DOKTORI ÉRTEKEZÉS AZ IZOLARUTENZIN TOTÁLSZINTÉZISE. ENAMMÓNIUMSÓK KÉMIAI TULAJDONSÁGAINAK VIZSGÁLATA

Átírás

1 DOKTORI ÉRTEKEZÉS AZ IZOLARUTEZI TOTÁLSZITÉZISE. EAMMÓIUMSÓK KÉMIAI TULAJDOSÁGAIAK VIZSGÁLATA Készítette: Lukács András okleveles vegyészmérnök Tudományos vezető: Dr. Szántay Csaba akadémikus Témavezető: Dr. Szabó Lajos tudományos tanácsadó Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémia Tanszék 2001

2 álásan köszönöm Szántay Csaba akadémikusnak, hogy szakmailag igen magas szinvonalon vezette munkámat, és biztosította annak a lehetőségét, hogy a BME Szerves Kémia Tanszék Alkaloidkémiai Kutatócsoportban dolgozhassak. álásan köszönöm Szabó Lajos professzornak mindazt a segítséget, amit munkám során nyújtott az elméleti és a preparatív problémák megoldásában, és azt, hogy megtanított a szakma mibenlétére. Köszönöm Gácsné Baitz Eszter tudományos főmunkatársnak a segítségét az MR spektroszkópiai feladatok értékelésében. Külön köszönettel tartozom Moravcsik Imréné Erzsikének, aki a preparatív munkában nyujtott segítségével közvetlenül hozzájárult e dolgozat létrejöttéhez. Köszönöm a Szántay laboratórium és a Tanársegédi laboratórium valamennyi dolgozójának segítségét és jóindulatát, melyet munkám során tanusítottak. Köszönöm Dr. agy József egyetemi docensnek, hogy a disszertációban szereplő vegyületek szisztematikus nevét a IUPAC nomenklatúra legújabb szabályai szerint átdolgozta. Köszönöm Dr. Darvas Ferencnek, a COMGEEX RT. Elnök - vezérigazgatójának, hogy minden lehetőséget biztositott ahhoz, hogy jelen dolgozat megszülethessék. A dolgozat gépelésében Molnár Beatrix, az ábrák rajzolásában Kövi Szilvia volt segitségemre. Végül, de nem utolsó sorban, köszönöm valamennyi szerzőtársamnak és mindenkinek, aki munkájával, tanácsával, vagy bármely egyéb módon segítette munkámat. 2

3 TARTALOM BEVEZETÉS 4. oldal IRODALMI RÉSZ I. Fejezet 5. oldal 1. A larutenzin izolálása 5. oldal 2. A ( )-larutenzin totálszintézise 8. oldal 3. Izolarutenzin (21-epi-larutenin) 12. oldal II. Fejezet 15. oldal ELMÉLETI RÉSZ I. Fejezet 16. oldal II. Fejezet 29. oldal KÍSÉRLETI RÉSZ 49. oldal ÖSSZEFOGLALÁS 93. oldal A DOKTORI ÉRTEKEZÉS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ KÖZLEMÉYEK 97. oldal IRODALOMJEGYZÉK 98. oldal 3

4 BEVEZETÉS A Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémia Tanszék Alkaloidkémiai Kutatócsoportban több évtizede folyik az indolvázas alkaloidok kutatása, mellyel a Tanszék nemzetközi sikereket is elért. Bekapcsolódván a Kutatócsoport munkájába szerettem volna egy olyan indolvázas alkaloid vagy alkaloid-epimer totálszintézisét kidolgozni, amelyet a közelmúltban izoláltak. Az érdeklődésünk homlokterébe a larutenzin 3,4 (larutenin 5 ) (6) nevű alkaloid került. Az előbbiek alapján jelen Ph.D doktori értekezés két fő fejezetre tagolható. Az első fejezet az izolarutenzin 1,2 (22) (a larutenzin (6) nevű alkaloid epimerje) totálszintéziséről szól, a második fejezet az indolokinolizidin enaminok -alkilezésével kapható enammóniumsók 6,7 kémiájával foglalkozik. E két témakör azonos tőről fakad (enaminok), de végkifejletét tekintve össze nem hasonlíthatók. Az első rész totálszintézis, a második rész pedig bizonyos típusú molekulák előállításával, szerkezetigazolásával és a speciális szerkezetből adódó kémiai tulajdonságok bizonyításával foglalkozik. Megfontolás tárgyát képezte, hogy vajon e két témakör legyen a disszertáció szerkesztésének mozgatórugója, avagy a klasszikus fejezetekre tagoljam az értekezést. Jómagam ez utóbbi esetet választottam. Ennek megfelelően az irodalmi és elméleti részek 2 fejezetből állnak, míg a kísérleti részben az egyes anyagokat nem választottam el témakör szerint. Mivel a disszertáció írásakor a kapcsolódó közlemények már megjelentek, így a kísérleti részben csak a publikációkból kimaradt anyagok előállítását írom le részletesen ill. néhány olyan, irodalomban ismert, egyszerű reagens előállítását közlöm, melyek kulcsszerepet játszottak a kísérleti munkában. A többi anyag előállításánál egyenként utalok a megfelelő közleményekre. Végezetül egy rövid összefoglalás, publikációs lista, a cikkek másolata befűzve és az irodalomjegyzék alkotják a disszertáció részét. 4

5 IRODALMI RÉSZ Az irodalmi rész csak formailag tagolható két fejezetre, mivel a második témakör annyira újszerű a szerves kémiában, hogy gyakorlatilag nincs is irodalma. Az első fejezetben összefoglalom a larutenzin 3,4 (larutenin 5 ) (6) nevű alkaloid izolálását ill. első totálszintézisét továbbá az izolarutenzin 1,2 (21-epi-larutenin) irodalomban történő első megjelenését. I. fejezet 1. A larutenzin izolálása 3,5 A 90-es évek elején két, egymástól független kutatócsoport foglalkozott a Kopsia larutensis nevű gyógynövényben található szerves anyagok felderítésével. A megjelent két publikációban közölt adatok nem teljesen fedik egymást, így külön tárgyalom őket. 1/A: K. Awang 3 és munkatársai szerint a Kopsia nemzetség körülbelül 30 fajt foglal magába Kína, India, Tájföld, Fülöpszigetek, Indonézia és Malájzia területén. Számos Kopsia fajt tanulmányoztak a bennük található értékes alkaloidok 8-17 miatt. A számunkra érdekes növény a Malájziában őshonos Kopsia larutensis, mely körülbelül 2 méter magas, fehér virágú fa. Ennek kérgét és törzsét diklórmetánnal extrahálva 6 olyan alkaloidot izoláltak, melyek közül 4 korábban már szerepelt az irodalomban, 2 pedig teljesen újnak számított (1. ábra). Az ismert alkaliodok a következők voltak: (+)-eburnamonin (1), (-)-eburnamin (2), (+)- izoeburnamin (3) (16-epi-eburnamin 21 ), (-)-kopsinin (4) 18-20, a két új alkaloid pedig a (-)- eburnaminol (5b) és a (+)-larutenzin (6). A szerkezetbizonyítást spektroszkópiai módszerekkel végezték el. 5

6 A C B E D O O O COOMe O O O F b 6 1. ábra Az irodalomban számos helyen pl. 3 tévesen közölték 2, 3, 5b és utóbbi 16-epimerjének (5a) szerkezeteit. Ezekre a páronkénti felcserélésekre hívja fel a figyelmet Szántay Csaba 21 és emes András irodalmi összefoglalása. Jelen doktori értekezésben már a helyes szerkezeteket tüntettem fel. Szerzők a (+)-larutenzin (6) szerkezetét a (-)-eburnaminolból (5b) vezették le a spektroszkópiai adatokban jelentkező különbségek alapján. Abból indultak ki, hogy 6 molekulatömege 18 tömegegységgel kisebb, mint 5-é illetve 5 16-epimerjénél (16-epieburnaminol). Ez arra utal, hogy a (+)-larutenzin (6) a (-)-eburnaminolból (5b) vagy a 16-epieburnaminolból (5a) keletkezik vízeliminációval. Ezt a hipotézist támasztja alá a vegyületről készített IR spektrum, mely az éterekre jellemző tipikus C-O abszorpciót mutat 1080 cm -1 -nél. A 16-os és 18-as szenek között végbemenő gyűrűzáródás, azaz éterképződés (F gyűrű keletkezése) csak akkor lehetséges, ha mindkét hidroxil csoport azonos oldalon helyezkedik el. Ellentétben a többi jól ismert eburnamin-vinkamin alkaloidokkal a (+)-larutenzin (6) IR 6

7 spektrumában 2756, 2798, 2844 cm -1 -nél jellegzetes Bohlmann sávok találhatók, mely transz C/D kinolizidin gyűrűkonformációra 22 utal. Ezt igazolják továbbá a 15, 17 illetve 21-es szenek kisebb térerőre utaló kémiai eltolódásai az MR spektrumban. Az E gyűrűvel kondenzált kinolizidin rendszerben a transz C/D gyűrűkonformáció esetén a D gyűrű szék alkatú, ellenben a cisz gyűrűkonformáció a D gyűrűt a kevésbé stabilis kád konformerbe kényszeríti. Ugyancsak az E és F gyűrűkkel kondenzált transz C/D kinolizidin gyűrűkonformációnak tulajdonítható a 2-14 szenek kémiai eltolódás-változásai a kisebb térerő irányába (3-7 ppm) a (-)-eburnaminhoz (2) és a (-)-eburnaminolhoz (5b) képest. A (-)- eburnaminol (5b) és a (+)-larutenzin (6) abszolút konfigurációja valószínűleg abból a tényből vezethető le, hogy a korábban már ismert 1, 2 és 3 alkaloidokat egyazon növényből izolálták. Szerzők végezetül megjegyzik, hogy addigi ismereteik szerint a 6 alkaloidban található éterkötést tartalmazó F gyűrű más eburnánvázas alkaloid esetén sohasem volt megfigyelhető, csak a tetrahidrofurán éterkötést tartalmazó cuanzin (7) 23 ismeretes, mely a Voacanga chalotiana alkaloidja (2. ábra). OMe 3 COOC O O 7 2. ábra 1/B: T-S Kam 5 és munkatársai szerint a Kopsia larutensis annak a Malájziában őshonos Kopsia nemzetségnek a tagja, mely körülbelül 17 fajból áll 24. Főleg alföldi erdőségekben fordul elő, körülbelül 8 m magasra nő, kérge sápatag. A malájok között jól ismert a Kopsia larutensis jótékony hatása fekélyek és vérbaj kezelésénél 25. Szerzők a fenti növény leveleiből történő alkaloid izolálásának folyamatait írják le 26. A szokásos extrakciós módszerrel 27 9 g nyersterméket kaptak 1 kg falevélre vonatkoztatva. A nyerstermék további tisztításával az alábbi alkaloidokat kapták (2.ábra és 3. ábra): 7

8 (+)-eburnamonin (1), (+)-eburnamonin-(4)-oxid (8), (-)-eburnamin (2), (+)-izoeburnamin (3) (más néven 16-epi-eburnamin 21 ), és larutenin (6). O O 8 3. ábra Ezek közül 8 volt az az alkaloid, melyet először izoláltak természetes anyagként. Szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel határozták meg, kiemelten a 3, 5 illetve 21-es szenek MRbeli nagyobb kémiai eltolódásai alapján az eburnamoninhoz (1) képest. Szerzők végezetül kiemelik azt a figyelemre méltó tényt, hogy a Kopsia larutensis levelei kizárólag olyan eburnán típusú alkaloidokat tartalmaznak, melyek a 21-es és a 20-as etilcsoport viszonylatában állásúak A ( )-larutenin totálszintézise 4 A larutenin izolálása után 1 évvel Lounasmaa és munkatársai leírták a racém larutenin első szintézisét. A szintézis kiindulópontja egy korábban már leírt indolokinolizidin észter 9 31 volt, melyet LiAl 4 -tal redukálva három anyag keverékét kapták: az észternek megfelelő alkoholt (10), továbbá kismennyiségben (kb. 15%) a dezetileburnamin (11) és a 16-epidezetileburnamin (12) 4:1 arányú keverékét (4. ábra). A továbblépéshez szükséges alkoholt (10) ecetsav-anhidriddel acilezték (5. ábra). 8

9 EtO 2 C LiAl 4 TF O + O % 12% + O % 4. ábra A 13 acetilezett termékből Fujii oxidációval kapták a megfelelő enamint (14) (az 5. ábrán az etiléndiamintetraacetát reagenst a szokásos EDTA rövidítéssel jelöltem), amit etil- (jódacetát)-tal reagáltattak, majd a kapott anyagkeveréket ab 4 -tal redukálták. Az eredmény mutatja, hogy ez a két lépés jelentősen csökkentette a szintézis hatékonyságát, hiszen a 17 laktám és a 18 nitrogénen alkilezett melléktermékek mellett 21,5%-ban visszakapták a 13 redukált kiindulási anyagot, több mint 20%-a az anyagnak elveszett a reakció során és a várt 1-es helyzetben alkilezett észterkeverékből csak a 16 cisz vegyülettel lehet továbblépni. Sajnos a szerzők nem részletezik, hogy a 40,5%-ból milyen arányban kapták a cisz vegyületet. A észterkeveréket aoet-tal forralták etanolban (6. ábra), amikor a cisz izomerből a hidroxi-eburnamonint, míg a transz izomerből a hidroxi-21-epi-eburnamonint kapták. Fontos megjegyezni, hogy a szintézis egy újabb kritikus pontja az eburnán váz ötödik E gyűrűjének kialakítása, mely mindkét izomer esetében mindössze 20% körüli kitermeléssel sikerült. 9

10 Ac 2 O 99% EDTA g(oac) 2 O 10 AcO 13 92% AcO IC 2 CO 2 Et 2. ab O EtO 2 C 15 EtO 2 C OAc OAc ,5% 10% OAc + + EtO 2 C AcO 13 21,5% 18 8% 5. ábra A szintézis utolsó két lépésében a 18-hidroxi-eburnamonint (20) LiAl 4 -tal redukálva kapták az eburnaminol (5b) és a 16-epi-eburnaminol (5a) 2:1 arányú elegyét, melyből savanyítás 10

11 hatására a racém larutenin (6) keletkezett (korábban 6 a (+)-larutenzint jelentette), miközben a 16-os szénatomon epimerizáció történt. Szerzők megjegyzik, hogy az eburnaminol és az epi-eburnaminol a szintézis során viszonylag könnyen laruteninné alakíthatók, mely érdekes megfigyelésre adhat okot. Előfordulhat, hogy a (+)-larutenin (6) természetbeni előfordulásának az az oka, hogy a növényből történő izolálási eljárás során keletkezik szintetikus úton. Ebben az esetben maga a növény nem is tartalmazná az alkaloidnak minősített anyagot. Erre azonban közvetlen bizonyíték nem áll rendelkezésre. (Itt szeretném megjegyezni, hogy a kísérleti munkám során előfordult olyan eset, hogy az izolarutenzin a 31a+31b epimer alkohol elegyből spontán reakcióval keletkezett.) aoet EtO O 21 + O O % 19%! O 20 LiAl 4 TF O % Cl 2. bázisfelszabadítás 6 62% O 5b 5a C(16)O 60% C(16)O 30% 6. ábra 11

12 3. Izolarutenzin,2 (21-epi-larutenin): Ugyancsak Lounasmaa és munkatársai munkájában jelenik meg elsőként az izolarutenzin (22) mint melléktermék a ( )-eburnamonin (1) (korábban 1 a (+)-eburnamonint jelentette) szintézise során (7. ábra). 21 O ábra Szerzők a Schut és munkatársai által leírt úgynevezett Schut-enaminból (24) indultak ki. (Itt említeném meg, hogy a 23 Wenkert-enamin és dezetil analógjának igen nagy irodalma van, mind előállításuk mind különféle alkaloidszintézisek kiindulóanyaga tekintetében. Ennek legjobb irodalmi összefoglalását Szántay Csaba 21 és emes András dolgozták ki.) 9 8 7b 7a a 12 12a 12b ábra 12

13 24 IC 2 CO 2 Et + DIPEA 25 CO 2 Et 26 CO 2 Et IC 2 CO 2 Et + ab 4 12b + EtO 2 C 27 CO 2 Et EtO 2 C 28 (42%) CO 2 Et O EtO 2 C + EtO 2 C + EtO 2 C EtO 2 C 29 (16%) 9 (21%) 30 (5%) 9. ábra Az alkilezést (9. ábra) etil-(jódacetát)-tal végezték el az usson 35 és munkatársai által leírt módszer alapján. Ekkor melléktermékként kapták a diésztert, mely alkalmasnak látszott az eburnamonin (1) előállítására. A feltételezés ugyanis az volt, hogy 12b--nel cisz térállású karbetoximetil csoport kemoszelektíven etilcsoporttá redukálható. Ehhez elsőként a kitermelést növelték meg úgy, hogy a dialkilezést 1 lépésben végezték el azáltal, hogy a 13

14 monoalkilezett terméket (25) etil-diizopropil-amin (DIPEA) segítségével deprotonálták, majd a kapott 26 enamin egy másik molekula etil-(jódacetát)-tal reagált. A reakcióelegyet ab 4 - tal redukálva négy anyag keverékét kapták, majd tisztítás után a 28 diésztert aoet-tal etanolban 29 laktámmá alakították (10. ábra). Annak ellenére, hogy a 29 vegyületben a D és E gyűrűk anellációja a nem természetes transz, mégis kémiailag különbözővé alakították a két karbonil csoportot. A 29 laktámot LiAl 4 -tal redukálva kapták a 31b és 31a anyagok 2:1 arányú elegyét. Az alkoholkeveréket Caglioti 37 módszere alapján 1,5 ekvivalens tozilhidrazinnal forralták etanolban, amikor a tozilhidrazon redukciójával várható 32 vegyület helyett a 22 izolarutenzint kapták. Ezt a kísérleti tapasztalatot a 31a és 31b intermedierek szerkezetigazolására használták fel. 28 aoet EtO 100% 29 LiAl 4 TF 100% O 16 O 31b 31a C(16)O C(16)O 31b : 31a = 2 : 1 31a+b 1. Ts 2, EtO, 2. ab 4 12b 1 1. Ts 2, EtO, 2. ab 4 O % 10. ábra 14

15 II. fejezet Az enammóniumsók előállításának és reakcióinak külön irodalma nincs, mivel ezek teljesen újszerűek a szerves kémiában. Csak az előállításukhoz használt reagensek ismertek. Mindezek figyelembevételével az aktuális irodalmi hivatkozásokat az elméleti rész második fejezetében adom meg. 15

16 ELMÉLETI RÉSZ I. fejezet Az irodalmi analógiákat figyelembe véve kutatómunkám során célul tűztem ki egy egyszerűbb és nagyobb hozamú alternatív szintézis kidolgozását az izolarutenzinre (22) illetve esetlegesen a természetes larutenzinre (6) nézve. Ehhez fel kívántam használni a Kutatócsoport széleskörű tapasztalatait az eburnánvázas alkaloidok területén. Célul tűztem ki egy olyan intermedier előállítását, melyben két különböző szubsztituens található az elsőként a Schut és munkatársai által triptaminból előállított enamin (24) 1-es pozíciójában (11. ábra) IC 2 CO 2 Et 4h, 110 C O 33 O ab 4 EtO 89,7% ao 25 CO 2 Et ab +I - 4 EtO + C 2 Cl 2 68% EtO 2 C 9 BrC 2 CO 2 Et + Br - CO 2 Et O EtO 2 C O CO 2 Et ábra 16

17 Az 1-es helyzetben etoxikarbonilmetil csoportot tartalmazó 25 immóniumsót a usson 35 és munkatársai által kidolgozott módon készítettem el, mivel a Wenkert 38 által leírt módszer kihozatala sokkal kisebb volt, ráadásul maga az eljárás is bonyolultabbnak bizonyult. A 25 immóniumsó redukcióját etanolban végezve egy nem várt és az irodalomban eddig ismeretlen 33 vegyületet kaptam, míg a reakciót C 2 Cl 2 -EtO elegyben megismételve a várt 9 termék keletkezett. A másik szubsztituens bevitelére a Szabó Lajos 39 és munkatársai által a Schut és Wenkert-enaminokra korábban már alkalmazott (3-bróm-2-hidroxiiminopropánsav)-etilészter (35) 40 látszott leginkább alkalmasnak. A Kutatócsoport tapasztalata az volt, hogy az 1- es helyzetben lévő alkil szubsztituens elősegíti a másik belépő szubsztituens szelektív gyűrűzárását az indol nitrogénre. Ez a mi esetünkben igen hasznos lett volna, de a 26 enaminból kiindulva a várt 34 terméket nem sikerült előállítanom Et 3 + Br - ab 4 68% 90% EtO 2 C O EtO 2 C O ao 2. AcO 68% dekalin 74% O 2 C O 38 39a C kedvezőtlen 39b 12. ábra 17

18 A sikertelen próbálkozás után úgy döntöttem, hogy az alkilezési sorrendet megfordítom. Ez azért tűnt célszerűnek, mert a Kutatócsoport korábban már kidolgozta a (3- bróm-2-hidroxiiminopropánsav)-etil-észterrel (35) 40 történő alkilezést a 24 Schut-enaminra 39. A körülményeket optimalizálva sikerült az alkilezés hozamát 90%-ra növelnem 2. Ezzel a módszerrel kaptam a 36 immóniumsót (12.ábra), melynek redukciójával a 37 vegyületet állítottam elő. Az oximészter hidrolízisével kaptam a 38 oximkarbonsavat, melyet dekarboxilezve előállítottam a 39a telített nitrilszármazékot. A Kutatócsoport tapasztalata 39 az volt, hogy a telített 39a és 39b nitril-imin tautomerek egyensúlya jelentősen a nitril forma felé van eltolva. A vázolt metodika két problémát vetett fel a larutenin szintézise szempontjából. Egyrészt a 39a vegyületre egy oxidációs reakciót kellett kidolgozni, melyre később szeretnék visszatérni, másrészt a telített vegyületek tautomer egyensúlya a számunkra kedvezőtlen forma irányában van eltolódva. Feltételeztem, hogy a C= kettőskötés jelenléte úgy változtatja meg a térbeli viszonyokat, hogy a zárt imin lesz a stabilisabb. Ezért megpróbálkoztam a telítetlen 36 vegyületből hasonló lépésekkel eljutni a telítetlen 41a nitril származékhoz (13. ábra) ao 2. AcO + Cl dekalin O 2 C O 40 41a C + Cl 41b kedvező + Cl ab 4 39a Bruttó kitermelés 70% 13. ábra 18

19 A telítetlen 40 oximkarbonsav dekarboxilezésével kapott 41a vegyület IR spektrumában csak nyomokban volt megfigyelhető 2290 cm -1 -nél a nitril jele, hiányzott az indol és cm -1 között megjelentek az iminre jellemző sávok. Ekkor a 41b szerkezetet tételeztem fel. Ellenőrzésképpen redukáltam (41b)-t, amikoris az ismert 39a anyagot kaptam, melynek IR spektrumában 2250 cm -1 -nél megjelent a nitrilsáv, míg az MR spektrumban 8,1 ppm-nél volt megfigyelhető az indol. A bruttó kitermelés a 36 alkilezett intermedierre vonatkoztatva 70%. Az előbbiekben előállított telítetlen imino-dezetileburnánvázas vegyületből készíthető enamin tisztasága a további etil-(jódacetát)-os reakció szempontjából kulcskérdés volt, továbbá a vegyület szerkezetigazolását is el kellett végeznem, ezért 41b terméket meg kellett tisztítanom (14. ábra). 41a + 41b 10% ao 66% + 42a C 42b MeO, ClO 4 vagy Cl, Mg(ClO 4 ) 2 10% ao ClO 4 + ClO 4 - ClO a C 43b 14. ábra Először metanolos oldatból perklórsavval készítettem el a 43a + 43b immónium perklorátot. asonló eredményre jutottam tömény sósavas oldatból Mg(ClO 4 ) 2 -tal is. A perklorát só FT- IR spektruma nyomokban tartalmaz 2251 cm -1 -nél nitrilsávot, az indol hiányzik, továbbá 1626 cm -1 -nél jelentkezik a C= + és 1545 cm -1 -nél a C= jele. A vegyület 1 és 13 C MR vizsgálata érdekes eredményt adott. 19

20 A vegyület spektrumát oldhatósági problémák miatt DMSO-ban vették fel. Ekkor 12,35 ppmnél jelentkezett az indol és 164,5 ppm-nél az sp hibridállapotú nitril szénatom. Az indol jele a telített formához képest jelentősen eltolódott, ami delokalizációra utal az indol nitrogén és az imínium nitrogén között. + ClO 4 - ClO b C 43a 39b 39a C 15. ábra Mindezek alapján arra a következtetésre jutottam, hogy a 43a és 43b nitril-imin tautomerek egyensúlya erősen az imin irányba van eltolódva, de dipoláris aprotikus oldószerekben a nitril forma a stabilisabb (15. ábra). Ez az egyensúlyeltolódás igen kedvező a larutenin szintézise szempontjából, hiszen 43b esetén az eburnán váz E gyűrűje már kialakult, ez pedig visszaszorítja a kellemetlen mellékreakciókat, illetve kiküszöböli a Lounasmaa szintézis egyik kritikus lépését, hogy tudniillik az E gyűrű kialakítását csak 19%-os kitermeléssel sikerült megvalósítani. Emlékeztetni szeretnék arra, hogy a telített vegyületnél az egyensúly a másik (nitril) irányába van eltolódva, emiatt akkor nem lehetett az imino-dezetileburnánból a 16 (20)- dezetilvinkamont előállítani. A szintézis következő lépése a 42a és 42b tautomer enaminok reakciója volt etil- (jódacetát)-tal (16. ábra). 20

21 42a + 42b 1. IC 2 CO 2 Et, 5 óra + 2. ab 4 EtO 2 C 44 22,2% CO 2 Et EtO 2 C 45 1 C + EtO 2 C C O C ,4% 9,6% 0,2% a 24,1% 48 4,9% C O 16. ábra A kapott anyagkeveréket, amennyire csak lehetett, megtisztítottam a reagens feleslegétől, majd ab 4 -tal redukáltam. Kromatográfiás úton elválasztottam a termékeket a kiindulási anyag redukáltjától (39a) és az oxidációs mellékterméktől (48). A melléktermék az enamin gyökös oxidációjával keletkezik, melynek mechanizmusát Danieli 41 és munkatársai igazolták. 21

22 A redukciós termékeket ismételt kromatografálással választottam el egymástól. Ezek rendre a 44 transz szubsztituált-iminoeburnán származék, az 1-es helyzetben kétszeresen alkilezett (45) ill. az indol nitrogénen alkilezett 46 transz indolokinolizidin származékok, továbbá a 47 transz eburnamonin származék. A termékek szerkezetét 1, 13 C MR és tömegspektroszkópia segítségével igazoltuk b a a e C CO 2 Et b a 5 a 1 e C EtO 2 C 46 12b O a 1 a e C ábra A 45, 46 és 48 vegyületekben a transz C/D gyűrűkonformációt (17. ábra) a 12b- és a 7-C kémiai eltolódásai igazoltak az MR spektrumban. A 46 termékben az 1- protonnak a 2- protonokkal való spin-spin kölcsönhatása mutatja, hogy az 1- proton ekvatoriális állású. A 45 termékben az 1-es szénatomon levő szubsztituensek sztereokémiája OE kísérletekkel határozható meg. A 12b- proton besugárzása OE kölcsönhatást jelez a 13- protonokkal. Ennek oka jól látható a térbeli ábrán, hiszen az axiális állású 12b- proton az ekvatoriális állású 13- hidrogénekkel a molekula azonos térfelén helyezkedik el. Ehhez hasonlóan a 48 22

23 termékben OE kölcsönhatás figyelhető meg a 12b- proton és az O proton között. Ennek alapján az O csoport ekvatoriális állású (cisz sztereokémiájú 12b- protonhoz képest). 6 a 3 a CO 2 Et 18 O 6 a 3 a C 18 EtO 2 C ábra A 44 illetve 47 vegyületekben a transz C/D és D/E gyűrűkonformációt (18. ábra) a 3- proton, valamint a 6-C és 18-C szenek kémiai eltolódásai alapján lehet alátámasztani. A továbbiakban a 44 szubsztituált imint kvantitatíven a 29 laktámmá hidrolizáltam (elvben Pinnér reakcióval 47 is 29 észterré alakítható), majd LiAl 4 -tal redukáltam TF-ban (19. ábra) Cl, 2 O 2. ao 100% 21 O EtO 2 C 29 LiAl 4 100% 1. 5% Cl 2. 4 O 69% O 31b 31a O C(14)O C(14)O 31b : 31a = 2 : O ábra 23

24 Ekkor a 31b és 31a 14-epimer alkoholok 2:1 arányú elegyét kaptam (a Lounasmaa-féle számozás szerint 16-epimer alkoholok). Az epimer-elegyet 5%-os vizes sósavval kezelve, majd 4 O-dal lúgosítva a molekula 14-es szénatomján epimerizációval, majd vízeliminációval együtt járó gyűrűzáródással a 22 izolarutenzint kaptam 69%-os kitermeléssel. e a a O 22 a a 20. ábra Az izolarutenzinről (22) készített 1 és 13 C MR valamint a tömegspektrum is egyezik az irodalmi adatokkal. A 20-as és a 21-es szénatomok konfigurációja többek között a 17 (a térbeli ábrán 17, mivel ott az enantiomert ábrázoltam) és 21-es protonok OE effektusából határozhatók meg (20. ábra). A következőkben néhány szót szólnék azokról a kísérletekről, melyek célja az előbb vázolt szintézis egy pontján olyan változtatást beiktatni, mely részben megváltoztatja a 20-as és 21-es szénatomokon lévő szubsztituensek transz sztereokémiáját a laruteninnek megfelelő cisz sztereokémiává. 1. Redukció ab 3 C-del Jól ismert, hogy a cianobórhidrid enyhébb és ezáltal szelektívebb redukáló ágens, mint a ab 4. Az irodalomban ismert és viszonylag széles körben alkalmazták többek között enaminok redukciójára is. Célszerű lenne a jövőben ezt az utat kipróbálni, de jelen dolgozat írásakor még nem végeztem kísérleteket ezen a területen. 24

25 2. Redukció (aktivált) cinkkel Az irodalomban több példa is van cisz származékok előállítására cinkes vagy aktivált cinkes redukció segítségével. Ennek tükrében megismételtem a 42a és 42b tautomer enaminok reakcióját etil-(jódacetát)-tal, majd a kapott anyagkeveréket cinkkel és cccl-dal redukáltam C 2 Cl 2 -etanol 1:1 arányú elegyében (21. ábra). 42a + 42b 1. IC 2 CO 2 Et, 5h 2. Zn, cccl EtO : C 2 Cl 2 1 : 1 3. bázis EtO 2 C a ,2% 5% 1,5% 15,7% 4,5% 49 3% 21. ábra A kapott redukciós termékek közül csak a 49 észter új anyag, mely az irodalomban addig ismeretlen transz eburnán származék volt. Tekintettel arra, hogy az így kapott valamennyi termék sztereokémiája transz, ezért ezt a módszert elvetettem. 3. Imin Keton transzformáció; nitril oxidáció; keton oxidáció Érdeklődésem homlokterében továbbra is a 42a és 42b tautomer enaminok etil- (jódacetát)-os alkilezési reakciója volt. Kérdés, hogyan lehet a reakciót bizonyos módosítással hatékonyabbá tenni. Kézenfekvőnek látszott, hogy a korábban sokkal tisztább formában és sokkal nagyobb hozammal előállított 39a telített nitril származékot oxidáljuk, annál is inkább, 25

26 mivel Kalaus György 49 és munkatársai korábban sikeresen alkalmazták a dikromátos oxidációt ecetsavban analóg vegyületekre. 39a C 1. a 2 Cr 2 O O AcO 30 perc 2. ClO 4 95,5% 43b + ClO ábra Tapasztalatom szerint a 39a vegyületet nátrium-dikromáttal oxidálva forró ecetsavban fél óra alatt szinte kvantitatíve a telítetlen 43b imin-perklorátot szolgáltatja (22. ábra). A vegyület tömeg- és IR spektrumai az imint igazolják, míg az MR-ben a korábban tapasztalt gyűrűfelnyílás volt megfigyelhető dipoláris aprotikus oldószerben. A sikeres oxidáció megvalósítása igen nagy előrelépés, mivel az így kapott anyag összehasonlíthatatlanul tisztább és sokkal nagyobb hozammal nyerhető, mint a telítetlen vegyületeken keresztül kapott 43b só. + - O + BF ClO 4 4 ClO 4 acetonitril O 43b ábra A szintézis egy másik kritikus pontja a nitril-imin tautoméria. Az a tény, hogy a kiindulóanyag, (42b tautomer forma) már tartalmazza a kívánt E gyűrűt, igen kedvező. Viszont a tautoméria folytán ez az E gyűrű könnyen felnyílhat és tág teret biztosít a 26

27 mellékreakciók számára. Ismeretes továbbá, hogy az eburnamonin származékokban (pl. 29) már nem lehetséges a gyűrűfelnyílás, ezért kívánatos lett volna az imin funkció laktámmá alakítása (23. ábra). Az irodalomban 50 található példa ezen transzformációra. Doyle és munkatársai a benzofenon-imint nitrozónium-tetrafluoroboráttal (O + BF - ) kezelték, amikoris a benzofenont kapták. Ennek tükrében kísérletet tettem a 43b imin-perklorát átalakítására a megfelelő laktám imíniumsóvá (50). Sajnos azonban ez a kívánt reakció nem volt sikeres. További kísérletet végeztem a kívánt laktám-imíniumsó (laktám-enamin) előállítására. Az irodalom több példát hoz indolokinolizidin enaminok előállítására az ún. Fujiioxidációval. Kérdéses volt, hogy az ötödik "E" gyűrű kialakulása után vajon lehetséges-e az oxidáció (24. ábra). 1. 5% AcO, g(oac) 2 + ClO 4 - O aclo 4 O % AcO, g(oac) 2 + ClO 4 - O O EtO 2 C EtO 2 C ábra usson 51 és munkatársai a dezetil-eburnamonint (51) jó termeléssel oxidálták g(ii)-acetát segítségével 5%-os vizes ecetsavban 1 óra alatt 80 C-on. Ezt figyelembe véve megkíséreltem a 29 laktámésztert oxidálni, majd egy szelektívebb reagens segítségével redukálni ciszszármazékká, de az oxidáció sikertelen volt. 27

28 2. Kísérlet az izolarutenzin (22) larutenzin (6) epimerizációra Miután sikertelen volt a köztitermékek átalakítása, ezért a végterméket próbáltam epimerizálni. Lounasmaa 52 és munkatársai az 1-es helyzetben szubsztituált indolokinolizidin észtert (53) epimerizálták a 12b szénatomon. Trifluorecetsavban történő forralással kapták a megfelelő epimert (54) (25. ábra). MeOOC 53 12b 1 CF 3 COO 78% MeOOC 54 12b 1 CF 3 COO O O ábra Kísérletet tettem az izolarutenzin (22) epimerizálására trifluorecetsavban larutenzinné (6). Szobahőmérsékleten visszakaptam a kiindulási anyagot, forralva a molekula elkátrányosodott. Kawaken 53 és munkatársai egy transz homoeburnamonin származékot epimerizáltak cisz diasztereomerré metanolban melegítve para-toluolszulfonsav jelenlétében. Ebben a példában fontos, hogy a kinolizidin bázikus jellegét megszüntették azáltal, hogy savamiddá alakították. Esetünkben célszerűbbnek látszott az (4)-oxid képzés, miután az irodalomban 54,55 erre több példa is volt. A jobb analógia miatt a Moldvai István és Szántay Csaba 55 által alkalmazott módszert választottam (26. ábra). 28

29 1. m-cpba ao O MeO p-toluolszulfonsav 6 O ábra Az izolarutenzint (22) m-klór-perbenzoesavval kezelve diklórmetánban az izolarutenzin-(4)- oxid (55) képződik, melyben a kinolizidin bázikus jellege megszűnt. Ez utóbbit metanolban melegítve 65 0 C-on para-toluolszulfonsav jelenlétében a várt átalakulás nem következett be. II. fejezet Az alkaloidszintézisek 21 során gyakran szerepeltek indolokinolizidin enaminok, úm. a Wenkert, illetve Schut által leírt (23 ill. 24) és róluk elnevezett enaminok. Ezek a molekulák az 1-es helyzetben elektrofilekkel lépnek reakcióba 56. Ilyen elektrofil alkilezések (pl. etil- (jódacetát), akrilnitril) gyakran szerepeltek az alkaloidszintézisek során. Az első fejezetben tárgyalt izolarutenzin totálszintézisének 2 kulcslépése a imino-dezetilenamin (42b) reakciója volt etil-(jódacetát)-tal. Kézenfekvőnek látszott kipróbálni a jobb kilépő csoportot tartalmazó (64)-gyel jelölt triflát reagenst alkalmazni. Az irodalomban 57,58 igen kevés példa van arra, hogy enaminokat alkiltrifluormetánszulfonátokkal alkilezték volna. Ezek közül is csak a 27. ábrán látható reakciót emelném ki (CF 3 SO 2 O-R). Az irodalmi példában látható, hogy az enamin -szénatomja alkileződött (esetünkben ez az 1-es helyzet). Kétféle alkilezés lehetséges: nem túl erős elektronvonzó R csoport esetén ez utóbbi támad elektrofilként (58), míg erős elektronvonzó R csoport esetén (CF 3 ) a triflát rész szénatomja fog elektrofilként belépni (61). 29

30 O CF 3 SO 2 O-C 2 -(CF 2 ) O + C 2 (CF 2 ) CF 3 SO 2 O-CF O + O SO 2 CF 3 O SO 2 CF ábra 61 piridin O-C 2 -CO 2 Et + (CF 3 SO 2 ) 2 O CF 3 SO 2 O C 2 Cl ,4% 64 C 2 CO 2 Et + 64 C 2 Cl 2, Ar 1,4 ekv b 11a 12 7a 12a b , 18 CO 2 Et 19 - CF 3 SO 3 + EtO 2 C + CF 3 SO % 62,5% 2 nap 4 nap 66 0% 13% 28. ábra 30

31 Mindezek figyelembevételével a szükséges reagens a trifluormetánszulfoniloxiecetsav-etil-észter (64) volt. Ez az irodalomban 59,60 ismert vegyület, melyet etil- (hidroxiacetát)-ból (62) 61 és trifluormetánszulfonsav-anhidridből (63) állítottam elő (28. ábra). A továbbiakban a 23 Wenkert-enamint reagáltattam a 64 triflát reagenssel 6,7 C 2 Cl 2 ban, argon atmoszférában. Szobahőmérsékleten állni hagytam 2-4 napig, minden esetben 1,4 ekvivalens reagenst alkalmaztam. a a reakciót nem inert atmoszférában végezzük, akkor a reagens a levegő hatására bomlik, a reakcióelegy megsavanyodik és a kiindulási anyag oxidálódik. A megfelelő körülményeket betartva két anyag keletkezik, az általam "Wenkertenammóniumsó"-nak nevezett (65) vegyület 62,5-72%-ban, melyben az 1-es és a 12b szénatomok között megmarad a kettőskötés, ugyanakkor a karbetoximetil csoport a nitrogénre megy és ezzel egy telítetlen ammóniumsó keletkezik. Melléktermékként a 66 indol nitrogénen alkilezett és egyben a C gyűrűben oxidálódott és aromatizálódott triflát sót kaptam 0-13%-os kitermeléssel. A két terméket etanolból történő szétkristályosítással lehet elválasztani. Ezen felül mintegy 6-10%-ban visszakaptam a kiindulási anyagot is. A 65 vegyület szerkezetigazolására még később visszatérek, tekintettel annak újszerű voltára. A továbbiakban analóg alkilezőszerrel próbálkoztam. A leginkább alkalmasnak látszó irodalomban ismert metánszulfoniloxiecetsav-etil-észtert (68) 62 két lépésben állítottam elő: metánszulfonsav és ezüst-karbonát reakciójával ezüst-mezilát (67) 63 keletkezik, melyet etil- (jódacetát)-tal reagáltatva, jó termeléssel kaptam a 68 mezilát reagenst (29. ábra). 2 O 2 C 3 SO 3 + Ag 2 CO 3 85,3% 2 C 3 SO - 3 Ag + CO 2 2 O I-C 2 -CO 2 Et 67 acetonitril 75% C 3 SO 2 O-C 2 -CO 2 Et 68 + AgI ábra Megpróbáltam a 68 mezilát reagenst reakcióba vinni a 23 Wenkert-enaminnal, azonban számos általam kipróbált oldószerben, különböző hőmérsékleteken nem tapasztaltam reakciót. 31

32 Általánosan elfogadott nézet, hogy enaminok C-alkilezésének első lépése egy gyors -alkilezés, amit a köztitermék lassú C átrendeződése követ 56. Ezt figyelembe véve a 65 Wenkert-enammóniumsót, mint a C-alkilezés köztitermékét megpróbáltam átrendezni úgy, hogy a karbetoximetil csoport az 1-es helyzetbe vándoroljon. Az 30. ábrán látható 5 esetet próbáltam ki CF 3 SO b CO 2 Et - CF 3 SO absz. kloroformban forralva 2. vizes ao-ban 3. víz + trietil-amin elegyében 4. absz. toluolban KOtBu-tal 5. absz. diklórmetán + Wenkert enamin 23 CO 2 Et 30. ábra Az esetekben reakciót nem tapasztaltam, a 4-es esetben a molekula tönkrement. Az 5-ös esetben szintén nem történt reakció. Ez utóbbi azért is érdekes, mert felmerült bennem az a gondolat, hogy a 66 oxidált anyag esetleg az enammóniumsóból keletkezik a reakcióelegyben jelenlévő Wenkert-enamin (23), mint báziskatalizátor hatására. A vakpróba azonban negatív eredményt szolgáltatott. + CF 3 SO 3 - ab 4 + EtO 2 C EtO 2 C EtO 2 C : ábra 32

33 A 31. ábrán látható, hogy a 66 anyag bórhidrides reakciója a 70 illetve 71 vegyületek 3:1 arányú elegyét szolgáltatta, mely a C= és a C=C kettőskötések redukciójának eltérő sebességével magyarázható. Ez egyébként újabb bizonyíték a 66 anyag aromás jellegére. A 64 triflát reagenst a 24 Schut-enaminnal is reagáltattam hasonló reakciókörülményeket alkalmazva (32. ábra). A reagens beadagolása után a reakcióelegy megzöldül és enyhén felmelegedik, majd fél óra múlva kikristályosodik az enamin triflát sója (73). (Ez kb %-a a kiindulási anyagnak!) éhány óra múlva az általam "Schut - enammóniumsó"-nak nevezett 72 vegyület kristályosodott ki szelektíven, majd ezek után a 72 és 73 anyagok együtt kristályosodtak. A reakció akkor fejeződik be, amikor az anyalúg megsavanyodik. A két sót nem sikerült szétkristályosítani, de 10%-os aco 3 oldattal történő óvatos extrakcióval változatlanul visszakaptam a nitrogénen alkilezett triflát sót (72) és a Schut-enamint (24). Az enammóniumsó + enamin keverékből a 72 intermediert etanolból történő kristályosítással kaptam meg tiszta formában. asonlóan az előző 65 Wenkertenammóniumsóhoz, a 72 enammóniumsónál is megpróbáltam a karbetoximetil csoportot az 1-es helyzetbe vándoroltatni, de ez az általam kipróbált 4 esetben nem járt sikerrel. A következőkben szeretném összefoglalni a 65 és 72 enammóniumsók legjellemzőbb proton és szén MR adatait (33. ábra). Azt, hogy a molekulában töltött nitrogén van, mutatják a 4-es és 6-os hidrogének viszonylag nagy eltolódásai, hiszen töltetlen esetben ezek 3-3,5 ppm között lennének. A 15/13-as hidrogének szintén nagy eltolódásúak, ami ugyancsak töltött nitrogénre utal. További jellegzetesség, hogy a 15/13-as protonok jelei dd-ek, tehát a karbetoximetil csoport nem foroghat szabadon a molekulában. A nitrogén-szubsztitúció további bizonyítéka, hogy a 15/13-as hidrogéneknek a geminális csatolás mellett csak long-range csatolásai vannak. Az 1-C és 12b-C adatai a szén MR-ben igazolják, hogy mindkét molekulában kettőskötés van az 1-es és a 12b pozíciók között. / Megjegyzés: A karbetoximetil csoport helyére utaló információkat OE és long-range heterokorrelált módszerek alkalmazásával kaptuk. / A 65 Wenkert-enammóniumsóról röntgendiffrakciós felvétel készült (34a. és 34b. ábrák). Különböző vizsgálatokkal (ld. Röntgen melléklet) megállapítható, hogy a triflát anion negatív centruma közel esik az észterfunkcióhoz, de viszonylag távol van a pozitívan töltött nitrogéntől. A röntgendiffrakciós kísérletek érdekes eredményt szolgáltattak. Megállapítható volt, hogy az enammóniumsó fordított reakciókészségű, azaz umpolung enamin, és mint olyan, várhatóan nukleofilekkel lesz támadható az 1-es helyzetben. 33

34 C 2 Cl 2, Ar 1,4 ekv nap b 11a 12 7a 12a b , 16 CO 2 Et CF 3 SO 3 CF 3 SO % kb. 30% % aco extrakció CF 3 SO absz. kloroformban forralva 2. vizes ao-ban 3. absz. toluolban KOtBu-tal 4. absz. DMSO-ban KOtBu-tal CO 2 Et ábra Így a sikertelen átrendezési kísérletek jól értelmezhetők, hiszen azoknál feltételeztük, hogy a karbetoximetil csoport mint elektrofil vándorol át az 1-es helyzetbe. 34

35 b 11a 12 7a 12a b , 18 CO 2 Et 19 - CF 3 SO b 11a 12 7a 12a b , 16 CO 2 Et 17 - CF 3 SO (ppm): (ppm): 4- ax : 3.61 (m, 1, J = z) 4- eq : 4.45 (m, 1, J = z) 6- ax : 3.88 (m, 1, J = z) 6- eq : 4.74 (m, 1, J = z) 15- A : 4.12 (dd, 1, J = z) 15- B : 4.43 (dd, 1, J = z) 17-2 : 4.22 (q, 2, J = 6.8 z) 18-3 : 1.28 (t, 3, J = 6.8 z) Indol : 9.82 (bs, 1). 1-C: C: C: C: C: b-C: C: C: C: C: C: (J CF =321 z). 1-: 6.61 (dd, 1, J = z) 4- ax : 3.71 (m, 1, J = z) 4- eq : 4.51 (m, 1, J = z) 6- ax : 3.78 (m, 1, J = z) 6- eq : 4.66 (m, 1, J = z) 13- A : 4.38 (dd, 1, J = z) 13- B : 4.65 (dd, 1, J = z) 15-2 : 4.33 (q, 2, J = 6.8 z) 16-3 : 1.32 (t, 3, J = 6.8 z) Indol : (bs, 1). 1-C: C: C: C: C: b-C: C: C: C: C: C: (J CF =321 z). 33. ábra 35

36 Röntgen melléklet: Konstitúció bizonyítása: 1-Etil-5-etoxikarbonilmetil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo[2,3- a]kinolizin-5-ium -trifluormetánszulfonát (65) A röntgendiffrakciós szerkezet-analízis kimutatta 72, 73 (34a és 34b ábrák, 1. táblázat), hogy a triflát-anion az észterfunkció karbonil szenéhez közel helyezkedik el a következő távolságokat képezve: S20. C16 = 4,533(3), S20. O21 = 4,457(3), O23. C16 = 4,072(4), O23. O21 = 3,684(4), O23. 5 = 4,006(4) Å; S20 és 5 atomok között az aszimmetrikus egységben 5,719(2) Å, míg két szomszédos aszimmetrikus egységnél 5,267(2) Å a távolság. Ez stabilizálja a vegyületet és megakadályozza a várt C- intermolekuláris átalkileződést a reakcióban umpolung jelenséget kiváltva a C1 szénatom. A felsorolt kölcsönhatásokon túl a szerkezetet az alábbi erősebb-gyengébb hidrogénhidak stabilizálják: O = 2,20(1), O A = 2,508(9), O B = 2,493(4), O B = 2,56(1), O B = 2,356(6) Å. 1. táblázat A meghatározott szerkezetek kristálytani adatai és a szerkezetmeghatározások paraméterei. Vegyület 65 Összegképlet C O 5 F 3 S Molekulatömeg 488,52 ullámhossz, 1,54184 Å őmérséklet 293(2) K Kristály rendszer Monoklin Tércsoport, Z P2 1 /n, 4 Elemi cella paraméterei a =14,910(2) Å b =10,299(1) Å c =15,184(1) Å = 92,93(1) o Elemi cella térfogata, V 2328,6(4) Å 3 Cella meghat. tartománya 2,92-27,01 o Sűrűség (számított) szám 1,393 gcm -3 Abszorpciós koefficiens, 1,774 Kristály méret 0,45x0,24x0,18 mm Adatgyűjtés tartománya 4,05-75,71 o Gyűjtött reflexiók száma 5026 Független reflexiók száma 4839 [R int =0,0214] Absz. Korr. max. és min. transz. 0,988 és 0,876 Reflexió/megkötés/paraméter 4467 / 0 / 305 S (jósági tényező) 1,084 Extinkciós koefficiens 0,0020(3) R index (I>2 I ) R=0,0529, R w =0,1556 R index összes adatra R=0,0658, R w =0,1683 Elektronsűrűségi min. és max. 0,440 és -0,470 eå -3 36

37 37

38 38

39 34a. ábra A 65 molekula az aszimmetrikus egységben 39

40 40

41 34b. ábra A molekulák illeszkedése az elemi cellában a b krisztallográfiai tengely felől nézve. A triflát-anion atomjainak sugarát megnövelve mutatja az ábra. A kén, oxigén, nitrogén és a triflát-anion szénatomja árnyékolt. 41

42 + 65 KO / KC EtO, 2 O + COO- Cl, EtO + COOEt Cl - 75 (50% / 99%) 91% KO / KC EtO, 2 O + COO- Cl, EtO + COOEt Cl (39% / 88%) 86% 35. ábra 42

43 A továbbiakban szerettem volna preparatíve bizonyítani a fordított reakciókészséget. Legegyszerűbbnek tűnt a cianiddal, mint nukleofillel való reakciókészség vizsgálata. Reakció cianid ionnal protikus közegben (35. ábra): Először vizes-alkoholos közegben reagáltattam az enammóniumsókat KC-dal. Ekkor egyszerű lúgos észterhidrolízis eredményeképpen a 75 illetve 77 belső sók keletkeztek. Vizesalkoholos KO-dal gyengébb kitermeléssel kaptam az ikerionokat. Oldhatósági problémák miatt sokáig kérdéses volt, hogy van-e a molekulában indol vagy nincs. Másképp fogalmazva: karboxilát+indol vagy karbonsav és só az indol nitrogénen a helyes szerkezet. Ennek eldöntésére megpróbáltam a feltételezett belső sókat visszaészterezni. Az a tény, hogy 75 illetve 77 diazometánnal nem észterezhető, csak sósavas etanollal mutatja, hogy a belső sók karboxilátok és nem karbonsavak. Időközben az ismételt MR mérések igazolták az indol jelenlétét, így a belső sók szerkezetei igazolódtak. A 76 illetve 78 kvaterner ammóniumsók léte igazolja, hogy az enammóniumsók stabilitása nem függ az anion minőségétől. Reakció cianid ionnal dipoláris aprotikus közegben (36. és 37. ábra): Megismételtem a cianidos reakciót absz DMF-ban szobahőmérsékleten, inert atmoszférában. A 65 Wenkert-enammóniumsóból kiindulva 1 terméket kaptam, melynek szerkezetét IR, MS és MR mérésekkel igazoltunk (ld. megjegyzést később). Ezek alapján megállapítható volt, hogy a nitril az 1-es pozícióba ment és eközben a karbetoximetil csoport a 12b helyzetbe vándorolt. Az MR vizsgálatok igazolták, hogy a C és D gyűrűk transz konformációjúak, a nitrogén nemkötő elektronpárja és az etilcsoport állású (térbeli ábrán mindkettő axiális), míg a karbetoximetil és nitril csoportok állásúak (térbeli ábrán axiális karbetoximetil illetve ekvatoriális C). A reakciótermék igazolja az umpolung enamin jelleget, hiszen ionos mechanizmust feltételezve a nukleofil cianid anion az 1-es pozíciót támadta. Ellenőrzésképpen a normál reakciókészségű Wenkert-enamin sósavas sóját (80) KC-dal reagáltatva a nukleofil a 12b pozícióval reagálva a 81 vegyületet adja, ahol a C és D gyűrűk konformációja szintén transz lesz. 43

44 + COOEt - CF 3 SO 3 12b KC, absz. DMF 16 Ar, 25 o C 1 EtO 2 C 14 C % C/D gyűrűkonformáció transz + Cl KC, 2 O 25 o C C b % C/D gyűrűkonformáció transz 7 12b EtO2 C a C a e OE 4 e 2 a b a a C ábra 44

45 + COOEt - CF 3 SO 3 KC, absz. DMF Ar, 25 o C 72 C 82 23,1% + 14 EtO 2 C C ,6% 12b 1 C/D gyűrűkonformáció cisz EtO 2 C C ,5% 12b 1.. C/D gyűrűkonformáció cisz 2 + EtO 2 C 85 12b.. 5,3% C/D gyűrűkonformáció cisz 13 1 OE 6ax -14 -gauche EtO 2 C ax ekv... 6 e b C a a e OE 4ax -14 -gauche.. CO 2 Et 4 14 a 12b 1 a C a 2 83 cisz 1 84 cisz ábra 45

46 A 72 Schut-enammóniumsót hasonló körülmények között KC-dal reagáltatva (37. ábra) 4 terméket szolgáltatott, melyeket kromatográfiásan választottam el egymástól és szerkezetüket IR, MS és MR mérésekkel igazoltuk (ld. Megjegyzést később). Ezek alapján megállapítható volt, hogy a dezetil sorban is a nukleofil cianid anion az 1-es szénatomot támadta, amely vagy a nitrogénen lévő szubsztituens eliminációjával kombinálódott (EtOAc elimináció, terméke a 82 nitril-enamin), vagy C12b átrendeződéssel folytatódott (termékei a 83 és 84 diasztereomerek), vagy kisebb mértékben az utóbbiak további C eliminációt szenvedve 85 terméket adták. A 83 termék abban különbözik a 84 diszubsztituált intermediertől, hogy előzőben a C és D gyűrűk a ritkább cisz 1 konformációjúak, míg utóbbiban cisz 2 konformációjúak, az 1-es és 12b szeneken lévő szubsztituensek a 83 termékben cisz (térbeli ábrán axiális C, ekvatoriális karbetoximetil), míg a 84 anyagban transz (térbeli ábrán axiális nitril, axiális karbetoximetil) állást vesznek fel. A 85 termékben a C/D gyűrűkonformáció szintén cisz. Megjegyzés: A 79 és 81 vegyületekben az etil és nitril csoportok, a 83 és 84 vegyületekben a karbetoximetil és nitril csoportok jelenléte és helyzete továbbá a 82 és 85 (a 75 és 77 belső sóknál is) vegyületekben a D gyűrű kettőskötésének helyzete OE, proton-proton lecsatolt, heterokorrelált és long-range heterokorrelált kísérletekkel határozhatók meg. A szubsztituensek sztereokémiája valamint a C és D gyűrűk konformációs analízise a jellegzetes 13 C kémiai eltolódások és OE kapcsolatok alapján határozhatók meg. A 79 és 81 termékekben a transz C/D gyűrűkonformációt a 12b és 7-es szenek kémiai eltolódásai igazolnak. Ugyancsak ezt a sztereokémiát támasztja alá a 79 intermedierben a 16- os hidrogén és a 4-es axiális hidrogén közötti OE kapcsolat. A 83 és 84 diszubsztituált vegyületekben a cisz 1 és cisz 2 sztereokémia miatt a 12b helyzetben lévő karbetoximetil csoportnak -gauche effektusa van a 6-os szénatommal a 83 termékben illetve a 4-es szénatommal 84 anyagban. Ennek megfelelően besugározva a 14-es protonokat OE effektusok figyelhetők meg a 6-os axiális protonon (83)-ban és a 4-es axiális protonon (84)-ben. A reakciótermékek térbeli ábrázolásával értelmezni tudjuk a KC-os reakciók során az egyes termékek keletkezésének okát. Jól látható, hogy mind a 83, mind a 84 vegyületekben az 1-es helyzetben lévő nitril szubsztituens transz diaxiális viszonyban van a 2-es helyzet axiális protonjaival, amely lehetővé teszi a C eliminálását. Az etiles sorban kapott 46

47 triszubsztituált 79 vegyületben az 1-es helyzetben lévő nitril csoport ekvatoriális állású, ezért nem lehetséges elimináció. Mind az 1-es helyzetben szubsztituált enaminnak (82 nitril enamin ), mind az 1-12b diszubsztituált termékeket ( 79, 83, 84 számmal jelölt anyagok) eredményező reakcióknak nagy jelentősége van a preparatív szerves kémiában. Példának okáért számos 1-es helyzetben nitril csoporttal szubsztituált indolokinolizidin származék szerepel köztitermékként vagy kiindulóanyagként az irodalomban 64 vinkamin-tipusú molekulák szintézisében. A korábbi esetekben sohasem sikerült a nitril csoport bevitele egyszerű szubsztitúcióval, hiszen minden esetben a gyűrűzárás előtt a kiindulási anyagra vitték fel a kívánt helyettesítőt. Reakció karbanionnal aprotikus közegben, analóg enammóniumsók előállítása (38. és 39. ábra) Kiterjesztettem a kísérletsorozatot más nukleofilekre úm. az etilacetátból lítiumdiizopropilamiddal (LDA) képzett 86 karbanionos reagensre (38. ábra). A 72 Schutenammóniumsót reagáltattam a karbanionnal TF-os közegben alacsony hőmérsékleten, amikor a 87 -oxoésztert kaptam. Ebben az esetben tehát a nukleofil nem az 1-es helyzetet támadta, hanem az észterfunkció karbonil szénatomját. Ez valószínűleg azzal magyarázható, hogy a karbanion mint kemény nukleofil a keményebb elektrofil centrummal reagál, ami jelen esetben a karbonil szén. A teljesség kedvéért a normál reakciókészségű dezetil-enamin triflát sóját (73) is reagáltattam a 86 karbanionos reagenssel. Ekkor jó termeléssel kaptam a 88 vegyületet melyben a C/D gyűrűkonformáció transz. A térbeli ábrán jól látható, hogy a nitrogén nemkötő elektronpárja és a 12b pozícióban lévő karbetoximetil csoportok transz diaxiális viszonyban vannak. A továbbiakban vizsgálatokat folytattam analóg enammóniumsókkal (39. ábra). Célszerűnek tűnt az enammóniumsó észterfunkciójának módosítása egy olyan észterre, mely általában más mechanizmus szerint képződik illetve hidrolizál. Ilyen észter a terc-butil-észter. Ehhez elő kellett állítanom a 92 triflát reagenst, mely az irodalomban ismert vegyület. A reagens előállításának első lépése a 89 terc-butil-(brómacetát) reakciója hangyasavval. Az ekkor kapott 90 formiloxiecetsav-terc-butil-észter deformilezését aco 3 -os hidrolízissel végeztem el. A 91 terc-butil-(hidroxiacetát)-ot folyamatos extrakcióval (perforálás) nyertem ki. 47

48 (ipr) 2 + BuLi TF + - LDA + Bu C 3 COOEt Li C 2 -CO 2 Et + (ipr) 2 86 O CO 2 Et + COOEt - CF 3 SO TF 20% + CF 3 SO CF 3 SO TF 90,8%.. 73 EtO 2 C 88 C/D gyűrűkonformáció transz.. 12b EtO2 C a ábra 48

49 Br-C 2 -CO 2 tbu + COO Et 3 OC-O-C 2 -CO 2 tbu EtOAc ,6% aco 3 Éter, víz 78,5% O-C 2 -CO 2 tbu 91 (CF 3 SO 2 ) 2 O 63 piridin, C 2 Cl 2 58,5% CF 3 SO 2 O-C 2 -CO 2 tbu 92 + piridíniumtriflát C 2 Cl 2, Ar 1,4 ekv CO 2 tbu - CF 3 SO % ,2% Li C 2 CO 2 Et + KC, absz. DMF Ar, 5 óra 86 C.. + tbuo 2 C C.. + tbuo 2 C C 82 11,3% 94 8,9% 95 10,4% C/D gyűrűkonformáció cisz 1 C/D gyűrűkonformáció cisz ábra 49

50 PhC 2 Cl / ai 2. ab % C/D gyűrűkonformáció transz O + (CF 3 SO 2 ) 2 O 63 2,4,6-trimetil-piridin - 60 o C 97 OSO 2 CF ábra Az utolsó lépésben a 63 trifluormetánsulfonsav-anhidriddel képeztem a trifluormetánszulfoniloxiecetsav-terc-butil-észter (92). A jól bevált reakciókörülményeket alkalmazva reagáltattam a 24 dezetil-enamint a 92 reagenssel, amikor megkaptam a terc-butilésztert tartalmazó 93 enammóniumsót, és kismennyiségben keletkezett a kiindulási anyag (73) triflát sója is. Az enammóniumsóra nézve a kitermelés rosszabb, mint a 65 és 72 enammóniumsóknál, mivel a 92 reagens sokkal érzékenyebb a nedvességre és az oxigénre, mint a 64 reagens. Az így kapott enammóniumsó nem reagál a 86 karbanionnal, ami feltehetőleg azzal indokolható, hogy a kemény nukleofil sztérikus gátlás következtében nem tud hozzáférni a kemény elektrofil karbonil szénhez. Ellenőrzésképpen a lágy nukleofil cianid ionnal absz DMF-ban már 5 óra alatt 3 terméket kaptam: a 82 nitril-enamint, illetve a 94 és 95 diasztereomereket, melyekben a C és D gyűrűk konformációja cisz 1 illetve cisz 2. (A mechanizmus magyarázatokat és a térbeli ábrákat lásd. 83 és 84 alapján.) 50