ikem BT, Budapest Endocannabinoid Research Group, Institute of Biomolecular Chemistry, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pozzuoli, Italy

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "ikem BT, Budapest Endocannabinoid Research Group, Institute of Biomolecular Chemistry, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pozzuoli, Italy"

Dániel Jónás
7 évvel ezelőtt
Látták:

1 A kávacserje (Piper methysticum) és az endokannabinoid rendszer: a pszichoaktív főalkotó kávalaktonok és néhány rokon vegyület hatásvizsgálata in vitro Ujváry István 1, Alessia Ligresti 2, Rosaria Villano 2, Marco Allarà 2 and Vincenzo Di Marzo 2 1 ikem BT, Budapest 2 Endocannabinoid Research Group, Institute of Biomolecular hemistry, onsiglio Nazionale delle Ricerche, Pozzuoli, Italy MTA Alkaloidkémiai és Flavonoidkémiai munkabizottsági ülés Balatonalmádi, május

2 A főbb természetes eredetű pszichoaktív szerek kronológiája Hatóanyag Eredet v. gyakori forrás Izolálás Szerkezet Hatás morfin Papaver somniferum narkotikus/szedatív koffein offea arabica, amellia sinensis, ola nitida stimuláns nikotin Nicotiana tabacum, Duboisia spp stimuláns hioszciamin Atropa, Brugmansia, Datura, Duboisia spp hallucinogén/szedatív harmala alkaloidok Peganum harmala, Banisteriopsis caapi , MA-gátló kokain Erythroxylum coca, E. novogranatense stimuláns kavalaktonok Piper methysticum anxiolitikus/szedativ efedrin Ephedra equisetina (ma huang), Ephedra spp stimuláns bufotenin Bufo varangy; Anadenanthera fák hallucinogén(?) meszkalin Lophophora williamsii, Echinopsis (Trichocereus) spp hallucinogén ibogain Tabernanthe iboga stimuláns/hallucinogén mitraginin Mitragyna speciosa stimuláns-szedatív pszilocibin Psilocybe (Stropharia), onocybe, Inocybe, Paneolus spp hallucinogén 5-Me-DMT Dictyoloma, Piptadenia és Mimosa spp; Bufo alvarius hallucinogén lizergamid Rivea corymbosa, Argyreia nervosa, Ipomoea tricolor hallucinogén muszcimol Amanita muscaria, A. pantherina hallucinogén 9 -TH annabis sativa szedatív/hallucinogén ayahuasca Banisteriopsis caapi + Psychotria viridis hallucinogén katinon atha edulis stimuláns szalvinorin A Salvia divinorum ,1984 hallucinogén

3 A kávaital (kawa, kava-kava, yaquna) és más kávakészítmények awa keserű John LaFarge (1891) Lebot V, Merlin M & Lindstrom L (1992) Kava The Pacific Elixir

5 A kávacserje (mámorbors, Piper methysticum Forster; Piperaceae) μεθυστικός kábító, lerészegítő, mámorító Vanuatu, november 21.

6 Vanuatu, november 21.

7 Allgemeine Wirkungen des Kawagetränkes...Wirkung wie die einer starken Dose eines spirituösen Getränkes oder vielmehr eine Betäubung, wie sie pium hervorruft, beobachtet wurde. Auch mit der Wirkung des Lattichs und der des Haschisch ist die Kawawirkung verglichen worden.

8 A kava farmakológiája Főhatások hangulatjavító szorongásoldó szedatív altató görcsoldó helyi érzéstelenítő fájdalomcsillapító A kávaital egyéb élettani hatásai: paresztézia (pl. arc, végtagok zsibbadása), inkoordinált / ingatag mozgás, izomernyedtség, testhőmérséklet-csökkenés, enyhén vérbelövelt szemek A gondolkodás csak kismértékben befolyásolt.

9 A kávacserje néhány kémiai alkotója Alkaloidok, pl. N Ac pipermetiszticin Kalkonok, pl. H flavokavin A Fenilpropének, pl. cinnamilidén-aceton

A fő kavalaktonok (a-kavapironok) (1927 1959) +12 minor kavalakton (~5%) 8 7 5 6 a

10 A fő kavalaktonok (a-kavapironok) ( ) +12 minor kavalakton (~5%) a kavain 7,8-dihidrokavain yangonin dezmethoxiyangonin metiszticin 7,8-dihidrometiszticin

11 A kavalaktonok korábbról ismert farmakológiai célpontjai kavain 7,8-dihidrokavain yangonin dezmetoxiyangonin metiszticin GABA B receptor, GABA A receptor, NE-visszavétel, DA-visszavétel, 5-HT-szint, PGE 2 / TXA 2 képződés gátlása, X-gátlás, feszültségfüggő Na + -csatornák GABA B receptor, GABA A receptor, DA-visszavétel, 5-HT-szint, feszültségfüggő Na + -csatornák, X-gátlás, MA-B-gátlás GABA B receptor, GABA A receptor, DA-szint, X-gátlás, MA-B-gátlás GABA B receptor, DA-szint, 5-HT-szint, X-gátlás, MA-B-gátlás GABA B receptor, GABA A receptor, NE-visszavétel, X-gátlás, MA-B-gátlás 7,8-dihidrometiszticin GABA B receptor, GABA A receptor, 5-HT-szint, feszültségfüggő Na + -csatornák, X-gátlás, MA-B-gátlás kavalakton-kivonat GABA A receptor, DA-szint, D 2 receptor, opioid receptorok, 5-HT 7 receptorok A betüméret a hatásfokot jelzi: < 1 mm; mm; mm; csekély, de mérhető hatás

Példák az exokannabinoidok szerkezeti változatosságára H 2 N H Echinacea izobutilamid B 2 receptor agonista Raduner et al, 2006 H falkarinol B 1 receptor antagonista Leonti et al, 2010 H 2

12 Példák az exokannabinoidok szerkezeti változatosságára H 2 N H Echinacea izobutilamid B 2 receptor agonista Raduner et al, 2006 H falkarinol B 1 receptor antagonista Leonti et al, 2010 H 2 b-kariofilén B 1 receptor agonista Gertsch et al, 2008 H H H H H H H N H deszulfohaplozamát B 2 receptor ligand hianese et al, 2011 N H diindolilmetán B 2 receptor agonista Yin et al, 2009 P H Ac H 2 rutamarin B 2 receptor ligand Rollinger et al, 2009 N H 3,6-oxidovoakangin B 1 receptor antagonista Kitajima et al, 2011 N 2 2 H H oleamid FAAH inhibitor Maurelli et al, 2005 NH 2 H kempferol FAAH inhibitor Thors et al, 2008 H H pristimerin MAGL inhibitor King et al, 2009

13 Kavalaktonok affinitása human rekombináns B 1 receptorhoz [ 3 H]P55,940 leszorítása vegyület K i mm 10 mm (%) 7,8-dihidrokavain >10 23,6 (±)-kavain >10 14,1 7,8-dihidrometiszticin >10 20,1 metiszticin >10 29,1 yangonin 0,72 ± 0,21 65,4 25 mm) 9 -TH 0,0041 nem vizsgáltuk Kavalaktonok forrása: PhytoLab GmbH, Németország Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163

14 Kavalaktonok affinitása human rekombináns B 2 receptorhoz [ 3 H]P55,940 leszorítása vegyület K i mm 10 mm (%) 7,8-dihidrokavain >10 8,16 (±)-kavain >10 16,4 7,8-dihidrometiszticin >10 12,6 metiszticin >10 9,55 yangonin >10 38,2 9 -TH 0,0089 nem vizsgáltuk Kavalaktonok forrása: PhytoLab GmbH, Németország Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163

15 A yangonin receptoraffinitása hb 1 és hb 2 receptorhoz H [ 3 H]P55,940 leszorítása % 9 -TH (B 1 ) 9 -TH (B 2 ) yangonin (B 1 ) yangonin (B 2 ) koncentráció, log M Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163

16 Kavalakton analogonok előállítása R H + ( ) 3 Si Si( ) 3 Me han-dién R- = (H 2 ) 9 H 2 - (H 2 ) 4 H=HH 2 H 2 - Ph- Ph Ph- 1) kat. I 2, H 2 l 2 1 min, 0 o, majd Na 2 S 2 3 2) TFA, THF 1 h, -78 o R H R + Me K 2 3, metanol 16 h, szobahőfok H R ( ) 2 S 2, K 2 3, aceton 16 h, szobahőfok R Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163 Lásd még: Reffstrup T & Boll PM (1976) Acta hem Scand B 30, 613

17 Néhány kavalakton analogon kötődése B receptorokhoz vegyület [ 3 H]P55, mm (%)* hb 1 hb 2 16,4 45,4 10,4 25,7 H 16,5 8,8 20,5 3,5 0 19,5 *Az összes szintetikus analogonra a K i >10 mm mindkét receptoron

Kavalaktonok hatása endokannabinoidok lebontására Biokémiai háttér kavain A glutationnak feltételezett szerepe a kavalaktonok metabolizmusában Kötődés Ser / ys aminosavakhoz az endokannabinoidok

18 Kavalaktonok hatása endokannabinoidok lebontására Biokémiai háttér kavain A glutationnak feltételezett szerepe a kavalaktonok metabolizmusában Kötődés Ser / ys aminosavakhoz az endokannabinoidok hidrolízisét katalizáló enzimek aktív helyén? FAAH-gátlás (patkányagy enzimpreparátum, anandamid szubsztrát) I 50 > 10 mm az vizsgált természetes és szintetikus kavalaktonra (1,4 28,3 % 10 mm) MAGL-gátlás(citoszol S enzimpreparátum, 2-arachidonoil-glicerin szubsztrát) I 50 > 10 mm az vizsgált természetes és szintetikus kavalaktonra (0 25,2 % 10 mm) Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163

19 Összegzés a yangonin kötődik a B 1 receptorhoz (agonista v. antagonista?) a kavalaktonok kannabinoidszerű hatása hozzájárulhat a kávaital & kavalakton-készítmények komplex pszichofarmakológiai - élettani hatásához a kavalaktonok egy új kannabinoid kemotípust jelentenek új kavalakton-analogonok előállítása hatékonyabb B-receptor ligandumokat eredményezhet H TH (1964) yangonin

Hasonló dokumentumok

ADDIKTOLÓGIAI ALAPISMERETEK I. A hallucinogének

ADDIKTOLÓGIAI ALAPISMERETEK I. A hallucinogének ADDIKTLÓGIAI ALAPISMERETEK I. A hallucinogének Ujváry István 1/30 emzeti Drogmegelőzési Intézet zet,, Budapest, 2006. április 6. alucinor - badarságot beszél, fecseg; álmodik, ábrándozik allucinogén A