Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

Átírás

1 Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

2 1. AZ IMMUNSEJTEK RECEPTORAI ÉS SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI 2. CITOKINEK

3 Sejtmembránreceptorok Intracelluláris receptorok Az immunrendszer sejtjeinek plazmamembránját hasonlóan egyéb sejtekhez lipid kettősrétegbe beépülő fehérjék építik fel, melyek esetenként szénhidrát molekulákkal is kombinálódnak. A 6-8 nm vastagságú, vízben oldódó molekulák és ionok számára átjárhatatlan sejthártya főbb lipid alkotóelemei közé tartoznak a glicerofoszfolipidek és a szfingolipidek. Ezek a glicerin-foszfát-, illetve szfingozinvázra épülő, konzervált kémiai struktúrák poláros fejcsoportjaik, valamint az ezekhez kapcsolódó zsírsavláncok hossza és telítettségi indexe révén igen változatosak. A fluid és dinamikus plazmamembrán nem homogén, benne változatos lipid-lipid és lipid-fehérje kölcsönhatások következtében kialakuló, membránmikrodomének találhatók ( lipid tutajoknak (raft), együtt úsznak a fluid lipid kettősrétegben).

4 Sejtmembránreceptorok Az immunsejtek plazmamembránjában számos, különböző molekulák felismerésére alkalmas fehérjét, ún. jelfogókat, receptorokat találhatunk. Ezen fehérjék közös tulajdonsága, hogy nagy fajlagossággal és változó affinitással képesek különféle ligandumokat felismerni és megkötni. A kötődés jellegét a ligandum tulajdonságai (pl. szekvencia, térszerkezet, adott molekuláris mintázat) jelentősen befolyásolják. A sejtfelszíni jelfogók egy része egyetlen polipeptidláncból áll (pl. növekedési faktor receptorok), míg mások több polipeptidlánc (alegység) komplexeként jelennek meg. A sejtmembránreceptorokat háromféle domén alkotja: az extracelluláris (EC), a membránt átívelő, transzmembrán (TM) és az intracelluláris (IC) domén. Azok a receptorok, melyek N-terminális vége a sejten kívül található, az I-es, amelyeké intracellulárisan, a II-es típusú TM-receptorok közé sorolhatók. A sejtmembránreceptorok olyan fehérjék, melyek a ligandumot felismerő domént az extracelluláris szakaszukon hordozzák.

5 Működésük alapján a sejtfelszíni receptorokat három kategóriába sorolhatjuk 1. Saját enzimaktivitással rendelkező receptorok, melyek esetében a ligandum kötődése közvetlenül aktiválja a kináz-, foszfatáz- vagy cikláz-enzimaktivitást. Többek között ide sorolhatók a receptor tirozinkinázok családjába tartozó epidermális vagy vérlemezke eredetű növekedési faktor receptorok (EGF-R, PDGF-R) vagy az immunsejtek jelátvitelének szabályozásában résztvevő CD45 tirozin-foszfatáz fehérje. 2. Saját enzimaktivitással nem rendelkező receptorok, melyek a környezetből érkező ingert a ligandum megkötését követően egy kapcsolódó, és ez által aktiválódó molekula (pl. G-protein vagy tirozin-kináz) révén továbbítják (idegrendszer sejtjeinek adrenalin vagy szerotonin receptorai, a limfociták antigénkötő receptorai (BCR, TCR), a hízósejtek IgE-kötő receptora). 3. Ioncsatorna-aktivitású receptorok, amelyek transzmembrán ioncsatorna-doménje a ligandumkötést követően aktiválódik, és ez a membránon keresztüli ionfluxust eredményez (izomsejtek acetilkolin receptora, B-limfocitákon megjelenő, CD20- tetraspan fehérje, mely Ca 2+ -csatornaként működik).

6 Intracelluláris receptorok Endoszómában található (pl. TLR 7, 8, 9), Nem nukleáris citoplazmatikus (NLR, RLR) Citoplazmában inaktív állapotban van jelen, és aktiváció hatására jut a sejtmagba (transzlokáció). A citoplazmában a receptorfehérjét általában egy gátló fehérjekomplex tartja inaktív állapotban, ami a ligandum kötését követően leválik a receptorról (szteroid hormonok (glukokortikoid, ösztrogén, progeszteron) receptorai, valamint a retinoid-, tiroxin- és D- vitamin-receptorok).

7 A veleszületett immunrendszer receptorainak jellegzetességei A saját és a nem saját elkülönítésére képesek, konzervált, patogénekre jellemző molekuláris mintázatok (Pathogen Associated Molecular Pattern PAMP) alapján; mintázat felismerő receptorok (PRR). Ezek a receptorok nem klonálisak, minden sejtben azonos gén kódolja őket. Toll-szerű receptorok (TLR) családja A NOD-receptorcsalád (NLR), citoplazmatikus mikrobaérzékelő molekulák NOD (Nucleotide binding Oligomerization Domain), doménnel, mely NTPáz-aktivitással rendelkezik, és a molekulák oligomerizációjáért felelős. Nukleinsav felismerő helikázok (RIG-Like Receptors, RLR) intarcelluláris patogénérzékelő család, virális nukleinsavakat ismernek fel. C-típusú lektinreceptorok (CLR), amelyek oldott formában vérben keringő fehérjék vagy membránkötött receptorok (Carbohydrate Recognition Domain CRD). Pentraxinok öt szerkezeti alegységből összeálló szolúbilis receptorok (CRP, SAP). Scavenger receptorokra cisztein gazdag (Scavenger Receptor Cystein Rich SRCR) domén jellemző. Jellegzetes ligandumaik anionos polimerek és módosult lipidek, amelyeket endocitózis révén a sejtbe juttatnak. Integrinek képesek kórokozók megkötésére.

8

9 Leucingazdag régiókat (Leucin- Rich Repeat LRR) tartalmazó transzmembrán fehérjék családja. A Drosophila Toll fehérje a sejtek feszínén található, és szerepe a veszélyszignált jelentő Spätzle ligandum megkötése és az antimikrobiális válasz génjeinek aktiválása. Intracelluláris szakaszuk egy Toll/IL-1 receptor interakciódomént (TIR) tartalmaznak, amely TIR-domén tartalmú adapter fehérjékhez kapcsolódik. A receptorok dimereket alkotnak a sejteken. Közös célpont az NF- B.

10 LRR (Leucin Rich Repeat) tartalmú receptorok A TLR-ok hetero- és homodimerek formájában fejeződnek ki, részben a sejtfelszínen, részben az endocitotikus vezikulumokkal társulva. A NLR-ok (Nod-Like Receptor; NOD1, NOD2) a citoplazmába került idegen vagy veszélyes molekulákat ismerik fel.

11 C-típusú lektin receptorok A C-típusú lektinreceptorok tágabb értelemben, az azonos nevű domént, a a szénhidrát-felismerő domént (Carbohydrate Recognition Domain CRD) tartalmazó fehérjék. Ezeknek egy része mintázatfelismerő receptorként működik, melyek között találunk oldott formában a vérben keringő fehérjéket, valamint membránkötött receptorokat is. Az MBL oldékony molekula, míg a mannózkötő receptor (MR), a DC-SIGN és a dectin-1 membránkötött receptor.

12 Pentraxinok A pentraxinok öt szerkezeti alegységből összeálló szolúbilis receptorok. A rövid pentraxinok közé tartozó C-reaktív protein (CRP) és a szérumamiloid protein (SAP) a májban termelődő akut fázisfehérje (a CRP emberben, a SAP egérben), azaz gyulladásos citokinek hatására koncentrációjuk sokszorosára nő a szérumban A pentraxinok közös jellemzője, hogy apoptotikus sejtekhez és kórokozók különböző komponenseihez (zimozán, LPS) kötődnek, és elősegítik azok opszonikus fagocitózisát. Képesek a C1qmolekula megkötésére is, ezáltal elindítják a komplementaktiváció klasszikus útját. Scavenger receptorok Erre a molekulacsaládra a scavenger receptor cisztein gazdag (Scavenger Receptor Cystein Rich SRCR) domén jellemző. Jellegzetes ligandumaik anionos polimerek és módosult lipidek, amelyeket endocitózis révén a sejtbe juttatnak. E receptorok szerepe, a patogének felismerése mellett, az elöregedett vörösvérsejtek keringésből való eltávolítása is. Integrinek Az integrincsalád fehérjéi amellett, hogy nagyon fontos szerepet játszanak a sejtek adhéziós folyamataiban, egyes integrinek kórokozókat is képesek megkötni. A β2- integrinek közé tartozó CR3 és CR4 komplement fragmentumokkal opszonizált és opszonizálatlan kórokozókat is képes megkötni.

13 Limfociták antigén-felismerő molekulái A sejtek membránjában számos, az adott sejt típusára, érettségi és aktiváltsági állapotára jellemző glikoprotein biztosítja a sejt folyamatos kommunikációját a környezetével. Számuk sejtenként néhány száztól egy-két millióig terjedhet. Ezek a molekulák jellegzetes szerkezeti elemeik alapján különböző molekulacsaládokba sorolhatók. A sejtek érése, aktivációja és differenciációja során különböző molekulák kerülhetnek egymással kapcsolatba. A limfociták nagyfokú fajlagos felismerő képességgel rendelkeznek, amit a BCR, illetve TCR variábilis immunglobulin doménjeinek hipervariábilis régiói biztosítanak. Az intracelluláris jelsorozatot a membránban az antigén-felismerő egységgel együttesen kifejeződő jeltovábbító láncok indítják el (a T-sejtek esetében a CD3-molekulakomplex, ill. a ζ-dimer, a B-sejteknél pedig az Igα- és Igβ-láncok. Az ilyen, szerkezetileg és funkcionálisan többféle polipeptidláncból álló receptorkomplexek alkotják a MIRRcsaládot (Multichain Immune Recognition Receptors). A limfociták aktivációjához vezető sikeres jelsorozat megindulásához az esetek többségében nem elegendő az antigén kapcsolódása a specifikus receptorhoz, további molekulakapcsolatokra van szükség. Ezt a feladatot látják el a koreceptorok, melyek közvetlen kapcsolatban vannak az antigén-felismerő receptorral és az általa kötött antigénnel, ill. az antigént prezentáló molekulával.

14 A T- és a B-limfociták között kialakuló molekula-kapcsolatok

15 A BCR (B Cell Receptor) komplex A B-limfociták receptora (BCR) antigénfelismerő alegységből és jeltovábbító polipeptidláncokból álló molekulakomplex. A felismerő egység a sejtmembránban kötött állapotban lévő ellenanyagmolekula (membrán Ig), melynek intracelluláris szakasza rövid, így nem alkalmas a sejtmag felé irányuló jelsorozat elindítására a ligandumkötést követően. Ezt a funkciót látják el az Igα és az Igβ alegységek, melyek sejten belüli szakaszukon Immunreceptor Tirozin alapu Aktivációs Motívumokat (ITAM) tartalmaznak.

16 A B-sejtek működésében fontos szerepet töltenek be a szabályozó koreceptorok. Ezek közül az alábbi kettő, az ellenanyaggal és komplementfehérjékkel komplexben lévő antigének megkötésével járulnak hozzá a B-sejt aktiválás regulációjához. A CD19/CD21/CD81 aktiváló koreceptor komplex A CD21-molekula mint ligandumkötő alegység két másik fehérjével a jeltovábbító CD19- cel és a lipidraftokhoz társuló, tetraspan CD81-molekulával együttesen alkotja a BCRaktiválást fokozó koreceptorkomplexet. A CD21-komplementreceptor (CR2) az antigénhez kötődő komplementfragmentumokat köti meg, miközben a komplexben levő antigén ugyanazon sejt BCR-ével regál. Ez a kölcsönhatás jelentősen csökkenti a BCR-en keresztüli aktiváláshoz szükséges antigén mennyiségét. Az FcγRIIb (CD32) gátló koreceptor Az IgG-t tartalmazó immunkomplexek az ellenanyag-molekula Fc-részével a B-sejt felszíni FcγRIIb-hoz kötődnek, miközben a komplexben lévő antigén ugyanazon limfocita BCR-jével reagál. Mivel a B-sejteken megjelenő FcγRIIb gátló hatású receptormolekula, a membránközeli jelátviteli lépések blokkolása következtében ez a kölcsönhatás a B-sejtaktiváció drasztikus csökkenéséhez vezet.

17 A BCR működését fokozó és gátló receptor-kölcsönhatások Immunreceptor Tirozin alapu Aktivációs Motívum (ITAM) Immunreceptor Tirozin alapu Inhibiciós Motívum (ITIM)

18 A TCR (T Cell Receptor) komplex A T-limfociták szemben a B-sejtekkel antigén-bemutató sejtek (APC-k) közreműködését igénylik a nem saját struktúrák felismeréséhez. A TCR egységében ismeri fel az APC-n kifejeződő MHC-molekulákat és az ezek peptidkötő árkában bemutatott peptidet. A TCR a BCR-hez hasonlóan a MIRR-családba tartozik; a több polipeptidláncból álló receptorkomplex α/β, ill. γ/δ láncai ismerik fel az MHC-peptid komplexet, míg a többi alegység (a CD3 γ-, δ-, ε-láncai, valamint a ξ-dimer) a jelátviteli folyamatokat indítja el. A TCR-CD3 komplexet transzmembrán domének közötti, nem kovalens kölcsönhatások tartják össze..

19 A T-limfociták CD4- és CD8-koreceptorai Az MHCII-peptidkomplexet felismerő, α/β-láncot kifejező T-sejtek a segítő vagy helper T-sejtek (Th). Ezek koreceptora a CD4-molekula (CD4 + T-sejtek). A CD4 egyetlen polipeptidláncból álló, 55 kda molekulatömegű glikoprotein, amely kapcsolódik a peptidet prezentáló MHCII-molekulához. Az MHCI-peptidkomplexet felismerő, α/β-láncot kifejező T-sejtek a pusztító vagy citotoxikus T-sejtek (Tc). Ezek jellemző koreceptora a CD8-molekula (CD8 + -sejtek). A CD8 két polipeptidláncból áll, melyek egy-egy Ig-homológ extracelluláris domént tartalmaznak, a CD8α az MHCI-hez kapcsolódik.

20 Az immunsejtek receptorai, koreceptorai, adhéziós és kostimulációs molekulái Sejtadhéziós molekulák (Integrinek, szénhidrátkötő molekulák, Ig-szuperfamíliába tartozó adhéziós molekulák, glikoproteinek/mucinok, sejtmembrán enzimek) Az aktiválódásban és differenciálódásban szerepet játszó járulékos molekulák (Az immunsejtek aktivációjában résztvevő plazmamembrán ioncsatorna- és transzporterfehérjék, a B7-CD28 kostimulációs molekulacsalád, a CD2-molekulacsalád) Sejthalálreceptorok (A TNF-receptorcsalád, sejthalálreceptor-antagonisták) Fc-receptorok (Fcγ-receptorok (FcγR), Fcε-receptorok (FcεR), Polimer Ig-receptor (poli-igr), Neonatális Fcreceptor (FcRn))

21 Az adhéziós molekulák antigéntől független kapcsolatokat hoznak létre a különböző sejtek, valamint a sejtek és az extracelluláris mátrix molekulái között. Adhéziós molekulák főbb családjai Az Ig-családba tartozók extracelluláris doménjei az Ig-domének szerkezeti homológjai. A szelektinek jellegzetes építőeleme a változó számú, a komplementreceptorokra is jellemző SCR (Short Consensus Repeat) motívum C-típusú lektinek szénhidrátok megkötésére képesek. Az integrinek α- és β-láncokból felépülő heterodimer molekulák. A mucinok erősen O-glikozilált, elágazó láncú sejtmembránfehérjék. Tetraspanmolekulák négyszer keresztezik a membránt.

22 A sejtek érfalon átjutásában (extravazáció) szerepet játszó adhéziós kapcsolatok A vérerekben keringő sejtek először lelassulnak, majd gördülni kezdenek az érendotélen a kis affinitású szelektin-mucin kapcsolat hatására. A kemokinreceptorokon keresztül érkező jelekre kialakul az integrinek aktív konformációja, és ez nagy affinitású integrin-icam kapcsolat létrejöttéhez vezet. A sejt polarizálódik, szorosan az érfalra tapad, majd áthalad két endotélsejt között. Az extravazáció folyamatában az extracelluláris mátrixhoz adszorbeált kemokinek is részt vesznek.

23 Az immunsejtek aktivációjában résztvevő plazmamembrán ioncsatorna- és transzporterfehérjék Az immunrendszer aktiválódásakor főként a T- és a B-limfociták, de számos egyéb sejt (pl. bazofil, neutrofil granulociták, hízósejtek) intracelluláris szabad Ca 2+ -ionszintje is jelentősen megnő. Ez a Ca 2+ -jel különböző Ca 2+ -kötő fehérjékhez kapcsolt enzimatikus aktivitás (pl. a kalmodulin és a kalcineurin által szabályozott foszforilációs, ill. defoszforilációs folyamatok) révén dekódolódik a sejt számára, és végül transzkripciós faktorokon (pl. NFAT) keresztül vezet. A másodlagos hírvivő Ca 2+ -ionok, melyek szervezetünk leggyakoribb kationjai (kb g/testsúly kg), azonban passzív módon nem jutnak át a plazmamembránon, illetve az intracelluláris kalciumraktárakat (pl. endoplazmatikus retikulum, ER, mitokondrium) körülvevő membránokon. Ennek következtében az immunsejtekben nyugalmi állapotban igen nagy Ca 2+ -koncentráció gradiensek léteznek. Az extracelluláris térben, az ER-ben és a mitokondrium belsejében ~ 1 mm a szabad Ca 2+ -ionok koncentrációja, míg a citoplazma nyugalmi Ca 2+ -szintje ~ nm. Aktiváció hatására ez a szint akár öt-tízszeresére is emelkedhet, melynek mértéke és időbeli kinetikája (hossza) érzékenyen befolyásolja a sejtek válaszát a dekódolást követően.

24 A sejtválaszt alapvetően meghatározó kalciumjel két fő fázisra osztható. Először a belső kalciumraktár aktiválódik a sejtfelszíni receptor ligandumkötését követő jelátviteli folyamat során képződő inozitol-1, 4, 5 trifoszfát (IP3) hatására. Ez a hírvivő molekula az ER membránjának ioncsatorna aktivitású receptorához (IP3- R) kötődik, ami gyors kalciumkiáramlást eredményez az ER lumenéből a citoplazmába. A második fázis az ún. raktár vezérelt kalciuminflux (Store Operated Calcium-influx SOC), melyet gyakran kalciumfelszabadulás-aktivált kalciuminfluxnak (Calcium Release Activated Calcium -influx CRAC) is neveznek.

25 A B7 CD28 kostimulációs molekulacsalád Mind a receptorok, mind a ligandumok többsége az Ig szuperfamília tagja. A receptorok extracellulárisan egy IgV-, a ligandumok pedig egy IgV- és egy IgCdomént tartalmaznak. A CD28-at az 1980-as évek végén írták le, mint a naiv, nyugvó T-limfociták legfontosabb kostimulációs receptorát. Ligandumaként először a B7-1-et, majd később a B7-2-t azonosították. Később kiderült, hogy a citotoxikus T- sejteken már régebben ismert CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4) ugyanehhez a két ligandumhoz kötődik. Ma már a molekulacsalád számos további tagját ismerjük: így az ICOS (Inducible Co- Stimulator), a PD-1 (Programmed Death-1) és a BTLA (B and T Lymphocyte Attenuator) receptorokat, valamint ezek ligandumait.

26 A TNF-receptorcsalád A TNFR-családba tartozó receptorok és ligandumaik nagy része oldékony és membránhoz kötött formában is megjelenik. A receptorok a membránban többnyire trimer formában vannak jelen, vagy a trimer ligandum kötődésének hatására trimerizálódnak. Egyes receptorok, így pl. a TNFRI és a Fas citoplazmatikus részén haláldomének ( death domain ) vannak, amelyek apoptotikus jeleket indukálnak. A család tagjai az immunrendszer működésének több pontján töltenek be jelentős funkciót. Szekretált citokinként a TNF gyulladási folyamatok és az intracelluláris kórokozókkal szembeni védelem szereplője. Számos tagja vesz részt az adaptív immunválasz szabályozásában. Fontos szerepet játszanak az antigén-bemutató sejtek (pl. DC-k) érésében, aktiválódásában (elsősorban a CD40-CD40L kapcsolat révén), másrészt befolyásolják mind a T-, mind a B-limfociták aktivációját és differenciációját, az effektor és memóriasejtek kialakulását és működését.

27 Fc-receptorok A magasabb rendű szervezetek számos sejtjén fejeződnek ki Fcreceptorok (FcR), amelyek az Igmolekulák H-láncainak Fc-részét ismerik fel. Ezek szerkezeti sajátságaik alapján (az IgE-kötő FcεRII kivételével) valamennyien az Ig-szuperfamíliába tartoznak. Funkciójuk alapján két FcγRosztály különböztethető meg: az aktiváló és gátló FcγR (ITAM vs. ITIM) Fagocitózist fokozó hatás Az ellenanyag-követített sejtpusztitó hatás (ADCC) Az ellenanyag-termelés gátlása

28 A poli-ig-receptor szerepe az IgA-szekrécióban A poli-igr transzmembrán glikoprotein, amelynek legfontosabb funkciója a polimer ellenanyagok (dimer/trimer IgA és pentamer IgM) transzportja a szekrétumokba. A plazmasejtek által termelt IgAmolekulákat a J-lánc kapcsolja dimerré. A dimer IgA az epitélsejtek poli-ig-receptorához kötődik, majd a komplexet a sejt endocitózis útján bekebelezi. Az intracelluláris emésztés során az IgA-hoz kovalensen kötött poli-ig-receptor egy darabja a dimerhez kapcsoltan marad, és szerves részét képezi a sejtet transzcitózis útján elhagyó szekretoros IgA-nak. A receptorhoz kötődött IgA transzcitózisa során intracelluláris kórokozókat neutralizálhat, és ezáltal is részt vesz a nyálkahártyák által biztosított immunvédelemben.

29 Az FcRn funkciója Az FcRn az MHCI-szerű molekulák családjába tartozik. Emberben az egyik fontos szerepe, hogy a placenta szinciciotrofoblasztokban kifejeződő receptor az anyai IgG-t a magzat vérkeringésébe jutatja (a). Másik fontos szerepe az IgG-molekulák megmentése az endotélsejtekben zajló lebomlásától (b). Az endotélsejtek nem specifikus pinocitózissal veszik fel a vérplazma alkotóit, amelyek közül az IgG (az albuminnal együtt) a sejt endoszómájában kifejeződő FcRn-hez kötődik, majd ezt követően e receptor a plazmafehérjét visszajuttatja a keringésbe. Az FcRn-IgG kapcsolat ph-függő folyamat, amelynek lényege, hogy az endoszóma enyhén savas közegében kapcsolódás, míg a vérplazma semleges ph-ján disszociáció következik be.

30 Fc -receptorok előfordulása, szerepe

31 IgG- és IgE-közvetített ADCC Az ellenanyagfüggő, sejtközvetített citotoxicitást IgG-, ill. IgE-osztályba tartozó ellenanyagok közvetíthetik. Az ellenanyaggal opszonizált célsejt (pl. tumorsejt, vírussal fertőzött sejt) vagy többsejtű parazita az NK-sejt, illetve az eozinofil granulocita FcγRIII, illetve FcεRII receptorához kötődik. Az ily módon aktivált effektor sejtek granulumaiból felszabaduló citotoxikus anyagok elpusztítják a targetet.

32 2. CITOKINEK A citokinek általános jellemzői és funkciói A citokinek sejtek közötti kapcsolatokat létrehozó, kis molekulatömegű (10 40 kda-os) glikoproteidek, amelyek a különböző sejtek membránján megjelenő citokin receptorokhoz nagy affinitással kötődve fejtik ki hatásukat. Az immunválasz során egyebek között az információ továbbításban és az immunválasz szabályozásában játszanak fontos szerepet, a sejtek aktiválására, proliferációjára és/vagy differenciálódására kifejtett hatásuk révén. Az első citokineket az 1950-es években írták le, ma már több mint 100 különböző citokint ismerünk, melyek többségét leukociták termelik. A limfocitákból származó citokineket limfokineknek is nevezik, míg a monociták által termelteket monokineknek.

33

34 Az IL-1 autocrin, parakrin és endokrin hatása Az IL-1 család citokinjei fontos szerepet töltenek be a szervezet fertőzésekkel szembeni védekezésében és a fertőzést követő gyulladás létrehozásában. Az IL-1β-t az akut fázis reakció során főként monociták és makrofágok termelik különböző stimulusok (pl. endotoxin, TNFα) hatására. Emellett számos egyéb sejt (T- és B-limfociták, NK-sejtek, neutrofil granulociták, valamint epitél- és endotélsejtek, asztrociták, gliasejtek stb.) termékei között is megtaláljuk. Az IL-1β pleiotrop citokin, szisztémásan és lokálisan egyaránt hat.

35 Az IFN pleiotrop hatása

36

37

38

39 Az IL-10 család és a regulátor limfociták Az IL-10-et eredetileg Th-sejtek termékeként írták le, amely gátolja egyes citokinek (közöttük az IFN) képződését. Az IL-10-et főként aktivált Th2- és szabályozó funkciójú Th-sejtek, CD5 + B-limfociták, monociták és keratinociták termelik. Az IL-10 gátolja a makrofágok citotoxikus aktivitását és a gyulladás kialakulását. E mellett az antigén-prezentáló sejtekre gyakorolt hatásán keresztül gátolja a T-sejtek aktivációját, és anergiát, ill. Treg-sejtek képződését indukálja. Ugyanakkor stimulálja a B-sejtek proliferációját és ellenanyag-termelését és anti-apoptotikus hatású. Tregs Bregs

40 A kemokinek és receptoraik A kemokinek (kemoattraktáns citokinek) családjába kis molekulatömegű, szerkezetileg rokon molekulák tartoznak, melyek funkciója kemotaxis indukálása, a sejtek adhéziójának fokozása és effektor leukociták aktiválása. Az első kemokineket az 1970-es, 80-as években írták le, majd a 90-es évek elején hozták létre az azonosításukat megkönnyítő nómenklatúrát. A kemokinek iránti érdeklődést nagyban fellendítette a CXCR4- és CCR5-receptorok HIV-fertőzésben betöltött szerepének felfedezése. Ezek alkotják az eddig megismert legnagyobb citokincsaládot: emberben eddig több mint 40 kemokint és 18 kemokinreceptort azonosítottak. A kemokineknek jelentős szerepük van a makrofágoknak és neutrofil granulocitáknak a gyulladás helyszínére történő vonzásában (gyulladási kemokinek), továbbá az effektor limfociták homing folyamataiban, a sebgyógyulásban, az érképződésben, valamint a tumorok metasztázisának kialakulásában.

41 A kemokinek biológiai hatásai