Osteoporotikus törések megelőzése denosumabbal

Átírás

1 Osteoporotikus törések megelőzése denosumabbal Hosszú távú eredmények Dr. Takács István SE I.sz. Belgyógyászati Klinika Az előadás Amgen felkérésre készült

2 Osteoporosis következményei Csípőtáji Csigolya Csukló klinikai Rizikó(%) Nő Férfi Törés/év USA 400, , ,000 Kórházi kezelés(%) Túlélési százalék 0,83 0,82 1,00 Cooper. Primer. ASBMR 5th Ed 2004

3 Magyarországon a csípőtáji törés miatti műtétet követő 4 hónapon belül a betegek negyede, egy éven belül egy harmada hal meg. a töréssel összefüggésbe hozható közvetlen halálozás 25 % Kazar G, Orvosi hetilap. 1997;138: ben az USA-ban kórházi ellátást igényelt a csípőtáji törés. Ennek összköltsége közel 5 milliárd dollár volt Torio CM, In: Quality AfHRa ed. Rockville, MD: HCUP Statistical Brief #160; 2013 Magyarországon a csípőtáji törés elsődleges ellátása 1-1,5 millió forint egészségügyi kiadást jelent, de a szövődmények ellátásával és a szükséges rehabilitációval ez az összeg 6 millió forint fölé is emelkedhet Sebestyen A, Orvosi hetilap. 2006;147:

4 Halálozási kockázat fokozódása Dubbo Study* Törés típusa Nő Férfi Csípőtáji Megelőző vertebralis Friss vertebralis 2.2 ( ) 1.8 ( ) 1.6 ( ) 3.2 ( ) 3.7 ( ) 1.8 ( ) * 5-yr prospective cohort study of residents > 60 yrs (n=4311) Center JR et al. Lancet 1999; 353:

5 Korábbi törések előrejelzik a következőt Kanis JA, Bone 35:

6 Csípőtáj szilárdságát elsősorban a corticalis csontállomány határozza meg Trabecularis állomány Nagyobb felszín / térfogat Az oszteoklasztok erodálják a hozzáférhető felszínt, eltávolítják a trabekulákat. Cortocalis állomány Kisebb felszín / térfogat 1. Sambrook P. Bone structure and function in normal and disease states. Chapter 5; p.67 84; 2. Clarke B. Clin J Am Soc 2008;3:S131 S139; 3. Dempster DW. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of bone metabolism. 6th ed. 2006; p.7 11.; 4. Chavassieux P et al. Endocr Rev 2007; 28: Az oszteoklasztok alagutat képeznek a cortexen át, növelve a kortikális porozitást.

7 z ideális osteoporosis elleni gyógyszer: hatékony a primer és a szekunder törés megelőzésben is a trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony megőrzi hatékonyságát

8 hatékony a primer törés megelőzésben FREEDOM vizsgálat felépítése Nemzetközi, multicentrikus, nyílt, egykarú vizsgálat FREEDOM vizsgálat KITERJESZTETT vizsgálat R A N D O Placebo SC 6 havonta N = De Novo (placebo kezelés a FREEDOM vizsgálatban) Denoszumab 60 mg SC 6 havonta M IZ N = 7808 N = 4550 Á CI Ó Denoszumab 60 mg SC 6 havonta N = 2343 Kalcium és D-vitamin Év Legfontosabb beválasztási kritériumok: A FREEDOM vizsgálat befejezése (denoszumab vagy placebo kezelés) Semmilyen más antiporotikus kezelés Adaptálva: Papapoulos et al, JBMR, 2012 Mar;27(3): Denoszumab 60 mg SC 6 havonta Hosszú távú kezelés (Denoszumab kezelés a FREEDOM vizsgálatban) 10

9 hatékony a primer törés megelőzésben A denoszumab minden vizsgált régióban csökkentette a törési rizikót a 36 hónap során Incidencia a 36. hónapnál (%) RR = 68% P < 0,001 Fázis 3: FREEDOM vizsgálat RR = 20% P = 0,01 RR = 40% P = 0,04 Placebo Denoszumab Elsődleges végpont RR = risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

10 hatékony a szekunder törés megelőzésben Törések száma korábban törött betegeknél a FREEDOM vizsgálat 36. hónapjában Papapoulos ECCEO 2014

11 hatékony a szekunder törés megelőzésben Törések száma korábban törött betegeknél a FREEDOM vizsgálat 36. hónapjában a kor függvényében Papapoulos ECCEO 2014

12 z ideális osteoporosis elleni gyógyszer: hatékony a primer és a szekunder törés megelőzésben is a trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony megőrzi hatékonyságát

13 A DMAB a cortikális és a trabekuláris csontokon is hatékony BMD százalékos változása a kiindulási értékhez képest A 36 hónap során Trabekuláris *p < for denosumab compared with baseline and placebo p < 0.05 for placebo compared to baseline * 9,4% * 7,1% * 4,8% Placebo Denosumab Lumbalis csigolyák Trochanter Teljes csípő Femur nyak 1/3 Radius * 3,9% 0,2% -0,8% -1,1% -0,9% -1,2% Bolognese MA, et al. J. Clin. Densitom. 2012, DOI: /j.jocd , e-pub ahead of print Kortikális * 2,2%

14 A DMAB a femur nyakon is csökkenti a kortikális porozitást 1.8% (inner transitional zone), 5.6% (outer transitional zone), 7.9% (compact-appearing cortex) (all p<0.001). Kortikális porozitás változása pozitívan korrelált a szérum CTX-el (p=0.017) és negatívan korrelált a csontszilárdsággal FEA (p=0.027) Abstract of Roger M. Zabaze et al, oral presentation 1065, ASBMR 2013

15 Denoszumab vagy alendronát és a csont szerkezete vizsgálat elrendezése Csont szerkezet pilot vizsgálat Multicentrikus, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat S C R E E N I N G Randomizáció 1:1:1 Beválasztott betegek: 247 posztmenopauzás nő T score a lumbális gerincen vagy teljes csípőn 2,0 és 3,0 közötti Seeman E. et al J Bone Miner Res (2010) ;25: K I I N D U L Á S 12 hónap Denoszumab 60 mg 6 havonta egyszer (Q6M) Placebo Alendronát helyett hetente egyszer(qw) Alendronát 70mg QW Placebo Denoszumab helyett Q6M Placebo Denoszumab helyett Q6M Placebo Alendronát helyett QW Végpontok: Kortikális vastagság % os változása a kiindulásihoz képest Teljes, kortikális és trabekuláris vbmd % os változása Trabekulák száma, vastagsága, és elkülönülés Biztonságosság K E Z E L É S V É G E

16 Nagyobb kortikális BMD növekedés a radiuson (HR pqct) Csont szerkezet pilot vizsgálat Teljes vbmd Trabekuláris vbmd Kortikális vbmd Százalékos vbmd változás 12 hónapnál a kiindulásihoz képest 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5 * * 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5 * 0,4 0,2 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 -1,2-1,4-1,6 * * Pbo=placebo Aln=alendronát Dmab= denoszumab Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab *P < 0,001 vs placebo P < 0,02 vs alendronát Adaptálva: Seeman E. et al JBMR (2010) ;25: Az értékek LS átlagként jelennek meg (95% CI)

17 DMAB és a biszfoszfonátok eloszlása A biszfoszfonátok csontrendszeri eloszlásának sematikus megjelenítése 1-3 A denoszumab csontrendszeri eloszlásának sematikus megjelenítése 1,4 Kontroll Denoszumab Trabecular bone Blood Vessel Tibial Cortex 1. Baron R et al, Bone 2011;48: Kimmel DB J Dent Res 2007;86: Masarachia P, et al. Bone 1996;19: Kostenuik PJ, et al. J Bone Miner Res 2009;24:

18 Macaca fascicularis Cynomolgus monkeys Rákevő makákó Ovarectomia után placebo (n=20) vagy 25 mg/kg denosumab (n=14) kezelést kaptak 16 hónapon át. (klinikai dózis 25*) Fluorokróm jelölést alkalmaztak a 6., 12., és a 16. hónapban. Mind a csontbontás, mind a csontépítés nagyon alacsony értékre csökkent, ennek ellenére a BMD 5,9%-kal nőtt a 6. hónapra és 11,3%-kal nőtt a 16. hónapra Abstract of Ominsky M et al oral poster presentation LB-MO30, ASBMR 2013

19 A mechanikai terhelésnek leginkább kitett endocorticálison kifejezett csontképzést mutattak ki Abstract of Ominsky M et al oral poster presentation LB-MO30, ASBMR 2013

20 z ideális osteoporosis elleni gyógyszer: hatékony a primer és a szekunder törés megelőzésben is a trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony megőrzi hatékonyságát

21

22 8 éves DMAB kezelés hatása a lumbális gerinc denzitásra és a vertebrális törések számára

23 8 éves DMAB kezelés hatása a femur denzitásra és a non-vertebrális törések számára

24 FREEDOM vizsgálatban azon betegek százaléka akik elértek egy adott BMD értéket ASBMR 2014 Abstract (Pub ID: )

25 A denosumab: hatékony a primer és a szekunder törés megelőzésben is a trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony megőrzi hatékonyságát

26 Osteoporotikus törések megelőzése denosumabbal Hosszú távú eredmények Dr. Takács István SE I.sz. Belgyógyászati Klinika Az előadás Amgen felkérésre készült

27 Rövidített alkalmazási előírás Alkalmazás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előírást! Prolia (denoszumab) 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Terápiás javallatok Osteoporosis kezelése csonttörések szempontjából fokozott veszélynek kitett postmenopausában lévő nők esetében, valamint férfiak esetében. A Prolia szignifikánsan csökkenti a csigolyatörések, a non vertebralis és a csípőtáji törések kockázatát postmenopausában lévő nőknél. A hormon ablációval összefüggő csontvesztés kezelése csonttörések szempontjából fokozott veszélynek kitett prostata carcinomás férfiak esetében. Hormon ablációban részesülő prostata carcinomás férfiakban a Prolia szignifikánsan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. Adagolás és alkalmazás A Prolia ajánlott adagja 60 mg, amelyet 6 havonta egyszer, subcutan injekcióban a combba, a hasfalba vagy a felkarba kell beadni. A betegek számára biztosítani kell a megfelelő kalcium és D vitaminpótlást. Gyermekek A Prolia alkalmazása gyermekkorú (18 évesnél fiatalabb) betegeknél nem javasolt, mivel a Prolia biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. A RANK/RANK ligand (RANKL) gátlása az állatkísérletekben a csontok növekedésének gátlásával és a fogak áttörésének hiányával járt együtt. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. A beadást az injekciózási technikákban megfelelően képzett személynek kell végeznie. Ellenjavallatok Hypocalcaemia. A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fontos azonosítani azokat a betegeket, akiknél a hypocalcaemia kockázatot jelent. A kezelés elkezdése előtt a hypocalcaemiát megfelelő kalcium és D vitamin bevitellel korrigálni kell. Hypocalcaemiára hajlamos betegek esetében ajánlott a kalciumszint klinikai monitorozása minden adag előtt, az első adag beadását követő két héten belül. Amennyiben a kezelés alatt bármilyen, hypocalcaemiára utaló tünet jelentkezik, a kalciumszintet meg kell határozni. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy jelentsék a hypocalcaemiára utaló tüneteket. A Prolia t kapó betegeknél kórházi kezelést igénylő bőrfertőzések (mindenekelőtt cellulitis) alakulhatnak ki. Az állcsont osteonecrosis (ONJ) ismert kockázati tényezői közé tartozik az előzetes biszfoszfonát kezelés, az idősebb életkor, az elégtelen szájhigiénia, az invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások, implantációk, szájsebészeti műtétek) és társbetegségek (pl. fennálló fogászati betegség, vérszegénység, véralvadási zavar, fertőzés), a dohányzás, a csont laesiókkal járó daganatos betegség, egyidejű kezelések (pl. kemoterápia, érújdonképződés gátló biológiai készítmények, kortikoszteroidok, a fej nyaki régió sugárkezelése). A kezelés megkezdése előtt fontos felmérni a beteg ONJ ra vonatkozó kockázati tényezőit. Azoknak a betegeknek az esetében, akiknél egyidejű kockázati tényezők állnak fenn, a Prolia kezelés megkezdése előtt ajánlott a fogászati kivizsgálás és a szükséges megelőző fogászati beavatkozások elvégzése. Fel kell hívni a betegek figyelmét a helyes szájápolás és a rendszeres fogorvosi ellenőrzések fontosságára és arra, hogy a Prolia kezelés ideje alatt azonnal jelentsenek bármilyen szájüregi tünetet, pl. mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot. A kezelés során a betegeknél lehetőség szerint kerülni kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknél a Prolia kezelés során állcsont osteonecrosis alakul ki, a fogászati műtét súlyosbíthatja azt. Azoknak az adott betegeknek a kezelési tervét, akiknél ONJ alakul ki, a kezelőorvos és az ONJ kezelésében jártas fogorvos vagy szájsebész szoros együttműködésével kell kialakítani. Mérlegelni kell a kezelés átmeneti felfüggesztését mindaddig, amíg az állapot elmúlik, és az elősegítő kockázati tényezők mérséklődnek, ahol ez lehetséges. Proliaval kezelt betegeknél atípusos femur töréseket jelentettek. Ez előfordulhat csekély trauma hatására vagy trauma nélkül is a combcsont subtrochantericus és diaphysealis régiójában. Azoknál a Prolia val kezelt betegeknél, akiknek femur diaphysis törése van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Azoknál, akiknél fennáll az atípusos femur törés gyanúja, a beteg előny/kockázat arányának egyedi értékelése alapján fontolóra kell venni a Prolia kezelés abbahagyását. A betegeket tájékoztatni kell, hogy az új vagy szokatlan comb, csípő vagy lágyékfájdalomról számoljanak be. Az ilyen tünetekkel jelentkező betegeknél vizsgálni kell az inkomplett femur törést. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz természetes gumit (egy latex származékot) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. A Prolia val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, denoszumabot tartalmazó gyógyszerrel kezelni (a csontrendszert érintő események megelőzésére, szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő felnőtteknél). A súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc) szenvedő vagy dialízis kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A hypocalcaemia és az azt kísérő parathormonszintemelkedés kialakulásának kockázata a vesekárosodás súlyosságának növekedésével fokozódik. Ezeknél a betegeknél különösen fontos a megfelelő kalcium és D vitamin bevitel, valamint a kalciumszint rendszeres ellenőrzése. Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetések: A készítmény szorbitot tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegeknél a Prolia nem alkalmazható. Termékenység, terhesség és szoptatás Alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a kezelés előnyét a nőre nézve. Nincsenek adatok a denoszumabnak az emberi termékenységre kifejtett hatásáról. Nemkívánatos hatások, mellékhatások Osteoporosisban szenvedő betegeknél és hormon ablációban részesülő emlő vagy prostata carcinomás betegeknél jelentett mellékhatások: Nagyon gyakori: végtagfájdalom, csont és izomrendszeri fájdalom; Gyakori: húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés, ischialgia, cataracták, székrekedés, hasi discomfort, bőrkiütés, eczema; Nem gyakori: diverticulitis, cellulitis, fülfertőzés; Ritka: gyógyszer túlérzékenység, anaphylaxiás reakció, hypocalcaemia, állcsont osteonecrosis, atípusos femur törés. Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/10/618/003 Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: január Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! Kiadhatóság: Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. Rendelhetőség: Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény. Kérjük, bármely gyógyszerrel kapcsolatos valamennyi feltételezett nemkívánatos reakciót jelentsen az Országos Gyógyszerészeti Intézetnek (GYEMSZI OGYI) a honlapon található on line bejelentőfelületen keresztül, vagy a honlapról letölthető mellékhatás bejelentő lapon, mely visszaküldhető levélben (GYEMSZI OGYI, 1372 Budapest, Pf. 450), faxon ( ), vagy e mailben (adr.box@gyemszi.hu), vagy az Amgen helyi képviseletének a telefonszámon, illetve a as faxszámon.