Uzsoki utcai levelek 11. A Fővárosi Onkoradiológiai Központ alapításának 75. évfordulójára

Átírás

1 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában New possibilitis in the clinical oncology and new considerations in the radiooncology Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád Uzsoki utcai levelek 11. A Fővárosi Onkoradiológiai Központ alapításának 75. évfordulójára Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: , Fax: info@roche.hu, Web:

2 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában New possibilitis in the clinical oncology and new considerations in the radiooncology Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád Uzsoki utcai levelek 11. A Fővárosi Onkoradiológiai Központ alapításának 75. évfordulójára Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: , Fax: info@roche.hu, Web:

3 Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 3 TARTALOMJEGYZÉK Contents Lektorálta: Dr. Horváth Ákos Egyetemi docens Bevezetés, a témaválasztás indokai Introduction, reasons for choosing the theme 4. Dr. Mayer Árpád Célzott biológiai kezelés a colorectalis daganatok első- és másodvonalbeli terápiájában The role of targeted therapy in first and second line treatment of colorectal cancer 7. Dr. Kner Erika, Dr. Varga Szilvia, Dr. Mészáros Edina Szkeletális morbiditás biszfoszfonát kezelése. Mit, mikor? Bisphosphonate therapy of skeletal morbidity. What and when? 13. Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Landherr László, Dr. Bégányi Nóra A sugárterápia optimalizálása sugárbiológiai és/vagy sugárfizikai alapon Optimization of radiation therapy based on radiation biology and/or radiation physics 22. Dr. Póti Zsuzsa, Pesznyák Csilla, Dr. Mayer Árpád Időfaktor, mint a sugárterápiás választ befolyásoló tényező (összkezelési idő, sugárkezelés megkezdésének ideje) Time factor as a response modifier of radiation therapy (overal treatment time, starting time of radiation therapy) 31. Dr. Takácsi Nagy László, Dr. Nemeskéri Csaba, Dr. Mayer Árpád Tumoros és /vagy kemoterápia és/vagy sugárterápia indukálta anaemia kezelése Treatment of anaemia induced by tumour and/or chemotherapy and/or radiation therapy 35. Dr. Patyánik Mihály, Dr. Bucsics Tamás, Dr. Sinkó Dániel Colorectalis daganatok perorális kemoterápiájának racionalitása Rationality of oral treatment for colorectal cancer 45. Dr. Landherr László, Dr. Klinkó Tímea, Dr. Patonay Péter HER2-pozitív emlőrákok adjuváns Herceptin kezelése - Racionalitás/gazdaságosság érvei, illetve ellenérvei Adjuvant therapy with Herceptin for Her-2 positive breast cancer - Rationality/cost-benefit reason and counter-argument 50. Dr. Varga Szilvia, Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Kner Erika Előrehaladott méhnyakrák radio-hyperthermiája Radiohyperthemmia of advanced uterine cervix cancer 56. Dr. Naszály Attila, Dr. Bégányi Nóra, Dr. Mayer Árpád ISBN: (Országos Széchenyi Könyvtár) ISSN: (Magyar Nemzeti Központ)

4 4 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 5 UZSOKI LEVELEK 11. Bevezetés, a témaválasztás indokai Az Uzsoki utcai levelek korábbi kiadásainak témaválasztásában elsőrendűnek tekintettem a Magyarországon elfogadott, klinikai gyakorlatban már eredményes onkológiai nem sebészi kezelések ismertetését. Ezek között fókuszáltam olyan modalitások tárgyalására, melyeket a Fővárosi Onkoradiológiai Központban is végzünk, saját eredményeinket is ismertethetjük. A daganat molekuláris szintű kutatásainak gyors fejlesztései az elmúlt években rövidebb úton kerültek a klinikai gyakorlatba. Így több olyan kemo- és/vagy sugárterápiás választ módosító szerrel szereztünk hasznos tapasztalatot, melyekkel ún. célzott kezeléseket is lehet végezni. Ezek közé tartozik a metasztatikus colorectális daganatok első és másodvonalú kezelésében alkalmazott bevacizumab és a HER2- pozitív metasztatikus emlőrákokban alkalmazott trastuzumab, melynek indikációs körét a prospektív randomizált vizsgálatok eredménye alapján kiterjesztették ugyanezen emlőrákok nem metasztatikus adjuváns kezelésére is. A két szerrel eddig szerzett pozitív tapasztalataink megkérdőjelezhetetlenek, jól illeszthetők azokhoz a már lezárt, illetve folyamatban levő klinikai kutatásokhoz, melyek a metasztatikus kolorektális és emlőrákos betegek kezelését nemcsak a progresszióig, hanem azt követően is folytatni kell (lehet), a progresszió mérséklése céljából. Az Uzsoki utcai levelek 11. kiadásában külön hangsúlyt kap a daganatos betegek életminőségének javítását célzó kezelések. Ezek közül a tumor és/vagy daganatellenes kezelés indukálta anémia és daganat indukálta szkeletális morbiditás gyógyszeres kezeléséről számolunk be. Mindenekelőtt a szolid tumorokat kísérő anémia, és ennek következtében kialakult tumoron belüli hypoxia kezelésére adott erithropoetin kíván nagyobb körültekintést, növekedési faktor lévén, elkerülendő a szolid tumor progressziója. Jelen kiadványunkban a korszerű sugárterápia alapvető dilemmáját is igyekszünk röviden ismertetni. Sugárfizikai és/vagy sugárbiológiai alapon célszerű (kell) a besugárzás tervezést, frakcionálást optimalizálni és az összdózist meghatározni, hogy a céltérfogaton (target volume) belül a dózist emelni tudjuk a környezet sugárterhelésének emelése nélkül. Ennek eldöntésében a klinikus véleménye elsődleges, aki az elméleti meggondolásokat az empirikus tapasztalatokkal harmonizálja. A molekuláris szinten, in vitro jól követhető sugárindukálta apoptozis utak (akár sejtfelszíni receptorokkal, akár ezek nélkül, vagy mitochondrialis úton) eredményét a klinikumban gyakran nem látjuk. Ebből adódik, hogy a vártnál gyakrabban lépnek fel súlyosabb mellékhatások, és a várthoz képest a sugárterápiás válasz (tumor-regresszió) kisebb. A sugárterápia napi gyakorlatában az időfaktor (timing) is lényeges szempont. Az egyik időfaktor a sugárkezelés megkezdésének optimális idejére ad útmutatást attól függően, hogy a műtétet követő adjuvans sugárkezelést, vagy műtét nélkül a primer sugárkezelést mikor kell (célszerű) megkezdeni. Így a központi idegrendszeri malformációk (anaplasticus astrocytoma, glioblastoma multiforme) vagy fej-nyaki daganatok adjuváns sugárkezelését a lehető legrövidebb időn belül célszerű megkezdeni, ugyanakkor méhnyak, méhtest daganatokban ezt 4-6 hét között tartják optimálisnak. A másik időfaktor a sugárkezelés összkezelési idejére (overal treatment time) vonatkozik, ami azonos szövettanú szolid tumorokban a lokalizáció függvényében 35 nap 78 nap között változik, ennek meghosszabbodása esetén a recidívák száma emelkedik. A sugárterápiás témák között tárgyaljuk a radio-hypertermiát a lokálisan előrehaladott méhnyak daganatokban, amivel magunk is kedvező tapasztalatokat szereztünk. Az újabb kiadványunk a finanszírozás kérdéseivel természetesen nem foglalkozik. A hatékony kezeléseket (még ha azok költségigényesebbek is) lehetőleg adjuváns módon célszerű alkalmazni, amivel a tumor relapszusa és disszeminációja megelőzhető, elkerülve ezzel a gyakran költségesebb palliatív kezeléseket is. A Roche (Magyarország) Kft változatlanul nagyvonalúan támogatja az Uzsoki utcai leveleket, amiért ez úton is köszönetemet fejezem ki. Együttműködésünk célja részben közös, tudományos igényű ismertetőkben számot adunk a szolid tumorok korszerű kezeléseiről, azok aktuális állapotáról. Budapest, január Dr. Mayer Árpád egyetemi magántanár UZSOKI LETTERS 11. Introduction, reasons for choosing the theme In our earlier editions of the Uzsoki Street Letters the theme to be chosen was primarily a description of non-surgical oncologycal treatments which have been accepted in Hungary and which have already been successful in clinical practice. Among these I have focussed on discussing those modalities which were carried out in the Centre for Oncoradiology Budapest and are our own results. The rapid development of molecular research of tumors in recent years has been adapted much faster in clinical practice. Thus we have gained useful experience with several medicaments modifying the chemo or radiation therapy response by which targeted treatments can be carried out. Among these are the bevacizumab used in treating metastatic colorectal tumors in first and second line treatments and the trastuzumab applied in metastatic breast cancers of receptor negative/positive and HER2+ tumors. On the basis of prospective randomized investigations the application of the latter was extended to treat non metastatic adjuvant breast cancer of the same type. They indicated unequivocal positive results with both agents which could be very well adapted to the already closed clinical research and those in consequence, which have to be continued in metastatic colorectal and breast cancers not only until progression but consecutively to reduce progression. There is special emphasis in the 11th volume of the Uzsoki Letters on treatments aimed at improving the quality of life of tumoros patients. Among these we will report on anaemia induced by tumor and or anti tumor treatments and treatment by medicines of skeletal morbidity induced by tumors. Above all anaemia accompanying solid tumors and in consequence hypoxia forming within the tumor treated with erithropoetin. The erithropoetin being a growth factor should be administered carefully to prevent the progression of solid tumor. In our present edition we try to present briefly the basic dilemma of modern radiation therapy. The planning of radiation therapy, the optimization of the fractionation and the total dose should be determined on the base of radiation physics and/or radiation biology so that the dose can be escalated within the target volume without overdosing the surrounding healthy tissues. The opinion of the clinician is primary in the decision making by harmonizing the theoretical considerations with the experience. The apoptosis paths induced by radiation are well traceable in vitro at molecular level (either with cell surface receptors, or without them or by mitochondria). These results cannot often be seen in clinical practice. From this it follows that many more serious side effects occur than expected and the radiation therapy response (tumor regression) is smaller than expected. In the daily practice of radiation therapy timing is an essential factor. One timing factor gives a guide to the optimal time to commence radiation therapy depending on the accompanying radiation treatment following surgery or when the primary radiation treatment without surgical intervention is advisable to begin. In this way the adjuvant radiation treatment of the malformations of the central nervous system (anaplastic astrocytoma, glioblastoma multiforme) or that of head and neck tumor should be given within the shortest time interval. At the same time in cervical and corpus uteri tumors adjuvant radiation is considered to be optimal at 4-6 weeks. The other timing factor refers to the overall treatment time which in identical histological solid tumors as a function of the localization varies between days. If the timing factor is longer than this the recurrent rate will rise. Radio hyperthermia in local advanced cervical tumors is also discussed with which we also have gained favourable experience. Our latest publication of course, does not deal with the question of financing. Effective treatment (even if more cost centred) should be applied as adjuvants by which the relapse of the tumor and the dissemination can be prevented avoiding thereby, the more expensive palliative treatments. Roche (Hungary) Kft. has been a steadfast supporter of Uzsoki Letters and we wish to express our gratitude for their support. With their collaboration our common goal is to give scientific reports on the actual status of modern treatments of solid tumors. Budapest, January 2007 Dr. Árpád Mayer Associate Professor

5 6 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 7 CÉLZOTT BIOLÓGIAI KEZELÉS A COLORECTALIS DAGANATOK ELSŐ- ÉS MÁSODVONALBELI TERÁPIÁJÁBAN The role of targeted therapy in first and second line treatment of colorectal cancer Dr. Kner Erika, Dr. Varga Szilvia, Dr. Mészáros Edina Összefoglalás Az elmúlt két évtizedben jelentős haladás következett be a colorectalis daganatok kezelésében, melynek következtében jelentősen növekedett a betegek túlélése, javult életminőségük. Új cytotoxicus gyógyszerek, mint irinotecan, oxaliplatin és capecitabin kerültek bevezetésre a rutin klinikai gyakorlatba. Újabb terápiás módozatok jöttek létre, beleértve az 5-FU eltérő adagolásának metodikáját, a monoklonális antitestek felhasználásával végzett immunterápiás és egyéb célzott biológiai kezelési lehetőségeket is. Szerzők a célzott biológiai kezelés részét képező antiangiogeneticus terápia főbb elméleti és gyakorlati evidenciáit foglalják össze. Summary Over the past two decades, we have witnessed substantial progress in the treatment of colorectal cancer that are improving both survival and quality of life. New cytotoxic drug therapies include irinotecan, oxaliplatin and capecitabine have entered everyday clinical practice. Newer therapeutic options such as an alternative to intravenous 5-FU, immunotherapy using monoclonal antibodies and other targeted therapies have emerged. The authors review the most important theoretical and practical considerations of antiangiogenic therapy as a part of the targeted treatments. Bevezetés Folkman 1971-ben tette közzé hipotézisét, mely szerint: Vaszkularizáció hiányában a szolid tumorok nyugvó állapotban maradnak, s méretük mindössze 2-3 köbmilliméter; ez az a méret, amelyet az oxigén és a tápanyagok tumorba való diffúziós képessége szab meg. A daganat további növekedésének elengedhetetlen feltétele a megfelelő érhálózat kialakítása. A tumor és stroma sejtek a szöveti hypoxia hatására citokineket, ún. angiogén növekedési faktorokat termelnek, melyek hatására a tumor növekedésével folyamatosan lépést tartó, állandóan megújuló, a tumor sejtekkel kommunikáló érhálózat alakul ki, biztosítván a daganat táplálását. A tumor sejtek genetikai instabilitásával szemben az újonnan felépített kapilláris rendszer építőkövei, az endothel sejtek genetikailag stabilak, ráadásul a vérkeringésbe juttatott szerek számára könnyen hozzáférhetők. Mindezek alapján a kutatások a daganatellenes kezelés új célpontjaként az endothel sejteket jelölték meg. Az újabb mérföldkövet Ferrara munkássága jelentette, aki az angiogenesis kulcsfontosságú mediátorát, a vaszkuláris endotheliális növekedési faktort (VEGF) tanulmányozta. A VEGF-A, mely az endotheliális sejtek osztódását stimulálja, Dalton molekulatömegű, homodimer glikoprotein; erősen kötődik a VEGF receptor-2-höz és a heparinhoz, s négy molekula típusa (121, 165, 189, 206) ismert. Hasonló molekulák még a VEGF-B, C és D, valamint a placenta növekedési faktor (PIGF). Hatásának mechanizmusa ma már jól ismert: az endothel sejtek felszíni receptoraihoz kötődve, a jelátviteli rendszer folyamatain keresztül a sejt migrációját, permeábilitását, DNS szintézisét és túlélését váltja ki. Fiziológiás körülmények között a VEGF nélkülözhetetlen az embrionális és posztnatális fejlődéshez, felnőttekben szerepe a sebgyógyulásra és a gyulladásos folyamatokra korlátozódik. Kóros körülmények között, a tumor növekedése folyamán az ún. angiogen switch jelenség jön létre VEGF túlprodukcióval, melynek következtében abnormális, fokozottan permeábilis és károsodott integritású ( lyukas ) erek jönnek létre. A plazmafehérjék extravazációja miatt emelkedik az intratumorális nyomás, ami további hypoxiához és a rendkívül kedvezőtlen mikrokörnyezet kialakulásához vezet.

6 8 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 9 Az alapkutatások eredményei alapján -ma már nemcsak elméletben, hanem a gyakorlatban istöbb ponton is lehetséges a kóros folyamatok megszakítása, melyet az 1. ábra szemléltet. Ezek közül jelenleg a legszélesebb körben alkalmazott módszerrel, a VEGF gátlásával foglalkozunk. 1.ábra: A VEGF jelátviteli rendszerre hatószerek VEGF receptor blokkoló antitestek VEGF P P Ribozymok (Angiozyme) VEGF receptor-2 P P VEGF blokkoló antitestek (pl. bevacizumab) VEGF-receptor blokkoló kis molekulák (TKI-k) (pl. PTK-787) P P Permeabilitás Kation csatorna Migráció, permeabilitás, DNS szintézis, túlélés Angiogenezis Oldható VEGF receptorok (VEGF-TRAP) A RhuMab VEGF (bevacizumab) az egér anti- VEGF Mab A4.6.1-ből kifejlesztett, rekombináns, humanizált monoklonális antitest, melyet a VEGF ellen fejlesztettek ki. 93 %-ban tartalmaz human, és 7 %-ban egér komponenst. Terminalis féléletideje nap. A human VEGF minden főbb izoformját felismeri, és nincs dózis limitáló toxicitása. Hatására normalizálódik a tumor vaszkulatúrája: megszűnik az erek fokozott permeabilitása, csökken az intratumoralis nyomás, elmarad a tumoron belüli érújonképződés. Daganat ellenes hatása klinikailag bizonyított. Farmakológiai vizsgálatok alapján megállapítást nyert, hogy nem befolyásolja a kemoterápia mellékhatásait, miközben növeli annak hatékonyságát, mert az intratumoralis nyomás csökkentése révén segíti a citosztatikum bejutását a tumorba. A klinikai gyakorlatban jelenleg több tumor lokalizációban is vizsgálják hatását, kemoterápiával kombinálva, ígéretes eredményekkel. Bevacizumab evidenciák és klinikai vizsgálatok áttétes colorectalis carcinomában A klasszikus (gyógyszer törzskönyvezését alátámasztó) vizsgálat Hurwitz és mtsai nevéhez fűződik, akik az 5-FU alapú, irinotecannal kombinált kemoterápiás kezeléshez adott bevacizumab hatékonyságát értékelték 923, előzetesen nem kezelt, áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegben. A vizsgálat felépítését a 2. ábra mutatja. P P Limfangiogenezis P P P P Előzetesen nem kezelt mcrc Bolus IFL + placebo (n=411) Bolus IFL + bevacizumab (n=402) 5-FU/LV + bevacizumab (n=110) Progresszió után nem kap Avastin -t Progresszió után kaphat Avastin -t Progresszió után kaphat Avastin -t 2. ábra: a Hurwitz vizsgálat elrendezése Az interim analízist követően, miután meggyőződtek arról, hogy az irinotecan hozzáadása a már előzőekben tanulmányozott 5-FU-bevacizumab kombinációhoz képest ugyancsak biztonságos, az 5-FU-bevacizumab karon a betegbeválasztást leállították. A tanulmány elsődleges végpontja a teljes túlélés, míg a másodlagos végpontok a progressziómentes túlélés és a válaszadási ráta voltak. Az eredmények a bevacizumab kedvező hatását igazolták: jelentősen javította a betegek átlagos túlélését (20,3 hónap vs. 15,6 hónap), a betegség progressziójáig eltelt időt (10,6 hónap vs. 6,2 hónap), és a válaszadási rátát 35%-ról 45%-ra emelte. Fontos adat, hogy azon betegek alcsoportjában, akik 5-FU-irinotecan-bevacizumab kombinációt kaptak, és később, a betegség progresszióját követően kezelésüket oxaliplatin tartalmú kemoterápiával folytatták, az átlagos túlélés meghaladta a kétéves határt (25,1 hónap). Az átlagos túlélésre gyakorolt hatást a 3. ábrán mutatjuk be. 3. ábra: A Hurwitz vizsgálat Kaplan-Meyer szerinti túlélési görbéje. A bevacizumabot a betegek jól tolerálták, a mellékhatások (vérnyomás emelkedés, fehérje vizelés, orrvérzés) enyhék és jól kezelhetők voltak, súlyosabb szövődmény (artériás, vénás thromboembolia és bélperforáció) nem, vagy ritkán fordult elő a vizsgálat során. Előzőekben történtek vizsgálatok olyan betegekben is, akikben a bevacizumab ha- tékonyságát kizárólag 5-FU/folinsav (5-FU/LV) mellett tanulmányozták. Azokban a betegekben, akik irinotecan kezelésre nem voltak alkalmasak, a bevacizumab hozzáadása az 5-FU/LV terápiához az átlagos túlélést 23%-kal javította (14,6 vs 17,9 hónap p=0,008) az önmagában alkalmazott 5-FU/LV kemoterápiához képest. Az első evidenciák kedvező eredményeire hivatkozva, ajánlás született a bevacizumab alkalmazására áttétes colorectális carcinomás betegek első választású, 5-FU alapú (± irinotecan) kombinált kemoterápiájához adva, mint bizonyítékokon alapuló kezelésre. A fentiekre tekintettel kézenfekvőnek tűnik, hogy az első vonalban széles körben alkalmazott, 5-FU alapú, de oxaliplatint tartalmazó kemoterápiás kombinációhoz adva is érvényesülnie kellene a bevacizumab kedvező hatásának. Ezt a kérdést vizsgálják a TREE-2 és a NO16966 tanulmányok. A TREE tanulmányt eredetileg arra tervezték, hogy összehasonlítsa a különböző oxaliplatin tartalmú kemoterápiás rezsimeket colorectális carcinomás betegek első vonalbeli kezelésében (TREE-1). A Hurwitz tanulmány adatainak publikálása után azonban úgy döntöttek, hogy a továbbiakban mindegyik terápiás karon kiegészítik bevacizumabbal a vizsgálatban részt vevő betegek kezelését (TREE-2). Így a tanulmány historikus összehasonlításra ad lehetőséget a bevacizumab hatásosságának lemérésére. Az összes oxaliplatin tartalmú terápiás kart tekintve azt tapasztalták, hogy a bevacizumab hozzáadása jelentősen javította a vizsgált paramétereket, köztük az átlagos túlélést több mint 6 hónappal kitolta (24,4 hónap vs. 18,2 hónap). Az NO16966 tanulmány, mely szintén oxaliplatin tartalmú terápiás rezsimeket hasonlított össze első választású kezelésben, hasonlóan kedvező eredményeket hozott: a progressziómentes túlélés csaknem 20%-kal javult a bevacizumab hozzáadásával. Végül az áttétes betegség ún. második választású kezelésében szerzett tapasztalatokról számolunk be. Előre kell bocsátanunk, hogy az alapkutatások szerint a tumor progressziójának előre haladásával az angiogen switch lecseng, és a VEGF túlprodukció megszűnésével a molekula szerepét más növekedési faktorok veszik át. Az E3200 fázis III. vizsgálatba előzetesen fluoropirimidin és irinotecan kombinációjával kezelt, 829 beteget választottak be, akiket random módon 3 csoportba osztottak: az első karon bevacizumab+folfox4, a másodikon egyedül FOLFOX4, míg a harmadikon egyedül bevacizumab kezelést kaptak a betegek. A vizsgálat végpontjai az elsődleges válaszadási arány, a betegség progressziójáig eltelt idő, a túlélés és a toxicitás voltak. A fentebb említettek ellenére az E3200 tanulmány -az elméletet meghazudtolvanémiképp meglepő eredménnyel zárult: a FOL- FOX4-hez adott bevacizumab jelentősen növelte a túlélést (10,8 hónap vs. 12,9 hónap), a betegség progressziójáig eltelt időt, és a válaszadást. A bevacizumab mellékhatásai nem különböztek az első vonalú kezelések során tapasztaltaktól, míg a bevacizumabot is tartalmazó karon a FOLFOX kombináció toxicitásának fokozódását találták, amit a kemoterápiás kezelés hosszabb (progreszszióig eltelt) időtartamával magyaráztak Fentiek alapján, mint bizonyítékokon alapuló kezelést ajánlják az oxaliplatint tartalmazó kemoterápiás kombinációkhoz adott bevacizumab kezelést, az áttétes colorectális karcinóma második vonalú kezelésére (FDA már törzskönyvezte, európai törzskönyv 2008 elején várható). Összefoglalva, az áttétes betegség kezelésére vonatkozó vizsgálatokat az 1. táblázatban tüntettük fel. Bevacizumabhoz adott Tanulmány Betegszám Kezelés célja neve kemoterápia Státusz Hurwitz Első vonal IFL 923 Befejezve NO16966 Első vonal XELOX vagy FOLFOX 1920 Közlés alatt TREE-2 Első vonal FOLFOX6 223 Közlés alatt CONcePT Első vonal FOLFOX6 532 Folyamatban E3200 Második vonal FOLFOX4 829 Befejezve 1.táblázat: fázis III vizsgálatok metastaticus colorectalis carcinoma kezelésében.

7 10 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 11 Nyitott kérdések, folyamatban lévő és tervezett vizsgálatok 1. A FOLFOX kezelés toxicitása csökkenthető a stop and go adagolási móddal a bevacizumabbal történő kombinációban? A kérdés megválaszolására a közelmúltban indított vizsgálatok hivatottak, mint a 640 beteget magába foglaló DREAM, és az 532 beteget követő CONcePT tanulmányok. 2. Első vonalú kezelésként a bevacizumab kombinálható-e más, célzott biológiai terápiás készítménnyel? Folyamatban lévő fázis II tanulmányok vannak: a BOND 2 és BOND 3 vizsgálja a cetuximabbal történő kombinációs lehetőségeket. Jelenleg tervezés alatt álló vizsgálatok : 3. Első vonalú kezelésként a capecitabin monoterápia bevacizumabbal kombinálva elegendően hatékony és jobban tolerálható-e? 4. Első vonalú kezelésként az alacsony dózisú kemoterápia bevacizumabbal együtt jól tolerálható? 5. Potenciálisan reszekábilis máj áttétek neoadjuvans kezelésében hatékony-e a bevacizumab? 6. Van-e szerepe a lokálisan előrehaladott rectum tumorok neoadjuváns radio-kemoterápiájában? Következtetések A tumor progresszió egyik legfontosabb molekuláris mozgató elemének (VEGF) gátlásával, a bevacizumab kezeléssel lehetőségünk nyílt az áttétes colorectális carcinomás betegek túlélését jelentősen javítani. Az 5-FU alapú, kombinált, első választású kemoterápiához történő hozzáadása a bizonyítékokon alapuló onkológiai kezelés újabb eleme. Mellékhatás profilja a kemoterápiás szerektől eltérő, a legtöbbször jól tolerálható. Bevacizumab-naív betegekben oxaliplatint tartalmazó kemoterápia mellé adva másodvonalban történő alkalmazása ugyancsak bizonyítást nyert. Irodalom 1. Adjei AA.: Novel combinations based on epidermal growth factor receptor inhibition. Clin Cancer Res Jul 15;12(14 Pt 2):4446s- 4450s. 2. Blackwell K, Hurwitz H, Lieberman G, Novotny W, Snyder S, Dewhirst M, Greenberg C.: Circulating D-dimer levels are better predictors of overall survival and disease progression than carcinoembryonic antigen levels in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer Jul 1;101(1): Blagosklonny MV.: How Avastin potentiates chemotherapeutic drugs: action and reaction in antiangiogenic therapy. Cancer Biol Ther Dec;4(12): Booy EP, Johar D, Maddika S, Pirzada H, Sahib MM, Gehrke I, Loewen S, Louis SF, Kadkhoda K, Mowat M, Los M.: Monoclonal and bispecific antibodies as novel therapeutics. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) Mar-Apr;54(2): Epub 2006 Mar Cardones AR, Banez LL.: VEGF inhibitors in cancer therapy. Curr Pharm Des. 2006;12(3): Chen HX, Mooney M, Boron M, Vena D, Mosty K, Grochow L, Jaffe C, Rubinstein L, Zwiebel J, Kaplan RS.: Phase II multicenter trial of bevacizumab plus fluorouracil and leucovorin in patients with advanced refractory colorectal cancer: an NCI Treatment Referral Center Trial TRC J Clin Oncol Jul 20;24(21): Chong G, Cunningham D.: The role of cetuximab in the therapy of previously treated advanced colorectal cancer. Semin Oncol Dec;32(6 Suppl 9):S55-8. Review. Erratum in: Semin Oncol Aug;33(4): Damjanovic D, Thompson P, Findlay MP.: Evidence-based update of chemotherapy options for metastatic colorectal cancer. ANZ J Surg Sep;74(9): de Castro Junior G, Puglisi F, de Azambuja E, El Saghir NS, Awada A.: Angiogenesis and cancer: A cross-talk between basic science and clinical trials (the do ut des paradigm). Crit Rev Oncol Hematol Jul;59(1): Epub 2006 Apr Diaz-Rubio E, Schmoll HJ.: The future development of bevacizumab in colorectal cancer. Oncology. 2005;69 Suppl 3: Drews J.: Case histories, magic bullets and the state of drug discovery. Nat Rev Drug Discov Aug;5(8): Epub 2006 Apr Eckhardt S.: Molecular targeted therapy: a strategy of disillusions or optimism? J Lab Clin Med Mar;147(3): Ferrara N.: Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications. Semin Oncol Dec;29(6 Suppl 16): Goessling W., Mayer RJ.: Systemic treatment of patients who have colorectal cancer and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am Sep;35(3): Hicklin DJ, Ellis LM.: Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol Feb 10;23(5): Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F.: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med Jun 3;350(23): Hurwitz H.: Integrating the anti-vegf-a humanized monoclonal antibody bevacizumab with chemotherapy in advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer Oct;4 Suppl 2:S Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth JD, Heim W, Berlin J, Holmgren E, Hambleton J, Novotny WF, Kabbinavar F.: Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin: an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol May 20;23(15): Indraccolo S, Favaro E, Amadori A: Dormant tumors awaken by a short-term angiogenic burst: the spike hypothesis. Cell Cycle Aug;5(16): Epub 2006 Aug Jain RK, Duda DG, Clark JW, Loeffler JS.: Lessons from phase III clinical trials on anti- VEGF therapy for cancer. Nat Clin Pract Oncol Jan;3(1): Jubb AM, Hurwitz HI, Bai W, Holmgren EB, Tobin P, Guerrero AS, Kabbinavar F, Holden SN, Novotny WF, Frantz GD, Hillan KJ, Koeppen H.: Impact of vascular endothelial growth factor-a expression, thrombospondin-2 expression, and microvessel density on the treatment effect of bevacizumab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol Jan 10;24(2): Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G, Griffing S, Bergsland E.: Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol Jan 1;21(1): Katoh M, Katoh M.: Bioinformatics for cancer management in the post-genome era. Technol Cancer Res Treat Apr;5(2): Manley PW, Bold G, Bruggen J, Fendrich G, Furet P, Mestan J, Schnell C, Stolz B, Meyer T, Meyhack B, Stark W, Strauss A, Wood J.: Advances in the structural biology, design and clinical development of VEGF-R kinase inhibitors for the treatment of angiogenesis. Biochim Biophys Acta Mar 11;1697(1-2): Marshall J.: The role of bevacizumab as firstline therapy for colon cancer. Semin Oncol Dec;32(6 Suppl 9):S Natarajan N, Shuster TD.: New agents, combinations, and opportunities in the treatment of advanced and early-stage colon cancer. Surg Clin North Am Aug;86(4): Nieder C, Wiedenmann N, Andratschke N, Molls M.: Current status of angiogenesis inhibitors combined with radiation therapy. Cancer Treat Rev Aug;32(5): Epub 2006 May Nygren P, Sorbye H, Osterlund P, Pfeiffer P.: Targeted drugs in metastatic colorectal cancer with special emphasis on guidelines for the use of bevacizumab and cetuximab: an Acta Oncologica expert report. Acta Oncol. 2005;44(3): O Dwyer P.J.: The present and future of angiogenesis-directed treatments of colorectal cancer. Oncologist Oct;11(9): Pantaleo MA, Palassini E, Labianca R, Biasco G.: Targeted therapy in colorectal cancer:

8 12 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 13 do we know enough? Dig Liver Dis Feb;38(2): Patiyil S, Alberts SR: Metastatic colorectal cancer: Therapeutic options. Curr Treat Options Oncol Sep;7(5): Pessino A, Sobrero A: Optimal treatment of metastatic colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther May;6(5): Ranieri G, PatrunoR, Ruggieri E, Montemurro S, Valerio P, Ribatti D : Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a target of bevacizumab in cancer: from the biology to the clinic. Curr Med Chem. 2006;13(16): Rosen LS.: Clinical experience with angiogenesis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor (VEGF) blockers. Cancer Control Mar-Apr;9(2 Suppl): Rougier P, Lepere C.: Second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Semin Oncol Dec;32(6 Suppl 9):S Sanborn RE, Sandler AB.: The safety of bevacizumab. Expert Opin Drug Saf Mar;5(2): Shaked Y, Bocci G, Munoz R, Man S, Ebos JM, Hicklin DJ, Bertolini F, D Amato R, Kerbel RS.: Cellular and molecular surrogate markers to monitor targeted and non-targeted antiangiogenic drug activity and determine optimal biologic dose. Curr Cancer Drug Targets Nov;5(7): Sharkey RM, Goldenberg DM.: Targeted therapy of cancer: new prospects for antibodies and immunoconjugates. CA Cancer J Clin Jul-Aug;56(4): Starling N, Cunningham D.: Cetuximab in previously treated colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer Apr;5 Suppl 1:S Terstriep S, Grothey A: First- and second-line therapy of metastatic colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther Jun;6(6): Verhoef C, de Wilt JH, Verheul HM: Angiogenesis inhibitors: perspectives for medical, surgical and radiation oncology. Curr Pharm Des. 2006;12(21): Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, Duda DG, Munn LL, Tong RT, Chung DC, Sahani DV, Kalva SP, Kozin SV, Mino M, Cohen KS, Scadden DT, Hartford AC, Fischman AJ, Clark JW, Ryan DP, Zhu AX, Blaszkowsky LS, Chen HX, Shellito PC, Lauwers GY, Jain RK.: Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med Feb;10(2): Összefoglalás SZKELETÁLIS MORBIDITÁS BISZFOSZFONÁT KEZELÉSE. MIT, MIKOR? Bisphosphonate therapy of skeletal morbidity. What and when? Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Landherr László, Dr. Bégányi Nóra A daganatos betegek biszfoszfonát (BP) kezelésének indikációja a hiperkalcémia korrekciójától a csontáttétes daganatos betegség kezelésén keresztül az onkológiai kezelések során kialakuló csontvesztés prevenciójáig terjednek. A BP-ok ezen kívül a csontáttét okozta fájdalom csökkentésének eszközei, a betegek >50%-ában klinikailag jelentős fájdalom-csökkentés észlelhető. Hosszú ideig tartó BP adagolással a csontrendszeri történések gyakorisága a placébóhoz képest %-al csökkenthető. Egy nagy betegszámú klinikai vizsgálat eredményeinek többváltozós analíziséből látható, hogy a zoledronát hatásossága meghaladja a standard pamidronát hatásosságát. A zoledronát infúzió igen rövid (15 perc) beadási ideje kényelmessé teszi használatát. A szájon keresztül adagolt ibandronát a BP kezelések jó alternatívája, különösen endokrin kezelést kapó betegeken. Bár a BP-k általában jól tolerálhatók, időnként mellékhatások is észlelhetők. A zoledronát adagolás során esetlegesen észlelt renális toxicitás miatt a vesefunkciókat minden infúzió előtt ellenőrizni javasolt, és a következő adagot a kreatinin clearence alakulása szerint csökkenteni kell. A 6 mg i.v. ibandronát renális biztonságossága a placébóéval egyezik. Summary The indications of bisphosphonate (BP) therapy in cancer patients go from the correction of hypercalcaemia through the treatment of metastatic bone disease to the prevention of cancer treatment-induced bone loss. Moreover, BPs are part of our therapeutic armamentarium against metastatic bone pain, and at least 50% of the patients benefit from a clinical relevant analgesic effect. Placebo-controlled trials have shown that prolonged administration of BPs can reduce the frequency of skeletal-related events by 30-40%. The superiority of zoledronic acid compared with the old standard pamidornate has been shown by multiple event analysis in a large randomized trial. The very short (15 min) infusion time of zoledronic acid also constitutes a convenient therapy. Oral ibandronate offers an interesting alternative, especially for patients receiving endocrin therapy. Although generally well tolerated, BPs are associated with some adverse events. The occasional renal toxicity of zoledronic acid has led to the recommendation to monitor renal function before each infusion and to adjust the dose to creatinin clearence. The i.v. ibandronate 6 mg appears to have a renal safety profile comparable to placebo. Bevezetés A csontrendszeri áttétek képződése a legismertebb daganatok jelentős százalékában előfordul. Előrehaladott veserákban 20-25%-ban, tüdőrákban 30-40%-ban jelentkezik, előrehaladott emlődaganat és prosztatadaganat esetén eléri a 60-75%-os gyakoriságot, myeloma multiplexben a betegség természeténél fogva pedig csaknem 100%-ban oszteolitikus csontelváltozások súlyosbítják a képet. A csontáttétek megjelenése erősen rontja a beteg életminőségét, fájdalmakat, töréseket okoz, a panaszok enyhítésére ortopédiai műtétekre, sugárkezelésre, opiátok adagolására lehet szükség. A beteg elveszti önállóságát, külső segítségre szorul, végül teljesen kiszolgáltatottá válik. A gerincvelő kompresszió végleges bénulással és a halálig tartó kerekesszékkel, vagy ágyhoz kötöttséggel fenyeget, a hiperkalcémiás tünetcsoport megjelenése pedig közvetlen életveszélyt jelent, mindössze néhány hetes-hónapos várható túléléssel. Kétségtelen az is, hogy a csontáttét megjelenése után a vele összefüggő számos kóros esemény ellenére hosszabb túlélés

9 14 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 15 várható, mint pl. zsigeri áttétek esetén, de éppen az áttét megjelenése utáni relatíve hosszú (kb. 2-3 év) túlélés miatt a fent említett szövődmények valamelyik formája előbb-utóbb jelentkezik. A csontrendszer károsodásával összefüggő események a daganatos csontbetegség következményei, és skeletal related events -eknek (SRE) nevezzük őket. A gerincvelő kompresszió emlőrákban kevesebb, mint 10%-ban, a hiperkalcémia 10-15%-ban, a hosszú csöves csontok patológiás törése 10-20%-ban fordul elő, a fájdalom szinte általános. Az arányok erősen függnek a diagnózistól eltelt időtől, a kiindulási szervtől, a daganat biológiai tulajdonságaitól, az előzetes kezelésektől, stb.. Az egyes daganatok csontkereső tulajdonságát ( oszteotropizmusát ) részleteiben nem pontosan értjük, de kétségtelenül arról lehet szó, hogy az újra és újra le- és felépülő ( remodellálódó ) normál csont-mátrixból kibocsátott anyagok elősegítik a tumorsejtek letelepedését, mintegy a csonthoz csalogatva bizonyos daganatos sejteket, bizonyos sejteket pedig nem. Ma már látjuk, hogy az eredetileg Paget-től származó vetőmag és a termőtalaj ( seed and soil ) elmélet megállja a helyét, hiszen a daganatsejtek (a vetőmagok) a letelepedést elősegítő anyagokat (parathyroid hormone-related proteint = PTHrP) termelnek, a citokinekben és növekedési faktorokban gazdag csont pedig termékeny talajként előbb megtelepedésre, majd szaporodásra serkenti azokat. A csontban befogadott daganatsejtek kiválasztott anyagaikkal az oszteoblasztokon keresztül az oszteoklasztok működésének erősödését idézik elő. Az oszteolízist elősegítő receptor aktivátor nukleáris faktor kappa-b (RANK) ligand termelődése növekszik, a folyamat természetes gátló anyagának, az osteoprotegerinnek termelődése csökken (15). Végül a csontok le-, és felépülésének végtelenül szabályozott egyensúlya (a remodeling ) felborul, és a csontfelszívódás kerekedik felül: a felszívódott gócokban ismételten nagy mennyiségben szabadulnak fel a daganatsejtek proliferációját tovább serkentő növekedési faktorok. Egy ördögi kör (circulus vitiosus) indul, mely önmagát hajtja, és külső beavatkozás nélkül már nem állhat meg. A súlyos folyamatot a régebbi kezelési módszerekkel alig lehetett befolyásolni, mindössze tüneti kezeléseket tudtunk alkalmazni (daganatellenes kemoterápia, stabilizáló műtét, fájdalomcsillapító sugárkezelés, non-szteroid gyulladásgátlók, opiátok). A biszfoszfonátok megjelenésével viszont változott a helyzet: ha az ördögi kör megállítását nem is, de szignifikáns lelassítását nagy valószínűséggel várhatjuk. A biszfoszfonátok fajtái és működésük Általában elmondható, hogy a BP-k mindkét kémiai csoportja az oszteoklasztok működését gátolja, és számos egyéb működés mellett azok apoptózisát okozza. Nitrogént nem tartalmazó és nitrogént tartalmazó vegyület-csoportokról van szó: A./ A régebben ismert - nitrogén atomot nem tartalmazó BP-k (etidronát, medronát, tiludronát, clodronát) az ATP egyik analógjává metabolizálódnak, melyek toxikusak a makrofágokra és az oszteoklasztokra egyaránt. B./ A nitrogén tartalmú BP-k, más néven aminobiszfoszfonátok (alendronát, olpadronát, risedronát, neridronát, incadronát, pamidronát, ibandronát, zoledronát) más úton hatnak: a sejtmembrán integritásáért (és egyéb feladatokért) felelős anyagcsere-utat, a mevalonát utat támadják, és már nanomoláris mennyiségben is gátolják a farnezil pirofoszfát szintázt. A mevalonát anyagcsere-út jelentős szerepet játszik a sejtek növekedésében és túlélésében. A mevalonát a sejten belül szintetizálódik a 3 -hidroxi-3-metilglutaril coenzim A-ból (a HMGCoA-ból), mely folyamatot a HMGCoA reduktáz katalizálja, azaz a reduktáz mennyisége befolyásolja a folyamat arányait (12). A farnezil pirofoszfát szintáz gátlása miatt a fehérjék (farnezil, vagy geranilgeranil izoprenoid csoportokkal történő) poszt-transzlációs prenilációja gátlódik: nem keletkeznek prenilált fehérjék. Márpedig a sejtek különféle fehérjéinek a sejtmembránhoz való erős kötődéséhez, lehorgonyzásához (és ezzel működőképessé tételéhez) a prenil-csoportok szükségesek. Ha nincs prenilcsoport, nincs kötődés, és nem aktivizálódnak létfontosságú jelátviteli fehérjék. A legtöbb ilyen fehérje u.n. GTP-protein, köztük pl. az rho, valamint a ras, mely utóbbi jelátvitele fontos szerepet játszik pl. myeloma multiplexben (5). A végső, összegzett eredmény az oszteoklasztok apoptózisa. A BP-k ezen kívül közvetlenül is hatnak a daganatsejtekre, a nekrotikus és apoptotikus hatások kombinációjával gátolják azok megtapadását, növekedését, és gátolják a csontból válaszképpen kibocsátott növekedési faktorok daganatsejteket serkentő hatását is (11). [Egyébként az ismert koleszterin-csökkentő sztatinok a HMGCoA kompetitív gátlói, és nemcsak a mevalonát szintézist gátolják, hanem csökkentik a normál és daganatos sejtek növekedését és proliferációját egyaránt]. Klinikai vizsgálatok tapasztalatai Számos klinikai vizsgálat történt különféle rosszindulatú daganatban szenvedő csontáttétes betegeken, kezdetben placébóval való összehasonlításban, később a standarddá vált pamidronáttal való összehasonlításban. A klinikai vizsgálatokban a megfigyelési idő alatt bekövetkező szkeletális események (SRE-k) számát volt szokás alapul venni egy újabb gyógyszer hatékonyságának leméréséhez. A másik módszer az átlagos szkeletális morbiditási ráta (SMR) kiszámítása volt, mely az évenként bekövetkezett SRE-ek számát hasonlítja össze a kétféle kezelés között (mondjuk évenként 0.60 szkeletális esemény vs. évenként 1.00 szkeletális esemény). A. Emlőrák A placébóval ellenőrzött vizsgálatok szerint úgy az orálisan, mint az intravénásan hosszasan adagolt BP-k csontáttétes emlőrákos nőkben 30-40%- al csökkentik a bekövetkező SRE-k gyakoriságát. A legnagyobb anyagot feldolgozó metaanalízist a Cochrane Library -ban találjuk: 9 nagy klinikai vizsgálatban szereplő 2189 csontáttétes emlőrákos nő adatai alapján a BP-k általában 17%-al (p< ) csökkentik az SRE-k keletkezését, a leghatásosabb zoledronát 4 mg-os adagjai pedig 41%-al csökkentik az SRE-k gyakoriságát (25). A clodronát jól csökkenti (28%-al) a hiperkalcémiás epizódok számát és a csigolyatörések számát a placébóhoz képest (24), szignifikánsan megnő az első szkeletális történésig eltelt idő (4.9 hónapról 9.9 hónapra). Csökken a törések száma, csökken a fájdalom. A modernebb BP-khez képest viszont kissé gyengébben gátolja a várható összes SRE-k számát (17). A pamidronát 4 hetenkénti (90 mg) infúzióinak és a placébó infúziók összehasonlító vizsgálataiból látszik, hogy a pamidronátot kapó csontáttétes emlőrákos betegek csoportjában csökkent a bekövetkező SRE-k száma, több mint 50%-al megnőtt az első SRE-ig bekövetkező idő, és kb. egyharmaddal csökkent az évenkénti SMR arány (32). Hultborn vizsgálatában (16) 404 csontáttétes emlőrákos nőbetegnél szignifikánsan csökkent az SRE-k száma a placébót kapókhoz képest (p<0.001), sokkal több idő telt el a fájdalom újbóli erősödéséig, jóval kevesebb hiperkalcémiás epizód következett be és a betegek általános állapota kifejezetten jobb maradt. A zoledronát 4 illetve 8 mg-os adagját, valamint a pamidronát standarddá vált 90 mg-os adagját 3-4 hetenként adva egy igen nagy betegszámú (emlőrákos beteg: 1130, myeloma multiplexes beteg: 510) vizsgálatban bizonyították be már egyszerű összeadással is, hogy a bekövetkező SRE-k száma gyakorlatilag azonos: 46% volt a zoledronát és 49% volt a pamidronát csoportban. (A 8 mg-os zoledronát adag nem volt jobb a 4 mg-osnál, de több volt a renális funkciózavar, ezért ezt az adagolási módot a vizsgálat közben leállították). Tehát a zoledronát bizonyította, hogy nem rosszabb, mint a kiterjedten használt standard pamidronát ( not inferiority kritérium). Viszont az összes SRE-t tekintetbe vevő pontosabb többváltozós analízissel vizsgálva az látszott, hogy a zoledronát a pamidronáthoz képest további 20%-al csökkentette (P=0.025) az SRE-k bekövetkezésének kockázatát (6). A vizsgálatba bekerült betegek 68%-ánál már előzetesen valamilyen SRE történt, a vizsgálat lefolytatása alatt bekövetkező, további SRE-k száma a zoledronát csoportban lényegesen csökkent a pamidronát csoportéhoz képest. Még jobb volt az eredmény, amikor a zoledronátot a placébóval hasonlították össze 227 japán csontáttétes emlőrákos nőbetegen: 1 évi kezelés után az SRE arány 0.61 volt a zoledronát javára (p=0.016), ami a gyakorlatban azt jelenti, hogy az SRE-k aránya 39%-al csökkent. Szintén a valósághoz jobban közelítő többváltozós analízissel a zoledronát kockázat-csökkentő hatása még többnek, 0.59-nek adódott (19). Az ibandronát 6 mg-os havonkénti infúzióit és a perorális napi 50 mg-os adagjait is vizsgálták csontáttétes emlőrákos nőkben a placébóval való összehasonlításban (3, 4). Mindkét adagolási

10 16 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 17 forma szignifikánsan csökkentette a placébóhoz képest az új csont-események számát, valamint az SMR-t, és különösen jól csökkentette a fájdalmakat, a fájdalmak erőssége akár vizsgálat két évvel korábbi kiindulási értéke alatt is maradhatott. A per os ibandronátot szedők csoportjában a fizikai teljesítőképesség és az általános állapot erősen szignifikánsan jobb maradt, mint a placébó csoportban (P=0.008). Többváltozós Poisson regressziós analízissel a havonként adagolt 6 mg ibandronát statisztikailag szignifikánsan, 40%- al csökkentette a placébóhoz képest az SRE-k bekövetkezését (HR=0.60, P=0.003), de a perorálisan adagolt napi 50 mg ibandronát hatása is igen erősen szignifikáns, 38%-os volt (HR=0.62, P<0.0001). Előrehaladott emlőrákos nők csontáttétes eseteiben (WHO 2 performance státusz esetén) a 12 hétig adott napi 50 mg ibandronát és az ugyanennyi ideig 4 hetenként adott 4 mg zoledronát infúzió azonos mértékben csökkentette a csontrezorpciós biokémiai markereket, melyből feltételezhető, hogy az SRE-k kockázata is azonos mértékben csökken, bár a marker-csökkenés klinikai relevanciáját a rövid megfigyelés miatt nem ismerjük (21). Ez azt jelentheti, hogy a beteg jó toleranciája esetén - az orális ibandronát hatásossága felérhet a szokásos intravénás BP-k hatásosságával, adagolása viszont jóval kényelmesebb (34). B. Prosztatarák Az emlőrákkal ellentétben a BP-k használatával előrehaladott prosztatarákban nem sikerült szignifikáns javulást kimutatni. Kétségtelen, hogy prosztatarákban a vizsgálatok elsődleges célja mindössze a fájdalom csökkentése volt, és clodronáttal, etidronáttal nem is volt sikeres, bár átmeneti fájdalomcsillapítás volt észlelhető. Az intravénás pamidronáttal sem lehetett statisztikai jelentőséggel csökkenteni a fájdalmakat, vagy az SRE-k számát, sőt, az eredmények szinte szám szerint a placébóéval voltak azonosak. Csak a 4mg-os zoledronát infúzió mutatkozott használhatónak: egy 643 csontáttétes prosztatarákos beteget tartalmazó vizsgálatban 2 év után az SRE-k száma a placébóhoz képest szignifikánsan csökkent (49%-ról 38%-ra, p=0.028), minden SRE csökkent, ezek közül is leginkább a törések száma mérséklődött (30). Többváltozós analízissel vizsgálva a zoledronát a placébóhoz képest 36%-al csökkentette a szkeletális történések előfordulását (HR=0.64, p=0.002). Az első SRE-ig eltelt idő lényegesen, csaknem fél évvel meghosszabbodott: 321 napról 488 napra (p=0.009)(9). A prosztatrák csontáttéteinek fájdalma a betegség előrehaladtával egyre nő, végül szinte embertelenné válik: a zoledronát adagolás mellett a fájdalmak erősödése lelassult, még 24 hónap múlva is szignifikáns volt, tehát a zoledronát mellett észlelhető analgetikus hatás nem csak rövid idejű és átmeneti, hanem folyamatosan fennáll. Vizsgálják a BP-ket olyan adjuváns helyzetben is, amikor PSA-emelkedés észlelhető egyéb tünetek nélkül. C. Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) 773 csontáttétes NSCLC-s (a betegek 49%-a) és egyéb szolid daganatos (colorectális, vesesejtes, hólyag, stb.) beteget vettek be egy nagy vizsgálatba: a betegek egyik csoportja 4 mg zoledronátot kapott 3 hetenként, a másik csoport placébót kapott a tervek szerint összesen 21 hónapig. Mivel ezekben a betegségekben csontáttétek fennállása esetén a prognózis már igen rossz (a várható túlélés mindössze 6 hónap), ezért a betegek átlagosan csak 4 zoledronát infúzióban részesültek. Ennek ellenére a zoledronátos csoportban többváltozós analízissel kimutathatóan szignifikánsan, 31%-al csökkent az SRE-k száma a placébóhoz képest (HR=0.693, p=0.003), illetve az első SRE-ig eltelt idő jelentősen meghosszabbodott: 155 napról 236 napra (p=0.009)(28). D. Vesesejtes rák (RCC) Külön közölték a fenti nagy vizsgálatban szereplő 46 vesesejtes rákban szenvedő csontáttétes beteg adatait, hiszen ebben az állapotban igen magas a szkeletális történések kockázata (22). A placébóra randomizált betegek 79%-a a megfigyelési időn (21 hónap) belül legalább egy, vagy több SRE-t elszenvedett. A zoledronátot kapó betegeknél 41%- al csökkent az SRE-k előfordulása (p=0.011), és nagyon jelentősen meghosszabbodott az első SRE-ig eltelt idő: 72 nap volt a placébó csoportban és 424 nap volt a zoledronát csoportban, ami 1 évet jelent (p=0.007). A szokásos Andersen-Gill többváltozós esemény-analízissel vizsgálva a zoledronát 58%-al csökkentette az SRE-k kockázatát (HR=0.418, p=0.010), ami kimagasló eredmény, figyelembe véve azt is, hogy eddig nem volt igazán hatásos fegyverünk a vesesejtes rák csontáttéteinek kezelésére. Külön érdemes megjegyezni, hogy a zoledronátot kapó betegeknél a csontléziók javulása volt megfigyelhető egyes esetekben, és a csontléziók progressziója mintegy 6 hónappal későbbre tolódott (89 napról 256 napra, p=0.014). Fájdalomcsillapító hatás A csontáttétek leggyakoribb tünete az erős fájdalom, mely akár opiátok adagolását is igényli. Sugárkezeléssel tovább már nem kezelhető, vagy a test számos területén fájdalmat okozó, szétszóródott csontáttétek esetén intravénás BP kezelés szükséges, mivel a perorális szerek közül egyedül az ibandronát bizonyította értékelhető fájdalomcsillapító hatását (4). A clodronát és a pamidronát infúziós formában kb. a betegek felénél csökkenti a fájdalmakat, néha csak a második infúzió után. Emlőrákos betegeknél pamidronát infúzió után többször látjuk a fájdalmak csökkenését, és a közérzet javulását, mint egyéb daganatos betegségekben (26), az átlagos válaszadási idő viszont egyetlen infúzió után mindössze 12 hét. A reagálók vélhetően az újabb infúzióra ismét további javulást fognak jelezni. A nem reagálók viszont vagy rezisztensek, vagy csak a második-harmadik infúziónál jön meg a hatás. A Kohno vizsgálat (19) tapasztalatai alapján a zoledronát kezelés lényegesen csökkentette a fájdalmakat, mint az az alábbi ábrán látható. 1. ábra: A csontfájdalom alakulása emlőrákos betegeken A nagy adag ibandronát (naponta 4 mg infúzió négy egymást követő napon keresztül) használata opioid-rezisztens 18 csontáttétes betegben (10 emlőrákos) igen sikeresnek volt mondható (23). Magunk is vizsgáljuk a feltöltő adag ibandronát ( loading dose = napi 6 mg infúzió három egymást követő napon) fájdalomcsillapító, és a közérzetre, fizikai állapotra gyakorolt hatását. Biztonságosság Bár a BP-k általában jól tolerálhatók, mégis előfordulhatnak káros mellékhatások. A perorális BP-k jellemző mellékhatásai gasztrointesztinálisak: nyelőcső-gyulladás, epigasztriális fájdalmak jelennek meg, melyek elég gyakran az előírásoktól eltérő bevételi móddal (pl. reggeli bevétel után visszafekszik a beteg, stb.) magyarázhatók. Az intravénás infúziók influenza-szerű ( akut fázis reakció ) tüneteket okozhatnak különösen az első infúziókor, de ritkán látni lehet enyhe lokális véna-reakciókat is. Fontosabb az esetleges vese-károsító hatás: a vesefunkciók enyhe, és reverzibilis romlása a pamidronát és a zoledronát rendszeres, prolongált adagolása esetén 10% körül várható (27). Az USA Szövetségi Gyógyszerészeti Intézete (FDA) zoledronátot kapó betegek köréből 72 veseelégtelenség leírását gyűjtötte össze az irodalomból (8), míg az ibandronát infúziók szokásos 6 mg-os adagolása mellett mindössze a placébóval azonos (4.0% vs 4.5%) arányban figyeltek meg renális mellékhatásokat (3). Most még nem tudjuk, hogy a zoledronát infúziós beadási idő lényeges meghosszabbítása csökkentené-e a veseműködés eltéréseit, ellenben azt sem tudjuk, hogy az ibandronát szokásos 1-2 órás beadási ideje csökkenthető-e mondjuk 15 percre. Ilyen irányú vizsgálatok természetesen folynak. Egyelőre azt lehet mondani, hogy a zoledronát 3-4 hetenkénti adagolása mellett ciklusonként, rendszeresen monitorozni kell a szérum kreatinin értékeket, és súlyos vesekárosodás eseteiben, illetve nephrotoxikus gyógyszerekkel együttesen alkalmazása nem javasolt, bár utóbbi kitétel az FDA ajánlásában nem szerepel (14). Az ibandronát infúziók szokásos adagjai esetén viszont a renális monitorozás a hétköznapi gyakorlatban nem szükséges, mivel eddig még nem figyeltek meg végzetes vesekárosodást ibandronát kezelés mellett. Az alábbi táblázatban lehet összefoglalni a zoledronát és az ibandronát infúziós kezelések vesefunkciótól függő adagolását Roger von Moos szerint (34).

11 18 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 19 Szokásos infúziós adagolás Gyengült vesefunkció (kreatinin clearance) Súlyos vesekárosodás 2. ábra Zoledronát (Zometa ) 4 mg 15 perc alatt 3-4 hetente >60 ml/min = 4 mg ml/min = 3.5 mg ml/min = 3.3 mg ml/min = 3.0 mg Ibandronát (Bondronat ) 6 mg 1 óra alatt 3-4 hetente A dózist nem kell csökkenteni Egyáltalán nem javasolt <30 ml/min alatt = 2 mg 1 óra alatt Néhány éve figyeltek fel arra, hogy BP adagolás mellett az állcsontok oszteonekrózisa ( osteonecrosis of the jaws =ONJ) következhet be (29). Az összefüggés egyértelműnek látszott, de a gyakoriságot 1% alattinak vélték, viszont egyes megfigyelésekből később látszott, hogy jóval magasabbra is lehet számítani: Bamias 6 évig adott biszfoszfonát kezelés mellett 252 betegből összesen 17 betegnél (6.7%) látott állcsonti oszteonekrózist, myelomában 9.9%-ban, prosztatarákban 6.5%- ban, emlőrákban 2.9%-ban (1). A gyakoriság egyértelműen függött a beadott infúziók számától: az állcsonti oszteonekrózist kapott betegek átlag 35 infúziót, a panaszmentesen maradtak átlag 15 infúziót kaptak (P<0.001). Az összes csontelhalás a zoledronátot, vagy a pamidronát kezelések után zoledronátot is kapott betegeknél következett be. Nézete szerint az adagolás hosszával (az infúziók számával) egyértelmű az összefüggés, ezért a két évnél hosszabb adagolás szerinte - nem javasolható. Kétségek persze továbbra is vannak, hogy valóban a BP-k miatt jött-e létre ez a szokatlan mellékhatás? Kut (20) mindössze 1.5%-ban látott oszteonekrózist myelomás betegei körében. Egy legújabb közlemény szerint (33) egyáltalán nem egyértelmű az összefüggés, téveszme is lehet, hiszen a betegek jelentős része kemoterápiát, kortikoszteroidokat is kapott a daganatkezelések során. Kétségtelen viszont, hogy az amino-bp-k által okozott oszteoklaszt funkció-gátlás és angiogenezis-gátlás a csont regeneratív képességét csökkentheti, így a lokális trauma (szájsebészeti beavatkozás) elhúzódó sebgyógyulást, felülfertőződést, oszteomielitiszt okozhat. Mindenesetre a szájüregi problémák a kezelések előtt lehetőleg megoldandók, hosszú BP adagolás közben pedig fokozott szájhigiéné javasolt, és a szájüregi beavatkozások kerülendők. Megbeszélés A csontáttétes emlőrákban és egyéb daganatok csontáttétes eseteiben végzett fenti vizsgálatok természetesen megválaszolandó kérdéseket is felvetnek (6): 1. Az egyik például az, hogy mikor kezdjük el a BP kezelést? A klinikai vizsgálatokba bevett betegek baseline állapota nem volt azonos: pl. a nagy emlőrákos (és myelomás) vizsgálatba kerüléskor a betegek 68%-a már elszenvedett legalább egy SRE-t, 38%-uk pedig még éppen csak diagnosztizált (aszimptomatikus) csontáttéttel rendelkezett, tehát a betegek státusza egy vizsgálati csoporton belül sem volt azonos. Mint az várható volt, a már SRE-t elszenvedett betegeknél kb. kétszer annyi további SRE jelentkezett, mint az SRE-t még el nem szenvedetteknél (58% versus 32%)(18). Ez viszont arra utal, hogy a BP kezeléssel nem kell megvárni az első SRE jelentkezését. Az ASCO ajánlása szerint már a radiológiai diagnózis felállításakor el kell indítani a pamidronát vagy zoledronát kezelést (14). Viszont a túl korán kezdett infúziós kezelés az anyagiakon kívül bizonyos esetekben túlzott megterheléssel is járhat, nem beszélve a BP-k teljes dózisú, prolongált adása során néhány esetben észlelt mellékhatásokról (mandibula osteonecrosis, a csont turnover elfojtása miatt bekövetkező befagyott csont= frozen bone kialakulása, vese-károsodás). Az infúziós kezelések megindítása ezért bizonyos megfontolásokat igényel, tekintetbe véve az adott daganatos betegség biológiai jellemzőit, a beteg állapotát és körülményeit. Például hormon-érzékeny emlőrák első-vonalú kezelése alatt észlelt egyetlen, panaszokat nem okozó csontlézió esetén az orális ibandronát adagolás hatásosnak, tolerálhatónak, és elégségesnek látszik, míg kiterjedt, panaszokat okozó, agresszíven jelentkező csontáttétek esetén az infúziós kezelés azonnali megindítása szükséges és javasolt. Az egész korán, már adjuvánsan elkezdett, viszont ritka frekvenciájú BP kezelések (pl. Z-FAST, ZO-FAST, stb.) közbülső eredményei az SRE-k számának csökkenésével, az SRE-k jelentkezésének későbbre tolódásával, esetleg a túlélés meghosszabbodásával is kecsegtetnek. 2. Második kérdésként felmerül, hogy mikor hagyjuk abba a BP-kezelést, hiszen a csontáttétes betegség természetéből adódóan egyre progrediál? Egyelőre úgy gondoljuk, hogy a BP-k biztonságosan adagolhatók kb. 2 éven keresztül. A csontrezorpciós markerek (pl. a vizeletben az I-típusú kollagén cross-linked C- terminális telopeptidje, N-telopeptidje, deoxipiridinolin, hidroxiprolin, glukozil hidroxilizin, helikális peptid, osteocalcin fragmentumok, a szérumban a csont sialoprotein, cathepsin K, mátrix metalloproteinázok, stb.) segíthetnek a betegek kiválasztásában (10, 13, 31). Az egyre emelkedő csontlebontást jelző markerek arra utalnak, hogy a BP csak alig volt hatásos, ill. hogy az áttéti folyamat tovább progrediált, és hamarosan újabb csontesemény várható. Ha a markerek a normál értéken belülre kerülnek, meggondolandó, hogy a BP-t váltsuk-e másik BP-re, vagy egy ritkább (pl. 3 havonkénti) adagolásra térjünk-e át a rendszeres, de hosszas adagolás egyelőre ismeretlen tényezőinek (veszélyeinek?) elkerülésére. 3. Végül a csontáttétes emlőrák és myeloma multiplex klinikai vizsgálataiból látszott, hogy a 8 mg-os zoledronát infúzió nem volt hatásosabb a 4 mg zoledronát infúziónál, csak a toxicitás nőtt. Az egyre romló betegeknél a beadott dózis emelése kockázatos a renális toxicitás lehetősége miatt. Másrészt az SMR-en mért kedvező hatás a legjobb esetben sem, tehát korai terápiaindításnál sem haladja meg a 35-40%-ot, azaz: úgy tűnik, hogy a BP kezelés elérte terápiás csúcspontját. Esetleg egyéb molekuláris targeteket kell keresni a csont-sejtekben? Talán az osteoclastok aktiválásában kulcsszerepet játszó RANK/RANK-ligand rendszert kell blokkolni a természetes gátlást végző osteoprotegerin helyettesítésével (15)? Igen bíztató vizsgálatok vannak folyamatban a RANKL elleni humán antiszérummal, az egyszerű szubkután formában adható denosumab-al, mely a csontfelszívódást jóval hosszabban gátolja, mint a standard dózisú pamidronát (7). A BP-knek a csontáttétes emlőrákra gyakorolt hatásának megbeszéléséhez mindenképpen figyelembe kell venni a Cochrane metaanalízis megállapításait (25), mely szerint: Általában a biszfoszfonátokkal 17%-os SRE kockázat-csökkenés jött létre, Zoledronáttal viszont 41%-os SRE kockázatcsökkenés várható, A szkeletális történésekig eltelt idő jelentősen meghosszabbodott, A placébóhoz, vagy a kezelés nélküli esetekhez képest 7 vizsgálatban lényegesen csökkent a fájdalom, Az életminőség általános javulását csak 3 ibandronátos közlemény (i.v. és per os) bizonyította, A BP-kezelések nem befolyásolták az előrehaladott emlőrákos betegek túlélését, Csontáttét nélküli 320 emlőrákos nőbetegnél BP kezeléssel nem volt csökkenthető az SRE-k száma (RR:099), 21 nagy vizsgálatból csak 18 írta le a toxicitásokat. A BP kezelésekhez társuló mellékhatások rendszerint ritkák és enyhék, csak elvétve figyeltek meg súlyosabb toxicitást. Következtetés A csontáttétek igen sok daganatos beteget érintenek a világon, az áttétekből származó szkeletális komplikációk óriási terheket rónak a betegre és az egészségügyre. A BP-k jelentősen csökkentik az SRE-k számát, későbbre tolják az SRE-k megjelenését és lényegesen csökkentik a fájdalmakat, javítják az életminőséget. Emlőrákban számos BP bizonyult előnyösnek a placébóhoz képest, de csak a pamidronát, az ibandronát és a zoledronát adagolása mutat konzisztensen jó eredményeket. Ezek közül emlőrákban a zoledronát szignifikánsan hatásosabb a pamidronátnál. Prosztatarákban és egyéb szolid daganatban már más a helyzet: a fenyegető SRE-k csökkentésére az egyetlen klinikailag hatásos szernek a zoledronát bizonyult. Az infúziós formák közül a rövid, 15 perces beadási idő a kedvező vizsgálati bizonyítékokon túl is jelenleg a zoledronát mellett szól (2), bár kétségtelen, hogy az ibandronát (különösen töltő adagokkal = 6 mg infúzió három egymást követő napon, vagy 4 mg infúzió négy egymást követő napon) lényeges, szinte azonnali fájdalomcsökkentő hatása

12 20 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 21 vitathatatlan. A kevésbé agresszív dignitású daganatos csontáttétek kezelése (pl. hormon-szenzitív posztmenopauzális emlőrák) jobb eredményekkel kecsegtet, mint az átlagos esetben várható: 4 mg zoledronát a 90 mg pamidronáthoz képest szignifikánsan jobb eredményt adott hormonális kezelés alatt álló betegeken (P= 0,015, 0,33 versus 0,58 esemény/év) (27, 28). Jelentős preklinikai bizonyítékok állnak rendelkezésre, melyek szerint a BP-knek közvetlen antitumoros hatásuk is van, együttes adáskor emelik bizonyos kemoterápiás szerek hatékonyságát, tehát a BP-k vizsgálata még közel sem zárult le. Irodalom 1. Bamias A, Kastritis E, Bamias C et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 23: , Body JJ. Zoledronic acid: an advance in tumor bone disease and a new hope for osteoporosis. Expert Opin Pharmacother 4: , Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR et al. MF 4265 Study Group. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 14: , Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomized, placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer 90: , Body JJ. Treatment and prevention of bone metastases and myeloma bone disease. In: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. American Society for Bone and Mineral Research, 6th edition, pp , Body JJ. Breast cancer: Bisphosphonate therapy for metastatic bone disease. Clin Cancer Res 12(Suppl 20): , Body JJ, Facon T, Coleman RE et al. A study of the biologic receptor activator of nuclear factor-κb ligand inhibitor, denosumab (AMG 162), in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer. Clin Cancer Res 12: , Chang JT, Green L, Beitz J. Renal failure with the use of zoledronic acid. N Engl J Med 349: , Coleman R, Rosen L, Gleason DM et al. Zoledronic acid has broad long-term efficacy in reducing skeletal complications in patients with bone metastases from breast cancer, prostate cancer, and other solid tumours. Presented at: What is new in bisphosphonates? 7th workshop on bisphosphonates from the laboratory to the patient. March 24-26, 2004, Davos. 10. Costa L, Demers LM, Gouveia-Oliveira A. Prospective evaluation of the peptide-bound collagen type I cross-links N-telopeptide and C-telopeptide in predicting bone metastases status. J Clin Oncol 20: , Fromigué O, Kheddoumi N, Body JJ. Bisphosphonates antagonize bone growth factor effects on human breast cancer cells survival. Br J Cancer 89: , Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 343(6257): , Hannon RA, Eastell R. Bone markers and current laboratory assays. Cancer Treat Rev 32(Suppl 1):7-14, Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski Rt et al. American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21: , Hofbauer LC. Osteoprotegerin ligand and osteoprotegerin: novel implications for osteoclast biology and bone metabolism. Eur J Endocrinol 141: , Hultborn R, Gundersen S, Ryden S et al. Efficacy of pamidronate in breast cancer with bone metastases: a randomized, double-blind placebo-controlled multicenter study. Anticancer Res 19: , Jagdev SP, Purohit P, Heatley S et al. Comparison of the effect of intravenous pamidronate and oral clodronate on symptoms and bone resorption in patients with metastatic bone disease. Ann Oncol 12: , Kaminski M, Rosen L, Gordon D et al. Zoledronic acid versus pamidronate in patients with breast cancer and multiple myeloma who are at high risk for skeletal complications. Proc ASCO 23:90(Abstr 857), Kohno N, Aogi K, Minami H et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 23: , Kut V, Mehta J, Tariman J et al. Osteonecrosis of the jaw in myeloma patients receiving pamidronate or zoledronate. Blood 104:4933, Lichinitser M, Coleman RE, Tjulandin SA. Phase III trial of oral ibandronate and intravenous zoledronic acid in breast cancer patients with bone metastases: comparison of bone turnover markers. EJC Suppl 2005(2):113, ECCO 13; 2005 Oct 30-Nov 3;Paris. 22. Lipton A, Seaman J, Zheng M. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in patients with bone metastases from renal cell carcinoma. Presented at: What is new in bisphosphonates? 7th workshop on bisphosphonates from the laboratory to the patient. March 24-26, 2004, Davos. 23. Mancini I, Dumon JC, Body JJ. Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of opioid-resistant bone pain associated with metastatic bone disease: a pilot study. J Clin Oncol 22: , Paterson AHG, Powles TJ, Kanis JA. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11:59-65, Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bisphosphonates for breast cancer (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD003474,pub2. DOI: / CD pub Purohit OP, Anthony C, Radstone CR. Highdose intravenous pamidronate for metastatic bone pain. Br J Cancer 70: , Rosen LS, Gordon D, Kaminski M et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98: Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with non small cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 100: , Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 62: , Saad F, Gleason D, Murray R et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 months and significantly reduces skeletal complications in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urol 169(Suppl):394, Saad F. Optimizing patient therapy: the role of bone markers? Cancer Treat Rev 32(Suppl 1):3-6, Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN et al. for the Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 17: , Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: cause and effect or a post hoc fallacy? Ann Oncol 17: , Van Moos R. Bisphosphonate treatment recommendations for oncologists. The Oncologist 10(Suppl 1):19-24,2005.

13 22 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 23 A SUGÁRTERÁPIA OPTIMALIZÁLÁSA SUGÁRBIOLÓGIAI ÉS/VAGY SUGÁRFIZIKAI ALAPON Optimization of radiation therapy on base of radiation biology and/or radiation physics Összefoglalás Az irradiáció biológiai, illetve fizikai alapokon nyugvó optimalizációjának célja valamennyi daganatlokalizáció esetén az, hogy a loko-regionális tumorkontroll és a túlélés növekedését a lehető legkevesebb radiogén mellékhatás, s a legjobb életminőség árán biztosítsuk a beteg számára. Az előremutató fejlődési irány mellett azonban továbbra is sok a megválaszolatlan kérdés, ami magyarázza az újabb és újabb sugárbiológiai vizsgálatok elvégzésének igényét, s az eredményeik meghonosítását a klinikumban. A technikai lehetőségek folyamatos fejlődése jó alapot teremt a sugárbiológiai eredmények alkalmazásához. Summary The main goal of the radiation therapy optimised on physical and biological basis is to improve the loco-regional tumour control, the survival rate and the quality of life with less radiogenic side effects for all tumour localization. In spite of the rapid development there are several unsolved problems that explain the demand for new radiobiological studies and introducing them into the clinical practice. The continuous technical development gives good basis for implementation of the radiobiological results to the practice. Bevezetés Az elmúlt három évtizedben a sugárterápia drámai fejlődésen ment keresztül. A képalkotó diagnosztika (CT, MRI, PET) fejlődésével a sugárterápiában is valódi 3D képalkotásra nyílt lehetőség, ami forradalmasította a besugárzás-tervezést, s lehetőséget teremtett a konformális besugárzásra. A számítástechnika rohamos fejlődésével felgyorsult a különböző új besugárzás technikák elterjedése, mint az intenzitás modulált sugárterápia (IMRT), Dr. Póti Zsuzsa, Pesznyák Csilla, Dr. Mayer Árpád a képvezérelt sugárterápia (Image Guided Radiation Therapy, IGRT), vagy a légzésvezérelt kezelések. Minden esetben az a cél, hogy a tumor a lehető legnagyobb dózist kapja, míg a környező ép szövetek sugárterhelése minimális legyen. Ezzel párhuzamosan a 90-es évektől a sugárbiológiai ismeretek gyarapodása is számottevővé vált, a kísérletes és elméleti sugárbiológiai kutatások eredményei fokozatosan épültek be a mindennapi gyakorlatba. A különböző frakcionálási sémák és a dóziseszkalációs protokollok megvalósítása azonban napjainkban is kihívást jelent az onkológusok számára. I. A sugárterápia optimalizálása sugárfizikai szempontok alapján Direkt (forward) besugárzás-tervezés A konvencionális direkt 2D besugárzás-tervezés esetében nagyon kevés információt kaptunk magáról a betegről, nem lehetett látni a tumor és a védendő szervek térbeli elhelyezkedését, így a dóziseloszlás kialakítása és értékelése is nehézséget okozott. Ezeknél a terveknél a dóziseloszlást a mezők számával, súlyfaktoruk változtatásával, ékek, blokkok alkalmazásával lehetett optimalizálni. A konformális 3D tervezésnél már van információ a tumor és védendő szervek térbeli elhelyezkedéséről, a szöveti sűrűségről; jelentős fejlődésen mentek keresztül a számolási algoritmusok és a besugárzás kivitelezéséhez nélkülözhetetlen berendezések. A célterületek bejelöléséhez felhasználható a CT, az MRI és a PET is. Az egyes képalkotó eljárásokkal kapott képek fuzionálásával olyan információkat kapunk, amelyek segítségével pontosabban lehet kijelölni a tumoros szöveteket és a rizikószerveket. Megjelennek szériatartozékként a több leveles kollimátorok (multileaf collimator MLC), valamint az ellenőrzés szempontjából nélkülözhetetlen elektronikus mezőellenőrző felvételek készítésére alkalmas berendezések. A direkt tervezés előnye az egyszerűbb ellenőrzés, rövidebb besugárzási idő. Hátránya, hogy a rizikószervek nehezebben védhetők, valamint az, hogy a tervezést végző személy csak a tapasztalatára hagyatkozva tud elfogadható tervet készíteni. Inverz besugárzás-tervezés Az inverz besugárzás-tervezés megjelenése új feltételrendszert követel. Ebben az esetben az optimalizálás alatt értjük azokat a matematikai algoritmusokat, amelyek segítségével közelítünk az ideális tervhez (23). A tervezés folyamán előre meghatározzuk a teljesítendő feltételeket, a rendszerrel közöljük a szükséges adatokat. Pontosan definiálni kell a céltérfogat maximális és minimális dózisát, minden egyes védendő szerv dóziskorlátját, és egymáshoz viszonyított prioritásukat. Iterálás közben folyamatosan figyelni kell a dózis-térfogat hisztogramot, amikor elérjük a kívánt eredményt, az iterálás folyamatát le kell állítani, hogy felesleges szegmens (sok kisméretű, vagy kis dózisjárulékot adó mező) ne keletkezzék. Optimalizált besugárzás-tervezésnél egyaránt figyelembe kell venni (2): 1. a fizikai kritériumokat, amelyek: a. maximális és minimális dózis meghatározása b. dózis-térfogat hisztogram elemzése, 2. a biológiai modellek eredményeit, például: a. TCP (Tumor Control Probability), a tumorgyógyulás valószínűségének elemzése és az b. NTCP (Normal Tissue Complication Probability), az ép szövet károsodási valószínűségének elemzése. Dózis-térfogat hisztogram DVH A 3D és IMRT besugárzási tervek ellenőrzéséhez nélkülözhetetlen a DVH elemzése. A DVH-k az adott anatómiai képletre vonatkoztatva a dóziseloszlást grafikusan foglalják össze, így lehetőség nyílik arra, hogy az egyes anatómiai képletek könnyen összehasonlíthatóvá váljanak. A gyakorlatban a DVH-k két formája használatos (17) (1. ábra): - Differenciális DVH egy szerv meghatározott dózissal besugárzott térfogatáról ad információt. - Kumulatív vagy integrális DVH azt a térfogatot határozza meg, amit legalább egy bizonyos dózissal besugárzunk az adott frakcióvagy összdózis esetén GTV CTV 1. ábra: a. differenciális, b. kumulatív DVH Intenzitás modulált besugárzás-tervezés IMRT Az intenzitás moduláció azt jelenti, hogy minden egyes sugárnyaláb különböző intenzitású, valójában különböző dózisú szegmensekből áll úgy, hogy a tumor a lehető legnagyobb dózist kapja, míg a környező ép szövetek sugárterhelése minimális legyen. A legfontosabb és egyben a legbonyolultabb feladat a már fent említett optimalizálás feltételeinek meghatározása, valamint a sugárnyalábok számának, energiájának, irányának a kiválasztása. Az IMRT előnyei (11, 12) közé sorolható a rizikószervek sugárterhelésének csökkentése, a lokális kontroll növelése, a dóziseloszlás optimalizálása, dóziseszkaláció létrehozása, valamint alkalmas a konkáv alakú célterületek ellátására is. Ugyanakkor számos hátrányával is szembesülünk. Megjelenik a célterület térfogatelemeiben (voxeljeiben) az illesztési és a félárnyék (penumbra) effektus, ami forró és hideg területeket hoz létre. Az IMRT-nél a nagyszámú mezőszegmens és a megnövekedett monitor egység (MU) növeli a szórt sugárzást, aminek következtében nő besugárzott térfogat, azaz a célterületen kívüli, egészséges szövetek károsodásának valószínűsé GTV CTV

14 24 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 25 ge, valamint növekszik a sugárzással indukált másodlagos tumor kialakulásának esélye, különösen nagy energiák esetében, ezért 6MV-nál nagyobb energiát nem ajánlanak IMRT tervek készítéséhez. Mutic és Low 6 MV energiájú tomoterápiás besugárzás közben (Varian Clinac), fej-nyaki daganatnál megközelítőleg 300 msv (30 cgy) szórt sugárzást mért 70 Gy összdózis esetében, ellentétben a Followill és mások által mért 543 msv dózissal. Grant és mások 10 MV röntgensugárral (M74, Siemens Corp.) történő tomoterápiás besugárzás esetében 520 msv szórt sugárzást detektáltak (23). Ez a dózis majdnem megegyezik a Followill által 6 MV-on mért dózissal, míg lényegesen kisebb a 18 MV-on kapott 2971 msv dózisnál. Nagy energiák alkalmazásánál a hosszabb besugárzási idő következtében megnő a neutronok koncentrációja is, ami szintén többletterhelést okoz. A sugárterápiás tervek elkészítésekor számos paramétert kell figyelembe venni, módosításukkal jelentősen változhat az eredmény (5, 19): A besugárzási mezők számát A besugárzási mezők paramétereit (forgóállvány (gantry) szög, kollimátor szög, asztal paraméterek, stb.) A sugárzás fajtáját (foton, elektron, proton, hadron) A kiválasztott sugárzás energiáját Az egyes szegmensek MLC által kialakított formái, száma és azok súlyfaktorai Az intenzitás szintjeinek száma A rizikószervek prioritásának megválasztása Az IMRT különböző módszerekkel valósítható meg (2): 1. IMRT konvencionális MLC-vel: a. SMLC - multiple standard delivery step and shoot b. DMLC dynamic delivery sliding window c. Intensity modulated arc therapy 2. IMRT tomoterápiával a. Serial tomotherapy b. Helical tomotherapy 3. Kompenzátor alapú IMRT 4. Proton IMRT Minden egyes besugárzási technikának vannak előnyei és hátrányai. Ideális esetben a tumor típusától, elhelyezkedésétől függően kellene a legmegfelelőbb technikát kiválasztani, de gyakran erre anyagi okokból nincs lehetőség (28). II. A sugárterápia optimalizálása sugárbiológiai szempontok alapján Számos daganat lokalizáció esetén a túlélési esélyek még mindig meglehetősen rosszak, és a kezelés eredményességét gyakran számos, a tumorral kapcsolatos specifikus tényező is hátráltatja (pl. a daganatsejtek repopulációja, intrinsic rezisztencia, hypoxia, stb). A sugárterápia optimalizálásához szükséges legfőbb sugárbiológiai és sugárfizikai elméleti alapok ismerete ezért nélkülözhetetlen a gyakorló sugárterapeuta számára a betegkezelés során. A daganatok sejt-kinetikai jellemzői A humán tumorok növekedési sebessége kezelés nélkül többnyire lassú, a daganat térfogatának megkettőződési ideje általában nap közé esik (4). In vitro adatok alapján a daganatsejtek proliferációs kinetikáját az ún. labeling index-szel (LI) lehet meghatározni. A vizsgálat során in vitro radioaktívan jelölt timidint építenek be az osztódó sejtek DNS-ébe, aminek mértéke az adott sejt DNS szintézisétől függ. Ha alacsony egy adott tumorsejtre az LI érték, akkor az lassú daganatsejt repopulációt jelent. A gyakorlatban az LI helyett gyakran a potenciális megkettőződési időt (Tpot) adják meg, a két érték egymással ellentétes folyamatot jelöl (1). Ma már ismert, hogy a sugárterápia alatt a tumorok proliferációs kinetikája változik, és gyakran ez az oka az alkalmazott terápia sikertelenségénk. A sugárhatás felgyorsítja a túlélő klonogén sejtek sejtciklusát, ami komoly problémát jelent a sugárterápia során. Állatkísérletes adatok alapján a klonogén sejtek repopulációja 7-21 nappal a sugárterápia megkezdését követően indul meg (27). Frakcionált terápia és a biológiailag ekvivalens dózis (BED) A frakcionált sugárterápia során az egy ülésben leadott egyszeri nagyobb sugárdózis helyett naponta végzett, alacsonyabb frakciódózisú, de nagyobb összdózisú besugárzás történik, így a túlélés és a daganatos kontroll javul, a radiogén mellékhatások csökkennek. Bőrminták besugárzásával szerzett eredmények alapján Strandqvist írta le először matematikai képlet formájában az összdózis és a kezelési idő kapcsolatát, majd 1969-ben Ellis dolgozta ki az ún. NSD (nominal standard dose) modellt, aminek segítségével számolni lehetett a különböző frakcionálású kezelési sémák biológiailag hatékony dózisát (10). Az Ellis formula azonban alulbecsülte a késői mellékhatások előfordulási gyakoriságát, és nem számolt azzal, hogy a kezelési idő alatt beindul a sejtek repopulációja. Ez a lokális kontroll szempontjából kedvezőtlen, ugyanakkor a fellépő akut sugárkárosodások számát és súlyosságát csökkenti. Jelenleg az általánosan elfogadott modell, az ún. lineáris-kvadratikus (LQ) modell, melyet Chadwick és Leenhous 1981-ben írt le, aminek segítségével számítható a biológiailag effektív dózis (BED). A megközelítés széles körben elterjedt a klinikai és kísérleti radiobiológiában, és a klinikumban használatos alacsonyabb dózistartományokban (0-3Gy) ma kétségtelenül a legjobb, de továbbra is csak közelítő leírás (16). A besugárzást követően az egészséges szövetekben kialakuló mellékhatásokat az α/β értékkel szokás jellemezni, ami megmutatja, hogy melyik az a dózis, amikor a sejtpusztulásért 50%-ban az α (a kezdeti lineáris), 50%-ban a β (a kvadratikus) komponens játszik szerepet. A modell alapján a hatás a következő összefüggéssel írható le (16): E = nd x (αd + βd2) A hatás (E) a frakciószámtól (n), az egy frakcióban leadott dózistól (d), és az összdózistól (D) függ. (Az α és β jelentését ld. fenn). Ezt az egyenletet átrendezve kapjuk meg a BED-t. Az összkezelési idő és a tumorkontroll Maciejewski és munkatársai mutattak rá először, hogy az összekezelési idő alapvetően befolyásolja a lokális daganatválaszt. 310 előrehaladott gégerákos beteg sugárkezelésének eredményeit értékelve azt tapasztalták, hogy amennyiben a kezelés időtartama napról napra emelkedik, a lokális kontroll 80%-ról 16%-ra csökken (21). Később más vizsgálatok is megerősítették ezt fej-nyak tumoros betegek esetén, illetve egyéb lokalizációkban (cervix daganatok, NSCLC, hólyag, emlő) is alátámasztották a fenti állítást (22,18,20,9). Withers és munkatársai fej-nyak daganatos betegek sugárkezelését követően bizonyították, hogy amennyiben az összkezelési idő nő, akkor az olyan terápiás eredménnyel jár, mintha frakciónként 0.6 Gy-jel kevesebb dózist adnának le (29). A frakciók közötti időintervallum Abban az esetben, ha naponta egynél többször történik besugárzás, kiemelten fontos, hogy az egyes frakciók között mennyi idő telik el. Ennek az oka, hogy ionizáló sugárzás hatására reverzibilis és irreverzibilis sérülések jönnek létre a sejtek a DNSében. A sugárhatás szempontjából meghatározó sérülés a kettős lánctörés. Ha a DNS repair-rendszerek számára elegendő idő áll rendelkezésre, a subletális (azaz javítható) sérüléseket kijavítják, és a sejt túlél. Ez elsősorban az egészséges szövetek sejtjeinek szempontjából lényeges, mert ezen keresztül csökkenthetők a kezelést kísérő radiogén mellékhatások. Ugyanakkor a daganatsejtek javító mechanizmusai nagyon gyakran sérültek, hiszen a repair rendszerek enzimei az onkogének/ tumorszupresszor gének családjaiból kerülnek ki, amik a daganatok nagy részében eleve hibásak. Így érthetővé válik, hogy a malignus sejtek sokkal kevésbé lesznek képesek javítani a hibákat. A frakciók között szükséges időintervallum nagysága szövettípusonként változik, de általában 6 órát szokott jelenti a mindennapi gyakorlatban. A korai/késői sugárkárosodások A sugárterápia hatására fellépő mellékhatások bekövetkezésük ideje szerint a gyorsan megújuló szövetekben korai, a lassan megújuló szövetekben késői sugárhatásra oszthatók fel. Ha nő az egy frakcióban leadott dózis, az növeli a késői mellékhatások gyakoriságát, viszont csak csekély mértékben befolyásolja a korai sugárkárosodások kialakulását. Ez azzal kapcsolatos, hogy a késői, illetve korai sugárreakciók kialakulásában szere-

15 26 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 27 pet játszó sejteknek különböző a sugárérzékenysége, és a sugárbiológiai jellegzetességeik különböző dózis-hatás görbékkel írhatók le. Hipotetikus dózis-hatás görbéket vizsgálva megállapítható, hogy azokban a szövetekben, amelyek a korai sugárhatás szempontjából játszanak szerepet, a görbe kezdeti egyenes szakasza hosszú, azaz a sejtek túlélése sokáig egyenes arányban nő a leadott dózissal. Ezzel szemben a késői hatás szempontjából felelős szöveteknél rövid az egyenes szakasz, és a görbület nagyon hamar megjelenik. Ez azt jelenti, hogy kicsi dózisoknál a sejtpusztulás mértéke már a dózis négyzetétől fog függeni, azaz kis dózisra is súlyosabb sugárkárosodás kialakulásával lehet számolni. A korai hatás szempontjából jelentős szövetek dózis-hatás görbéire jellemző, hogy a kezdeti egyenes szakasz hosszú, ahol az α komponens fogja a sejtpusztulás mértékét megszabni, és csak nagy dózisoknál fog belépni a β komponens hatása, így nagy az α/β érték (~5-10 Gy). Ezzel szemben a késői hatások kialakulásáért felelős szöveteket jellemző görbéken már relatíve kis dózisoknál is egyre jelentősebb lesz a β-komponens, így az α/β érték kicsi (~2-3 Gy). Az α/β értékeket elsősorban állatkísérletes adatokból ismerjük (14). Sugárbiológiai alapokon bevezetett terápiás sémák Az elméleti sugárbiológia eredményeiből a klinikum számára használható megállapítások célja, hogy a kezelés során következtetni lehessen a terápiás válaszra, s így növelhetővé váljon a loko-regionális daganatkontroll, illetve a túlélés, a lehetős legkevesebb radiogén mellékhatás bekövetkezése mellett. Az LQ modell, ma kétségtelenül a legjobb biológiai modell, mely kvantitatíve is felbecsüli a klinikai problémát, és figyelembe veszi a frakcionálás és a dózisráta befolyását a normál szövetek sejtjeire és a tumorsejtekre is. Az alábbi terápiás sémákat már sugárbiológiai alapokon vezették be: 1. Hyperfrakcionált sugárkezelés Több malignus daganat esetén (melanoma, glioblastoma multiforme, lágyrész sarcoma, stb.) a 95%-os daganatkontrollhoz szükséges dózis olyan magas, hogy az meghaladná a környező normális szövetek toleranciadózisát. Ennek a frakcionálási sémának ezért az a célja, hogy magasabb összdózist lehessen kiszolgáltatni, miközben az összkezelési idő változatlan marad. Ennek megfelelően a frakciódózis Gy a konvencionális Gy helyett, minimum 6 órás időintervallummal a frakciók között. Ez a típusú frakcionálás tehát elsősorban a viszonylag radiorezisztens, és gyors repopulációjú daganatok esetén jön szóba. A terápiát követően a gyorsan reagáló szövetekben a korai mellékhatások számottevőek, ellenben a késői radiogén sérülések a magasabb összdózis ellenére sem magasabbak, mivel az egy frakcióban leadott sugárdózis csökkent. Az egyik első kontrollált, randomizált, EORTC által szervezett vizsgálatban fej-nyak tumoros betegeken végzett két frakcionálási sémát hasonlítottak össze: az egyik csoportban a betegek 2 x 1.15 Gy-t kaptak 35 kezelési napon (összdózis 80.5Gy), a másikban a konvencionális 35 x 2 Gy-t szolgáltatták ki (15). Az 5 éves lokális tumor kontroll szignifikánsan javult a hiperfrakcionáltan kezelt karon (59% vs. 40%), és a túlélésben is szignifikáns javulás mutatkozott, bár nem ilyen jelentős mértékben (p=0,05). Ezt követően további vizsgálatok indultak, több esetben kemoterápiás kezeléssel kombináltan. A kedvező eredmények ellenére azonban mégsem került be a mindennapi gyakorlatba ez a kezelési modalitás, ami elsősorban a napi több frakcióból adódó megnövekedett gazdasági és személyi feltételek hiányával magyarázható. 2. Akceklerált frakcionálás Az irradiáció során az összkezelési idő rövidebb, azaz ugyanazt az összdózist rövidebb idő alatt szolgáltatják ki, azért hogy a daganatsejtek repopulációját csökkentsék. Naponta több frakcióban (2-3 frakció/nap) történik a besugárzás, általában Gy frakciódózisokkal, a frakciók között 4-6 órás időintervallummal. Gyakran a súlyos korai radiogén mellékhatások csökkentése érdekében a terápia közepén 2 hét szünetet iktattak be. Ennek a sugárkezelési formának a célja a gyorsan növő, anaplasztikus daganatok repopulációjának ellensúlyozása lett volna. A különböző klinika tanulmányok azonban ebben az esetben sem váltották be igazán a hozzájuk fűzött reményt, mert bár a lokális daganatkontroll kismértékben nőtt, de a korai, és a késői radiogén károsodások aránya is jelentősen megemelkedett. Ennek oka elsősorban a megnövekedett őssejt pusztulással és a következményes késői mellékhatások kialakulásával volt magyarázható. 3. Folyamatos, hiperfrakcionált, akcelerált sugárterápia (CHART) A kezelés célja ebben az esetben az, hogy a lokális tumorkontroll növelése mellett az egészséges szövetek sugárkárosodása, elsősorban a késői radiogén toxicitás aránya csökkenjen. Ezt úgy lehet elérni, ha az összdózis csökken. Mivel a korábbi akcelerált tanulmányok alapján a fej-nyaki régióban a súlyos korai mellékhatások a kezelés napján kezdődtek, a cél az volt, hogy a besugárzás lehetőség szerint a kezelés 12. napján befejeződjön. A magas grádusú korai mellékhatások tehát a terápia befejezését követően alakultak ki, így a betegek jobban tolerálták és a kezelést nem kellett megszakítani. A CHART kezelés során napi 3x1,5 Gy-jel, 6 órás időközökkel kezelték a betegeket 12 egymást követő napon (beleértve a hétvégét is) (7) és 1995 között közel 1500 beteget választottak be abba a multicentrikus vizsgálatba, ahol nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) és fej-nyak daganatos betegeken hasonlították össze a CHARTt (összdózis 54Gy) és a konvencionális besugárzást [fej-nyak tumoros betegeken: 66 Gy/2Gy; NSCLC: 60 Gy/2Gy] (26). T3-T4 gégedaganatos betegek esetén egyértelműen a CHART karon lettek jobbak az eredmények: 9 vizsgált késői radiogén toxicitás közül 5 szignifikánsan csökkent a konvencionális frakcionáláshoz képest, a korai mellékhatásokat pedig hasonlóan jól tolerálták a betegek (8). Az vizsgálat másik részében az 563 NSCLC-es betegnél, mind a 2 éves túlélés (30% vs 21%), mind a lokális kontroll szempontjából szignifikáns előny mutatkozott a CHART karon (25). 4. CHARTWEL (CHART WEEKEND LESS) A CHART-tól annyiban különbözik, hogy az összkezelési idő 3 hétre nő (a napi frakcionálás nem változik), a hétvégén a betegek nem kapnak sugárkezelést, az összdózis pedig valamennyivel nő. Elsősorban tüdődaganatos betegek kezelésekor alkalmazzák, mivel a mellkasi besugárzások esetén a nyelőcső korai mellékhatásai (oesophagitis, dysphagia) a kezelés harmadik hetének végén jelentkeznek, mert a nyelőcső mucosájának korai reakciója 5-6 nappal később kezdődik a fej-nyak területén tapasztalható nyálkahártya sérülésekhez képest (24). 5. Hypofrakcionált sugárkezelés Az irradiáció során nagyobb egyszeri frakciódózisokat szolgáltatnak ki, így az összdózis csökken, de mivel nincs mindennap sugárkezelés, a kezelés időtartama általában nem változik. Elsősorban a lassan növekvő daganatok kezelése esetén jöhet szóba. A magasabb egyszeri frakciódózisok miatt azonban a késői mellékhatások kockázata megemelkedik, ezért elsősorban palliatív indikációban alkalmazzák. 6. Alacsony dózisteljesítményű besugárzás A különböző dózisteljesítménnyel végzett besugárzás szerepe az adott sejt túlélésére elsősorban sejtfüggő: leginkább az α/β érték és repair kapacitás határozza meg a választ. Ha csökken a dózisteljesítmény, akkor ugyanolyan összdózis eléréséhez több időre van szükség. Ebből az következik, hogy a subletális károsodások teljes kijavítása megtörténhet, amivel főleg az egészséges szövetekben kell számolni, a daganatok repair kapacitása általában jóval lassabb. Legnagyobb előnye, hogy a legrövidebb idő alatt ezzel a kezelési formával lehet a kívánt összdózist leadni, ami elsősorban a gyors repopulációjú daganatok esetén hoz terápiás előnyt. Megbeszélés Az intenzitás moduláció a teleterápia folyamatosan fejlődésben lévő ága, ezért rendkívüli biztonsági és ellenőrző intézkedéseket követel. A terv elkészítése és kivitelezése hosszadalmas, nagy pontosságot igényel, betegrögzítés nélkül értelmetlen. A terv dozimetriai ellenőrzése speciális mérőrendszereket és szövet-ekvivalens fantomokat igényel. Az onkoradiológiai osztálynak magas szintű minőségbiztosítási programmal kell rendelkeznie, és biztosítani kell a személyzet folyamatos továbbképzését. A modern besugárzás tervezési technikák, mint az IMRT, IGRT, szte-

16 28 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 29 reotaxia eredményesebben biztosítják az egészséges és kritikus szervek védelmét, anélkül, hogy a célterület dózisának csökkenését eredményezné. A hagyományos teleterápiához képest a modern technikák árban is jelentős többlet kiadást jelentenek (12), amit ellensúlyoz a betegek túlélési esélyének növekedése, a kevesebb kései mellékhatás és a jobb életminőség. Az elmúlt 10 évben indított klinikai vizsgálatok nagy többségét már sugárbiológiai számítások alapján tervezték. A BED ismerete azonban önmagában nem elégséges a klinikus döntéséhez, hogy egy adott kezelés biztonságosan elvégezhető-e, vagy sem. Segítséget jelent viszont abban, hogy a különböző kezelési protokollokat össze lehessen hasonlítani, a teleterápiás és a brachyterápiás (LDR és HDR) kezelések is összehasonlíthatóvá válnak, illetve lehetőséget kínál a változás számításához, amennyiben a terápia alatt a kezelés egyik paraméterét (összdózist, frakciódózist, a kezelés időtartamát) valamilyen oknál fogva (például egy előre nem tervezett szünet közbeiktatása miatt) módosítani kell. A frakcionált terápia során azt használjuk ki, hogy a normál szövetek őssejtekből történő megújulása nagyobb, mint a tumorok klonogén sejtekből való repopulációja. A repopuláció klinikai jelentősége abban rejlik, hogy a gyorsan illetve lassan proliferáló daganatokban eltérő a sejtosztódás sebessége, így az effektív terápia más és más frakcionálási sémát igényel. Kísérletes tumor modelleken bemutatták, hogy sugárterápiát követően a tumor növekedési frakcióját képező klonogén sejtek száma, átmeneti csökkenést követően, rohamos növekedésnek indul, mert ionizációs sugárzás hatására sejtciklusuk lerövidül. A daganat össztérfogata valójában csökken, miközben klonogén sejtjeinek száma nő. Abban az esetben, ha a dózis nem kuratív, akkor az átmeneti csökkenést követően a tumorvolumen újra növekedni fog. A kezelés után a daganatkiújulás a klonogén sejtek túlélésétől függ, ezért ideális esetben célszerű lenne a sugárdózist individuálisan meghatározni az adott daganat sejtkinetikájának függvényében. Ma erre a mindennapi gyakorlatban még nincs lehetőség, ezért csak általános szabályokat követve, a már meglevő sugábiológiai ismereteket felhasználva lehet módosítani a konvencionális frakcionálási sémákon. Az akcerelált besugárzás során a teljes besugárzási idő lerövidítése mellett a cél a daganatos proliferáció csökkentése. Ezzel ellentétben a terápiás hatásfok növelése érdekében a hiperfrakcionálás során a tumoros és a normális sejtek különböző sugárérzékenységét használják ki. Az utóbbi időben több ígéretes klinikai tanulmány jelent meg az akcerelált hiperfrakcionált besugárzás sikeres alkalmazásáról, pl. fej-nyaki daganatok (3) és tüdődaganatok (13) kezelésében. A CHART kezelési forma javítja a túlélést, de hazánkban jelenleg a napi többszöri, és hétvégeken is folytatott sugárterápia még nem tartozik a reális kezelési lehetőségek közé. Újabban vizsgálják a nagyon alacsony (0.5 Gy) dózissal végzett hiperfrakcionált besugárzást, ami in vitro tanulmányok szerint hatásos daganatspecifikus sugárérzékenyítő eszköz, mert ebben a dózistartományban a hipoxiás sejtek érzékenyebbek a besugárzásra, mint a jól oxigenizált sejtek (6). Ezeknek a módszereknek a klinikai alkalmazása azonban még nem kiforrott, és nagyon költséges. Irodalom: 1. Begg AC, McNally NJ, Shrieve DC, Karcher HA.: A method to measure the duration of DNA synthesis and the potential doubling time from a single sample. Cytometry 1985;6: Bortfeld, et al: IMRT Optimization Based on Physical Criteria. AAPM Summer School Bourhis J, Overgaard J, Audry H, Ang KK, Saunders M, Bernier J, Horiot JC, Le Maitre A, Pajak TF, Poulsen MG, O Sullivan B, Dobrowsky W, Hliniak A, Skladowski K, Hay JH, Pinto LH, Fallai C, Fu KK, Sylvester R, Pignon JP; Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head and neck (MAR- CH) Collaborative Group. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet Sep 2;368(9538): Charbit A, Malaise EP, Tubiana M.: Relation between the patological nature and the growth rate of human tumors. Eur J Cancer 1971;7: Curran B.: Intensity-modilated radiation therapy using serial tomotherapy, AAPM Summer School, Denekamp J, Dasu A, Waites A, Littbrand B. Hyperfractionation as an effective way of overcoming radioresistance. Int J Rad Oncol Biol Phys 42: , Dische S, Saunders MI.: The rationale for continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19: Dische S, Saunders M, Barrett A, Harvey A, Gibson D, Parmar M,, on behalf of CHART Steering Committee. Randomised multicentre trials of CHART vs conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol 1997;44: Dubray B, Mazeron JJ, Simon JM et al: Time factors in breast carcinoma: influence of delay between external irradiation and brachytherapy. Radiother Oncol 1992; 25: Ellis F. Dose, time and fractionation: a clinical hypothesis. Clinical radiology 1969;20: Galvin J. M.: Intesity Modulated Radiation Therapy: The good, the bed and the misconception. 12. Glatstein E.: Intesity Modulated Radiation Therapy:The Inverse, the Converse, and the Perverse. Semin Radiat. Oncol. 12: , Ghos S, Sujendran V, Alexiou C, Beggs L, Beggs D.: Long term results of surgery versus continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) in patients aged >70 years with stage 1 non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg Dec;24(6): Hall EJ.: Radiobiology for the radiologists. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Williams and Wilkins, Horiot J, Le Fur R, N Guyen T, et al.: Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 1992; 25: Joiner MC, van der Kogel AJ.: The linearquadratic approach to fractionation and calculation of isoeffect relationships. In: Steel GG (ed) Basic clinical radiobiology, 2nd ed, Arnold, London-New York-Sydney-Auckland, 1997; Kovács Gy.: Besugárzástervezés és klinikai alkalmazása. In:Sugárterápia. Szerk.: Németh, Gy. Springer Hungarica, Budapest, 61-69, Koukourakis M, Hlouverakis G, Kosma L, Skarlatos J, Damilakis J, Giatromaolaki A, Yannakakis D.: The impact of overall treatment time ont he results of radiotherapy for nonsmall-cell lung carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34: Levegrün S.: Optimization and inverse planning. ESMP Maciejewski B, Majewski S.: Dose fractionation and tumour repopulation in radiotherapy for bladder cancer. Radiother Oncol 1991;21: Maciejewski B, Preuss-Bayer G, Trott K-r.: The infuence of the number of fractions and of overall treatment time on local control and late complication rate in squamous cell carcinom aof the larynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9: Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H, Lockett MA.: Carcinoma of the uterine cervix. Impact of prolongation of overall treatment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;20: Purdy J. A., et al.: Intesity Modulated Radiotherapy: Current status and issues of interest. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. Vol. 51, No.,pp , Saunders MI: The role of novel radiotherapy schedules int eh curative treatment on nonsmall-cell-lung cancer. Lung Cancer Therapy 1997;15: Saunders M, Dische S, Barrett A, Harvey A, Gibson D, Parmar M,, on behalf of CHART Steering Committee. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) vs conventional radiotherapy in non-smallcell-lung cancer: a randomised multicentre trial. Lancet 1997;350: Saunders MI, Dische S, Barrett A, Parmar MKB, Harvey A, Gibson D, on behalf of CHART Steering Committee. Randomised multicentre trials of CHART vs conventio-

17 30 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 31 nal radiotherapy in head and neck cancer and non-small-cell-lung cancer: an interim report. Br J Cancer 1996;73: Trott K-R, Kummermehr K.: What is known about tumour proliferation rates to choose between accelerated fractionation or hyperfractionation? Radiother Oncol 1985; 3: William M., et al.: Intesity Modulated Radiotherapy in the Standard Management of Head and Nack Cancer: Promises and Pitfalls. J. Clin. Oncol. 24: Withers MH, Taylor JMG, Maciejewski B.: The hazard of accelerated tumour clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol 1998;27: Wu, et al: Inverse planning in the three-dimensional conformal and intensity- modulated radiotherapy of midthoracic oesophageal cancer. British Journal of Radiology. Vol. 77, pp , IDŐFAKTOR, MINT A SUGÁRTERÁPIÁS VÁLASZT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐ (ÖSSZKEZELÉSI IDŐ, SUGÁRKEZELÉS MEGKEZDÉSÉNEK IDEJE) Time factor as a response modifier of radiation therapy (overal treatment time, starting time of radiation therapy) Összefoglalás Dr. Takácsi Nagy László, Dr. Nemeskéri Csaba, Dr. Mayer Árpád A szerzők a szakirodalmat áttekintve beszámolnak a sugárterápia összkezelési illetve kezdési idejének jelentőségéről. Megállapítják, hogy a fent említett - sugárbiológiai vizsgálatok és megfontolások által meghatározott - paraméterek ismerete és alkalmazása hozzájárul a gyakorlati sugárterápiában a daganat sikeres leküzdéséhez. A tervezett összkezelési idő lehetőség szerint betartása, illetve a szükségessé váló irradiáció mielőbbi megkezdése is szerepet játszik a megfelelő lokális tumor kontroll biztosításában. Summary Based on the literature, the importance of the overal treatment time and of the starting time of radiation therapy is discussed. It is established that the use of the above parameters based on radiation biological investigations and consideration contributes to the successful treatment of tumor in the practice of radiation therapy. The adherence to the planned overal treatment time as far as possible and the earliest possible commencement of radiation also play a role in appropriate local tumor control. A XX. század negyvenes éveiben már vizsgálták a radioterápia (RT) időtartamát illetve időbeli viszonyát az egyéb terápiás módszerekhez. Az experimentális sugárbiológia fejlődésével és a felismerés tükrében, hogy a kutatás eredményei felhasználhatók, sőt alkalmazásuk kőtelező szükségszerűség a gyakorlatban, egyre több olyan közlemény lát napvilágot, amelyik beszámol az irradációval kapcsolatos időfaktorok sugárbiológiai és klinikai hatásáról. Anyag és módszer A sugaras kezelés és a hozzárendelt időfaktorok viszonya több szempontból elemezhető. Összkezelési idő alatt értjük a frakcionált irradiáció kezdésétől a sugárterápia befejezéséig terjedő időintervallumot, amely magába foglalja a szüneteket és a hétvégéket, amikor nincs kezelés. A klinikumban viszonylag keveset foglalkoznak a frakcionált RT adott és előre megszabott időtartama - különböző okból bekövetkező - meghosszabbodásának következményeivel. Hasonló fontosságú a malignus tumor kórismézése és az RT megkezdéséig terjedő idő hossza. A posztoperativ irradiáció kezdési idejének távolsága a műtéttől olyan tényező, amely befolyásolhatja a gyógyulást. A két utóbbi idő intervallum (várakozási idő) és a definitiv illetve adjuváns radioterápia időtartama (kezelési idő) együttesen treatment package time néven szerepel az angolszász irodalomban és külön is vizsgálják Sejttenyészeteken végzett kísérletek, klinikumból szerzett statisztikai analízisek és empirikus megfigyelések segítenek e témák kifejtésében. A retrospektív kutatás három formája - a recidiva kialakulás adatainak vizsgálata, a split-course és a folyamatos kurzusú kezelés összehasonlítása, valamint a tumorkontroll-dózis és a kezelési idő kapcsolatának elemzése - bizonyította hogy az RT során kialakuló sejtcsökkenésre a túlélő klonogén tumor sejtek gyors regenerálódással válaszolnak (5). Bár számos tényező még nem felderített, rendelkezünk olyan eredményekkel, amelyek ténylegesen javíthatják az RT hatásosságát. Eredmények A megállapítás plauzibilisnek tűnik, hogy malignus tumoron amennyiben az irradiáció az elsődleges terápia lehetőleg minél előbb (staging

18 32 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 33 vizsgálatok, besugárzás tervezés után) meg kell kezdeni, csökkentve egyrészt különösen dedifferenciált szövettani felépítésű daganaton a gyógyítást kizáró tumornövekedést, másrészt primer karcinómánál a metasztatizálódás valószínűségét. Mackillop és mtsai (7) beszámolnak arról, hogy a várakozási idő a tonsilla rák sugaras kezelésének megkezdéséig hónaponként jelent megközelítően 10%-os helyi kontroll veszteséget. A szükségesnél hosszabb ideig tartó terápia valószínüleg hátrányos, a helyi tumor kontroll ráta csökkenhet az összkezelési idő növekedésével. Suwinski és mtsai (12) megfigyelték nagyszámú fej-nyak tumoros beteg adjuváns sugaras kezelési eredményeinek retrospektiv vizsgálatakor, hogy 45 napos terápia-idő alkalmával a 6 napnál rövidebb kezelési szünetnek nincs hatása a helyi kontrollra, de amennyiben a terápia időtartama tovább hosszabbodik, minden egyes kezelési nap 1 2%-al csökkenti az 5 éves helyi kontrollt és az általános túlélést. A rossz eredmény - amely kíséri a hosszú terápiás kurzust - legfontosabb oka a daganat repopuláció, amelyért a klonogen sejtek felelősek. A folyamat kezdeti idejének és kinetikájának nagy különbségei szemléltetik, hogy a terápia teljes időtartamának hatása adott szöveten belül, valamit a különböző szövetek és tumorok között is változik (8). Retrospektív analízisből kitűnik, hogy laphámsejtes karcinómában a citoreduktív terápia megkezdése után a túlélő klonogén sejtek a 3-5 napos doubling time -al regenerálódhatnak (5). Sajnos jelenleg nem rendelkezünk olyan megbízható módszerrel, amelylyel emberben közvetlenül mérni tudnánk kezelés közben a túlélő klonogén sejtek proliferációs kinetikáját (5). Retrospektív klinikai vizsgálatok beszámolnak arról, hogy például a fej-nyak daganatok a helyi kontrolljához szükséges sugárdózis az első négy hétben konstans marad, majd ezután napi 0,6 Gy-el emelkedik (13). A klonogén tumor sejtek - kezdeti elhúzodó fázist követő - akcelerált repopulációjaként értelmezik a jelenséget ( dog-leg ) (4). Méhnyak ráknál a helyi tumor kontroll 0,3-1,1%-al csökkent az összkezelési idő meghosszabbodásakor (11). Más daganatoknál is e jelenség valószínű, de még további igazolás szükséges. Egy-egy lassan növekvő tumornál (prostatakarcinóma, emlőrák, stb.) a fenti hatás alárendelt jelentőségű lehet. Radiokemoterápiában részesített nem kissejtes, előrehaladott tüdőrák kezelési eredményei azt tűnnek bizonyítani, hogy a kemoterápia sem képes kiegyenlíteni az összkezelési idő meghoszabbodásának negatív hatását a túlélésre (6). Wong és mtsai (14) ugyanakkor beszámolnak a fej-nyak előrehaladott daganatainál alternáló (sugaras kezelés folyamatát megszakító), konkomitáns radiokemoterápiával elért kitünő loko-regionális kontrollról. Randomizált klinikai vizsgálatok szerint - különösen laphám karcinómán - a lokális tumor kontroll javul az RT összkezelési idejének rövidülésével (akceleráció)(3). A helyi tumor kontroll aránya csökkenhet a műtét és a sugárterápia közötti intervallum növekedésével. Megbeszélés Az előre meghatározott kezelési idő meghoszszabbodása negatív következményeinek alapjául szolgáló mechanizmus a klonogén tumorsejtek gyorsuló repopulációja a terápia során, amelyhez más folyamatok is hozzájárulhatnak. A sugárterápiás tervnek tartalmazni kell a teljes kezelési időt, amely alatt ki kell szolgáltatni a szükséges dózist.. A későbbi terápiaindítás még mindig jobb, mint a megkezdett irradiáció felfüggesztése (11). A kezelési idő meghosszabbodásakor akár nem orvosi ok (ünnepnap, készülék meghibásodás), akár a beteggel kapcsolatos tényező (akut toxicitás) következménye - a beteg gyógyulási kilátása romlik (4). Lehetőleg el kell kerülni e megszakításokat vagy olyan rövidre fogni, amennyire csak lehet és un. catch up kezelésekkel kompenzálni. A megállapítás természetesen csak a kuratív sugárterápiára vonatkozik, ahol a cél, hogy ideális esetben - az utolsó klonogen daganatsejt is elpusztuljon. Palliativ irradiációnál a kezelés megszakításának kiegyenlítése nem szükséges (4). Bizonyos lassan növekvő tumoroknál (pl. prostatarák, mammakarcinóma), amelyeknél a daganatsejt proliferáció nem különösebben gyors, az összkezelési idő befolyása csekélynek tűnik a helyi tumorkontrollra, így a sugárszünet kompenzálása nem mindenkép szükséges (4, 11) Az összes többi alkalommal pótolni kell megszakítást (4). Általában nem tartják tanácsosnak a split course terápiát, hacsak nem része egy akcelerált kezelési protokollnak, amely végül is megrövidíti az összkezelési időt (8). Mások hangsúlyozzák, hogy bizonyos lokalizációkban (pl. anus) az akut melléhatások következtében a radio(chemo)terápia megszakítása gyakran elkerülhetetlen, de nem vezet szükségszerűen a helyi kontroll rosszabbodásához (10). A konvencionális napi 2 Gy frakció csökkentése napi 1,8 - Gy-re, hetente ötször végezve az irradiációt kb. 10%-al megnöveli az összkezelési időt, ezért fenn lehetne tartani azokra a helyzetekre, amelyekben az akut válaszok valószínűleg limitálnák a dózist (8). A kompenzálás bonyolult feladat, amely feltételez összetett sugárfizikai számításokat, különböző sugárbiológiai megfontolásokat és sok tapasztalatot. A szakirodalomban a gyakorlat számára, egyszerűbb eljárást ajánlanak (4): Hétvégén lehet pótolni a kimaradt frakciót ugyanolyan nagyságú dózissal, vagy munkanapon második frakcióként megadni. Utóbbi esetben a két frakció között minimum 6 órának, de inkább 8 órának kell eltelni. Egyik módszer sem tesz szükségessé semmiféle sugárbiológiai számítást. Az előirt összdózis, frakciódózis, frakciók száma és az összkezelési idő változatlan marad (4). Gyorsan kell kezelni a rapidan növekvő tumort (8). A magas proliferációs indexű daganatnál azért indokolt gyorsítani a terápiát - függetlenül a növekedési rátától - mert válaszként a citotoxikus hatásra valószínűleg azzal csökkenti a sejtvesztés arányát, hogy kezelés közben szaporán növekedni kezd (8). Tulajdonképpen minden tumor irradiációját, a lehető leghamarabb be kell fejezni ( as short as reasonably achievable ), mert nehéz előre meghatározni az egyes daganat akcelerált repopulációs válaszát és ezzel kapcsolatban a tumor sejtek számának esetleges szignifikáns növekedését (8,9). A posztoperativ RT és a sebészi beavatkozás közötti időtartam meghosszabbodása azért vezet a gyógyulási eredmény rosszabbodásához, mert a műtét után visszamaradó tumorsejtek proliferálhatnak. A posztoperativ irradiációt ezért figyelembe véve a sebgyógyulást és a beteg általános erőnlétét minél előbb meg kell kezdeni. Mindenkép célszerű megemlíteni a neoadjuváns (induktív) kemoterápia és az RT időbeli kapcsolatát. E kezelési stratégia stimulálhatja klonogén tumor sejtek felgyorsult repopulációját, és citosztatikumnak ellenálló sejtek kiválasztódását, amelyek kereszt-rezisztensek a sugárterápiára (1). A fent említett hatás elsősorban akkor várható, ha az irradiáció a kemoterápiához viszonyítva későn kezdődik és az összkezelési idő hosszú (4). Praeklinikai vizsgálatok bizonyítják az akcelerált repopulációt, a kereszt-rezisztencia mellett szóló érvek nem meggyőzők (1). Tovább bonyolíthatja a helyzetet, hogy a neoadjuváns kemoterápiára nem reagáló tumoron, a daganatnövekedés lehetetlenné teheti a kuratív sugárterápiát (2). Az összkezelési idő fontos az ép szövetek akut reakcióinak kialakulásában, de nem befolyásolja a késői sérülések valószinüségét, ha a frakcionkénti dózis nem növekszik és köztük az intervallum elég nagy a komplett repair megvalósulásához (5,8). Következtetések A frakcionált sugárterápia során, illetve az irradiáció szüneteltetésekor a klonogen sejtek által megvalósuló daganat repopuláció az egyik legfontosabb faktor, amely befolyásolja a helyi tumor kontrollt. E megállapításból következik, hogy lehetőleg folyamatosan, az előre megtervezett dózisig végig kell vinni a sugárterápiát, betartva a korábban meghatározott összkezelési időt. A malignus daganat kórismézésekor (hisztológia) és az adekvát kivizsgálás (staging) elvégzésekor, vagy tumor-műtétet követő megfelelő indikáció fennállásakor, a seb gyógyulásakor, megfelelő belgyógyászati paraméterek mellett besugárzás tervezés után mielőbb meg kell kezdeni az irradiációt. Irodalom 1. Choy H, Macrae R, Milas L: Basis concepts of chemotherapy and irradiation interaction. In: Perez CA, Brady LW, Halpein LC et al: Principles and Practice of Radiation Oncology, Fourth Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Baumann M: Linear-quadratisches Modell und Fraktionierung. In: Bamberg M, Molls M, Sack H: Radioonkologie Grundlagen, W Zuckschwerdt Verlag, München, Baumann M, Molls M: Die 4Rs der Strahlentherapie und prediktive Tests, In: Bam-

19 34 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 35 berg M, Molls M, Sack H: Radioonkologie Grundlagen, W Zuckschwerdt Verlag, München, Hermann Th, Baumann M, Dörr W, et al.: Klinische Strahlenbiologie, 4. Auflage Urban und Fischer, München, Jena Kian Ang K: Fractionation Effects in Clinical Practice. In: Leibel SA, Phillips TL: Textbook of Radiation Oncolgy, 2 ed. Saunders, Philadelphia Machtay M, Hsu Ch, Komaki R, et al.: Effect of overral treatnat time on outcomes after concurrent chemoradiation for lokally advanced non-small-cell lung carcinoma: analysis of the radiation therapy oncology group (RTOG) experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 63: 667, Mackillop WJ, Bates JH, O Sullivan, et al.: The effect of delay in treatment on local control by radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 34: , McBride WH, Withers: Biologic basis of radiation therapy. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC et al: Principles and Practice of Radiation Oncology, Fours Ed., Lippinctt Williaks and Wilkins, Philadelphia, Mcmillian TJ: Principles of radiobiolgy. In: Bomford CK, Kunkler IH, Hancock BW: Textbook of Radiotherapy, Sixth Edition, Churchil Livingstone, Edinburgh, Meyer A, Meier zu Eissen J, Karstens JH, et al.: Chemoradiotherapy in patients with anal cancer: Impact of length of unplanned treatment interruption on outcome. Acta Oncologica 45: 728, Milas L, Cox JD: Principles of combining radiation therapy and chemotherapy. In: Cox JD, Kian Ang K: Radiation Oncogy, Eighth edition, Mosby, St. Louis, Suwinski R, Sowa A, Rutkowski T, et al.: Time factor in postoperative radiotherapy: a multivariate locoregional controll analysis in 868 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56: , Withers HR: Biologic basis for altered fractionation schemas. Cancer 55: 2086, Wong WW, Mick R, Weichselbaum RR, et al.: Time-dose relationship for local tumor control following alternate week concomitant radiation and chemotherapy of advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29: , TUMOROS ÉS /VAGY KEMOTERÁPIA ÉS/VAGY SUGÁRTERÁPIA INDUKÁLTA ANAEMIA KEZELÉSE Treatment of anaemia induced by tumour and/or chemotherapy and/or radiation therapy Összefoglalás Dr.Patyánik Mihály, Dr.Bucsics Tamás, Dr.Sinkó Dániel A daganatos betegek %-ánál már a kezelés előtt jelentkezik valamilyen szintű anaemia. Ez az arány a kezelés alatt %-ra nő. Az anaemia következtében egy speciális fáradékonyság jelentkezik a betegeknél, mely jelentős hatással van a betegek életminőségére. Talán ennél is fontosabb, hogy az anaemia következtében a daganatok oxigénellátottsága csökken. Régóta ismert tény, hogy a hypoxiás sejtek ellenállóbbak a terápiával szemben. Az anaemia számos okra vezethető vissza. A daganat hatására a betegek szervezetében számos olyan kóros folyamat indul el, melynek következtében több vörösvértest pusztul el, mint amennyi termelődik. A kemo- és sugárterápia is kedvezőtlen irányba befolyásolja az anaemiát. A fentiek alapján kijelenthetjük, hogy az anaemia kezelése több szempontból is nagyon fontos. A kezelés egyik lehetséges módja az erythropoetin adása, mely a szervezetben a vörösvértest termelésben kulcsszerepet játszik. Summary A certain level of anaemia appears at 30-50% of the cancerous patients. This ratio is increasing up to 50-70% in the course of treatment. As a consequence of the anaemia there appears a special tiredness that has significant influence on the patient s quality of life. It is, however more important that due to the anaemia the oxigenization of the tumours decreases. It is a known fact long since that the hypoxic cells are more resistant to the therapy. The anaemia originates in several reasons. As a consequence of the tumour many pathological processes start that consume more red blood cell than is produced. The chemo- and radiation therapy have unfavourable effect on the anaemia too. On the base of the above it can be declared that the attendance of anaemia is very important from several points of view. One possible way for this is the administration of erythropoetin that plays very important role in the red blood cell production. Bevezetés AZ ECAS (European Cancer Anaemia Survey) tanulmányban daganatos beteg vizsgálata alapján megállapították, hogy már a kezelés megkezdése előtt a betegek %-ánál jelentkezett valamilyen szintű vérszegénység. Ez az arány a daganatellenes kezelés alatt %-ra nőtt. A vérszegénység mértéke természetesen függött a daganat fajtájától, stádiumától és a kezelés milyenségétől. Kemoterápia adása után gyakrabban észlelték a vérszegénységet, mint sugárkezelés után. Ha a két kezelésfajtát kombinálták, természetesen magasabb számban és súlyosságban észlelték a vérszegénységet. A kemoterápiás szerek vérszegénységet okozó hatása között is jelentős különbségek voltak (2,3,4,19,23). A tumoros betegek között gyakran diagnosztizált anaemia számos okra vezethető vissza. Az anaemia hatására jelentkező fizikális tüneteken kívül a betegeknek szignifikánsan romlik az életminősége és a túlélési esélye (1,5,19). Az anaemia a tumoros hypoxia egyik oka lehet. Az alacsony Hgb(Haemoglobin) szint csökkenti a tumor oxigenizáltságát. A normál szövetekben az alacsony Hgb szint nem jelent feltétlenül hypoxiát, mert a kompenzációs mechanizmusok ezt kiküszöbölik. A tumorok abnormális érstruktúrája azonban erre nem képes. A normál szövetek sejtjeivel ellentétben, melyek a hypoxiás környezetben elpusztulnak, a tumoros sejtek adaptálódnak és ez agresszív sejtvonalak kiválasztódásához vezethet (32). A hypoxiás környezet rontja a kemo- és a sugárterápia hatékonyságát (25). Ez adatokkal is bizonyítható. Az anaemia 20-43%-kal csökkentheti

20 36 Újabb lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az radiokemoterápia onkoradiológiában Újabb radiokemoterápia lehetőségek a klinikai onkológiában és újabb szempontok az onkoradiológiában 37 a median túlélést és átlagosan 65%-kal emelheti a halál relatív rizikóját (ovarium 75%, lymphoma 67%, prostata 47%, tüdő 19%) (1, 4, 6, 29, 34). A vérszegény daganatos betegeknél gyakran jelentkezik a fáradékonyság egyik olyan speciális formája, amely pihenéssel, alvással nem szüntethető meg. Jellemzői a fizikai gyengeség, ingerlékenyég, koncentrálóképesség csökkenése, szellemi-fizikai lelassulás, érdektelenség. Szintén tünet lehet a légszomj, a szapora légzés és szívverés, szívdobogás érzés, szédülés, fülzúgás, sápadtság, étvágytalanság, izom- és végtagfájdalom. Ezek együttes következtében jelentősen romlik a betegek életminősége (5,12). Ezek alapján egyértelmű, hogy az anaemia kezelése fontos kérdés. Módszer A tumoros anaemia problémájának megértése érdekében célszerű megismerni az erythropoesis folyamatát,és azokat a pathológiás folyamatokat melyeket a tumor, illetve annak kezelése indukálhat. Az erythropoesis kulcsvegyülete az EPO (Erythropoetin), melynek hatására megindul a csontvelőben az őssejtekből a vörösvértest termelés. Az EPO jelentős mennyiségben a vesékben és kisebb mennyiségben a májban termelődik. A szöveti hypoxia hatására HIF-1 alfa (Hypoxia-inducible factor 1 alpha ) belép a nucleolusba, dimerizálódik a HIF-1 bétával, és beindítja az EPO szintézisen kívül, többek között a VEGF (Vascular endothelial growth factor) szintézisét is. A HIF-1 alfa lebontását az oxigenizáció által szabályozott VHL szisztéma végzi. A HIF-1 alfa számára pozitív stimulus a hypoglikémia, az insulin, a gyulladás, IL-1 béta (Interleukin-1 alpha), TNF-alfa (Tumor-necrosis factor alpha) is. Ugyanakkor szintén ismert tény, hogy az inflamatorikus cytokinek mint például az INF-gamma (Interferongamma), IL-1, IL-6, TNF-alfa gátolják a HIF-1 alfa működését. Ez magyarázza azt a paradox tényt, hogy emelkedett HIF-1 alfa szint mellett az EPO szint alacsony. A magas intracelluláris vas koncentráció szintén elősegíti a HIF-1 alfa lebontását, mely szintén alacsony EPO szinthez vezet. Az EPO egy transzmembrán fehérjén az EPOR (EPO-receptor)-on keresztül érvényesíti a hatását, mely a tyrosine-kinase JAK-2 (Janus kinase)-höz kapcsolódik. Az EPO talán legfontosabb hatása, hogy gátolja a halálreceptor működését az erythropoetikus őssejtekben, így fokozza a vörösvértest termelést. Az EPO hiányában a halálreceptor működése következtében az erythropoesis leáll. Szintén a halál receptorokon keresztül fejtik ki a hatásukat az erythropesisre az INF-gamma és a TNF-alfa, fokozva a receptor működését, melynek következtében csökken az őssejt proliferáció, rövidül a vörösvértest élettartam. A tumoros anaemia egy multifaktoriális pathológiás állapot. Az okok között szerepel a tumor által indukált autoimmun haemolitikus anaemia, pure-red cell aplasia, a tumorsejt embolusok által destruált endothel vagy az aktivált koaguláció következtében sérült vörösvértestek megjelenése, melyek élettartama megrövidül (mikroangiopathiás haemolyticus anemia). Megfigyelték a tumor által indukált, makrofágok által mediált haematofagocytozist is. Gyakori formája a tumoros anemiának a hypoproliferatív forma, mely a tumor gyógyulásával szanálódik. A tumor miatt kezelt betegeknél leggyakoribb a krónikus anemia, mely négy okra vezethető vissza. A csontvelőben az erythropoeticus kapacitás sérül, a vörösvértest termelés stimulusa alacsony az anaemia mértékéhez képest, a vas felhasználhatóság csökken, és a vörösvértest élettartam megrövidült. A folyamat hátterében a tumor által indukált cytokin termelés (TNF-alfa, IL-1, INF-gamma és béta) okozta humorális és celluláris erythropoezis és EPO termelés szupresszió áll..). A tumor progresszió következményeként fellépő vérzések szintén fokozzák az anaemiát. A haemopoeticus őssejteket érintő tumoros folyamatok is gyakran vezetnek anaemiához. Az okok közül talán a legkevésbé fontos a myelophtisis. A anaemia következtében fellépő tumoros hypoxia számos kedvezőtlen folyamatot indít el. A hypoxia hatására a tumorsejtek az általuk termelt HIF-1 alfa segítségével angiogenezist indukálnak, mely elősegíti a tumor növekedését és a metasztázis képződést. A hypoxia hatására a genom destabilizálódik, mely elősegíti a mutációkon keresztül a hypoxia-rezisztens sejtvonalak kiválasztódását. Szintén a hypoxia elősegítheti az apoptosis-rezisztens sejtek kiválasztódását. A folyamat következtében aggresszív sejtvonalak szelektálódnak ki, fokozódik az inváziós készség, és a metasztatizálási hajlam, elvész az apoptosis, kaotikussá válik az angiogenezis. Szintén fontos tény, hogy a hypoxia csökkenti a tumorok kemo- és radioszenzitivitását, mert oxigén hiányában nem jönnek létre az aggresszív szabad gyökök. Lelassul a sejtciklus, megnövekszik a G0, rezisztens fázisban lévő sejtek száma. Összegezve: romlik a prognózis. További kérdéseket vet fel, hogy a tumoros sejtek rendelkeznek EPOR-ral, EPO termelő képességgel, és hypoxia nélkül is képesek HIF 1 alfa termelésére. Az EPOR jelenléte felveti az EPO által indukált apoptózis gátlás lehetőségét. A környezettől független HIF-1 alfa termelés az EPO szint emelésen kívül, a neovascularizációt is elősegítheti (32). Terápia Transzfúzió Csak tünetekkel járó, vagy súlyos anaemia esetén célszerű alkalmazni a transzfúziót, amikor az állapot gyors rendezésére van szükség. Erre különböző, szigorúan ellenőrzött vérkészítmények állnak rendelkezésünkre. A daganatos betegek 30 %-a részesül legalább egyszer, 16 %-a pedig többször vörösvértest pótlásban. A Hgb (Haemoglobin) küszöbérték általában 7,9 g/dl volt. A leggyakrabban a tüdő, az urogenitális daganatos, platina alapú kemoterápiában részesülő betegeknél észlelték a súlyos anemiát. A transzfúzió előnye, hogy gyorsan lehet rendezni az anemiát, ugyanakkor számos mellékhatással kell számolni. A szövődmények közül talán a legismertebb a transzfúziós reakció., mely akár a beteg életét is veszélyeztethetik. A véradás során bakteriális és vírusfertőzések is átvihetők. A vírusok közül a legismertebb a hepatitis és a HIV kórokozója. A gyakori vérátömlesztés károsíthatja a beteg immunrendszerét, ezzel rontja a beteg szervezetének a daganatokkal szembeni saját védekezés hatékonyságát. Emelkedhet a kálium és a vas szérum szintje. A hirtelen megemelkedett vörösvértest szám a szívbetegeknél keringési problémát okozhat. Nem elhanyagolható az a tény sem, hogy a véradás kedvező hatása átmeneti, mivel a beadott vörösvértestek egy idő után elpusztulnak. Azt a szempontot is mérlegelnünk kell, hogy a vérkészítményekhez való hozzájutás az utóbbi időben egyre nehezebb és egyre költségesebb (4,19). EPO kezelés Mint korábban említettük a szervezetben az erythropoetin hatására a csontvelőben beindul a vörösvértestek képződése, melynek következtében a beteg vérszegénységét saját újonnan képződött vértestjeivel rendezzük. A betegek %-a reagál az EPO kezelésre, melynek következtében a transzfúziós igény %-kal csökken. A kezelés előnyei közé tartozik, hogy nem jelentkeznek transzfúzióval járó szövődmények és a vörösvértestek folyamatosan termelődnek. A kezelés tervezésekor azonban figyelembe kell vennünk, hogy a hatás eléréséhez néha több hétre is szükség van, ennek megfelelően célszerű a kezelés elkezdése a vérszegénység kezdeti stádiumában. Jelenleg három készítményt alkalmazhatunk az anaemia rendezésére. Az EPO-alfát, EPO-bétát, illetve a DA-alfát (Darbopoietin-alfa). Az EPOalfa és béta rekombináns erytropoietin, melyek pharmakokinetikája hasonló, de az EPO-béta felezési ideje hosszabb. A DA-alfa a plusz sziálsav oldalláncoknak köszönhetően 2-szer, 3-szor hoszszabb plazmafelezési idővel rendelkezik, tehát hosszabb hatású, de az EPOR-hoz való affinitása 4-szer kisebb. EPO-alfa adagolása: Szolid tumorokban, vagy malignus lymphomákban hetente 3x IU/ kg sc. vagy 450 IU/kg heti 1x. EPO-béta adagolása: Szolid tumorokban IU/kg i.v. vagy IU hetente sc. Lymphoid megbetegedésekben IU/kg-ig hetente 1x. DA-alfa adagolása: Szolid tumorokban 2,25 4,5 ug/kg subcutan, de a 3 heti adagolás is elfogadott. Újabban vizsgálatok történtek az alternatív adagolásra, melynek lényege, hogy kezdeti nagy indukciós dózist követően alacsonyabb dózisú fenntartó kezelést alkalmaznak. EPO-alfával és DA-alfával történtek vizsgálatok. A különböző szakmai ajánlások különböző Hgb szinten javasolják a kezelés elkezdését, illetve különböző a target Hgb koncentráció is. EORTC: A küszöb Hgb dózis 9-11 g/dl, melyet