Praenatalisan diagnosztizált craniospinalis rendellenességek jellegzetességeinek retrospektív vizsgálata. Ph.D. értekezés

Átírás

1 Praenatalisan diagnosztizált craniospinalis rendellenességek jellegzetességeinek retrospektív vizsgálata Ph.D. értekezés Készítette: Dr. Joó József Gábor Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok (vezető: Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár) Magzati és Újszülöttkori Orvostudomány (programvezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár) Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Budapest, Szigorlati bizottság: Dr. Szende Béla egyetemi tanár Dr. Csapó Zsolt egyetemi docens Dr. Tiba János osztályvezető főorvos Hivatalos bírálók: Dr. Tóth Zoltán egyetemi tanár Dr. Garami Miklós egyetemi adjunktus

2 TARTALOMJEGYZÉK ÖSSZEFOGLALÁS 4 SUMMARY 6 BEVEZETÉS 8 CÉLKITŰZÉSEK 18 BETEGANYAG ÉS MÓDSZER 20 EREDMÉNYEK 22 Anyai és apai életkor 22 A terhesség sorszáma (graviditas) 28 A magzatok nemi megoszlása 30 Anamnesis 34 A diagnosis felállításának időpontja 36 A vizsgált rendellenességekhez társuló, egyéb központi idegrendszeri fejlődési rendellenességek 43 A vizsgált rendellenességekhez társuló, nem központi idegrendszeri rendellenességek 47 Egyes vizsgált craniospinalis rendellenességek ultrahangdiagnosztikai jellemzői 54 Az anyai serum alfa-fetoprotein meghatározás 59 Intrauterin karyotipizálás 63 TORCH-serologiai vizsgálatok 65 A terhességek kimenetele 66 A vizsgált rendellenességek gemini terhességekben 69 A vizsgált terhességet követő terhességek kimenetele 71 Speciális magzati kockázat, ismétlődési kockázat az egyes rendellenességek esetén 74 MEGBESZÉLÉS 82 Anyai életkor 86 Apai életkor 87 A terhesség sorszáma 88 2

3 A magzatok nemi megoszlása 88 Anamnesis 89 A diagnosis felállításának időpontja 90 A vizsgált rendellenességekhez társuló egyéb, központi idegrendszeri fejlődési rendellenességek 92 A vizsgált rendellenességekhez társuló, nem központi idegrendszeri rendellenességek 93 Egyes vizsgált craniospinalis rendellenességek ultrahangdiagnosztikai jellemzői 95 Az anyai serum alfa-fetoprotein meghatározás 96 Intrauterin karyotipizálás 98 TORCH-serologiai vizsgálatok 99 A terhességek kimenetele 100 A vizsgált rendellenességek gemini terhességekben 101 A vizsgált terhességet követő terhességek kimenetele, speciális magzati kockázat, ismétlődési kockázat az egyes rendellenességek esetén 102 KÖVETKEZTETÉSEK 104 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 110 IRODALOM 112 A SZERZŐ PERINATOLÓGIA TÉMAKÖRBEN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEI 133 3

4 ÖSSZEFOGLALÁS A craniospinalis rendellenességek mind morphológiájukat, mind etiológiájukat tekintve a veleszületett fejlődési rendellenességek heterogén csoportját jelentik. A szerző vizsgálatai során a Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának, valamint a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának Genetikai Tanácsadásán 25 év alatt ( ) előfordult 1678 craniospinalis rendellenesség adatait retrospektíve dolgozta fel. Az egyes, nagyobb esetszámú rendellenesség-típusokat vizsgálva megállapította, hogy spina bifida+hydrocephalus, illetve hydrocephalus esetén az anya 30 évnél gyakrabban idősebb, mint a többi vizsgált rendellenességben. A nagyobb esetszámú rendellenességek között, a leánymagzatok minden esetben gyakrabban fordultak elő, mint a fiúmagzatok. Az összes eset ¼-ében (25%) terhelő szülészet-nőgyógyászati anamnesis igazolódott, míg a terhelő genetikai előzmény előfordulási gyakorisága 9%-nak, a terhelő általános orvosi előzményé pedig 2,5%-nak bizonyult. A szerző a corpus callosum eseteinek közel 53%-ában észlelt társuló központi idegrendszeri rendellenességet. Velőcsőzáródási rendellenességek esetén a diagnosis időpontjától függően - az esetek több mint 98%-ában a terhesség indukált befejezésére került sor. Corpus callosum dysgenesisben az esetek 24%-ában a terhességmegszakításra került sor, ugyanakkor 76%-ban a gravida a terhességét tovább viselte. Az esetek 48%-ában a Klinika Neonatológiai Utánvizsgáló Osztályán elvégzett intelligenciatesztek normális mentalis fejlődést, 20%-ban szellemi visszamaradást igazoltak. Velőcsőzáródási rendellenességek, valamint hydrocephalusszal kombinálódott spina bifida esetén, az egyes 5 éves időszakokat vizsgálva az ismétlődési kockázat értékei csökkenő tendenciát mutattak. Az eredmények alapján a szerző megállapítja, hogy a genetikai tanácsadás hagyományos javallatain túl - terhesség esetén - önmagában a terhelő szülészeti előzmény is a genetikai tanácsadás javallatát jelentheti. Megállapitja továbbá, hogy azokban a terhességekben, melyekben az agykamratágulat előfordulási esélye valamilyen okból meghaladja az átlagpopulációs értéket, a praenatalis genetikai utánkövetés -lehetőség szerinta terminus közeléig javasolt. További következtetés, hogy corpus callosum dysgenesis esetén 4

5 a társuló központi idegrendszeri rendellenességek mielőbbi kizárására kell törekedni, hiszen izolált rendellenesség mellett a születést követő életkilátások az esetek számottevő részében jónak mondhatók, noha az e rendellenességben szenvedő gyermekek között is gyakran fordulnak elő neurológiai szövődmények és maradványtünetek. Ez a postnatalis utánkövetést kiemelt jelentőségűvé teszi. 5

6 SUMMARY Retrospective study of the characteristics of craniospinal disorders diagnosed prenatally Written by: Joó József Gábor MD. Consultant: Papp Zoltán MD, PhD, DSc As far as their morphology and aetiology are concerned, craniospinal malformations present a heterogeneous group of congenital disorders. In his study, the author has processed the data of 1689 craniospinal malformations that were diagnosed at the Department of Obstetrics and Gynecology, Medical University School of Debrecen and the Genetic Counselling Unit of the 1 st Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of General Medicine of Semmelweis University, in 25 years ( ). Comparing the different disorders with high incidence the author has concluded that in cases of spina bifida+hydrocephalus or hydrocephalus alone, the maternal age over 30 was more common than in the other disorders. In malformations with high incidence it could be observed that the number of female fetuses exceeded that of the male ones in each disorder. In approximately a quarter (25%) of all of the cases there was a positive obstetricalgynecological history while positive genetic history and positive general medical history were found in approximately 9% and 2.5%, respectively. Anencephaly was typically diagnosed in the th gestational weeks, i.e. after ultrasonography, performed in the possession of the maternal AFP-findings, while the cases of hydrocephalus were recognized between the 16 th and 32 nd gestational weeks, the time of diagnoses showing an almost even distribution. The author has found the association of corpus callosum cases with some disorders of the central nervous system in approximately 53%. On investigating the occipitofrontal diameter (OFD), the incidence of values above 90 percentile was 51% compared to the given gestational age of pregnancies. In 98% of the cases with neural tube closure defects depending on the time of diagnosis the pregnancies were terminated via induced abortion. Induced abortions were performed in 24% of pregnancies with corpus callosum dysgenesis, while the pregnancies were carried further in 76%. The intelligence tests 6

7 conducted at the Neonatology Follow-up Unit at our Department showed normal mental development in 48% of the children; in 20% mental retardation was found, while in the rest of the cases cerebral atrophy, periventricular leucomalacia and holoprosencephaly were found. Examining five-year-periods in the cases of neural tube closure defects and combined spina bifida-hydrocephalus malformations, the author found a decrease in the risk of repetition, while in the case of hydrocephalus, the risk of repetition was more or less constant. 7

8 BEVEZETÉS A craniospinalis rendellenességek mind morphológiájukat, mind etiológiájukat tekintve a veleszületett fejlődési rendellenességek heterogén csoportját jelentik. Kialakulásuk hátterében számos faktor kóroki szerepe felmerül. Ezek egy része ismert, ám a genetikai szabályozás pontos szerepe egyelőre nem tisztázott. A rendellenességek leggyakrabban multifaktorialis kóreredetűek, ugyanakkor chromosoma-aberratiók, illetve egyéb multiplex malformatiós syndromák, associatiók (99) részeként is előfordulhatnak. Ezen kívül monogénes öröklésmenet (pl. hydrocephalus) is ismert, míg egyes esetekben intrauterin fertőzés (pl. Toxoplasma gondii) kóroki szerepe igazolható. Bár az ultrahangdiagnosztika fejlődésének már a korai szakaszaiban mód nyílt bizonyos craniospinalis rendellenességek kórismézésére, e rendellenesség-csoport azóta is az érdeklődés középpontjában áll. Ezt elsősorban viszonylag magas előfordulási gyakorisága, illetve a többnyire meglehetősen súlyos prognosis magyarázza. Mivel a craniospinalis malformatiók elsődleges preventiója egyelőre csak részben megoldott, különösen nagy jelentősége van a structuralis anomaliák minél korábbi praenatalis felismerésének. Dolgozatom témaválasztásában szerepet játszott az a törekvés, hogy minél jobb és áttekinthetőbb összefoglalását adjam a craniospinalis malformatiók főbb klinikai jellegzetességeinek, hiszen ezek ismerete mind a diagnosztikában, mind a genetikai tanácsadás kapcsán a házaspárok döntéshozatalában nagy jelentőséggel bír. Az alábbiakban igyekszem áttekinteni az anencephalia, a corpus callosum dysgenesis, az encephalocele, a holoprosencephalia, a hydranencephalia, a hydrocephalus/ventriculomegalia, a microcephalia, a spina bifida, valamint a spina bifida+hydrocephalus főbb jellemzőit, demográfiai, diagnosztikai, illetve prognosztikai szempontok alapján egyaránt. A fogantatástól számítva a terhesség 3. hetének legfontosabb eseménye a gastrulatio, melynek kapcsán létrejön a három csíralemez, az ectoderma, a mesoderma és az endoderma. Ekkor az ectoderma lapos, korongformájú, cranialis vége szélesebb mint a caudalis. A chorda dorsalis inductiv hatására a chorda feletti ectoderma megvastagszik, létrehozva ezzel a velőlemezt (Carnegie stádium) (48, 156, 185). A velőlemez sejtjeiből alakul ki a neuroectoderma, mely a neurulatio megindulását biztosítja. Az említett inductiv hatás eredményeként az elongált velőlemez fokozatosan megnagyobbodik, velőredők, illetve 8

9 közöttük a velőbarázda jön létre. A 3. terhességi hét végén a velőredők fokozatos összeolvadása révén alakul ki a velőcső, mely felett a felszíni ectoderma záródik és ezzel kialakul a központi idegrendszer telepe. A velőcső cranialis és caudalis vége eleinte nyitott, később, a 24. napon előbb az elülső (neuroporus anterior) (Carnegie 11. stádium), majd két nappal később a hátulsó (neuroporus posterior) (Carnegie 12. stádium) is záródik. A velőcső fala gyorsan vastagodik, kialakítva az agyvelőt, illetve a gerincvelő szürke- és fehérállományát, miközben lumene agykamrákká, valamint a gerincvelő canalis centralisává alakul át. A canalis centralist igen nagy mitoticus aktivitású neuroepithel béleli, mely felett a gerincvelő szürkeállományának tényleges kiindulópontját jelentő zona nuclearis helyezkedik el. Itt differenciálódnak a neuroblastok és a glioblastok egyaránt. A zona nuclearis körül a zona marginalis helyezkedik el, melyből a későbbiekben a fehérállomány alakul ki. Az ébrényben a gerincoszlop előfutára a chorda dorsalis, mely a gerinc kialakulása során feldarabolódik és a csigolyákat elválasztó intervertebralis discusok belső nucleus pulposusaivá alakul. A definitiv gerinc az axialis mesenchymából fejlődik, melyet az ún. sclerotom képez; ez azonban nem teljesen azonos egy-egy végleges csigolya telepével, hiszen minden egyes sclerotom caudalis és cranialis félre válik szét. Mindegyik cranialis fél a felette elhelyezkedő sclerotom caudalis felével összenőve hozza létre az egyes csigolyákat. E folyamatot áttagolódásnak nevezzük. Az újratagolt gerincoszlop-telepen a 2. terhességi hónapban indul meg a porcosodás, mely aztán a 3. hónapban csontosodási folyamattá alakul. Minden csigolyatelepnek három csontosodási magja van: egy a csigolyatestnek, kettő pedig a dorsalis ívnek megfelelően. Epiphysis csontmagvak jelennek meg a tövis- és harántnyúlványok telepeiben is. A csigolyaívek magjai egymással az első életévben, a csigolyaív csontosodási magjai a csigolyatest magjával pedig a 4-6. életévben nőnek össze. A csigolyatestek további növekedése - a csöves csontokhoz hasonlóan - az epiphysisporckorongok útján történik. Az ébrényben eleinte a gerincvelő az egész gerinccsatornát kitölti, később a gerincoszlop növekedése meghaladja a gerincvelő növekedését, ezért utóbbi caudalis vége egyre cranialisabban található. A 24. terhességi hét körül a gerincvelő még eléri az S 1 csigolyát, születéskor az L 3 csigolyát, míg felnőttben az L 1 csigolyánál végződik. A velőcső cranialis végén 3 primer agyhólyag képződik: prosencephalon, mesencephalon, rhombencephalon (Carnegie 14. stádium). Az 5. héttől kezdve az előagyhólyag tovább tagozódik (Carnegie 15. stádium) és kialakulnak a páros nagyagyhólyagok (telencephalon) és a páratlan köztiagyhólyag (diencephalon). A 9

10 rhombencephalon további fejlődése a metencephalont és a myelencephalont eredményezi. Az utóagy és a gerincvelő határát a tarkóhajlat jelöli. A myelencephalonból alakul ki a nyúltvelő, míg a metencephalonból a híd és a kisagy. A rhombencephalon üregéből a IV. agykamra jön létre, melynek caudalis folytatása a a gerincvelő canalis centralisa. A mesencephalon ürege az aquaeductus cerebrivé szűkül, amely a III. és IV. agykamrát köti össze. Az előagyhólyag hátsó részéből a diencephalon, üregéből a III. agykamra alakul ki, amelynek elülső részét a telencephalon képezi. A telencephalon páratlan, középvonali része az ún. telencephalon impar, melynek ürege a III. agykamra legbelső része, míg a nagyagyféltekék üregei az oldalkamrák (Carnegie 19. stádium). Ezt követően a nagyagyféltekék fokozatosan hólyagszerűvé tágulva egymás után befedik a közti-, közép- és utóagyat. A nagyagyféltekék előre, hátra és lefelé növekedve létrehozzák a frontalis, occipitalis és temporalis lebenyt. Az agykéreg differenciálódása során kialakulnak a két félteke megfelelő részeit összekötő, ún. comissuralis rostok is. A legnagyobb comissuralis rostrendszer a corpus callosum, mely neocorticalis mezőket köt össze egymással. A neurocranium váza három szakaszban a mesenchymából alakul ki: minden koponyacsont telepe kezdetben embryonalis kötőszövetből áll; ezt a kötőszövetes koponyát desmocraniumnak nevezzük. Később, egyes telepek elporcosodásával létrejön a cranium primoridiale Jacobsoni (porcos-hártyás koponya), melynek aztán mind a kötőszövetes mind a porcos része elcsontosodik, létrehozva ezzel az osteocraniumot (csontos koponya). Az egyes csontok több, nem egy esetben csontmagból fejlődnek. Az os occipitale és az os temporale nagy része, valamint az os ethmoidale, illetve az alsó orrkagyló porcos fejlődésű, míg a koponyatető döntően kötőszövetes csontosodású. Az idegi koponya újabb részletei (neocranium) és az arckoponya váza a kopoltyúívek mesodermájából fejlődik. A zsigerívek területén is, csakúgy mint az osteocranium esetében porcos fejlődésű és kötőszövetes csontosodású csontok egyaránt vannak (221). A velőcsőzáródási rendellenességek igen gyakori, súlyos, veleszületett malformatiók. Akkor alakulnak ki, ha a velőlemez velőcsővé záródásának folyamata zavart szenved. Három fő típusa ismert: anencephalia/exencephalia, spina bifida, encephalocele. 10

11 1. ábra Anencephalia 11

12 Az anencephalia, mely az összes velőcsőzáródási rendellenesség közel 95%-át teszi ki (1. ábra), a velőcső cranialis pólusának záródási zavara következtében alakul ki, élettel összeegyeztethetetlen rendellenességet eredményezve (születési prevalencia: 0,63-3,05/1000 (28, 115, 121, 198). Az anencephalia esetenként gerinczáródási rendellenességben folytatódik (craniorachischis), esetleg alsó segmentumot érintő spina bifida társul hozzá. A rendellenesség létrejöttének elsődleges oka a velőcső záródásának elmaradása, melynek következtében az agyállomány kihelyeződése, illetve fokozatos degeneratiója jön létre. Az anencephal magzatok részben méhen belül, élveszületés esetén pedig néhány órán belül meghalnak. Spina bifida (2. ábra) a csontos gerinccsatorna középvonalbeli záródási zavara következtében alakul ki (születési prevalencia: 0,23-4,13/1000 (28, 57, 121, 198,). Kiterjedését tekintve beszélhetünk rachischisisről, amikor a gerincoszlop teljes hosszában hasadást mutat, illetve csak bizonyos segmentumot(okat) érintő laesioról. Ha a hasadékban az agyburok cysticusan tágult részlete jelenik meg, meningocele a diagnosis, míg ha a herniálódott területen agyburok és gerincvelő együttesen van jelen, meningomyeloceléről van szó. Igen gyakran megfigyelhető társulása hydrocephalussal (születési prevalencia: a két kombinálódott rendellenesség szélsőértékei közötti gyakoriság) (3. ábra), melyet önálló entitásként, az egyszerűség kedvéért, SB+HC elnevezéssel szerepeltetek dolgozatomban. A spina bifida az esetek jelentős részében újszülöttkorban halálhoz vezet; azokban az esetekben ahol műtéti kezelésre lehetőség van, maradandó károsodás lehetőségével kell számolni. A leggyakoribb tünetek közül az alsó végtagok bénulása, a vizelet- és székletincontinentia, illetve a mentalis retardatio érdemel említést. 12

13 2. ábra Spina bifida (SB) 3. ábra Spina bifida és hydrocephalus (SB+HC) Az encephalocele (4. ábra) az agyállomány és/vagy az agyburkok sérvszerű előboltosulása a koponya valamilyen pathologiás nyílásán át (születési prevalencia: 0,63-2,5/1000 (28, 121, 198). Leggyakrabban az occipitalis regioban fordul elő, esetenként frontoethmoidalis, sphenopharyngealis illetve sphenoorbitalis típusa is kórismézhető (144, 157). A rendellenesség műtéti kezelése is csak az esetek kisebb részében biztosít túlélést. 13

14 4. ábra Encephalocele Az egyéb, nem a velőcsőzáródási rendellenességek körébe tartozó rendellenességek közé tartozik a hydrocephalus, mely abban az esetben alakul ki, ha az intracranialis térben felesleges mennyiségben liquor halmozódik fel (5. ábra) (születési prevalencia: 0,3-2,0/1000 (95, 168, 188, 222). Az agyfolyadék többnyire a kamrarendszerben halmozódik fel; ilyenkor hydrocephalus internusról van szó, míg ha a liquorszaporulat a subarachnoidealis térben alakul ki, hydrocephalus externus a diagnosis. Fontos megjegyezni, hogy a morphologiai eltérések (fejkörfogat-növekedés) kialakulását mindig megelőzi az agykamrák dilatatiója. Amennyiben csak az utóbbi áll fenn, ventriculomegaliáról beszélünk (207). Azon újszülöttek esetén, akik születésüket követően életben maradnak mielőbbi shuntműtét végzése szükséges, mert az idejekorán végrehajtott operáció az esetek 75%-ában jó életkilátásokat, illetve normális mentalis fejlődést tehet lehetővé. 14

15 5. ábra Hydrocephalus Az agyféltekék veleszületett hiányát hydranencephaliának (6. ábra) nevezzük, mely feltehetően az arteria carotis internák korai elzáródása következtében jön létre (születési prevalencia: 0,1/1000 (27). A hemispheriumok helyén mindössze egy gliaszövet eredetű hártya található, melyet a liquor a koponyacsontok belső falához nyom. Ugyanakkor az ún. hátsó agyi arteriák által ellátott területek (agytörzs, cerebellum, basalis ganglionok, középagy) kialakulása zavartalan (158, 202). A rendellenesség a postnatalis élettel összeegyeztethetetlen. 6. ábra Hydranencephalia ultrahangképe Holoprosencephalia (7. ábra) esetén a praechordalis mesoderma migratiójának hiánya miatt a prosencephalon kettéhasadása elmarad, s ez rendellenességek sorozatát (sequentia) eredményezi (születési prevalencia: 0,04-0,625/1000 (36, 163). Az egységes cortex és thalamus mellett közös agykamra alakul ki, ezenkívül az olfactoricus és opticus bulbusok 15

16 kialakulása is zavart szenved. Ezzel egyidejűleg a nasofrontalis nyúlvány differenciálódási zavara pedig az arcközép képleteinek fejlődési rendellenességeihez vezet (202). A rendellenesség alobaris esetei az élettel nem összeegyeztethetők, semilobaris, illetve lobaris formáiban súlyos somaticus és mentalis következmények várhatóak. 7. ábra Holoprosencephalia Amennyiben normálisnál kisebb fejkörfogat-értékhez kóros neurologiai tünetek és mentalis retardatio társulnak microcephaliáról (8. ábra) beszélünk (születési prevalencia: 0,10-0,16/1000 (71). Általában a legkifejezettebb érintettséget a prosencephalon mutatja. Külső ártalom (pl. TORCH-infectiók), chromosoma-aberratiók (pl. 18-trisomia), illetve érrendszeri malformatio következtében ugyanúgy kialakulhat, mint multiplex malformatiós syndromák részjelenségeként, ugyanakkor izolált formája is ismert (202). 8. ábra Microcephalia 16

17 A két hemispheriumot összekötő fehérállomány-köteg a 8. és a 20. terhességi hét között, tehát meglehetősen későn alakul ki. E folyamat elmaradása a corpus callosum agenesia komplett, illetve részleges (corpus callosum dysgenesis) (9. ábra) formáinak kialakulásához vezethet (születési prevalencia: 3-7/1000 (27, 168). A rendellenesség többnyire dysgenesis formájában megfigyelhető, hiszen teljes hiányáról szinte sohasem beszélhetünk. (A továbbiakban a rendellenességet corpus callosum dysgenesisként tárgyalom.) Társulhat chromosoma-rendellenességekhez, fertőzésekhez, előfordulhat syndromák részjelenségeként, ám leggyakrabban egyéb idegrendszeri malformatiókkal együtt fordul elő (7, 8, 73, 76). 9. ábra Corpus callosum dysgenesis ultrahangképe 17

18 CÉLKITŰZÉSEK A Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján ( ), valamint a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján ( ) működő Genetikai Tanácsadás közötti beteganyaga bőséges adatot nyújtott a craniospinalis rendellenességek kapcsán vizsgálatok elvégzésére, illetve következtetések levonására. A Klinikánkon működő Genetikai Tanácsadás 1990 óta Magyarország egyik legnagyobb genetikai centruma. A progresszív betegellátás keretében tanácsadásunkra irányított házaspárokon kívül, egyre nagyobb a saját kezdeményezés alapján jelentkező várandósok száma. Egyik legjelentősebb feladatunk többek között- a veleszületett fejlődési rendellenességek minél korábbi felismerése, kiszűrése. Tekintettel arra, hogy a craniospinalis rendellenességek a leggyakoribb malformatiók közé tartoznak, kóreredetük, demográfiai jellemzőik alapos ismerete ugyanúgy alapfeltétele a megfelelő hatékonyságú kórismézésnek, mint az ultrahang-, illetve labordiagnosztika helyes alkalmazása és értékelése. Vizsgálataim céljául a következő kérdések megválaszolását tűztem ki: 1. Van-e összefüggés a szülői életkor és a vizsgált craniospinalis rendellenességek előfordulása között, illetve játszik-e bármilyen szerepet a graviditas, vagyis az adott terhesség sorszáma? 2. Milyen nemi megoszlás figyelhető meg az egyes craniospinalis rendellenességek kapcsán? 3. Mekkora jelentősége van a terhelő előzménynek a rendellenességek kialakulásában? 4. Milyen különbségek vannak az egyes rendellenesség-típusok kórismézésének időpontjai között? 5. Az egyes központi idegrendszeri malformatiók milyen gyakoribb társulásai fordulnak elő, illetve melyek a tipikus társuló, nem központi idegrendszeri eltérések a vizsgált rendellenességek egyes formáiban? 18

19 6. Mi a jelentősége az ultrahang-diagnosztikának, és mi az anyai serum alfa-fetoproteinérték meghatározásának a tárgyalt malformatiók diagnosztikájában? 7. Mekkora a chromosoma-rendellenességek aránya a vizsgált esetekben? 8. Mekkora jelentősége van az intrauterin fertőzéseknek az egyes craniospinalis fejlődési rendellenességek kóreredetében? 9. Mi volt a terhesség kimenetele a vizsgált terhességekben, különös tekintettel a corpus callosum dysgenesis eseteire? 10. Mi volt az érintett terhességeket követő terhesség(ek) kimenetele, hogyan alakult az egyes rendellenességekre vonatkozó speciális magzati kockázat, illetve ismétlődési kockázat 5 éves időbeli bontásban? 19

20 BETEGANYAG ÉS MÓDSZER Vizsgálataim során a Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának valamint a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának Genetikai Tanácsadásán 25 év alatt ( ) előfordult 1678 craniospinalis rendellenesség adatait dolgoztam fel. Nagy hangsúlyt fordítottam a demográfiai jellemzők feltérképezésére ugyanúgy, mint a genetikai, szülészet-nőgyógyászati, illetve általános orvosi anamnesis minél pontosabb megismerésére. Igyekeztem a craniospinalis rendellenességgel szövődött terhességeket követően kialakult újabb terhességeket illetően is adatokat nyerni, különös tekintettel az ismétlődési kockázat meghatározásának fontosságára. A diagnosztikában kulcsfontosságú ultrahangvizsgálatokra a Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának - illetve Klinikánk Ultrahang Laboratóriumában került sor. A vizsgálatok a Magyar Szülészeti és Nőgyógyászati Ultrahang Társaság (MSZNUT) által kidolgozott szakmai protokollok alapján történtek. (214). Az ultrahangvizsgálatok kapcsán a házaspárokat minden esetben részletesen tájékoztattuk a vizsgálat során felállított kórisméről a rendellenesség prognosisáról, módot adva ezzel a terhesség további sorsáról való döntésre az érvényben lévő jogszabályok figyelembevétetével. A craniospinalis rendellenességek diagnosztikájában ugyancsak jelentős az anyai serum-afp szint (alfa-fetoprotein) meghatározása, melyre Klinikánk Laboratóriumában került sor; az élettani tartományt 0,9-2,5 MoM között értelmeztük, míg magasnak a 2,5 MoM feletti értéket tekintettük (205). A diagnosztika során legtöbbször más okból (pl. szülői életkor) végzett chromosomavizsgálatok többsége ultrahangvezérelt transabdominalis genetikai amniocentesis (GAC) volt, melyre a terhesség hete között került sor (215). Az intrauterin karyotipizálások kisebb része chorionboholy-mintavétel (chorionic villi sampling; CVS) révén történt, melyekre részben az első trimester végén, részben a második trimesterben, a terhesség hete között került sor. Utóbbi esetekben a terhesség nagysága, illetve egyéb okok a genetikai amniocentesist nem tették lehetővé (159). 20

21 Az infectio gyanúját felvető craniospinalis rendellenességek (pl. ventriculomegaliahydrocephalus) esetén az ún. TORCH serologiai vizsgálat (Toxoplasma, Others, Rubeola, Cytomegalovirus, Herpesvirus) elvégzésére került sor (68, 143). A corpus callosum dysgenesis eseteinek követése során, a terhességek kimenetele kapcsán a kisgyermekek psychomotoros fejlődését Klinikánk Neonatológiai Utánvizsgáló Osztályán a Binet-Simon-, illetve a Brunet-Laisine-teszt révén értékelték, s ennek adatait használtam fel vizsgálataimnál (12, 114, 139). Az adatok statisztikai feldolgozása során a Genetikai Tanácsadás számítógépes adatbázisának adatait használtam fel. A számítógépes adatbázis részletesen tartalmazza a vizsgált terhes előzményi adatait ugyanúgy, mint a diagnosztika során nyert eredményeket, illetve a terhességek kimenetelét. Ennek megfelelően módot adott arra, hogy a tárgyalt rendellenességeknek megfelelően összeállíthassam és részletesen megvizsgálhassam az előfordult eseteket. Egyes numerikus adatok feldolgozása során statisztikai számításokat, így medián-, átlagérték-, illetve szignifikancia-számítást, SD-meghatározást, valamint sensitivitas-meghatározást is végeztem. A szignifikancia számításához a Chi-négyzet (χ2-) próbát használtam fel. Azokban a táblázatokban, melyekben rövidítések használatára volt szükség, azokat az alábbi módon alkalmaztam: Anencephalia An Corpus callosum dysgenesis CCD Encephalocele Enc Holoprosencephalia Holo Hydranencephalia Hydran Hydrocephalus HC Microcephalia - Micro Spina bifida SB Spina bifida + hydrocephalus SB+HC (A ventriculomegalia/hydrocephalus eseteiben a továbbiakban az egyszerűség kedvéért - a hydrocephalus elnevezést használom.) 21

22 EREDMÉNYEK Anyai és apai életkor A genetikai tanácsadás gyakorlatában a szülői életkor ismerete nagy jelentőséggel bír. Dolgozatomban megvizsgáltam a craniospinalis rendellenességek diagnosztizált eseteiben az anyai és az apai koreloszlás alakulását. Ahogy az 10. ábrából látható, a 18 évnél fiatalabb anyai életkor előfordulása az összes vizsgált rendellenességhez viszonyítva alig haladta meg a 2,5%-ot, míg a 40 év felett korosztály előfordulása az 1%-ot sem érte el. Az összes eset 2/3-a a közötti anyai életkorcsoporthoz társítható. Az anyai koreloszlás főbb statisztikai jellemzői közül (11. ábra) a 24 év körül alakuló átlagos életkorérték érdemel említést; ettől számottevő eltérést csak a spina bifida és hydrocephalus kombinációja, illetve a hydrocephalus esetei mutatnak. Az anyai életkor mediánértékei minden esetben 23 és 25 év közé esnek, míg a szélső korértékek 14 és 46 év között alakulnak. 11. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességekben az anyai életkor alakulásának főbb statisztikai jellemzői Anencephalia CCD Encephalocele SB+HC Microcephalia Hydranencephalia SB Holopros. HC Esetszám (n) Átlag (év) 24,59 24,18 24,96 26,13 24,14 25,89 24,78 25,82 26,59 SD 5,84 3,2 5,19 5,74 3,65 7,49 4,64 5,03 5,95 Mediánérték (év) ,5 25 Minimum érték (év) Maximum érték (év) Az apai életkor tekintetében a szélső értékeket magában foglaló életkorcsoportok reprezentáltsága az egész vizsgálati anyaghoz képest nagyjából hasonló az anyai koreloszláshoz, azzal a különbséggel, hogy ebben az esetben a 40 év feletti apai életkor előfordulása gyakoribb. Az esetek 2/3-a itt a 26 és 40 év közötti apai életkorcsoportba tartozik (12. ábra). A főbb statisztikai jellemzők kapcsán (13. ábra) mindenképpen említést érdemel a 30 év feletti apai életkor, mely hydranencephalia, spina bifida, valamint hydrocephalus esetén fordult elő. A mediánértékek 27 és 31 között, míg az életkori szélsőértékek 17 és 59 év között változtak. 22

23 10. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességekre vonatkozó anyai koreloszlás Rendellenességek Anyai életkor (év) An CCD Enc SB+HC Micro Hydran SB Holo HC összesen: (2,622%) 243 (14,481%) 680 (40,524%) 444 (26,46%) 174 (10,369%) 80 (4,767%) 13 (0,774%) összesen:

24 12. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességekre vonatkozó apai koreloszlás Rendellenességek Apai életkor (év) An CCD Enc SB+HC Micro Hydran SB Holo HC összesen: (0,297%) 66 (3,933%) 394 (23,48%) 565 (33,671%) 417 (24,851%) összesen: (8,998%) 80 (4,767%) 24

25 13. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességekben az apai életkor alakulásának főbb statisztikai jellemzői Anencephalia CCD Encephalocele SB+HC Microcephalia Hydranencephalia SB Holopros. HC Esetszám (n) Átlag (év) 28,09 28,36 29,71 29,39 28,02 30,44 30,87 29,48 30,42 SD 6,26 3,7 5,9 6,39 4,81 8,82 5,47 6,61 6,54 Mediánérték (év) Minimum érték (év) Maximum érték (év) Az egyes, nagyobb esetszámú rendellenességtípusokat vizsgálva az anyai életkor tekintetében érdekes különbség figyelhető meg az anencephalia és spina bifida, illetve a spina bifida+hydrocephalus és hydrocephalus esetei között: az első két malformatio esetén a 30 évesnél idősebb anyai életkor előfordulása számottevően ritkább, mint a második két rendellenesség esetén. Míg anencephalia és spina bifida esetén a 30 évesnél idősebb anyai életkor előfordulási gyakorisága 9 illetve 8%-os, addig ugyanez az érték SB+HC, illetve hydrocephalus esetén 18 illetve 28% (14., 15., 16., 17. ábra). Érdekes módon hasonló jellegű, ám talán kevésbé markáns különbség az apai életkor tekintetében is tehető a négy előbb említett, nagy esetszámú rendellenesség kapcsán. Anencephalia és spina bifida esetén a 30 év feletti apai életkor 31 illetve 33%-os gyakorisággal fordult elő, míg ugyanez az arányszám SB+HC esetén 40, hydrocephalus esetén 46%. 25

26 14. ábra Anyai és apai koreloszlás anencephalia esetén 45,0% 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% Apai életkor (év) 0,519% 5,714% 29,870% 32,207% 21,818% 7,532% 2,337% Anyai életkor (év) 4,935% 18,480% 44,415% 26,636% 5,974% 2,337% 0,519% 15. ábra Anyai és apai koreloszlás spina bifida esetén 50,0% 45,0% 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% Apai életkor (év) 0,000% 5,863% 23,452% 36,807% 23,778% 5,211% 4,885% Anyai életkor (év) 2,280% 12,052% 48,534% 29,315% 6,514% 1,302% 0,000% 26

27 16. ábra Anyai és apai koreloszlás hydrocephalus esetén 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% Apai életkor (év) 0,242% 1,699% 20,388% 31,067% 26,456% 13,834% 6,310% Anyai életkor (év) 1,699% 13,349% 33,737% 24,029% 15,048% 9,951% 2,184% 17. ábra Anyai és apai koreloszlás spina bifida+hydrocephalus esetén 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% Apai életkor (év) 0,268% 4,032% 22,311% 33,064% 24,462% 9,946% 5,913% Anyai életkor (év) 2,688% 17,741% 36,021% 25,268% 12,903% 5,107% 0,268% 27

28 A terhesség sorszáma (graviditas) Az összes eset kb. 40%-ában primigraviditasról beszélhetünk, míg a második terhességek aránya kb. 33, a harmadiké közel 16%-os (18. ábra). Ha az egyes, nagyobb esetszámú rendellenességeket tekintjük (19. ábra), érdekes megfigyelés tehető az első, illetve a többedik terhességek előfordulását illetően. Míg SB+HC, valamint spina bifida esetén a primigraviditas előfordulása a leggyakoribb, addig anencephalia, illetve hydrocephalus esetén a második terhességekben történő előfordulás mutatta a legnagyobb gyakoriságot. Hydrocephalus esetén egyébként a 3., 4. illetve az ezt meghaladó terhességi sorszám előfordulása is gyakoribb volt. 19. ábra A terhesség sorszámának alakulása a nagyobb esetszámú craniospinalis rendellenességek esetén Esetszám >4 Terhesség sorszáma Anencephalia SB+HC SB HC 28

29 18. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek megoszlása a terhesség sorszáma szerint Rendellenességek Terhesség sorszáma An CCD Enc SB+HC Micro Hydran SB Holo HC összesen: % ,405% ,194% ,150% ,555% > ,694% összesen: % 29

30 A magzatok nemi megoszlása A vizsgált esetek közül 1611-ben volt ismert a magzat neme. Minden rendellenesség-típust együtt vizsgálva a fiú-leány hozzávetőlegesen 47-53%-os volt (20. ábra). Amennyiben a nagyobb esetszámú rendellenességeket vizsgáljuk, látható, hogy a leánymagzatok előfordulása minden esetben meghaladja a fiúmagzatok előfordulását, ám a különbség mértéke jelentős eltéréseket mutat. Ugyanakkor a kisebb esetszámú rendellenességeket vizsgálva látható, hogy corpus callosum dysgenesis, microcephalia illetve holoprosencephalia esetén az érintett fiúmagzatok aránya meghaladja a leányokét. A legkisebb esetszámú hydranencephalia kapcsán a nemi megoszlás teljesen kiegyensúlyozottnak bizonyult. Anencephalia esetén ez a százalékos arány nagyjából 58:42 (21. ábra), SB+HC, illetve hydrocephalus esetén közel egyforma, 52:48 (22., 23. ábra), míg spina bifida kapcsán 54:46 (24. ábra), csakúgy mint encephalocele esetén. 30

31 20. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek nem szerinti megoszlása Rendellenességek Nemek An CCD Enc SB+HC Micro Hydran SB Holo HC összesen: % Fiú ,368% Leány ,631% összesen: % 31

32 21. ábra A magzatok nem szerinti megoszlása anencephalia esetén Fiú Leány 42,09% 57,91% 22. ábra A magzatok nem szerinti megoszlása SB+HC esetén Fiú Leány 52,46% 47,54% 32

33 23. ábra A magzatok nem szerinti megoszlása HC esetén Fiú Leány 52,67% 47,33% 24. ábra A magzatok nem szerinti megoszlása SB esetén Fiú Leány 53,74% 46,26% 33

34 Anamnesis Az előzmény tekintetében a vizsgált eseteket három szempontból dolgoztam fel. Vizsgálati szempontot jelentett a szülészet-nőgyógyászati előzmény alakulása, melynek kapcsán az anamnesisben szereplő spontán vetélés, missed abortion, méhenbelüli elhalás, koraszülés, valamint méhen kívüli terhesség eseteinek előfordulását vizsgáltam. A genetikai előzmény esetén vizsgálataim irányát a gravida adott rendellenességre, egyéb központi idegrendszeri rendellenességekre, valamint bármilyen egyéb genetikai rendellenességre vonatkozó előtörténete, illetve a családban esetlegesen előforduló terhelő genetikai előzmény jelentették. Terhelő általános orvosi előzmény tekintetében döntően az anyai diabetes mellitusra/diabetes gestationisra, az egyéb anyai betegségekre (az egyik hydrocephalussal járó terhességben a gravida ismert Noonan-syndromás volt (92, 98)), illetve az esetleges apai betegségekre összpontosítottam. Ahogy a 25. ábrán látható, az összes eset közel ¼-ében terhelő szülészetnőgyógyászati anamnesisről beszélhetünk; a terhelő genetikai előzmény előfordulási gyakorisága közel 9%, míg a terhelő általános orvosi előzményé kb. 2,5%. Amennyiben a nagyobb esetszámú rendellenességeket tekintjük (26. ábra) a terhelő szülészet-nőgyógyászati előzmény előfordulása általános, ez alól azonban a spina bifida kivételt jelent. A terhelő genetikai, illetve általános orvosi előzmény előfordulási gyakorisága mind a négy esetben nagyjából egyformának tekinthető. 26. ábra A terhelő előzmény alakulása a nagyobb esetszámú craniospinalis rendellenességek esetén Esetszám Anencephalia SB+HC SB HC Rendellenesség Terhelő szülészeti előzm ény Terhelő genetikai előzm ény Terhelő általános orvosi előzm ény 34

35 25. ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek megoszlása terhelő előzmény esetén Anamnesis An CCD Enc SB+HC Micro Hydran SB Holo HC összesen: Terhelő szülészeti előzmény 91 (23,636%) 5 (17,857%) 17 (33,333%) 92 (24,734%) 10 (24,731%) 7 (77,777%) 50 (16,286%) 17 (34%) 105 (25,485%) 394 (23,48%) Terhelő genetikai előzmény 36 (9,35%) 2 (7,142%) 5 (9,803%) 23 (6,182%) 3 (4,687%) 1 (11,111%) 31 (10,097%) 8 (16%) 37 (8,98%) 146 (8,7%) Terhelő általános orvosi előzmény 10 (2,597%) 0 (0%) 3 (5,882%) 7 (1,881%) 2 (3,125%) 1 (11,111%) 12 (3,908%) 3 (6%) 8 (1,941%) 46 (2,562%) 35

36 A diagnosis felállításának időpontja A kórismézés időpontjának vizsgálatakor a 12. és 35. terhességi hetek közötti időintervallumot vizsgáltam (27/a. ábra). A 12. hét előtt egyetlen esetben került rendellenesség kórismézésre: anencephalia kapcsán a 11. héten. A 35. hét utáni diagnosis előfordulása számottevően gyakoribb, több rendellenességtípus esetén is megfigyelhető. Érdekes, hogy míg anencephalia és SB+HC esetén csaknem a teljes vizsgált időintervallumban oszlottak meg a kórismézési időpontok, addig ez például spina bifida esetén a 17. és 33. hét közötti, míg corpus callosum dysgenesis esetén a 19. és 32. hét közötti időszakra korlátozódott. Említésre méltó az is, hogy a néhány vizsgált hydranencephaliás eset kórisme-időpontja milyen számottevő időbeli szóródást mutat. A 27/b. 27/ j. ábrák az egyes rendellenességtípusokat ötévenkénti bontásban ábrázolva mutatják meg a diagnosis átlagos időpontjának alakulását. A nagyobb esetszámú rendellenességek vizsgálata kapcsán számos megfigyelés tehető: látható, hogy anencephalia esetén a diagnosis felállítására tipikusan a hét között, vagyis az anyai serum AFP-lelet birtokában végzett ultrahangvizsgálat révén került sor (28. ábra). A 24. hét utáni kórisme előfordulási gyakorisága elenyésző; ennek jelentősége különösen a terhességmegszakítás jogi szabályozásának tükrében nagy. Spina bifida esetén a tendencia (29. ábra) némileg eltér az anencephalia kapcsán látottól, hiszen itt a kórismézés időpontja a 18. és 24. terhességi hét között lényegesen kiegyensúlyozottabb eloszlást mutat. A 25. hetet követően diagnosztizált esetek száma spina bifida esetén is számottevően visszaesik, ám ennek mértéke elmarad az anencephalia esetén tapasztalt mértéktől. A SB+HC esetek kórismézési időpontjainak tendenciája (30. ábra) kiegyensúlyozottság tekintetében még kifejezettebb, hiszen a hét közötti maximumértékek mellett, a diagnosztizált esetek száma a 22. és 35. terhességi hét között számottevően nem ingadozik. A vizsgált rendellenesség egyes jellegzetességeiről a legkarakterisztikusabb módon talán a hydrocephalus eseteinek diagnosis-időpontjait feldolgozó oszlopdiagram-sorozat árulkodik (31. ábra). A 16. és 32. hét közötti közel egyenletes eloszlás jól korrelál a rendellenesség igen összetett kóreredetével ugyanúgy, mint az intrauterin fejlődés igen különböző időpontjaiban való megjelenéssel. Ebben az esetben figyelhető meg, a legtöbb 35. hét feletti diagnosis is, ugyanakkor a 16. hét előtti felismerés előfordulása elenyésző. 36

37 27/a ábra A vizsgált craniospinalis rendellenességek megoszlása a diagnosis időpontja alapján Diagnosis időpontja (hét) An < (0,259%) 1 (0,259%) 2 (0,519%) 7 (1,818%) 10 (2,597%) 30 (7,792%) 62 (16,103%) 73 (18,961%) CCD Enc (1,96%) SB+HC (0,268%) 1 (1,96%) 4 (1,075%) 1 (1,96%) 6 (1,612%) 2 (3,921%) 11 (2,956%) Micro Hydran (11,111%) SB Holo HC (0,242%) - 3 (0,728%) 24 (5,825%) 17 (5,537%) 3 (6%) 24 (5,825%) 11 (21,568%) 49 (13,172%) 1 (1,562%) 2 (22,222%) 40 (13,029%) 3 (6%) 39 (9,466%) 55 (14,285%) 3 (10,714%) 11 (21,568%) 42 (11,29%) 7 (10,937%) 39 (10,129%) 3 (10,714%) 3 (5,882%) 37 (9,946%) 9 (14,062%) 27 (7,012%) 1 (3,571%) 4 (7,843%) 34 (9,139%) 1 (1,562%) 28 (7,272%) 14 (3,636%) 8 (2,077%) (3,921%) 23 (6,182%) - 2 (3,921%) 24 (6,451%) 2 (3,125%) (14,657%) 2 (4%) 33 (8,009%) 28 (9,12%) 8 (16%) 34 (8,252%) 32 (10,423%) 5 (10%) 31 (7,524%) 33 (10,749%) 2 (4%) 23 (5,582%) 32 (10,423%) 4 (8%) 22 (5,339%) 1 (1,96%) 8(2,15%) 10 (15,625%) 1 (11,111%) 25 (8,143%) 1 (2%) 30 (7,281%) Diagnosis időpontja (hét) An CCD Enc SB+HC Micro >35 összesen: 3 (0,779%) 2 (7,142%) 2 (3,921%) 10 (2,688%) 5 (7,812%) 3 (0,779%) 1 (3,571%) 2 (3,921%) 13 (3,494%) 11 (17,187%) Hydran - - SB Holo HC 11 (3,583%) 2 (4%) 16 (3,883%) 9 (2,931%) 3 (6%) 12 (2,912%) 2 (0,519%) 4 (14,285%) 3 (5,882%) 20 (5,376%) 4 (6,25%) 2 (22,222%) 10 (3,257%) 1 (2%) 15 (3,64%) 3 (0,779%) 6 (21,428%) 1 (1,96%) 11 (2,956%) 2 (3,125%) 4 (1,038%) 4 (14,285%) - 10 (2,688%) 2 (3,125%) 2 (0,519%) 1 (3,571%) 1 (1,96%) 13 (3,494%) 3 (4,687%) (1,628%) 4 (8%) 20 (4,854%) 5 (1,628%) 1 (2%) 12 (2,912%) 7 (2,28%) 2 (4%) 13 (3,155%) 1 (0,259%) 2 (7,142%) - 6 (1,612%) - 1 (11,111%) 2 (0,651%) - 13 (3,155%) 4 (1,038%) 1 (3,571%) 1 (1,96%) 12 (3,225%) 1 (1,562%) 1 (11,111%) 3 (0,977) 6 (12%) 21 (5,097%) 3 (0,779%) 2 (0,519%) 1 (0,259%) (1,96%) 11 (2,956%) 1 (1,562%) - 10 (2,688%) 1 (1,562%) 1 (1,96%) 9 (2,419%) 1 (1,562%) (0,977) 2 (4%) 12 (2,912%) (2,15%) (4,687%) 1 (11,111%) (0,485%) 6 (1,456%) 1 (2%) 6 (1,456%)

38 27/b ábra A feldolgozott hydrocephalus esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak Esetszámok Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) , , , , ,8 összesen /c ábra A feldolgozott anencephalia esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak Esetszámok Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) , , , , ,9 összesen /d ábra A feldolgozott SB+HC esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak Esetszámok Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) , , , , ,6 összesen /e ábra A feldolgozott spina bifida esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak Esetszámok Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) , , , , ,8 összesen

39 27/f ábra A feldolgozott holoprosencephalia esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak Esetszámok Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) , , , , ,8 összesen 50 27/g ábra A feldolgozott encephalocele esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak Esetszámok Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) , , , , ,8 összesen 51 27/h ábra A feldolgozott microcephalia esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak Esetszámok Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) , , , , ,7 összesen 64 27/i ábra A feldolgozott corpus callosum dysgenesis esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak Esetszámok Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) , , , ,5 összesen 28 39

40 27/j ábra A feldolgozott hydranencephalia esetek évenkénti megoszlása, illetve a diagnosis átlagos időpontjának alakulása 5 éves bontásokban Időszak Esetszámok Ultrahang-diagnosis átlagos időpontja (hét) , , összesen 9 40

41 28. ábra A diagnosis időpontjának alakulása a terhességi kor függvényében anencephalia esetén Esetszám < Terhességi hét 29. ábra A diagnosis időpontjának alakulása a terhességi kor függvényében spina bifida esetén Esetszám < >35 Terhességi hét 41

42 30. ábra A diagnosis időpontjának alakulása a terhességi kor függvényében SB+HC esetén Esetszám < >35 Terhességi hét 31. ábra A diagnosis időpontjának alakulása a terhességi kor függvényében hydrocephalus esetén Esetszám < >35 Terhességi hét 42

43 A vizsgált rendellenességekhez társuló, egyéb központi idegrendszeri fejlődési rendellenességek A központi idegrendszeri rendelleneségek kombinálódásának vizsgálata során nem vettem figyelembe a spina bifida és a hydrocephalus együttes előfordulását, hiszen ez a társulás a kilenc vizsgált rendellenesség között önálló entitásként szerepel. A vizsgált, esetlegesen társuló rendellenességek körét természetesen nem csak a kilenc általam vizsgált malformatio-típus jelentette; bármilyen központi idegrendszert érintő rendellenességet figyelembe vettem. Ahogy a 32. ábrán látható a 385 vizsgált anencephalia esetből 101-ben (26%) fordult elő valamilyen társuló, egyéb központi idegrendszeri rendellenesség. Nagyságrendileg ennek megfelelő arány igazolható az encephalocele, spina bifida, valamint holoprosencephalia eseteiben is. Látható, hogy az SB+HC egyéb rendellenességgel való kombinálódási valószínűsége ugyanúgy csekély, mint hydrocephalus esetén. Ugyanakkor mindenképpen figyelemre méltó adat a corpus callosum eseteinek közel 53%-ában előforduló valamilyen központi idegrendszeri rendellenességhez való társulás. A nagyobb esetszámú rendellenességek külön vizsgálatából kitűnik, hogy az anencephalia szinte kizárólag spina bifidához társult (33., 34. ábra). Másfelől látható az is, hogy a SB+HC, illetve a hydrocephalus eseteinek egyéb központi idegrendszeri rendellenességhez való társulási hajlama meglehetősen csekély, amennyiben mégis előfordul, viszonylagos szóródást mutat (35., 36. ábra). 43

44 32. ábra Az egyes craniospinalis rendellenességekhez társuló központi idegrendszeri rendellenességek Craniospinalis rendellenességek Társuló központi i.r. rendellenesség An CCD Enc SB+HC Micro Hydran SB Holo HC SB 23,636% (91) 0 % (0) 9,803% (5) 0 % (0) 3,125% (2) 0 % (0) - 0 % (0) - HC 1,818 (7) 28,571% (8) 7,843% (4) 0 % (0) 3,125% (2) 0 % (0) 10% (5) - Encephalocele 0,779% (3) 0 % (0) - 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 1,628% (5) 0 % (0) 0,97% (4) Holoprosencephalia 0 % (0) 7,142% (2) 0 % (0) 0 % (0) 3,125% (2) 0 % (0) 0 % (0) - 1,213% (5) Hypoplasia cerebelli 0 % (0) 3,571% (1) 0 % (0) 0,806% (3) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) Atrophia cerebri 0 % (0) 10,714% (3) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) SB+HC 0 % (0) 3,571% (1) 0 % (0) - 9,375% (6) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) Anencephalia - 0 % (0) 5,882% (3) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 29,641% (91) 0 % (0) 1,699% (7) Microcephalia 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 1,612% (6) - 0 % (0) 0,651% (2) 4% (2) 0,485% (2) Arnold-Chiari malf. 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 1,344% (5) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) CCD 0 % (0) - 0 % (0) 0,268% (1) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 4% (2) 1,941% (8) Agenesia hypophyseos 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 0 % (0) 2% (1) 0 % (0) Esetek száma:

45 33. ábra Az anencephaliához leggyakrabban társuló központi idegrendszeri rendellenességek Esetszám SB HC Encephalocele Holoprosencephalia Hypoplasia cerebelli Atrophia cerebri SB+HC Anencephalia Microcephalia Arnold-Chiari malf. Corpus callosum dysg. Agenesia hypophyseos Társuló rendellenesség 34. ábra A spina bifidához társuló leggyakoribb központi idegrendszeri rendellenességek Esetszám SB HC Encephalocele Holoprosencephalia Hypoplasia cerebelli Atrophia cerebri SB+HC Anencephalia Microcephalia Arnold-Chiari malf. Corpus callosum dysg. Agenesia hypophyseos Társuló rendellenesség 45