Abúzusok. Dr. Aliczki Manó, Ph.D. MTA KOKI, Magatartás Neurobiológiai Osztály

Átírás

1 Abúzusok Dr. Aliczki Manó, Ph.D. MTA KOKI, Magatartás Neurobiológiai Osztály A viselkedés neurobiológiája és farmakológiája február 25.

2 Bevezetés (drog/szer)abúzus: rekreációs célból használt pszichoaktív szerek olyan mértékű és/vagy jellegű fogyasztása, mely káros hatásokat fejt ki a felhasználóra és/vagy környezetére WHO adatok szerint jelentős, világméretű probléma: alkohol fogyasztás: átlagosan évi 6,2 l tiszta alkohol!!! (2010); lakosság 16% komoly, epizódikus alkoholfogyasztás káros hatások: az összes haláleset 5,9%-a (férfi: 7,6%, nő 4%); betegségek és sérülések 5,1%-a (2012) egyéb pszichoaktív szerek fogyasztás: millió szerhasználó (16-65 év közötti népességének 3,5-5,7%-a) (2008); millió kannabiszfelhasználó, ezt követik az amfetamin jellegű stimulánsok, kokain, opiátok káros hatások: a betegségek 0,7%-a opiátfelhasználásra visszavezethető; a GDP kb 2%-a, mint szociális költség MIÉRT CSINÁLJUK? HOGY MŰKÖDIK?

3 Abúzusok 1. Az abúzusok magatartási alapjai 2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai 3. Drogok 4. Dependencia és addikció 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban

4 Abúzusok 1. Az abúzusok magatartási alapjai 2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai 3. Drogok 4. Dependencia és addikció 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban

5 1. Az abúzusok magatartási alapjai: motiváció, jutalom EGYED X X viselkedés motivációs állapot kiváltása CÉLOK (táplálék, reprodukció, predátor elkerülése) TÚLÉLÉS Motivációs állapot pozitív (jutalom) vagy negatív (averzió) Jutalom viselkedési reakció befolyásolása más viselkedések gátlása jutalom asszociációja az adott viselkedési válasszal (tanulás) öröm (emocionális komponens asszociációt növeli)

6 1. Az abúzusok magatartási alapjai: jutalomhoz kötött tanulás Asszociációs tanulás (klasszikus kondicionálás) Ivan Pavlov ( ) UCS (unconditioned stimulus) NS (neutral stimulus) CS (conditioned stimulus) stimulus prediktív értéke ( jutalom értéke) 1. UCS NS - válasz 2. NS UCS válasz kondicionálás válasz jutalom akarása ( vágy ) jutalomhoz vezető válasz ( megszerzés ) jutalom elfogyasztása ( élvezet ) Már a stimulusra adott válasz: hatékonyság! 3. CS válasz

7 Abúzusok 1. Az abúzusok magatartási alapjai 2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai 3. Drogok 4. Dependencia és addikció 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban

8 2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai: dopaminerg pályák Nigrostriatális pálya substantia nigra dorsalis striatum mozgásszabályozás Mesolimbikus pálya ventrális tegmentális area (VTA) nucleus accumbens (nacc) motiváció és jutalom Mesokortikális pálya ventrális tegmentális area (VTA) prefrontális kéreg kognitív kontrol, motiváció, emóciók Tuberoinfundibularis pálya hypothalamus hypophysis prolaktintermelés szabályozása

9 2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai: mesolimbikus pálya VTA UCS válasz NS UCS válasz kondicionálás nacc CS válasz jutalom fázikus dopaminfelszabadulást indukál a nacc-ben kondicionálás után stimulus is kiváltja

10 Abúzusok 1. Az abúzusok magatartási alapjai 2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai 3. Drogok 4. Dependencia és addikció 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban

11 3. Drogok drog magyar-angol nómenklatúra eltér drug: tágabb, exogén bioaktív ágensek, gyógyszerek (lásd: drogéria), pszichoaktív anyagok drog: (rekreációs célból használt) pszichoaktív hatóanyagok, kábítószerek (inkább jogi fogalom, nem minden drog kábít ) érzékelés, kogníció, emóciók befolyásolása központi idegrendszeri hatás révén endogén vegyület hatását utánozza /gátolja/serkenti/befolyásolja dopamin (endogén) amfetamin (exogén, szintetikus) anandamid (endogén) forrás: növény/gomba(/állat) (pl. marijuana) szintetikus előállítás (szintetikus alapanyagokból vagy kivonás természetes forrásból) (pl. amfetamin, kokain) designer drogok: törvény megkerülésére új anyagok szintetizálása, elsődlegesen nem rekrációs célú, legálisan hozzáférhető, vagy azokból kivonható, előállítható anyagok/készítmények rekreációs célra való használata (pl. dezomorfin) hatás: többnyire elsődlegesen a jutalmazó rendszer aktiválása mellékhatások Δ 9 -tetrahidro-kannabinol (exogén, növényi) WIN55, (exogén, szintetikus)

12 Drogok sokfélesége 3. Drogok We had two bags of grass, seventy-five pellets of mescaline, five sheets of high-powered blotter acid, a saltshaker half-full of cocaine, and a whole galaxy of multi-colored uppers, downers, screamers, laughers... Also, a quart of tequila, a quart of rum, a case of beer, a pint of raw ether, and two dozen amyls. Not that we needed all that for the trip, but once you get into locked a serious drug collection, the tendency is to push it as far as you can. Fear and Loathing in Las Vegas: A Savage Journey to the Heart of the American Dream (Hunter S. Thompson, 1971)

13 3.1. Pszichostimulánsok (természetes) jelátvitel közvetlen serkentése ( más monoamin hatások) eufória, fokozott figyelem, csökkenő reakció idő és étvágy szimpatomimetikus toxidróma: tachycardia, hypretenzió, tachypnea, szorongás, paranoia, hallucinációk, delírium, keringési zavarok, viszketés (delusional parasytosis) Kokain kannabisz után a 2. legelterjedtebb illegális drog koka cserje (Erythroxylum sp.) crack: szilárd halmazállapot, pipából szívható (gyorsabban eljut az agyba) T inhibitor (NE, 5-HT) orvosi felhasználás: lokális fájdalomcsillapítás VTA Dopamin transzporter (T) efedrin X kokain Efedrin kínai csikófark (Ephedra sinica) T-on át bejut a terminálisba TAAR1 (trace amine associated receptor 1) receptor aktiválása (vezikulákból, sejtből), transzporterek internalizációja, transzport megfordítása gyenge α receptor agonista orvosi felhasználás: anesthesia során vérnyomáscsökkenés ellen, obezitás ellen Pablo Escobar NE, 5-HT Tony Montana nacc Sherlock Holmes Rober Downey Jr.

14 3.1. Pszichostimulánsok (szintetikus) felszabadulás közvetlen serkentése ( más monoamin hatások) eufória, fokozott figyelem, csökkenő reakció idő és étvágy szimpatomimetikus toxidróma: tachycardia, hypretenzió, tachypnea, szorongás, paranoia, hallucinációk, delírium amfetamin alfa-metil-fenetil-amin T-on át bejut a terminálisba TAAR1 (trace amine associated receptor 1) receptor aktiválása ürülése (vezikulákból, sejtből), transzporterek internalizációja, transzport megfordítása erős NE hatás éberség fokozása (dopping, katonai alkalmazás) orvosi indikációk: ADHD, narkolepszia, obezitás Metamfetamin ( speed ) T inhibíció is erősebb hatás és abúzus potenciál az amfetaminnál neurotoxikus (szürkeállomány pusztulás) MDMA ( ecstasy ) 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin T inhibíció erős 5-HT hatás 5-HT: hallucinogén, empatogén-entaktogén ( love drug ) VTA amfetamin metamfetamin MDMA Walter White Dopamin transzporter (T) X NE, 5-HT metamfetamin MDMA nacc 90-es évek rave party

15 3.1. Pszichostimulánsok (designer) nacc felszabadulás közvetlen serkentése ( más monoamin hatások) eufória, fokozott figyelem, csökkenő reakció idő és étvágy szimpatomimetikus toxidróma: tachycardia, hypretenzió, tachypnea, szorongás, paranoia, hallucinációk, delírium mefedron ( Kati ) 4-metil-metkatinon (katinonvegyület) amfetaminjellegű hatás hidrofil (kevésbé jut át a vér-agy gáton) fürdősókban, növény táptalajokban 2-DPMP 2-diphenil-metil-piperidin vagy dezoxi-pipradol (piperidinvegyület) nincs poláris funkcionális csoport, ezért bontóenzimeknek kevésbé hozzáférhető fürdősókban VTA mefedron 2-DPMP Dopamin transzporter (T) NE, 5-HT mefedron nacc 2-DPMP

16 3.2. Szedatív-hipnotikus drogok GABA A receptor pozitív allosztérikus modulátorai eufória, szorongásoldás szedatív, túladagolás letális is lehet (légzés összeomlása) alkohol (etanol, etil-alkohol) NM receptorok negatív allosztérikus modulátora is acet-aldehiddé bomlik (másnaposság) metanol, etilén-glikol: hasonló hatások, de mérgező metabolit (formaldehid, glikoaldehid), ellenszer: etanol (nagyobb affinitás az alkohol-dehidrogenázhoz) benzodiazepinek orvosi indikációk: szorongásos zavarok barbiturátok orvosi indikációk: szorongásos zavarok, anesthesia állatorvosi indikációk: kisállat eutanázia halálbüntetés végrehajtására VTA GABA - X GABA A receptor Heath Ledger µ-opioid receptor β-end. etanol, benzodiazepinek, barbiturátok, muscimol nacc Marilyn Monroe Amanita muscaria muscimol légyölő galóca (Amanita muscaria) mikorrhiza miatt nem termeszthető, ezért kevésbé jelentős felhasználás

17 3.2. Szedatív-hipnotikus drogok (designer) GABA A receptor pozitív allosztérikus modulátorai eufória, szorongásoldás szedatív, túladagolás letális is lehet (légzés összeomlása) toluén GHB NM receptor antagonista is (disszociatív hatások) ipari felhasználás: higítók, lakkok, ragasztók hatóanyaga - VTA GABA - X toluén GABA A receptor NMreceptor X GABA B receptor GHB ( Gina ) gamma-hidroxi-butirát GHB és GABA B receptor agonista: kis dózis növeli a felszabadulást, nagy dózis gátolja orvosi indikációk: anesztézia, inszomnia, depresszió randidrog GHB receptor nacc

18 3.3. Opiátok (természetes) kerti mák (Papaver somniferum) tejnedvében (ópium) lévő alkaloidok (kb 12% morfium) µ-opioid receptor agonisták: erőteljes fájdalomcsillapítás, intenzív eufória, komoly dependencia potenciál, élettani elvonási tünetek, akár letális túladagolás (légzés összeomlása) K-opioid receptor agonisták: myosis (szűk pupillák), pszichotomimetikus hatások, akár letális túladagolás (légzés összeomlása) morfium fájdalomcsillapítás dorsalis szarv felszálló fájdalompályáját gátolja VTA GABA - X µ-opioid receptor morfium, kodein, tebain K-opioid receptor kodein tebain orvosi indikációk: köhögés, hasmenés hydrokodon designer drogok dirty sprite származékait használják (pl. buprenorfin) nacc ópium Csáth Géza buprenorfin

19 3.3. Opiátok (szintetikus) µ-opioid receptor agonisták: erőteljes fájdalomcsillapítás, intenzív eufória, komoly dependencia potenciál, élettani elvonási tünetek, akár letális túladagolás (légzés összeomlása) K-opioid receptor agonisták: myosis (szűk pupillák), pszichotomimetikus hatások, akár letális túladagolás (légzés összeomlása) heroin metadon morfiummá és 6-monoacetil-morfinná bomlik erős, gyors hatás (rush) orvosi felhasználás: fájdalom, köhögés és hasmenéscsillapítás Speedball: heroin kokain, mellékhatások leküzdése, szimpatikusparaszimpatikus aktiválás, gyakori OD enyhébb eufória, lassabb hatás helyettesítő terápia NM receptor antagonista is opiodokért való vágyat csökkenti? Oroszországban betiltva az orvosi használata VTA GABA - X µ-opioid receptor heroin, metadon Philip Seymour Hoffmann K-opioid receptor nacc Jim Morrison

20 3.3. Opiátok (designer) µ-opioid receptor agonisták: erőteljes fájdalomcsillapítás, intenzív eufória, komoly dependencia potenciál, élettani elvonási tünetek, akár letális túladagolás (légzés összeomlása) K-opioid receptor agonisták: myosis (szűk pupillák), pszichotomimetikus hatások, akár letális túladagolás (légzés összeomlása) dezomorfin ( krokodil ) szintézis a kodeinszármazék α-klorokodidból rendkívül erős hatás (~10x erősebb a morfiumnál) Oroszországban jelentős felhasználás (kodein recept nélkül kapható, 2012-től szigorítások) házi előállítás: etanol, benzin, vörös foszfor, jód, sósav, higító magas hatóanyagtartalom sok visszamaradt szennyeződés a kiinduló anyagokból szöveti károsodás VTA GABA - X µ-opioid receptor dezomorfin K-opioid receptor nacc

21 3.4. Kannabinoidok (természetes) kannabinoidok legelterjedtebben használt (többnyire) illegális pszichoaktív szer kenderfajok (Cannabis indica, C. sativa, C. ruberalis) marijuana: női virágzat szára, levelei, virága hashish: megtermékenyítetlen női virágzat rügyekből kipréselt gyanta számos alkaloida, a pszichoaktív hatásokért elsősorban a Δ 9 -tetrahidro-kannabinol (THC) felel Bob Marley Snoop Dogg Seth Rogen Cannabis sativa marijuana hashish Δ 9 -tetrahidro-kannabinol (THC) Barack Obama Bill Gates Morgan Freeman

22 3.4. Kannabinoidok (természetes) kannabinoidok legelterjedtebben használt (többnyire) illegális pszichoaktív szer kenderfajok (Cannabis indica, C. Sativa, C. ruberalis) marijuana: női virágzat szára, levelei, virága hashish: megtermékenyítetlen rügyekből kipréselt gyanta számos alkaloida, a pszchoaktívhatásokért elsősorban a Δ 9 -tetrahidro-kannabinol (THC) felel CB1 receptor agonista: endokannabinoid jelátvitel aktiválása Preszinaptikus neuron - CB 1 THC endokannabinoid transzporter VTA GABA - X µ-opioid receptor β-end. THC CB 1 receptor X- GABA nacc X AEA/2-AG Lipid prekurzor Posztszinaptikus neuron eufória, relaxáció, fájdalomcsillapodás, érzékelési változások, étvágynövekedés dependens, de hosszú kiürülés: nincsenek élettani elvonási tünetek anandamid (AEA) 2-arachidonoil-glicerol (2-AG) Δ 9 -tetrahidrokannabinol (THC)

23 3.4. Kannabinoidok (designer) herbál endokannabinoid rendszeren keresztül fejtik ki hatásaikat szabad kereskedelem, elsősorban az interneten, mint füstölők növényi részek szintetikus kannabinoidokkal átitatva HU210 (HU = Hebrew University) CP47,497 JWH018, JWH073 (JW = John W. Huffman, University of Connecticut) AM... (AM = Alexandros Makryannis, Northeastern University) kettős, THC-tól eltérő hatás: növény kannabinoid kiszámíthatatlan hatás (inkonzisztens gyártás) VTA GABA - X µ-opioid receptor herbál CB 1 receptor β-end. X- GABA nacc

24 3.5. Nikotin nikotin burgonyafélék (Solanaceae sp.) leveleiben, elsősorban dohányfajokban (Nicotiana tabacum, N. rustica) nikotinos acetilkolin (nach) receptor agonista vázizmokban található nach receptorokhoz kisebb affinitás stimuláns, szenzitizálja a jutalmazó rendszert eufória, ellazulás, kognitív képességek, figyelem, fókusz növekedése toxicitás: LD 50 ~1 mg/kg emberben (valószínűleg inkább 5-15 mg/kg) orvosi felhasználás: dohányzásról való leszokás egyéb felhasználás: inszekticid VTA Glu GABA - X NE, 5-HT, AVP nach receptor nikotin µ-opioid receptor β-end. nacc Nicotinum tabacum Nicotinum rustica

25 3.6. Metil-xantinok koffein kávé (Coffea arabica, C. canephora), teacserje (Camellia sinensis), kóladió (Cola acuminata, C. nitida), kakaóbab (Theobroma cacao) stimuláns: adenozin receptor antagonista, foszfodiészteráz blokkoló (camp ) ACh szint fokozása teobromin kakaóbab (Theobroma cacao), teacserje (Camellia sinensis) koffein bomlásterméke koffeinhez hasonló, de enyhébb hatás egyes fajok (pl. kutya) lassan metabolizálják, emiatt toxikus lehet (LD 50 emberben ~ 1000 mg/kg, kutyában 300 mg/kg, macskában 200 mg/kg) adenozin receptor X VTA Glu GABA - X nach receptor koffein ACh teobromin Coffea arabica Camellia sinensis µ-opioid receptor β-end. nacc Cola acuminata Theobroma cacao

26 3.7. Pszichedelikumok (triptaminok) érzékelés befolyásolása, erőteljes geometriai hallucinációk 5-HT 2A receptor agonisták, kéreg (elsősorban a PFC) szerotonerg kontrollját feloldják NINCS (vagy enyhe) hatás a jutalmazórendszeren ( elhanyagolható dependenciapotenciál) bad trip veszélye (pszichotikus állapot!) LSD lizergsav-dietil-amin enyhe D 2 receptor agonista potens, fényre, oxigénre érzékeny véletlen szintézis (Albert Hoffmann, 1938) anyarozs (Claviceps purpurea) származékokból (Salemi boszorkányperek 1692???) katonai tesztek (USA, CCCP) LSA: hajnalkafélék (Convolvuaceae) pszillocibin Psilocybe sp. gombák pszilocinné bomlik (5-HT 2a receptor parciális agonisa) LSD-nél rövidebb, gyengébb hatás bufotoxinok coloradoi folyami varangy (Incilius alvarius) 5-MeO-DMT (5-metoxi-N,N-dimetil-triptamin), illetve ennek aktív metabolitja a bufotenin monoamin visszavételt is gátolja VTA LSD pszillocibin bufotoxinok X nacc Albert Hoffmann Psilocybe sp. Incilius alvarius

27 3.7. Pszichedelikumok (fenil-etil-aminok) érzékelés befolyásolása, erőteljes geometriai hallucinációk 5-HT 2A receptor agonisták, kéreg (elsősorban a PFC) szerotonerg kontrollját feloldják NINCS (vagy enyhe) hatás a jutalmazórendszeren ( elhanyagolható abúzuspotenciál) bad trip veszélye (pszichotikus állapot!) VTA meszkalin pejotl kaktusz (Lophophora williamsii) San Pedro kaktusz (Echinopsis pachanoi) mezcal nem tartalmazza 5-HT 2a és 5-HT 2c agonista tesztek a dachaiu-i koncentrációs táborban meszkalin X nacc Lophophora williamsii Eljött a meszkalin ideje!

28 3.8. Disszociatív hallucinogének (NM receptor antagonisták) NM receptor antagonisták eufória, szenzoros deficit, komoly disszociatív, deperszonalizációs hallucinációk ( test elhagyása ) erős neurotoxicitás, kognitív deficit, amnézia, akár letális (légzés összeomlása) ketamin D 2 receptor parciális agonista és T inhibitor is állatorvosi felhasználás: anesthesia VTA D 2 receptor ketamin Dopamin transzporter (T) X - feniciklidin (PCP, angyalpor ) phenil-ciklohexil-piperidin nach receptor antagonista is orvosi felhasználás: fájdalomcsillapítás kiszámíthatatlan hangulatváltozások pszichotikus állapot (skizofrénia állatmodell) nacc DXM N 2 O dextro-metorfán bomlásterméke (dextropán) NM receptor antagonista, µ-opioid receptor agonista orvosi felhasználás: köhögés- és fájdalomcsillapítás orvosi felhasználás: fájdalomcsillapítás ipari felhasználás: habszifon, üzemanyag ( nitró )

29 3.8. Disszociatív hallucinogének (K-opioid receptor agonisták) salvinorin A látnokzsálya (Salvia divinorum) K-opioid receptor agonista D 2 receptor parciális agonista nincs 5-HT 2A hatás eufória, intenzív hallucinációk (pl. tárgyként éli meg a létet a felhasználó) gyakori bad trip VTA D 2 receptor salvinorin A - nacc Salvia divinorum

30 3.9. Delíriánsok szkopolamin maszlag (Datura sp.), angyaltrombita (Brugmansia sp.) és mandragóra (Mandragora sp.) fajok mach receptor antagonista száraz száj, hyperthermia, tachycardia, hallucinációk, delírium, kóma orvosi indikációk: émelygés- és hányingercsillapítás légi/tengeribetegség esetén (antiemetikum) igazságszérum (Csehszlovák kommunista titkosrendőrség) devil s breath (Kolumbia, Peru): áldozatok elkábítása, majd kirablás ( szabad akarat elvesztése?) VTA? - World's Scariest Drug (Documentary Exclusive) Brugmansia sp. Datura stramonum nacc Mandragora officinalis

31 3.9. Delíriánsok miriszticin szerecsendió illóolaja (Myristica fragrans), kapor (Anethum graveolens), petrezselyem (Petroselinum sp.) antikolinerg MAO gátló hatás hallucinogén hosszú idő a hatás kialakulásáig, hosszan tartó hatások VTA? - Myristica fragrans nacc Anethum graveolens Petroselinum sp.

32 3.10. Popper -ek (alkil-nitritek) erőteljes vazodilatátorok, simaizom elernyesztés (szexuális felhasználás) gyors, rövid ideig tartó hatások: eufória, hypotenzió, tachycardia, fejfájás, nyálkahártyák károsodás, szemnyomás növekedése rendkívül toxikus amil-nitrit VTA? ciklohexil-nitrit izobutil-nitrit nacc

33 Abúzusok 1. Az abúzusok magatartási alapjai 2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai 3. Drogok 4. Dependencia és addikció 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban

34 4. Dependencia és addikció Dependencia drogfogyasztás hatására kialakuló adaptív mechanizmus, mely toleranciával és a drogfogyasztás beszüntetésekor vagy dózis csökkentésekor kialakuló elvonási tünetekkel járhat együtt Tolerancia a drog ismételt adott dózisban történő fogyasztása gyengébb hatást vált ki Elvonási tünetek jellemző tünetegyüttes a drog fogyasztásának beszüntetését követően pszichológiai élettani Dependencia potenciál számos faktortól függ (pl. farmakodinamika, -kinetika, dózis, fogyasztás rendszeressége) Változások ismételt droghasználat során farmakodinamikai/kinetikai tolerancia VTA drog CREB (camp response element binding protein) pszichológiai elvonási tünetek, tolerancia - - élettani hatások - nacc adaptáció: élettani elvonási tünetek ΔFosB szenzitizáció

35 4. Dependencia és addikció Addikció kompulzív, kényszeres szerhasználat, annak súlyos negatív következményei ellenére dependencia nem feltétlenül vezet hozzá Impulzív szerhasználat impulzivitás: átgondolatlan, túl korai, kockázatos, később akár káros vagy kis hasznot jelentő, helyzetnek nem megfelelő döntés (~azonnali kis jutalom > későbbi nagy jutalom) gátlásra való képtelenség cél-irányított viselkedés Kompulzív szerhasználat kompulzivitás: helyzetnek nem megfelelő, a céltól független döntés, gyakran káros következményekkel gátlásra való képtelenség nem a cél, hanem a szokás irányítja kontrollálhatatlanná válik rendkívül gyakori relapszus CS válasz NAcc túlsúly áttolódik dorsalis striatum túlsúlyba PFC top down controlja megváltozik LTP ( patológiás memória?) Relapszus sokszor évekkel az absztinencia kezdete után trigger: stressz, stimulus, priming/kitettség

36 Abúzusok 1. Az abúzusok magatartási alapjai 2. Az abúzusok anatómiai és élettani alapjai 3. Drogok 4. Dependencia és addikció 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban

37 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban visszaesés stimulus prediktív értéke ( jutalom értéke) drog önadagolás válasz jutalom akarása ( vágy ) jutalomhoz vezető válasz ( megszerzés ) jutalom elfogyasztása ( élvezet ) kondicionált helypreferencia drog diszkrimináció mesolimbikus pálya aktiválódásának mérése

38 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban Drog önadagolás stimulus prediktív értéke ( jutalom értéke) Skinner box orrbökő lyukak drogpumpa válasz jutalom akarása ( vágy ) jutalomhoz vezető válasz ( megszerzés ) jutalom elfogyasztása ( élvezet ) megfelelő helyre adott orrbökésre droginjekció adott számú (fixed ratio) vagy növekvő számú válasz (increased ratio) time out, stimulus fény, cue fény kialakulás: kezelés az első sessiontől kezdve fenntartás: kezelés csak kialakult önadagoláskor extinkció (nincs injekció), majd visszaesés mérése ( priming injekció/droghoz asszociált inger után újra injekciók)

39 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban Kondicionált helypreferencia (motivációs érték) stimulus prediktív értéke ( jutalom értéke) tréning: adott injekció (drog vs. placebo) adott kontextusban (fal mintája, felülete) teszt: injekció nélkül hova megy az állat Drog diszkrimináció (placebotól való elkülönítés) tréning: Skinner boxban adott injekció (drog vs. placebo) után adott orrbökő lyuk (bal vs. jobb) eredményez táplálékjutalmat teszt: mindkét lyuk jutalmat eredményez válasz jutalom akarása ( vágy ) jutalomhoz vezető válasz ( megszerzés ) jutalom elfogyasztása ( élvezet ) Mesolimbikus pálya aktiválódásának mérése VTA/NAcc aktiválódás mérése elektrofiziológiával felszabadulás mérése a NAcc-ban mikrodialízissel

40 5. Az abúzusok vizsgálati lehetőségei kísérleti állatokban - példa Klofibrát (PPAR-α agonista) hatása a nikotinfüggésre 1. drogönadagolás kialakulása patkányokban: FR1, 18 session, kritérium: min 10 injekció 3 órán belül, klofibrát kezelés minden session előtt 2. drogönadagolás fenntartása patkányokban: FR5, session, kritérium: min 10 injekció 3 órán belül 3 egymás utáni session alatt, utána két session előtt klofibrát kezelés 3. táplálék önadagolás patkányokban: operáns tanulásra gyakorolt klofibrát hatás tesztelése 4. drog- és táplálékönadagolás fenntartása mókusmajmokban 5. drogönadagolás majd annak extinkciója mókusmajmokban, nikotin-indukált visszaesés: extinkció (max 9 injekció/session 3 egymást követő alaklommal), klofibrát, majd nikotin priming injekció 6. kulcsinger-indukált visszaesés mókusmajmokban: klofibrát injekció, majd stimulus fény 7. nikotin diszkrimináció patkányokban: FR10, control/nikotin Panlilio et al. Neuropsychopharmacology Jul; 37 (8): kezelés kétnaponta alternálva, teszt előtt klofibrát injekció 8. nikotin-indukált VTA aktiválódás patkányokban: elektrofiziológia Klofibrát gátolja a nikotin jutalmazó hatását (önadagolás kialakulását, altatásban klofibrát, majd nikotin injekció fennmaradását, visszaesést, mesolimbikus pálya aktiválódását), 9. nikotin-indukált felszabadulás a Nacc-ben: in vivo szelektív a nikotin ezen hatásaira. A hatások PPAR-α receptoron mikrodialízis, klofibrát, majd nikotin injekció szabadon mozgó keresztül valósulnak meg. patkányokban PPAR-α receptorfüggés vizsgálata minden paradigmában

41 Köszönöm a figyelmet! kontakt: aliczki.mano@koki.mta.hu /128-as mellék

42 3. Drogok Történeti áttekintés Kre erjesztett italok 1902 Coca-Colában kokain helyett koffein Kre Kre Kre Kre Kína: kannabisz, Dél-Amerika: dohány és kokalevelek sumérok: ópiumot amerikai őslakosok: hallucinogének görögök: kannabisz, ópium (később a rómaiak is átveszik) Arab-félsziget: hashish ópium és alkohol terjedése Európában dohány elterjedése Európában alkoholizmus elterjedése Európában morfium felfedezése ópiumháború injekciós tű feltalálása kokain felfedezése, Freud használja a pszichoterápiához heroin feltalálása (Bayer) amfetaminok felfedezése, katonai felhasználása as évek Ma Pure Food and Drug Act (labeling), pereskedés a Coca- Colaval a koffeintartalma miatt International Opium Convention Kalifornia elsőként betiltja a marijuanat US Prohibition - szesztilalom Ópium Konvencióba beleveszik a kannabiszt is Marijuana Tax Act LSD szintézis Hitler naponta metamfetamin injekciókat kap US Army LSD tesztjei katonai célokra hippikultúra, szabadság kannabisz, pszichedelikumok Controlled Substances Act DEA alapítása Medellin kartel (Pablo Escobar) kb. minden be van tiltva néhány kivételt és országot leszámítva