A hosszútávú biszfoszfonát kezelések megítélése. Dr. Donáth Judit. Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest

Átírás

1 A hosszútávú biszfoszfonát kezelések megítélése Dr. Donáth Judit Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN április 15.

2 Az előadás felépítése A biszfoszfonátok jelentősége A biszfoszfonát kezelés okozta mellékhatások A drug holiday kérdése

3 A biszfoszfonátok jelentősége 1960-óta alkalmazzák osteoporosisban A csonttörések kialakulásának megelőzésében jelenleg a biszfoszfonátok jelentik az első vonalbeli terápiás lehetőséget Alkalmazásuk tudományos szinten alátámasztott

4 Szelektív intracelluláris hatás az osteoclastokra vehikulum alendronát A mevalonát-útvonalra gyakorolt hatás révén a HMG-CoA felszaporodik Fisher et al: Endocrinology, 2000

5 Kiterjesztett vizsgálatok osteoporosisban Zoledronic acid HORIZON-PFT 1 ZOL (n = 3889) PBO (n = 3876) RCT - EXT 2 Z6 (n = 616) Z3P3 (n = 617) Alendronate FIT 3,4 ALN (n = 3236) PBO (n = 3223) RCT - FLEX 5 ALN 5 mg (n = 329) or 10 mg (n = 333) PBO (n = 437) Risedronate VERT-MN 6 RIS (n = 407) PBO (n = 407) RCT - EXT 7 RIS (n=135) PBO (n=130) OL-EXT 8 RIS 7 yrs (n = 83) PBO 5 yrs/ris 2yrs (n = 81) Strontium ranelate SOTI 9 SR (n = 828) PBO (n = 821) TROPOS 10 SR (n = 2554) PBO (n = 2537) OL-EXT 11,12 SR (n = 893) Denosumab FREEDOM 13 Dmab (n = 3933) PBO (n = 3935) OL-EXT 14 Dmab 5y (n = 2343) PBO 3 yrs/dmab 2yrs (n = 2207) évek ALN = alendronate; DB = double-blind; Dmab = denosumab; EXT = extension; FIT = Fracture Intervention Trial; FLEX = FIT Long-term EXtension; FREEDOM = Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months; HORIZON-PFT = Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial; OL, Open-label; PBO = placebo; RCT = randomized controlled trial; RIS = risedronate; SOTI = Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention; SR = strontium ranelate; TROPOS = TReatment of Peripheral OSteoporosis; VERT- MN = Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy MultiNational; Z3P3 = zoledronic acid treatment for 3 years followed by placebo for 3 years; Z6 = zoledronic acid treatment for 6 years; ZOL = zoledronic acid. 1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356: Black DM, et al. (in press). 3. Black DM, et al. Lancet. 1996;348: Cummings SR, et al. JAMA. 1998;280: Black DM, et al. JAMA. 2006;296: Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int. 2000;11: Sorensen OH, et al. Bone. 2003;32: Mellström DD, et al. Calif Tissue Int. 2004;75: Meunier PJ, et al. N Engl J Med. 2004;350: Reginster J-Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: Reginster J-Y, et al. Bone. 2009;45: Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int DOI /s z. 13. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Papapoulos S, et al. J Bone Miner Res DOI /jbmr

6 A biszfoszfonátok hatékonysága alendronát 55%-al csökkent a vertebralis törések előfordulása (Black at al. 2006, Schwartz et al. 2010) rizedronát 46%-al csökkent a vertebralis törések előfordulása (Watts et al. 2008)

7 A zoledronát hatékonysága Relatív törési rizikó csökkentés % (88/3861) 41%* (17%, 58%) Csipőtáji törések 1.4% Placebo 77% (63%, 86%) 2.6% (84/3861) ZOL 5 mg (52/3875) 0.5% (19/3875) Klinikai csigolya törések 10.7% (388/3861) 25% (13%, 36%) 8.0% (292/3875) Nem vertebrális törések. *P =.0024; P <.0001; P =.0002; relativ rizikó csökkenés vs placebo A csípőtöréseket nem zárták ki a nonvertebrális törések analíziséből Black, D.M és mtsai NEJM 56:

8 Az alendronát hatása a csontminőségre A trabecularis microarchitectura vizsgálatában: Az alendronát jobb microarchitecturát eredményezett, mint a placebo Csontbiopsziás 3 dimenziós mikro-ct-eredmények a placebóhoz képest Nagyobb csonttérfogat Nagyobb trabeculaszám Nagyobb trabeculavastagság Csökkent trabeculatávolság 20% 11% 11% 15% A trabeculáris microarchitectura micro-ct-felvételei FOSAMAX placebo Csonttérfogat/össztérfogat =18,9% Csonttérfogat/össztérfogat =16,9% Ezeknek az elemzéseknek a célja inkább exploratív jellegű volt, mint a hipotézisek tesztelése. A csípőlapátból nyert trabecularis csont microarchitecturájának kétdimenziós hisztomorfometriás és micro-ct-elemzéssel nyert eredményeit óvatosan kell értelmezni. A teljes FOSAMAX- (átlag 19,2%) és placebocsoportra (átlag 16,4%) leginkább jellemző mintákat tüntettük fel (ferde nézet). A FLEX (FIT Long-term EXtension) vizsgálatban is megerősített eredmények Recker R et al Curr Med Res Opin 2005;21: és Ensrud K et al. Poszter bemutatva: ECTS/IBMS, Genf, Svájc, június

9 Biszfoszfonát kezelés mellékhatásai oesophagus daganat pitvar fibrillatio akut fázis reakció akut veseelégtelenség állcsont osteonecrosis atípusos femur törés

10 Ritkán előforduló mellékhatások oesophagitis és BP-ok összefüggése ismert adat oesophagus daganat - ellentmondó adatok FDA 23 esetet közölt (2009) nincs összefüggés a BP adásával, több adat szükséges Wysowski DK N Engl J Med 360, Cardwell C et al Jama 304, Suresh E et al Rheumatology 53,

11 Ritkán előforduló mellékhatások pitvar fibrillatio és BP kezelés összefüggése ellentmondó adatok HORIZON vizsgálat- pitvar fibrillatio magasabb előfordulása a kezelt csoportban más vizsgálok nem találtak összefüggést Gyakori rizikó tényezők: idős kor, hyperthyreosis, dohányzás, alkohol Black DM et al N Eng J Med 356, Rhee CW et al 2012, Osteoporosis Int 23, Suresh E et al Rheumatology 53,

12 Ritkán előforduló mellékhatások acut fázis reakció első BP infúzió után veseelégtelenség creatinin clearance ( >30-35 ml/min) Miller PD et al 2013 J Bone Miner Res 28, Suresh E et al Rheumatology 53,

13 Állcsont osteonecrosis nekrotikus csont a maxillofacialis régióban 8 héttel a kezelés után BP v. denosumab v. anti angiogenetikus kezelés nincs az anamnézisben az állcsont radiológiai kezelése

14 Állcsont osteonecrosis ban írták le először ONJ előfordulását fokozza: rossz szájhigénia, dohányzás, cukorbetegség, glucocorticoid adása, kemoterápia, fog beültetés stb. Khosla S et al JBMR 29, Adler R et al JBMR 31, Suresh E et al Rheumatology 53,

15 Az állcsont osteonecrosisa svéd vizsgálatban 47%-al gyakoribb az ONJ a BP szedőknél, mint a nem szedőknél több mint két éve szedőknél 67% relatív rizikó, rövidebb ideje szedőknél 17 % a gyógyszer felfüggesztése után a rizikó 70%-al csökkent Scholcher J et al 2011, N Engl J Med 364,

16 Állcsont osteonecrosis Az ONJ előfordulása biszfoszfonáttal kezelt osteoporosisban 1/ / /év Khosla S et al JBMR 29, Adler R et al JBMR 31,

17 Atípusos femurtörések biszfoszfonát kezelés következtében első közlemény 2005-ben 2010-ig 286 esetben BP következtében atípusos femur törés Shane E et al, JBMR 25, FIT, FLEX, HORIZON vizsgálat eredménye: 2,3/ / év Black et al New Eng J Med. 362,

18 Atípusos femurtörések biszfoszfonát kezelés következtében BP kezeléssel járó haszon/kockázat elemzés postmenopausalis osteoporosisban szenvedő beteg várható 300 femur törés ( ebből 3 a subtrochanter régióban) BP kezelés csípőtáji törés előfordulási gyakoriságát 36%-al csökkenti BP kezeléssel 108 esetben elkerülhető a törés hosszútávú BP kezelés feltehetőleg 3 új subtrochanter törést okozna Shane E et al, JBMR 25, Szövérfi Zs és mts Lam Kid 2, 23-9.

19 Atípusos femurtörések biszfoszfonát kezelés következtében BP kezelés következtében fellépő atípusos femurtörés előfordulási gyakorisága alacsony adatok bizonyítják, hogy hosszútávú BP kezelés során nő a törés előfordulása a törés kialakulásának pathomechanizmusa nem tisztázott, de a csont remodeling hosszútávú gátlása zavart okozhat a csontszerkezetben Saita Y et al 2015, Ther Adv Chronic Dis 6,

20 Hosszútávú biszfoszfonát kezelés Adler RA et al JBMR 31,

21

22 Drug holiday Milyen hosszú ideig kezeljünk? Milyen hosszú idő legyen a drug holiday Hatásos-e a kezelés amikor folytatjuk? Adatok vannak arra vonatkozóan, hogy a drug holiday csökkenti az ONJ és az atípusos femur törések számát Whitaker M et al N Engl J Med 366, Adler RA et al JBMR 31,

23 Drug holiday A FLEX vizsgálat alapján az 5 év után felfüggesztett alendronát kezelés után a betegek BMD értéke csökkent, de a nem vertebralis törések száma nem emelkedett Black DM et al JAMA 296, A HORIZON vizsgálatban 3 év után felfüggesztett zoledronát kezelés után a femur BMD csökkent, de magasabb volt, mint a kiindulási érték Black DM et al J Bone Miner Res 27,

24 Drug holiday Vizsgálatok bizonyítját, hogy a biszfoszfonát megtartja hatását a kezelés abbahagyása után is Felvetődik a kérdés, hogy bizonyos betegeknél megszakítható-e a kezelés? De, kinél és milyen hosszú ideig? Adler RA et al JBMR 31, 16-35

25 Drug holiday Magas rizikóval rendelkező beteg (törés az anamnézisben, alacsony T score, secunder osteoporosis) 10 éves BP kezelés után 1-2 év drug holiday, vagy más gyógyszerre váltás (teriparatid, denosumab) Közepes rizikóval rendelkező beteg 5-10 éves BP kezelés után drug holiday Alacsony rizikóval rendelkező beteg 3-5 éves BP kezelés után drug holiday Watts NB et al J Clin Endocrinol Metab 95, Adler RA et al JBMR 31, Black DM et al N Engl J Med 374,

26 Drug holiday A biszfoszfonátok között különbség van az antireszorptiv potenciálban és a kötési affinitásban zoledronát 3 év kezelés után alendronát 5 év kezelés után rizedronát 5 év kezelés után (T score, törése rizikó) Ro C et al Curr Osteoporosis Rep 11, 45-51

27 Drug holiday kevés adat a FLEX és HORIZON vizsgálatból arra vonatkozóan, hogy drug holiday alatt a biokémiai markerek változása a törési rizikóra adna felvilágosítást egyes szerzők szerint az alacsony biokémiai markerek alacsony törési rizikóval járnak Adler RA et al JBMR 31, 16-35

28 Biszfoszfonát kezelés folytatása BMD csökkenés csont turnover markerek emelkedése új törés FRAX Adler RA et al JBMR 31,

29 Nincs bizonyíték arra, hogy a BP kezelés megszakítása után, ha a BMD stabil vagy ha a csont turnover markerek alacsonyak, akkor a törési rizikó csökkene! Adler RA et al JBMR 31,

30 Drug holiday után a kezelés újrakezdése Drug holiday után a kezelés újrakezdése: rizedronát (1 év) alendronát (1-2 év) zoledronát (2-3 év) BMD csökkenése, csont turnover markerek emelkedése! Compston JE et al JBMR 27,

31 Klinikai gyakorlat BMD monitorozása csont turnover markerek monitorozása FRAX személyre szabott terápia

32 FRAX kezeletlen betegek törési rizikójának megítélése kezelt betegek esetében és drug holiday után a kezelés folytatásának megítélésében a FRAX szerepéről ellentmondásos adatok április beteg adatainak elemzése alapján a drug holiday után a kezelés folytatásának megítélésében a DEXA, a csontturnover markerek és a FRAX együttesen segíthetnek Adler RA et al JBMR 31, Roberts J.et al 2016.April Clin Endocrinol 84,

33 Hosszútávú biszfoszfonát kezelés BP kezelés postmenopausalis osteoporosisban: per os (>5 év) v.iv.(>3 év) Csípő, csigolya vagy más osteoporotikus törés kezelés előtt vagy kezelés alatt igen nem haszon/kockázat elemzés BP kezelés folytatásának megfontolása vagy terápia váltás újraértékelni 2-3 évente csípő BMD T-Score < -2,5 Vagy magas törési rizikó igen haszon/kockázat elemzés BP kezelés folytatásának megfontolása 10 évig vagy terápia váltás újraértékelni 2-3 évente nem drug holiday megfontolása 2-3 évente újraértékelni Adler A et al JBMR 31, 16-35

34 Hosszútávú biszfoszfonát kezelés kedvező hatásai csökkenti a mellrák előfordulását csökkenti a colorectalis tumor előfordulását csökkenti a gyomorrák előfordulását csökkenti a stroke és a myocardialis infarktus előfordulását hosszabb az élettartam Rennert G et al J Clin Oncol 28, Wolfe F et al J Bone Miner Res 28,

35