Speciális szempontok figyelembevétele biszfoszfonát kezelésen átesett páciensek esetén

Átírás

1 72 Magyar Fogorvos 2012/2 A SZÉK MELLETT Speciális szempontok figyelembevétele biszfoszfonát kezelésen átesett páciensek esetén Dr. Párkányi Kinga, Dr. Kivovics Péter Semmelweis Egyetem, Fogorvostudományi Kar, Fogpótlástani Klinika A biszfoszfonát széles körben alkalmazott, a csontélettanra jelentős hatást gyakorló kémiai anyag. Gyógyszerkénti alkalmazása széles körben elterjedt. A mindennapi praxis során a fogorvos gyakran találkozik biszfoszfonát tartalmú gyógyszert szedő beteggel. A gyógyszer szedése jelentősen befolyásolhatja a páciens számára kialakított kezelési tervet és a kezelés menetét. Biszfoszfonátok Kémia A biszfoszfonátok biszfoszfonát kötést (P-C-P) tartalmazó szintetikus vegyületcsoport képviselői, a csontrendszerünkben is előforduló pirofoszfát (P-O-P) analógjai. Közös tulajdonságuk, hogy in vivo gátolják az osteoclastok hatását. Számos biszfoszfonát került már gyógyszerként forgalomba, ezek egymástól kémiailag abban különböznek, hogy a középső szénatomhoz más és más oldallánc kapcsolódik. Ez azért érdekes, mert az antireszorptív biológiai hatásért az oldalláncok felelősek. A leghatékonyabb gyógyszerek azok, amelyek az oldalláncban amino csoportot is tartalmaznak (aminobiszfoszfonátok). Hatásmechanizmus A biszfoszfonátok két különböző úton gátolják a csont lebontást. Közös tulajdonságuk, hogy a csont kálciumfoszfát kristályaihoz gyorsan és erélyesen kötődnek, meggátolva növekedésüket, aggregációjukat és oldódásukat. Ezen kívül az osteoclastokra közvetlenül hatva is gátolják a csontreszorpciót. A nem 1. ábra: Hatóanyagok 2. ábra: Leggyakrabban csontáttétet adó daganatok Hatóanyagok alendronsav risedronsav klodronsav ibandronsav tiludronsav pamidronsav zoledronsav Leggyakrabban csontáttétet adó daganatok emlő tüdő prostata colon-rectum vese

2 A SZÉK MELLETT Magyar Fogorvos 2012/2 73 aminobiszfoszfonátok citotoxikus hatásúak, mivel alkalmazásuk során nem hidrolizálható ATP analógok keletkeznek, melyek mellett a sejtanyagcsere leáll. Ezzel szemben, a nitrogéntartalmú aminobiszfoszfonátok a koleszterinszintézis egyik enzimatikus lépését gátolva zavarják meg a citoszkeleton (sejtváz) organizációját és az extracelluláris adhéziós fehérjék szintézisét. Ennek a folyamatnak az eredménye, hogy a csontlebontás első, esszenciális lépése, az osteoclast csontfelülethez való kapcsolódása nem jöhet létre. Ez a hatás szinte azonnali, hiszen a biszfoszfonátok felszívódása után néhány órával már az aktívan reszorbeálódó csontfelületekhez kötődnek. Farmakokinetika Minden biszfoszfonátra jellemző, hogy per os roszszul szívódnak fel, az alkalmazott adagnak legfeljebb 1 10%-a hasznosul. A szervezetben nem meta bo lizá lód nak, a felszívódott vagy iv. beadott gyógyszer 60%-a néhány órán belül már a csonthoz kötődik, a maradék a vesén át eliminálódik. A csonthoz kötött biszfoszfonát féléletideje év! Ennek megfelelően az antireszorptív hatás az adagolás abbahagyása után évekkel is kimutatható, mivel a fiziológiás átépülés során megnyíló új reszorpciós felületeken szabaddá váló biszfoszfonát pontosan ugyanúgy gátolja az osteoclastok tevékenységét, mint a frissen odakerült. Indikáció, adagolás Napjainkban a biszfoszfonátok kedvelt, széles körben alkalmazott gyógyszerek, hiszen ezek az eddig ismert leghatékonyabb csontreszorpciót gátló szerek, illetve alkalmazásukkal nem hormonális úton lehetséges befolyásolni a csontanyagcserét. Indikációs területüket képezi a csontritkulás, különböző malignómák lytikus csontáttétei, tumoros eredetű hypercalcaemiák, Paget-kór, myeloma multiplex. 1 A biszfoszfonát terápia és az állcsontnecrosis kapcsolata Mint korábban említettük, a biszfoszfonátok széles körben alkalmazott szerek, így jó eséllyel találkozhatunk velük betegeink gyógyszerszedési anamnézisében. A népbetegségnek számító osteoporosis esetén elsődleges választás. Terápiás hatékonyságuk vitathatatlan. Alkalmazásuk mellett szignifikánsan csökken a különböző fracturák esélye, ennek köszönhetően az ágyhoz kötöttséggel együtt járó, adott esetben életveszélyes szövődmények gyakorisága is csökken. Csontritkulásban szenvedő betegeink kaphatják a Gyári név Fortimax tabletta Sedron 70 mg fi lmtabletta Massidron 70 mg tabletta Massidron 70 mg tabletta Trabecan-Teva 70 mg tabletta Alendron Hexal 70 mg tabletta Epolar 70 mg tabletta Alendronat-Ratiopharm 70 mg tabletta Alendromax 70 mg tabletta Sedron 70 mg fi lmtabletta Fosamax 70 mg tabletta Actonel 35 mg fi lmtabletta Actonel 5 mg fi lmtabletta Actonel 35 mg fi lmtabletta Actonel Trio fi lm- és rágótabletta Protelos 2 g granulátum belsőleges szusz penzióhoz Bonefos 400 mg kapszula Bonefos 800 mg tabletta Bonefos 400 mg kapszula Bondronat 6 mg/6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Skelid 200 mg tabletta Bondronat 50 mg fi lmtabletta Bonviva 150 mg fi lmtabletta Bondronat 2 mg/2 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz/injekcióüveg Bonefos 60 mg/ml koncentrátum infúzióhoz Pamidronate Mayne 9 mg/ml koncentrátum oldatos Pamidronate Mayne 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 30 ml infúzióhoz 20 ml Pamidronate Mayne 3 mg/ml koncentrátum oldatos Pamitor 90 mg/6 ml koncentrátum infúzióhoz 3/a. ábra: A Magyarországon forgalomban lévő biszfoszfonát tartalmú gyári készítmények listája biszfoszfonátot per os vagy iv. Előbbi esetben alacsonyabb dózisban, de napi rendszerességgel, utóbbi esetben magasabb dózisban, intermittálva. A másik betegcsoport, aki gyakorta érintett, a különböző tumoros betegségekben szenvedők csoportja. Elsősorban azok, akiknél csontáttétet adó tumorról van

3 74 Magyar Fogorvos 2012/2 A SZÉK MELLETT Gyári név Bondronat 50 mg fi lmtabletta Bonviva 150 mg fi lmtabletta Bondronat 2 mg/2 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz/injekcióüveg Bonefos 60 mg/ml koncentrátum infúzióhoz Pamidronate Mayne 9 mg/ml koncentrátum oldatos Pamidronate Mayne 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 30 ml infúzióhoz 20 ml Pamidronate Mayne 3 mg/ml koncentrátum oldatos Pamitor 90 mg/6 ml koncentrátum infúzióhoz Pamitor 90 mg/6 ml koncentrátum infúzióhoz 1 6 ml PE ampullában Pamidronate Mayne 3 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 5 ml Pamitor 60 mg/4 ml koncentrátum infúzióhoz Pamitor 60 mg/4 ml koncentrátum infúzióhoz 1 4 ml PE ampullában Pamitor 30 mg/2 ml koncentrátum infúzióhoz Aredia 30 mg por infúzióhoz Aclasta 5 mg oldatos infúzió Zometa 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz/ műanyag fi ola Zometa 4 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz Zometa 4 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz Calcisedron-D fi lmtabletta Calcisedron-D Trio fi lmtabletta Calcisedron-D fi lmtabletta Trabecan 70 mg tabletta Lodronat kapszula Bonefos 400 mg kapszula Lodronat 520 mg fi lmtabletta Lodronat injekció infúzióhoz Pamitor 15 mg/1 ml koncentrátum infúzióhoz Zometa 4 mg injekció infúzióhoz Zometa 4 mg injekció infúzióhoz 3/b. ábra: A Magyarországon forgalomban lévő biszfoszfonát tartalmú gyári készítmények listája (folytatás) szó. Ezek a tüdő-, emlő-, prostata-, vastagbél-, veserákok. A már fennálló malignus csontlaesiók kezelésében a biszfoszfonátok nélkülözhetetlen gyógyszerek, a csontáttétekkel együtt járó szövődmények számát csökkentik (például patológiás törés hosszú csöves csontokban, csigolyafractura, következményes gerincvelőkompresszió, immobilisatio), a csontáttétből eredő fájdalom lényegesen enyhül, meghosszabbítják a túlélést, és javítják az életminőséget. Ezeknél a betegeknél számíthatunk rá, hogy éveken át, magas dózisban kapnak biszfoszfonátot. 4 Összességében, ma Magyarországon kb ember részesül orális vagy iv. biszfosz fonát kezelésben (az USA-ban ez a szám eléri a milliós nagyságrendet). A társadalom nyilvánvaló elöregedésével, a krónikus betegségek számának növekedésével párhuzamosan számíthatunk rá, hogy ez a szám emelkedni fog. Mindez azért érdekes, mert a kezelt betegek ugyan kis százalékában, de a biszfoszfonát kezeléssel egyértelműen összefüggésbe hozhatóan állcsont osteonecrosis alakul ki. Az eddig ebben a témában megjelent külföldi referátumok az állcsontnecrosis előfordulási gyakoriságát 0,1%-ban adják meg. Sajnos ez az érték Magyarországon a nemzetközi érték duplája, 0,2% körül mozog. Árulkodva a magyar népesség kétségbeejtő fogazati állapotáról, a szájhigiéné hiányosságairól, a fogorvos általánosságban nagy ívben kerüléséről. A tünetek elsősorban az iv. kezelés alatt álló betegeknél, illetve azoknál jelentkeznek, akik daganatos betegségben szenvednek. A hazai közlemények szerint a biszfoszfonát indukálta állcsontnecrosisok 85 90%-át ezek az esetek teszik ki. 8 Nemek szerint nincs eltérés az előfordulási gyakoriságokban, közel ugyanakkora eséllyel alakul ki mindkét nemben. Az ONJ etiológiájáról jelenleg keveset tudunk. Jellegét tekintve egy primeren rendszerint asepticus csontnecrosisról van szó, ami másodlagosan fertőződik felül. Kialakulásában szerepet játszhat az osteoclast aktivitás csökkenése következtében lelassuló csontátépülés, remodelling, a csontszövet trauma utáni gyógyhajlamának csökkenése. 6,9,10,11,12,13,14 Közvetlen kiváltó okként szerepelhet foghúzás, szájsebészeti beavatkozás, banálisnak tűnő nyálkahártya-sérülés. Gyakrabban fordul elő az alsó, mint a felső állcsontban. Klinikai képe sokszor hasonlít a fej-nyak régiót érintő besugárzáson átesett betegek esetén észlelhető osteoradionecrosisra. Kisebb nagyobb területen exponált, elhalt csontfelszín látható, melynek kiterjedése a folyamat előrehaladtával nő, bakteriálisan felülfertőződhet, fájdalmat okoz. A korai stádiumú elváltozás röntgenlelete szegényes, a klinikai kép beszédesebb. Később a röntgenfelvételen szekvesztráció látható, a lamina

4 A SZÉK MELLETT Magyar Fogorvos 2012/ ábra: Az idős nőbeteg csontritkulás miatt napi rendszerességgel alacsony dózisban biszfoszfonát tartalmú tablettát szed. Panorámaröntgenjén a biszfoszfonát kezelés mellékhatásaként jelentkező ártalmatlan radiodens, foltos elváltozásokat láthatunk az állcsontokban és a negyedik nyakcsigolyában dura folytonossága megszakad, a spongiosa szerkezete megbomlik. 9,10,11,12,13,14 A biszfoszfonát terápia általános fogászati vonatkozásai Nem tudjuk eleget hangsúlyozni, milyen fontos minden esetben alapos általános anamnézist felvenni, kitérve természetesen a gyógyszerszedési szokásokra, még ha állandó időhiányban szenvedünk is. Az ember hajlamos elkedvetlenedni, mikor betege (egyébként dicséretes módon) egész kis füzetekkel, teleírt A4-es lappal érkezik, mutatva a neki felírt gyógyszerek garmadáját. Minden esetben tekintsük át, beszéljük meg, ha kevésbé felkészült betegünk nem hoz kisregényt, kérdezzünk rá. A legfontosabb kérdés mitévők legyünk biszfosz fo nátot szedő betegeinkkel. Az ideális az, ha az általános orvos kolléga még gyógyszerrendelés előtt a beteget fogorvosi vizsgálatra, góckutatásra és góctalanításra utalja. Így még a biszfoszfonát szedésének megkezdése előtt van lehetőségünk a beteg szájsebészeti, konzerváló fogászati szanációjára, a szájhigiénia erősítésére (rossz fogak-gyökerek eltávolítása, depurálás, gócmentesítés, konzerváló fogászati beavatkozások elvégzése). Ezt követően fontos betegünkben tudatosítani, hogy élethosszig tartó, rendszeres fogorvosi ellenőrzésre szorul, betegünket nem elijesztve, de tájékoztatnunk kell a lehetséges szövődmények jellegéről. Lévén, hogy egy gyógyíthatatlan elváltozásról van szó, a legfontosabb a prevenciós tevékenység. 5/a. ábra: A mandibula jobb oldali moláris régiójában nekrotikus terület látható. Az anamnézisben fogeltávolítás szerepel 5/b. ábra: Ugyanazon beteg OP-je látható. A nekrotikus területnek megfelelően a lamina dura folytonossága megszakad, a spongiosa trabecularis szerkezete kezd elmosódottá válni 10 Az állcsontnecrosis progressziója 15

5 76 Magyar Fogorvos 2012/2 A SZÉK MELLETT 6/a. ábra: A: A páciens jobb alsó első és második molárisát fél éve távolították el. Intraorálisan nem gyógyuló lágyrész és csontseb látható B: Panorámaröntgen-felvétel kezdődő osteonecrosist mutat 6/b. ábra: A: Három hónappal később szabaddá vált necrotikus csontot és a környező mucosa gyulladását látjuk B: extraorális fi stula a submandibularis régióban C: A panorámaröntgen-felvétel kiterjedt osteolysist, szekvesztrációt mutat a mandibula corpusban D: A CT-felvétel kiterjedt csont- és lágyrészinfekciót igazol 6/c.ábra: A: Hat hónappal a konzervatív kezelés megkezdése után. A folyamat progressziója nem állt meg, méretes csontszekvesztrum látható B: Csontszcintigráfi ás felvétel, aktív csont és lágyszöveti fertőzést mutat Ha páciensünk megkeresésünkkor már biszfoszfonát terápia alatt áll, akkor először is tájékozódjunk a gyógyszerszedés okáról, kezdetéről, dózisáról, gyakoriságáról. Általános fogászati vizsgálat során tekintsük át a röntgenfelvételeket, panaszokat, esetleges teendőket. Törekedjünk minimál invazív beavatkozások végzésére, részesítsük előnyben a fogmegtartást célzó kezeléseket, amennyiben ez lehetséges. Ha mégis kénytelenek vagyunk szájsebészeti beavatkozást végezni, azt masszív antibiotikum-védelemben tegyük, lehetőleg az időzített beavatkozás előtt egykét nappal megkezdve, két héten át adagolva (lásd táblázat). A gyógyszer szedésének felfüggesztését semmiképp se javasoljuk. Ennek oka kettős, egyfelől ez idáig semmilyen tanulmány, klinikai vizsgálat nem támasztotta alá, hogy ezzel az állcsontnecrosis, mint szövődmény elkerülhető volna, másrészt az alapbetegség jellegéből adódóan általában nincs is lehetőség a gyógyszer elhagyására. A kialakult állcsontnecrosis kezelése meghaladja az alapellátás kereteit, minden esetben utaljuk a beteget arc-állcsont-szájsebészeti szak ellátóhelyre. 7,8,9,10,11,12,13,14

6 A SZÉK MELLETT Magyar Fogorvos 2012/2 77 Antibiotikum profilaxis Amoxicillin + Klavulánsav: 2 1 g/nap Penicillin-allergia esetén Clindamycin mg/nap 7. ábra: Antibiotikum profi laxis Protetikai vonatkozások Fentebb részleteztük az állcsont osteonecrosis közvetlen kiváltó okait. Leggyakrabban ugyan fogeltávolítás szerepel az anamnézisben, de mint említettük, banálisnak tűnő nyálkahártya-sérülés talaján is elindulhat a folyamat. Vagyis részleges vagy teljes lemezes fogpótlást viselő pácienseink esetén minimálisra kell csökkentenünk a decubitusok előfordulását. Részleges lemezes fogpótlások esetén különösen hangsúlyos a fogpótlás megfelelő megtámasztása és elhorgonyzása. Ha a lehetőségek adottak, részesítsük előnyben a finommechanikai rögzítőkkel elhorgonyzott kombinált fogpótlásokat, a kapocselhorgonyzású részleges lemezes fogpótlásokkal szemben. Teljes lemezes fogpótlások esetén törekedjünk kiegyensúlyozott artikulációt (bilaterális balance) kialakítani, ezzel is növelve a stabilitást. A fogsor átadása utáni periódusban gyakori kontrollokat iktassunk be (kétháromnaponta érdemes a beteget visszarendelni a szokásos egyhetes terminusok helyett), alapos alaplemezkorrekcióval egybekötve. Amennyiben a beteg már tünet- és panaszmentesen viseli fogpótlását, célszerű az alaplemez lenyomati felszínét a szó szoros értelmében tükörsimára políroztatni. Annak ellenére is, hogy emiatt csökkenhet a fogpótlás stabilitása, amit az alaplemez maximális, optimális kiterjesztésével ellensúlyozhatunk. Az irodalom különböző módszereket, a gyártók különböző anyagokat javasolnak a nyálkahártya tehermentesítése céljából, az alaplemez puhán maradó akriláttal történő alábélelésétől hydrogel anyagok használatáig. Továbbiakban áttekintjük ezek jellemzőit, indikációit. A puhán maradó akrilát alaplemez sajátosságai: a puhán maradó akriláttal történő alábélelés történhet direkt (chairside) vagy indirekt (labside) módon. Akármelyik módszert választjuk is, tudnunk kell, hogy ezt végleges megoldásnak nem tekinthetjük. Néhány hét alatt az anyag kezdeti puhasága kezd elveszni, porózus szerkezete miatt felszíne érdessé válik, az anyagba idővel baktériumok, gombák, és plakk ivódik, ezáltal a fogpótlásnak rossz szaga alakul ki, és a későbbiekben elősegítheti stomatitis protetika kialakulását is. Az alábélelt alaplemez korrekciója igen nehézkes, ha alaposak akarunk lenni, gyakorlatilag az egész alábélelő réteg eltávolítását, és új alábélelés készítését takarja. Az időközben durvává vált felszín pedig fokozottan hajlamosít decubitus kialakulására. Hydrogél anyag alkalmazása: A direkt alábélelés egy speciális formája, amikor a fogpótlás alábéleléséhez nagy nedvességtartalmú, úgynevezett hydrogél anyagot (tissue conditioner) használunk. Például Visco-Gel (DENTSPLY), Ufi Gel (VOCO). Ezt az anyagot csupán egy-két napig tudjuk alkalmazni, mert az ételmaradék beleragad. Amennyiben ezt tapasztaljuk, az alábélelést el kell távolítanunk, és szükség esetén új réteget kell kialakítanunk. A hydrogélek használata indikált gyulladt, sebes nyálkahártya esetén, például irradiáció utáni állapot, illetve olyan műtét utáni állapotban, mikor a fogpótlás alaplemeze befedi a műtéti területet, például radix relicta eltávolítása, vagy implantátum behelyezés után. 2,3,5,7 Irodalom 1. Gyires K, Fürst Zs.: Farmakológia. Medicína Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007; Kivovics P, Jáhn M, Borbély J, Márton K.: Frequency and location of traumatic ulcerations following placement of complete dentures. Int J Prosthodont 2007;20: Marunick M, Gordon S.: Prosthodontic treatment during active osteonecrosis related to radiation and bisphosphonate therapy: a clinical report. J Prosthet Dent Jul;96(1): Nagykálnai Tamás: Per os clodronat az emlőrák csontáttéteinek kezelésében és az áttétképződés megelőzésében. LAM 2002;12(9): Göllner M, Holst S, Fenner M, Schmitt J.: Prosthodontic treatment of a patient with bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw using a removable dental prosthesis with a heatpolymerized resilient liner: a clinical report. J Prosthet Dent Apr;103(4): Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL.: Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004;62: Tripathi A, Pandey S, Singh SV, Kumar Sharma N, Singh R.: Bisphosphonate therapy for skeletal malignancies and metastases: impact on jaw bones and prosthodontic concerns. J Prosthodont Oct;20(7): Internetes hivatkozások