerakódás, zsírszaporulat) Pretibialis myxoedema Labor: TSHˇˇˇ T3, T4 ^^^ Scinti: ^^^ Th.:Metothyrin/Propycil, radiojód, műtét, ß-blokkoló

56

57

58 Euthyreotikus struma Definíció: nem gyulladásos és nem daganatos pajzsmirigy megnagyobbodás Gyakoriság szerint: endemiás sporadikus A megnagyobbodás jellege szerint: diffúz göbös Nagyság szerint: 0 nincs struma Ia csak tapintással észlelhető Ib tapintható, a nyakat hátrahajtva látható II látható III kifejezetten nagy

59 Az euthyreotikus struma klinikai tünetei Legtöbbször nincs tünet Nyaki diszkomfort Kompressziós tünetek -nyelőcső -trachea

60 Az euthyreotikus struma aetiopathogenesise Endémiás Sporadikus jódhiány genetikai faktorok egyéb strumigén tényezők környezeti tényezők

61 A multinodularis struma kialakulásának hipotézise

62 A jódhiányos golyva megelőzése, kezelése Napi jódszükséglet: µg (Mo. 1948: 20 % endemiás) Közösségi: jódozás (kenyér; só: 10 mg/kg) Egyéni: fiatalokban: napi 200 µg jód terhes nők, középkorúak: tiroxin pótlás Kompressziós tünetek esetén: sebészi Közösségi jódozás veszélyei: jódbasedow, thyroiditis

63 A profilaktikus jódpótlás bevezetésének hatása a hyperthyreosis incidenciájára Svájcban Lancet 352:1034-, 1998

64 Az euthyreotikus struma szövődményei Degenerativ elváltozások bevérzés, necrosis Autonomia kialakulása szubklinikai hyperthyreosis manifeszt hyperthyreosis Toxikus multinodularis struma

65 Toxikus göbös golyva Régóta fennálló strumában a pm. egyes területei autonomiára tesznek szert Pathogenesis a göbök 60%-ában TSH-receptor gén aktiváló mutáció -göbről göbre változik ritkán: aktiváló Gsα-mutáció Diagnózis scintigraphia, T4, T3, supprimált TSH Therapia radioaktiv jód, kompressziós tünet esetén sebészi

66 Strnod

67 Az euthyreotikus struma kezelése Cél: a pajzsmirigy megkisebbítése Eszközök: TSH-szuppresszió levothyroxinnal Sebészi rezekció (kétoldali, subtotalis) Jódizotóp-kezelés

68 Az euthyreotikus struma jódizotóp kezelése BMJ, 1993;307:

69 Pajzsmirigy UH - malignitást sugalló jelek echo-szegény göb mikro-kalcifikáció vastag, szabálytalan vagy hiányzó halo szabálytalan szél invazív növekedés jelei cervicalis lymphadenopathia Dopplerrel gyors intranodularis vérátáramlás

70 Pajzsmirigygöb UH morfológiája és a malignitás kockázata Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

71 Göbös pajzsmirigy malignitás kockázata az UH morfológia alapján UH malignitási kategória UH jellemző Malignitás kockázata (%) FNAB-t indokló méret Magas echoszegénység, szabálytalan szél, mikrokalcifikáció, magasság> szélesség, "bimbózás", extrathyreoidalis terjedés >70-90 > 1 cm Közepes echoszegény, de nincs mikrokalcifikáció > 1 cm Alacsony iso-/hyperechogen, részlegesen cisztikus 5-10 >1,5 cm Nagyon alacsony szivacsos (spongiform) szerkezet < 3 > 2 cm vagy obszerváció Benignus egyszerű ciszta <1 szükségtelen Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

72 Pajzsmirigy aspirációs citológia eredménye - Bethesda osztályozás Diagnosztikus kategória Malignitás becsült kockázata (%) Nem-diagnosztikus 1-4 Benignus 0-3 Nem meghatározott jelentőségű atypia/ follicularis laesio 5-15 Follicularis carcinoma vagy annak gyanúja Malignitásra gyanús Malignus Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

73 A pajzsmirigyrák epidemiológiája Az emberi rákok < 1%-a Incidencia: 2-3 (0.5-10) / /év Nő/férfi arány: 2-4/1 Microcarcinoma gyakorisága boncoláskor: 5-36% Magyarországon: 500 új eset/év Carcinoma/göb arány Magyarországon: 2:100

74 A pajzsmirigyrák pathogenesise Sugárártalom Marshall-szigetek, Csernobil 131 I felnőttkorban nem növeli a rizikót TSH és növekedési faktorok Genetikai változások TSH-receptor G sα ret, TRK, RAS, p53, APC, p16, p21, MET, c-myc, PTEN, PPARγ, PAX8 stb.

75 A differenciált pajzsmirigyrák kezelési lehetőségei Műtét 131 I-izotóp-kezelés T4 szuppressziós kezelés Egyéb ablatív kezelés (cryo-/radiofrekvenciás/ ethanol abláció) Külső besugárzás Gyógyszeres kezelés (kináz-gátlók)

76 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis Közepes Nagy kockázatú csoportok ATA irányelv, Thyroid, 2009,

77 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis kockázat 1) nincs áttét és 2) nincs makroszkópos tumor residuum és 3) a tumor nem invazív és 4) a szövettani vizsgálat nem jelez agresszív tumortípust [ld. közepes kockázat] és 5) ha a vizsgálatra sor kerül, a posztoperatív első teljes-test 131 I scanen csak a pajzsmirigyágyban volt felvétel. ATA irányelv, Thyroid, 2009,

78 ATA irányelv, Thyroid, 2009, A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Közepes kockázat 1) az első műtéti anyagban a környezet mikroszkópos invázióját észlelték, vagy 2) nyaki nyirokcsomó áttétet találtak, vagy 3) a remnant-abláció során nyert teljes-test scan-en a pajzsmirigyágyon kívül is volt jódfelvétel vagy 4) szövettanilag agresszív daganattípus (magas/oszlopos sejtes ill. diffúz sclerotizáló papilláris pajzsmirigyrák; Hürthle-sejtes vagy inzuláris folliculáris karcinóma; nagy mitózis-szám, kiterjedt nekrózisok) és/vagy kifejezett érinvázió

79 A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Nagy kockázat 1) makroszkópos tumor-inváziót észleltek, vagy 2) a tumor-reszekció csak részleges volt, vagy 3) távoli áttét van, vagy 4) a kezelés utáni 131 I-scanhez viszonyítva aránytalanul magas a szérum thyreoglobulin-szint ATA irányelv, Thyroid, 2009,

80 I 131 -radiojód kezelés A pajzsmirigybetegségek jódizotópos kezelés 1942-ben kezdődött Elsőként a jód 130-as izotópját használták Jelenleg a 131 I izotópot használjuk - Remnant ablatio a normális residualis szövet destrukciója - Adjuváns terápia neoplasztikus gócok elpusztítása ill. a posztterápiás scan és htg-szint nyomon követésének megkönnyítése

81 Radiojód abláció formái 131 I dózis Remnant abláció mci 0,8-3,7 GBq Daganat kezelés mci 3,7-7,4 GBq

82 A remnant abláció célja 1. Pajzsmirigy abláció 2. Okkult mikroszkópos carcinoma destrukciója 3. A kezelés után lehetővé válik a -postablativ 131 I scannelés -thyreoglobulin tumormarkerkénti használata

83 I 131 -radiojód kezelés Alacsony kockázati csoportban nem javasolt Multifokális megjelenés, hisztológián igazolt tokáttörés, érbetörés, agresszívebb altípus, BRAF-pozitivitás esetén megfontolandó Egyes vizsgálatok I. stádiumban elvégzett RAI esetén rövidebb tumor-mentes időszakot találtak, de a túlélést nem befolyásolta (esetenként ronthat is az indokolatlan RAI)

84 I 131 -radiojód kezelés Közepes kockázatú csoportban II. és III. illetve IV. stádiumban javítja a túlélést Remnant ablációhoz 30 mci elegendő Adjuváns kezelésként 150 mci dózis javasolt Magas kockázati csoportnál szükséges kezelés Adjuváns kezelésként 150 mci Ismert strukturális eltérés esetén 200 mci lehet a dózis

85 A nagydózisú jódizotóp kezelés mellékhatásai Sialoadenitis, xerostomia Caries-képződés Könnyvezeték elzáródás Infertilitás (férfiak) Második malignus tumor Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

86 Jód-refrakter differenciált pajzsmirigyrák Kritériumok 1. A daganat nem vesz fel 131 I-ot 2. Egyes áttétek nem veszik fel a 131 I-ot 3. Megfelelő 131 I halmozás ellenére a daganat növekszik Kezelés 1. Kináz-gátlók (sorafenib, lenvatinib) - hatásuk a teljes túlélésre nem tisztázott 2. Egyéb ablatív eljárások 3. Biszfoszfonátok, denosumab

87 Differenciált pajzsmirigyrák T4 szuppressziós kezelése Alacsony kockázati csoport esetén TSH célérték Ha a nem stimulált Tg < 0,2 ng/ml: 0,5-2 mu/l Ha a nem stimulált Tg > 0,2 ng/ml: 0,1-0,5 mu/l Közepes kockázati csoport esetén TSH célérték 0,1-0,5 mu/l Magas kockázati csoport esetén TSH célérték < 0,1 mu/l 5 évig (0,5 mu/l felmehet)

88 Differenciált pajzsmirigyrák T4 szuppressziós kezelése Az alacsonyan tartott TSH (0,2-4 mu/l) mind a betegség-mentes időszakra, mind a túlélésre kedvező hatást fejt ki (minimum 3 évig szükséges) 5 éven túl már a szuppresszív LT4 nem jár további előnnyel A szupprimált TSH (< 0,1 mu/l) fenntartása nem ad további additív előnyt a túlélésre, de növeli a CV halálozás kockázatát

89 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

90

91

92 Az összes pajzsmirigyrák 5-10%-a Sporadikus: 80% Öröklődő: Medulláris pajzsmirigyrák 20% (ret mutáció) MEN2A, MEN2B, familiaris medullaris pajzsmirigyrák (FMTC) Felismeréskor 50%-ban nyaki nyirokcsomó áttét van Tumormarkerei: calcitonin, CEA Hormonális tünet (ritka): vizes hasmenés, flush, ACTH-túltermelés, Kezelés: Nem hatásos kezelések: teljes thyreoidectomia + centrális nyaki nyirokcsomó disszekció tirozin-kináz gátlók kemoterápia, szomatosztatin analógok, nyaki irradiáció

93 A 53 éves ffi Bo-i nyaki duzzanat

94

95 MEN1 Wermer sy MEN 2A Sipple sy MEN 2B Hypophysis Adenomák MPM HPL +++ Langerhans szigetek Adenoma + HPL ++ Adenoma ++ CC +++ Hpl + MV HPL Pheochromocytoma ++ PM C sejt hpl +++ Extraendocrin szervek Medull. Cc +++ Pheochromocytoma +++ Genetikai hiba MEN1 11q13 RET 10q11.1 RET? C sejt hpl +++ Medull. Cc +++ Mucocutan ganglioneuromak Marfanoid alkat

96 14 éves kislány MEN2 sy-s család RET mutáció Profilaktikus pm eltávolítás

97 Utánkövetés

98 A pajzsmirigyrák TNM besorolása (AJCC 6.) T1 T2 T3 T4 2 cm 2 cm< tumorátmérő 4 cm 4 cm <, vagy minimális extrathyr. terjedés szomszédos szervek érintettek N0/N1: regionális nyirokcsomó metasztázis M0/M1: távoli áttét

99 A pajzsmirigyrákok stádium-beosztása (AJCC 6) a TNM besorolás alapján Papillaris és follicularis carcinoma <45 év >45 év I-es stádium bármely T és bármely N, M0 T1, N0, M0 II-es stádium bármely T és bármely N, M1 T2, N0, M0 III-as stádium T3, N0, M0 - T1, N1 a, M0 T2, N1 a, M0 - T3, N1 a, M0 IVA stádium T4 a, N0, M0 - T4 a, N1 a, M0 - T1, N1 b, M0 - T2, N1 b, M0 T3, N1 b, N0 - T4 a, N1 b, M0 IVB stádium T4 b, bármely N, M0 IVC stádium bármely T, bármely N, M1 Anaplasticus carcinoma mindig 4. stádium

100 A differenciált pajzsmirigyrák recidivájának kimutatására szolgáló módszerek szenzitivitása Pacini Frasoldati Torlontano Tg/TSH 85 (rhtsh) 57 (T4off) 82 (T4off) 131 I TBS Nyaki ultrahang Tg/TSH + ultrahang Eur J Endocrinol. 2006;154:

101 Szérum thyreoglobulin meghatározás T4 szupressziós kezelés alatt (T4 on) T4 szupressziós kezelés felfüggesztésekor (T4 off) kívánatos TSH > 30 miu/l rhtsh adása után 3 nappal Thyreoglobulin ellenes antitest vizsgálata szükséges

102 18 FDG PET scan indikációja differenciált pajzsmirigyrák gondozása során Magas/emelkedő szérum Tg és Teljes test szcintigráfia negatív

103

104 A medulláris pajzsmirigy carcinoma a parafollicularis C-sejtekből származik A legtöbb C-sejt a pajzsmirigylebenyek felső részében vannak A C-sejtek a neurális lécből származnak

105

106 Rosszindulatú pajzsmirigydaganatok Follicularis epithelből kinduló tumorok differenciált pajzsmirigy-carcinomák Papillaris carcinoma -papillaris microcarcinoma -encapsulált -follicularis variáns -diffúz sclerotizáló variáns -oxyphil sejtes típus (Hürtle sejtes) -magas és oszlopos sejtes variáns Follicularis carcinoma -encapsulált (minimalisan invazív) -kifejezetten invazív -oxyphil sejtes (Hürtle sejtes carcinoma) -világos sejtes variáns Nem differenciált pajzsmirigy-carcinomák Medulláris carcinoma - az összes pajzsmirigydaganat kb. 5-10%-a, 80%-ban sporadikus, 20%-ban a multiplex endokrin neoplasia szindróma 2-es típusának része Anaplasticus carcinoma

107 Klinikai tünetek - a pajzsmirigyben tapintható tömött, környezetével kötött rezisztencia, regionális nyirokcsomók megnagyobbodása - előrehaladott stádiumú medulláris pajzsmirigy carcinoma esetén görcsös, vizes hasmenés (magas calcitonin szint okozza) - ritkán Cushing-szindróma (ectopiás ACTH-termelő medulláris pajzsmirigy carcinoma esetén) - egyéb endokrin szervek kóros eltérése phaeochromocytoma, mellékpajzsmirigy hyperplasia-adenoma, mucosus neuromák-cutan neurofibromák (arc, szemhéj, ajak, nyelv) - Marfan-szindróma

108

109 Diagnózis Klinikai tünetek Laboratóriumi vizsgálatok: szérum calcitonin carcinoembrionalis antigén (CEA) Szérum calcium, metanephrin genetikai vizsgálat Képalkotó vizsgálatok: UH Vékonytű-biopszia CT, MR, PET-CT, Octeroscan, MIBG metastasis?

110 Ultrahang

111 Diagnózis Klinikai tünetek Laboratóriumi vizsgálatok: szérum calcitonin carcinoembrionalis antigén (CEA) Szérum calcium, metanephrin genetikai vizsgálat Képalkotó vizsgálatok: UH Vékonytű-biopszia CT, MR, PET-CT, Octeroscan, MIBG metastasis?

112 Medulláris carcinoma cytologiai képe

113 Terápia Műtét: total thyreoidectomia nyaki nyirokcsomólánc eltávolítás Külső sugárterápia Gyógyszeres kezelés:

114 Postoperatív gondozás Szérum calcium, parathormon hypoparathyreosis Thyroxin terápia ugr/nap euthyreosis, nem szükséges TSH szupresszió Szérum calcitonin és CEA 2-6 hónap múlva, ha normális az első 2 évben 2-szer évente, majd évente egy alkalommal 6-12 hónap múlva UH Se calcitonin <150 pg/ml UH, MR Se calcitonin > 150 pg/ml CT MR, csontscintigrafia

115 MEN2 Alcsoport Gyakoriság Klinikai manifesztációk MEN2A (Sipple-sy) 75-80% Medulláris pajzsmirigy carcinoma Phaeochromocytoma (50%) Hyperparathyreosis (10-35%) FMTC (10 génhordozó/mtc és > 50 év) MEN2A + cutan lichen amyloidosis FMTC vagy MEN2A + Hirschsprung MEN2A variáns < 20% Medulláris pajzsmirigy carcinoma MEN2A + viszkető bőreltérés a háton FMTC vagy MEN2A + Hirschsprung Familiáris phaeochromocytoma Familiaris hyperparathyreosis MEN2B (Gorlin sy) 5% Medulláris pajzsmirigy carcinoma Phaeochromocytoma Nyálkakártya neuromák Intestinalis ganglioneuromatosis (>98%) Marfanoid alkat (>95%)

116 Multiplex daganatok MEN2A szindrómában

117 MEN2 szindróma genetikai háttere: irodalmi áttekintés MEN2 prevalencia: 1: Betegség penetrancia: medulláris pajzsmirigy carcinoma >90% RET gén lokalizáció: 10q exon neuroendocrin sejt RET fehérje: tirozin kináz receptor membrán-fehérje RET fehérje funkció: GDNF, GFRalpha-1 és egyéb ligandokkal (artemin, persephin, neurturin) interakció Fontos fejlődéstani szerep (sejt-migráció), a MEN2-tumorok kialakulásával való összefüggése még nem ismert RET gén mutációk: többsége pont-mutáció (ritkán kis deléció), amelyek a receptor konstitutív aktivációját okozzák Mutációs helyek: 10-es, 11-es, 13-as, 14-es, 15-ös és 16-os exonok (mutációs hot spot : 11-es és 10- exonok) Genotípus-fenotípus: klinikailag fontos összefüggések de es

118 Ligand GDNF, GFRalpha-1 Wild type Activating mutation in the extracellular domain Activating mutation in the intracellular domain Inactivating mutation NH 2 Cadherin domain Cysteinrich domain Extracellular (ligand binding) domain Transmembrane domain Intracellular (kinase) domain COOH ret protein structure sejt-migráció MEN 2A FMTC MEN 2B MEN 2A FMTC Hirschprung disease

119 MEN2 szindróma genetikai háttere: irodalmi áttekintés MEN2 prevalencia: 1: Betegség penetrancia: medulláris pajzsmirigy carcinoma >90% RET gén lokalizáció: 10q exon neuroendocrin sejt RET fehérje: tirozin kináz receptor membrán-fehérje RET fehérje funkció: GDNF, GFRalpha-1 és egyéb ligandokkal (artemin, persephin, neurturin) interakció Fontos fejlődéstani szerep (sejt-migráció), a MEN2-tumorok kialakulásával való összefüggése még nem ismert RET gén mutációk: többsége pont-mutáció (ritkán kis deléció), amelyek a receptor konstitutív aktivációját okozzák Mutációs helyek: 10-es, 11-es, 13-as, 14-es, 15-ös és 16-os exonok (mutációs hot spot : 11-es és 10- exonok) Genotípus-fenotípus: klinikailag fontos összefüggések de es

120 RET mutációk: MEN 2A, FMTC, MEN 2B NH 2 COOH

121 RET mutáció-analízis indikációja Sporadikus medulláris pajzsmirigy carcinoma Látszólag sporadikus esetek, különösen ha fiatal kor multifocalis daganat FMTC, MEN 2A, MEN 2A variáns, MEN 2B beteg és vérrokonok Colon ganglioneuromatosisban szenvedő gyermekek (691-es és 918-as kodon) Hirschsprung betegség gyermekkorban (exon 10) Sporadikus phaeochromocytoma Cutan lichen amyloidosis (?)

122 RET mutáció szűrés: első hazai vizsgálatok: Single-strand conformation polymorphism - SSCP egészséges kontroll 2. TGC634TTC mutáció 3. TGC634CGC mutáció 4. TGC634TTC mutáció 5. TGC634AGC mutáció Álnegatív Igaz P és mtsai: Orv. Hetil. 1998

123 RET mutáció-analízis ( ) Semmelweis Egyetem II Belklinika Exon Mutáció Családok száma 10-es TGC609TCC 1 TGC609TAC 1 TGC611TAC 1 11-es TGC634TAC 3 TGC634TTC 4 TGC634CGC 3 TGC634AGC 1 TGC634TGG 2 14-es GTG804TTG 1 GTG804ATG 1 16-os ATG918ACG 3 Összesen: 21 családba tartozó 162 személy vizsgálata: 77 egyénben betegség-okozó RET mutáció

124 RET mutáció-analízis ( ) Semmelweis Egyetem II Belklinika Index betegek száma MEN2A 18/21 MEN2B 3/21 FMTC 0/21 Látszólag sporadikus MTC 7/21 De novo mutáció 5/21 MEN2B betegek életkora a diagnózis időpontjában: 11, 15 és 18 év mindhárom esetben előrehaladott stádiumú MTC

125 RET mutációk típusa prediktív értékű a medulláris pajzsmirigy carcinoma agresszív természetére 3-as szint (legagresszívabb): MEN2B beteg as, 918-as, 922-es codon mutáció (preventív thyreoidectomia 6 hónapos korban) 2-es szint (közepesen agresszív): 611-es, 618-as, 620-as vagy 634-es codon mutáció (preventív thyreoidectomia 5 éves korban) 1-es szint (kevésbé agresszív): 609-es, 768-as, 790-es, 791-es, 804-es és 891-es codon mutáció (preventív thyreoidectomia valószínűleg későbbi életkorban, vagy pozitivvá váló pentagastrin-stimulált szérum calcitonin eredmény esetén)

126 RET mutációk típusa prediktív értékű a phaeochromocytoma kialakulására Machens A és mtsai, JCEM 90:3999, 2005 Phaeochromocytoma gyakorisága (206 RET pozitív beteg): Kodon 634 mutáció: 29% (20/68) Kodon 918 mutáció: 28% (5/18) Kodon 618 mutáció: 14% (3/21) Kodon 620 mutáció: 13% (2/16) Kodon 791 mutáció: 13% (2/16) Kodon 611 mutáció 0% (0/8) Kodon 630 mutáció 0% (0/2) Kodon 768 mutáció 0% (0/8) Kodon 790 mutáció 0% (0/22) Kodon 804 mutáció 0% (0/18) Kodon 891mutáció 0% (0/7) Kodon 609 mutáció 0% (0/2) Phaeochromocytoma kialakulásának időpontja: Kodon 918, 634 és 620: 20 éves kor körül Többi kodon mutáció: 30 éves kor körül

127 RET 609-es kodon mutációt hordozó magyar család J Clin Endocrinol Metab Occurrence of pheochromocytoma in a MEN2A family with codon 609 mutation of the RET protooncogene. Igaz P, Patócs A, Rácz K

128 Konklúziók RET gén mutációvizsgálattal igazolt hazai MEN2 esetek száma valószínűleg kicsi (saját centrumban 12 év alatt 21 családban 77 mutáció-pozitív egyén) Jellegzetes fenotípus jelek ellenére a MEN2B szindrómát későn ismerjük fel (3/3 de novo mutáció) MEN2 szindrómás családok csaknem 100%-ában igazolható RET mutáció (pont-mutáció vagy kis deléció) MEN2 szindrómában fontos genotípus-fenotípus összefüggések Medulláris pajzsmirigy carcinoma esetén gondoljunk MEN2 szindrómára

129 Al-Zahrawi Abui-Qasim Khalaf ibn Abbas (Abucasis vagy Albucasis)

130 Bernhard Rudolf Konrad von Langenbeck (9 November September 1887) Emil Theodor Kocher (Bern, augusztus Bern, július 27.) svájci orvos és kutató ben fiziológiai Nobel-díjban részesült "a pajzsmirigy fiziológiájának, patológiájának és sebészetének területén végzett munkájáért".

131 Christian Albert Theodor Billroth (26 April February 1894)

132 J. A. W. Hedenus - Johann August Tittmann: Lehrbuch der Chirurgie zu Vorlesungen für das Dresdner Collegium Medico - Chirurgicum bestimmt. Leipzig 1800.

133 Differenciált pajzsmirigyrák 90%-a a pajzsmirigy malignomáknak differenciált pajzsmirigy rák Papilláris (70-85%) Folliculáris (10-20%) Az elmúlt 30 évben az incidencia 2,4x-re nőtt (az ultrahang elterjedés szerepe?) - anaplasztikus, medulláris, lymphoma,

134 Pajzsmirigy göb FNAB indikáció

135 UH mintázat

136 Malignitás kockázat UH mintázat alapján

137 Malignitás aránya Bethesda beosztás alapján - 2x nem diagnosztikus FNAB-t követően - operatív eltávolítás javasolt, ha UH morfológia alapján szuszpekt/ ha két átmérőben legalább 20%-t nő - Genetikai vizsgálatok (BRAF, RAS, RET, PPARg) végzése FNAB-specimenből egyelőre opcionálisak, AUS, malignitásra gyanús eseteknél segíthetik a terápiás döntést (obszerváció vs. sebészi kimetszés)

138 Pajzsmirigy göb és terhesség A terhesség alatt észlelt göbökből - ha a TSH nem szupprimált FNAB elvégzése javasolt a felismeréskor Ha DTC igazolódik, akkor szoros UH obszerváció Ha göb növekszik (>50% térfogatban vagy két átmérőben 20%-t), pathológiás nyirokcsomók jelennek meg : II. trimeszterben operáció (< 24. hét) Ha nincs progresszió, operáció a terhességet követően

139 TNM klasszifikáció differenciált pajzsmirigy rák esetén TNM T1 T1a T1b T2 T3 T4 Tx N0 N1 N1a N1b Nx M0 M1 Mx magyarázat Átmérő < 2 cm < 1 cm kisebb > 1 cm, de < 2 cm, Átmérő 2 4 cm közötti Átmérő > 4 cm Tumor a pajzsmirigyen kívülre terjed Tumor mérete nem ismert Nincs nyirokcsomó invázió Felismert nyaki vagy felső mediastinalis nyirokcsomó VI nyaki régióban észlelt pozitív nycs. I-V nyaki régióban észlelt pozitív nycs. Nem ismert a nyirokcsomó status Nincs távoli áttét Van távoli áttét Nem ismert a távoli áttét status Nem terjed a pajzsmirigy tokon túl

140 Nyaki nyirokcsomó régiók

141 Staging beosztás Staging 45 év alatti beteg 45 év feletti beteg Stage I Bármely T, bármely N, M 0 T 1 N 0 M 0 Stage II Bármely T, bármely N, M 1 T 2 N 0 M 0 Stage III T 3 N 0 M 0 T 1 N 1 M 0 T 2 N1 M 0 T3 N 1 M 0 Stage IV a T 4 N 0 M0 Stage IV b T 4 N 1 M 0 Stage IV c T x N x M 1

142 Kockázati besorolás ATA alapján

143 Kockázati besorolás ETA Megkülönböztet egy nagyon alacsony kockázati csoportot is (very low risk) T1aN0MO, unifokális, pajzsmirigyen belüli npl. Esetén

144 Standard kezelés Sebészi rezekció I 131 -radiojód kezelés Szuppresszív levothyroxin kezelés Sebészi kezelés kiterjedtsége? Nyaki disszekció szükségessége? I 131 -radiojód kezelés Kinél kell alkalmazni? Milyen dózis a leghasznosabb (cost/benefit arány) T4-kezelés Optimális TSH szuppresszió? Szuppressziós kezelés hossza?

145 Miért nincsenek egyértelmű válaszok? Pajzsmirigy daganat okozta halál ritka Ha ez a halál ok, általában sok évvel az első diagnózis után Randomizált vizsgálatot elsődleges célkitűzésként túlélésre elvégezni nem releváns A legtöbb adat retrospektív vizsgálatokból vagy szakértői véleményeken alapul

146 Sebészi beavatkozás ATA ajánlás alapján 4 cm felett, környezetet infiltráló daganatnál (near)total thyreoidectomia 1-4 cm között, alacsony kockázat esetén (cn0) near(total) thyreoidectomia és lobectomia választható Megjegyzés: lobectomia esetén RAI nem végezhető, Tgvel nem lehet követni! < 1 cm unifokális, lebenyen belüli, fokozott kockázat nélkül betegnél: lobectomia

147 Sebészi beavatkozás Centrális nyaki disszekció szükséges Igazolt cn1 esetén Profilaktikus disszekció T3 illetve T4 PTC esetén vagy lateralis nyirokcsomó érintettség esetén Centrális nyaki disszekció nem szükséges PTC T1 illetve T2 méret esetén, ha klinikailag nem gyanúsak az UH-n Follicularis rák esetén Lateralis nyaki disszekció szükséges FNAB-val igazolt pozitív nyirokcsomók esetén

148 I 131 -radiojód kezelés RAI nélkül Alacsony kockázatú csoportban 1-2%-os rekurrencia 5-10 éven belül Közepes kockázatú csoportban 8%-os rekurrencia

149

150 I 131 -radiojód kezelés Alacsony kockázati csoportban nem javasolt Multifokális megjelenés, hisztológián igazolt tokáttörés, érbetörés, agresszívebb altípus esetén megfontolandó Egyes vizsgálatok I. stádiumban elvégzett RAI esetén rövidebb tumor-mentes időszakot találtak, de a túlélést nem befolyásolta (esetenként ronthat is az indokolatlan RAI)

151 I 131 -radiojód kezelés Közepes kockázatú csoportban II. és III. illetve IV. stádiumban javítja a túlélést Remnant ablációhoz 30 mci elegendő Adjuváns kezelésként 150 mci dózis javasolt

152 I 131 -radiojód kezelés Magas kockázati csoportnál szükséges kezelés Adjuváns kezelésként 150 mci Ismert strukturális eltérés esetén 200 mci lehet a dózis

153 Szuppresszív LT4 terápia Alacsony kockázati csoport esetén TSH célérték Ha a nem stimulált Tg < 0,2 ng/ml: 0,5-2 mu/l Ha a nem stimulált Tg > 0,2 ng/ml: 0,1-0,5 mu/l Közepes kockázati csoport esetén TSH célérték 0,1-0,5 mu/l Magas kockázati csoport esetén TSH célérték < 0,1 mu/l 5 évig (0,5 mu/l felmehet)

154 Szuppresszív LT4 terápia? 25 év retrospektív adatfeldolgozás alapján Az alacsonyan tartott TSH (0,2-4 mu/l) mind a betegség-mentes időszakra, mind a túlélésre kedvező hatást fejt ki (minimum 3 évig szükséges) 5 éven túl már a szuppresszív LT4 nem jár további előnnyel A szupprimált TSH (< 0,1 mu/l) fenntartása nem ad további additív előnyt a túlélésre, de növeli a CV halálozás kockázatát

155 Utánkövetés

156 Alacsony kockázati csoport követése

157 Közepes kockázati csoport követése

158 Christian Albert Theodor Billroth (26 April February 1894)

159 J. A. W. Hedenus - Johann August Tittmann: Lehrbuch der Chirurgie zu Vorlesungen für das Dresdner Collegium Medico - Chirurgicum bestimmt. Leipzig 1800.

160 Magas kockázati csoport követése

161 Jellemzők Akut infektív De Quervain Szubakut lymphyocytás Hashimoto Megelőző felső légúti infekció Nyaki fájdalom Nyaki duzzanat Nyelési fájdalom Thyreotoxicosis CRP emelkedés Autoantitestek UH Scintigrafia FNAB Igen Van, de nem vándorol Igen Igen Nem jellemző Kifejezett Nem Hypoechogen folt, tályog Normális Neutrofil granulocyták Előfordulhat Van- vándorol Előfordulhat Igen Előfordulhat Mérsékelt Nem jellemző Diffúz foltos, hypoechogenit ás Csökkent aktivitás felvétel Histiocyták, óriássejtek Nincs Nincs Igen Nincs Igen Nem jellemző atpo Változatos echogenitás Csökkent aktivitás felvétel Lymphocyták Nincs Előfordulhat Igen Előfordulhat Előfordulhat Nem jellemző atpo, atgb Göbök változó echogenitással Változó aktivitásfelvéte l Lymphocyták

162 A pajzsmirigydaganatok pathogenesisének genetikai tényezői

163 Nyaki kompartmentek

164 Nyaki kompartmentek

165 A pajzsmirigyrákok osztályozása Follicularis epitheliumból származó Gyakoriság Jól differenciált papillaris carcinoma 70% follicularis carcinoma 20% Differenciálatlan (anaplasticus) C-sejt eredetű Egyéb medullaris pajzsmirigyrák 10% lymphoma 1-2% sarcoma metastasisok

166 Papillaris pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet Növekedés Áttétképződés Prognózis tumor a nyakon egyébként tünetszegény lassú, gyakran multifocalis kiindulású lymphogen és haematogen tüdőben micronodularis (miliaris)) általában jó Variáns okkult mikroszkopos forma (<1 cm) rosszabb prognózis: magas sejtes és diffúz sclerotizáló Jellegzetes stádium I és II - 80% (IV: 1%)

167

168

169 Follicularis pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet tumor a nyakon egyébként tünetszegény Növekedés lassú Típusai encapsulált vs. kifejezetten invazív Áttétképződés haematogen (tüdő, csont, agy) tüdőben gyakran macronodularis Prognózis a papillarisnál rosszabb Variánsai solid/trabecularis rosszabb prognózis: Hürthle-sejtes, insularis Jellegzetes stádium II stádium

170

171 Pajzsmirigy carcinoma a szövettani típus prognosztikai jelentősége

172 A papilláris pajzsmirigyrák prognózisának becslése MACIS pont-rendszer metastasis, age, completeness of resection, invasion, size 3,1 (39 évnél fiatalabb) 0,8 x életkor (életkor>39 év) +0,3 x tumorátmérő (cm) +1 (inkomplett tumor resectio) +1 (lokális invazivitás) +3 (metasztázis)

173 Papillaris pajzsmirigyrákos betegek túlélése MACIS score-rendszer 20 éves túlélés MACIS < 6 99% MACIS 6-6,99 89% MACIS 7-7,99 56% MACIS 8+ 24% Surgery. 1993; 114:

174 A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése Optimális: teljes tumor-eltávolítás thyreoidectomia intracapsularis (közel-totalis) maradék pm. szövet <2-3 gramm extracapsularis (totalis) nyirokcsomó dissectio lehet terápiás vagy profilaktikus centralis compartment (tracheo-oesophagealis) egyéb: paravasalis, supraclavicularis, mediastinalis Kivételesen elfogadható: lobectomia kifejezetten alacsony rizikójú beteg unifocalis papillaris cc, és < 2 cm follicularis cc.

175 A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése 4 cm felett, környezetet infiltráló daganatnál (near)total thyreoidectomia 1-4 cm között, alacsony kockázat esetén (cn0) near(total) thyreoidectomia és lobectomia választható < 1 cm unifokális, lebenyen belüli, fokozott kockázat nélkül betegnél: lobectomia

176 A leggyakoribb pajzsmirigy műtétek

177 A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése Centrális nyaki disszekció szükséges Igazolt cn1 esetén Profilaktikus disszekció T3 illetve T4 PTC esetén vagy lateralis nyirokcsomó érintettség esetén Centrális nyaki disszekció nem szükséges PTC T1 illetve T2 méret esetén, ha klinikailag nem gyanúsak az UH-n Follicularis rák esetén Lateralis nyaki disszekció szükséges FNAB-val igazolt pozitív nyirokcsomók esetén

178 A pajzsmirigy műtétek szövődményei halálozás: 0-0,6% hypoparathyreosis: 0-3,6% n. recurrens paresis: 0,8-10,6% thyreotoxicus crisis: 0,3-7% hypothyreosis: 4-40 %%