AZ ORRGARATDAGANATOK KEZELÉSÉNEK SPECIÁLIS PROBLÉMÁI: REIRRADIÁCIÓ, RITKA SZÖVETTANÚ DAGANATOK

Átírás

1 AZ ORRGARATDAGANATOK KEZELÉSÉNEK SPECIÁLIS PROBLÉMÁI: REIRRADIÁCIÓ, RITKA SZÖVETTANÚ DAGANATOK Dr. Lengyel Erzsébet Ph.D. értekezés Téma- és programvezeto: Dr. Ésik Olga egyetemi tanár Budapest, Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai onkológia program Vezeto: Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár 1

2 TARTALOMJEGYZÉK 1. ANGOL ÉS MAGYAR NYELVU ÖSSZEFOGLALÓ 4 2. BEVEZETÉS 6 3. CÉLKITUZÉSEK 9 4. ORRGARATTUMOROK KLINIKUMA Patológia Tumorterjedés és klinikai tünetek A laphámrákok terjedése és klinikuma Ritka szövettani típusú daganatok terjedése és klinikuma Staging rendszer A nasopharynx carcinomás betegek daganatspecifikus túlélését prognosztikai faktorok A betegek kivizsgálása Orrgarattumorok elsodleges kezelése Az orrgaratrák elsodleges kezelése Ritka szövettani típusú tumorok elsodleges kezelése VIZSGÁLT BETEGEK Reirradiált nasopharynx carcinomás betegek Ritka szövettanú orrgarattumoros betegek Radiogen Lhermitte-syndroma az orrgaratdaganatos betegek között Kontroll beteg a PET-vizsgálatokhoz MÓDSZEREK Az orrgarat reirradiációjának technikai leírása Külso besugárzás Brachyterápia Statisztikai módszerek A radiogen sérülések gradálása A radiogen sérülések PET-vizsgálata Összehasonlító sugárbiológiai elemzés Sugárérzékenységi vizsgálatok 68 2

3 7. EREDMÉNYEK Az orrgaratrák kiújulására vezeto klinikai körülmények A reirradiált orrgaratrákos betegek onkológiai eredményei A reirradiált orrgaratrákos betegek kezelési mellékhatásai Ritka szövettanú orrgarattumoros betegek onkológiai eredményei és kezelési mellékhatások Sugárérzékenységi vizsgálatok A Lhermitte-syndromás betegek és a kontroll személy PET-vizsgálatának eredményei Kontroll személy PET-vizsgálata Radiogen Lhermitte-syndromás betegek PET-vizsgálata MEGBESZÉLÉS Recidíváló orrgaratrák Ritka szövettani típusú daganatok Sugárbiológiai vizsgálatok A permanens radiogen Lhermitte-syndroma pathomechanizmusa KÖVETKEZTETÉSEK KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS IRODALOMJEGYZÉK SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE 112 3

4 1. SUMMARY Introduction: Radiotherapy is the standard treatment of the nasopharyngeal cancer, and the 5-year survival rate is reported to be 35-60% % of the patients have locally persistent, recurrent or new primary tumor sin the previously irradiated volume or its vicinity. At present reirradiation is concidered the most promising treatment of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Patients and methods: Our patient group consist of 21 reirradiated nasopharyngeal cancers, 9 histologically rare types and 2 cases of long-standing radiogenic Lhermitte s sign. The locally progression-free, the cause-specific and distant metastasis-free survival were computed by the Kaplan-Meier method in patiens reirradiated with full dose. The radiation induced side-effects were graded on the basis of the Common Toxicity Criteria, Version 2.0. Individual radiosensitivity was examined before reirradiation. The possibly mechanism of regeneration of the radiogenic injury of the spinal cord was investigated by Positron emission tomography (PET). Results: In our patient group with nasopharyngeal cancers the cause-specific survival, the locally progression-free and distant metastasis-free survival were 32%, 100%, and 38%. Severe, grade 3 or higher late toxiticy has so far been observed in 3 patients. In the background of the development of Lhermitte sign we found the case 1: higher radiosensitivity than in healthy controls and high biological effective dose (BED) of cervical spinal cord (103,8 Gy), while case 2 radiosensitivity and BED (94,8 Gy) were normal. PET demonsrated increased [ 18 F]-fluorodeoxyglucose (FDG) accumulation and [ 5 O]-butanol perfusion but negligible [ 11 C]-methionin uptake in the irradiated spinal cord segments in both patients. The treatment of the rare histologically type of tumor different from the patients with squamous cell carcinoma, the primary treatment is surgery (instead of lymphoma) and the radiotherapy is recommended with the postoperative and palliative intent. Conclusion: Retreatment of nasopharyngeal carcinoma with radiotherapy can result in long-term local control and survival in a substantial portion of patients, at the price of an acceptable morbidity. The clinical behaviour and the treatment of the rare types of nasopharyngeal tumors are different from the usually occured nasopharyngeal cancers. PET-investigation may be useful in the examination of the patients with Lhermitte s sign and help to understand the regeneration mechanism of the spinal cord. 4

5 1. ÖSSZEFOGLALÁS Bevezetés: Az orrgarattumorok kezelésében elsodleges szerepe van a sugárterápiának, az összes stádiumban 35-60%-os 5-éves túlélés érheto el. A betegek 15-48%-ában kell számolni lokálisan perzisztáló vagy recidíváló, illetve új elsodleges tumorok megjelenésével a besugárzott mezon belül vagy annak határán. Ezekben az esetekben ígéretesnek tunik az ismételt, teljes dózisú sugárkezelés. Betegcsoport, módszer: A vizsgált betegcsoport 21 reirradiált nasopharyngealis carcinoma (NPC), 9 ritka szövettani típus, valamint 2 Lhermitte-syndromát (LS) mutató beteget foglalt magába. Kaplan-Meier módszerrel vizsgáltam a teljes dózisú reirradiációval (külso+/bt) elért lokális progressziómentes-, a teljes daganatspecifikus-, illetve a távoli áttétmentes túlélést. A sugárkárosodásokat a Common toxicity criteria 2.0 szerint gradáltam. A reirradiáció indikálása elott egyéni sugárérzékenységi vizsgálatokat végeztem. A radiogen gerincvelo-sérülés lehetséges regenerációs mechanizmusát PET- módszerrel tanulmányoztam. Eredmények: A NPC-s betegcsoportban a daganatspecifikus túlélés, a lokális progressziómentes, illetve a távoli áttétmentes túlélés 32%, 100%, illetve 38%-nak bizonyult. 3 reirradiált betegben alakult ki súlyos fokú (grade III vagy IV) késoi mellékhatás. A LS kialakulásának a hátterében az 1. esetben fokozott fibroblast sugárérzékenységet és magas gerincveloi biológiai effektív dózis (BED) értéket (103,8 Gy), míg a 2. esetben normális sugárérzékenységet és BED értéket (94,8 Gy) találtunk. A LS-s betegekben az FDG-PET vizsgálattal mindkét esetben a sugárkezelt nyaki gerincszakaszon fokozott FDG-felvételt, [ 15 O]-butanol PET-vizsgálat fokozott vérátáramlást mutatott, míg [ 11 C]-methionin felvétel nem volt detektálható, ha összehasonlítottuk a nem sugárkezelt gerincszakaszokkal. A ritka szövettani típusú daganatok kezelésében -a lymphomák kivételével- elsodleges a sebészi ellátás és a sugárterápia csak postoperatív vagy palliatív céllal jön szóba. Konklúzió: A kiújult orrgarattumorok esetén a megfelelo indikáció alapján elvégzett ismételt sugárterápia a beteg gyógyulásához vezethet és a késoi mellékhatások gyakoriságának növekedése még elfogadható szinten tartható. A ritka szövettani típusú orrgarattumorok klinikai lefolyása és kezelése eltér az általában eloforduló szövettani típusoktól. A PET vizsgálat hasznos lehet LS-s betegek kivizsgálásában és az esetleges gerincveloi regenerációs mechanizmusok megértésében. 5

6 2. BEVEZETÉS Az értekezésben mindvégig a nasopharyngealis tumor (NPT) vagy NP carcinoma (cc, NPC) kifejezést fogom használni, annak megfeleloen, hogy a nemzetközi szakirodalom manapság kizárólag ezzel a névvel illeti a korábbi nómenklatúrák epipharynx elnevezését. Az orrgarattumorok Magyarországon nem tartoznak a gyakori megbetegedések közé, hiszen a Nemzeti Rákregiszter számára 2000-ben 115, 2001-ben pedig 101 új esetet jelentettek (76). Az alacsony hazai elofordulási arányszám ellenére azért választottam ezt a kutatási területet, mert az NPT-k kezelésében jelenleg a sugárterápia nélkülözhetetlen. Ezen túlmenoen az utóbbi idoben egyre több közlemény jelent meg arról, hogy megfeleloen megválasztott kezelési eljárásokkal mind az elsodleges, mind a recidiváló esetek igen jól kontrollálhatók. Az Országos Onkológiai Intézetben (OOI) az elmúlt években a NPT-ok jobb elsodleges ellátása érdekében bevezettük a háromdimenziós (3D) konformális külso besugárzást, az orrgarat brachyterápiás (BT-s) boost-kezelését, valamint a konkurrens radiokemoterápiát. A lokálisan recidiváló betegek számára hazánkban elsoként kezdtük el a primer sugárkezeléssel megegyezo dózisú, kuratív reirradiációt. Ezt követoen jelentos számú recidíváló orrgaratrákos betegeket gyujtöttük össze a regionális sugárterápiás központokból és így a sugárkezelések nagy részét egységes terápiás elvek alapján végezhettük el, ami megkönnyítette a klinikai adatok feldolgozását. Magyarországon megelozoen kevesen foglalkoztak mélyrehatóan az orrgarattumorok klinikai viselkedésével és kezelésével. Ha a MEDLINE-ban rákeresünk a Hungary + nasopharynx + carcinoma kulcsszavakra, akkor nem kapunk találatot. Ennek ellenére tudomásunk van egy igen jelentos betegszámot (456 esetet) felölelo tanulmányról, melyet Nagykálnai dr. közölt az Uzsoki utcai Kórházból (111). Szövettanilag a betegek 42%-a nasopharyngealis vagy anaplasticus rák (jelenlegi WHO III. típus), 20%-a el nem szarusodó laphámrák (jelenlegi WHO II. típus), 14%-a elszarusodó laphámrák (jelenlegi WHO I. típus), 20%-a malignus lymphoma, illetve 1%-a egyéb tumor volt. A malignus lymphomák minden bizonnyal túlreprezentáltak a mintában és vélhetoleg arról lehet szó, hogy a WHO III. típus jelentos lymphocytás beszurodése miatt ezeket az eseteket tévesen kórismézték NHL-nek. A tanulmány szerint a publikálást megelozo években (1992) az akkoriban szokásos egyedüli sugárkezeléssel 42%, 29%, illetve 21% 5-, 10-, illetve 15-éves túlélést értek el. Ezek a 6

7 túlélési eredmények az akkoriban közölt nemzetközi túlélési adatok medián értékeinek feleltek meg (5-éves 31-62%, 10-éves 21-42%, 15-éves 16%). A közlemény nagyon alaposan elemzi a betegek stádium-beosztását és megállapítja, hogy míg hazánkban az NPT-k 87%-át III-IV. stádiumban kórismézik, addig a távol-keleti országokban korábbi stádiumokban diagnosztizálják. A túlélési eredmények azt is tükrözték, hogy elorehaladott stádiumokban alacsonyabb a túlélés, így az I., II., III., illetve a IV. stádiumú betegek 5-éves túlélése 51%, 49%, 47%, illetve 24% volt. A nemzetközi irodalommal megegyezoen a legjobb, és közel azonos 5-éves túlélést a nasopharyngealis és anaplasticus rákoknál (52%), illetve a lymphoma szövettani típusnál (48%) lehetett elérni. A közleményben a sugárkezelés korai és késoi mellékhatásairól nem számoltak be. A NPC-kre vonatkozó legnagyobb esetszámú (több ezres) közlemények Kínából, Hong Kongból, illetve az USA-ból (kivándorolt ázsiai népesség) származnak, így leginkább ezekbol a tanulmányokból lehet következtetni az orrgaratrákok klinikai viselkedésére. Az ázsiai, illetve a más földrészekrol származó tanulmányok eredményeinek összehasonlítása igen nehéz, mivel Ázsiában eleinte a UICC/AJCC-tol eltéro, Ho staging-rendszert alkalmazták, illetve ezeken a területen a jobb prognózisú, differenciálatlan szövettanú cc lényegesen nagyobb arányban fordul elo. Ezen túlmenoen, Ázsiában az elmaradottabb infrastrukturális feltételekhez képest jelentos betegszám következtében a sugárkezeléseket nagyobb egyszeri frakciókal és rosszabb minoségi feltételek között végezték el. Mindkét tényezo kedvezotlen hatást gyakorolt az onkológiai eredményekre, illetve a késoi mellékhatások elofordulására. Az NPC ismert etiológiai tényezoi alapvetoen különböznek a többi fej-nyaki daganat kóroki faktoraitól. Az etiológiára vonatkozó adatok nagy része szintén az ázsiai országokból származik, hiszen e tumorok Dél-Kelet Ázsia (elsosorban Kína és Hong Kong) és Észak-Afrika kivételével viszonylag ritkán (0,5-2/ /év) fordulnak elo. Mivel a betegség foleg Kína déli tartományaiban jelentkezik (43), ezért korábban Kwantung-tumoroknak is nevezték. Ebben a tartományban lakosonként rekord számú, évente új esetet diagnosztizálnak. A betegség kialakulásában bizonyos genetikai hajlam (HLA-A2 és BW46 antigének kimutathatósága) és különbözo környezeti faktorok játszanak szerepet (106, 146, 176). Ázsiában a környezeti tényezoknek (kémiai, fizikai és biológiai ágensek) valószínuleg nagyobb jelentosége 7

8 van, mint az Ázsián kívül eloforduló esetek etiológiájában. Erre egyértelmuen utal az, hogy a betegség a Kínából kivándorolt populációban már lényegesen ritkábban fordul elo. Kémiai carcinogénként szerepelhet a füst, a famegmunkáláskor keletkezo por és a hagyományos kínai fuszeres ételek, valamint a sózott, füstölt halak és a húsok (122). Ezen alapult Ho hipotézise is, mely szerint Kína déli tartományában a betegség kialakulásában az elsodleges rizikófaktor a sózott, füstölt hal. Ebben a földrajzi régióban már a korai gyermekkorban jellemzo a sózott halban gazdag, illetve a C- vitaminban, gyümölcsben és friss zöldségben szegény táplálkozás. A sózott hal nitriteket tartalmaz, melyek a baktériumok hatására a sózott közegben eros carcinogén tulajdonságú nitráttá alakulhatnak át. A folyamatot a C-vitamin-hiányos táplálkozás erosíti, a C-vitaminban gazdag táplálkozás viszont csökkenti (62). A fizikai tényezok közül orrgarattumor, elsosorban sarcoma kialakulásához vezethet a gyermekkorban végzett sugárkezelés. Ilyenkor a daganat évvel a sugárkezelés után a besugárzott mezon belül vagy annak szélén jelentkezik (103, 122). Az Epstein-Barr vírus (EBV) jelenléte szoros (a geográfiai elofordulástól független) kapcsolatba hozható az NPC-vel, a Burkitt-lymphomával és egyes további B-, illetve T-sejtes lymphoproliferatív betegségekkel. Egy hong kongi kínaiakban végzett tanulmány szerint a gyerekekben 15 éves kor elott szerológiailag igazolt EBVpozitívitás alakul ki. Az NPC-s betegek serumában igen nagy (90%) gyakorisággal mutatható ki a víruscapsid antigén-iga és az early antigén-ellenes IgA és IgG emelkedett szintje (173, 187). A DNS-vírusok genomjára jellemzo, hogy egy korai és egy késoi régióból épülnek fel. A korai régió által kódolt fehérjék felelosek a transzformációért, míg a késoi régió a vírus capszid fehérjékért. Emellett a tumorban az EBV DNS-ének jelenléte is igazolható (43, 95). Az EBV elobb említett kimutathatósága a betegség diagnosztikájában és aktivitásának követésében is felhasználható. Az orrgaratrákok nemcsak etiológiájukban, de szövettanukban és klinikai viselkedésükben is alapvetoen különböznek a többi fej-nyaki daganattól. Mivel a betegség ellátásában jelenleg a sugárterápiának még elsodleges szerepe van, ezért igen fontos, hogy a sugárterápeuta naprakészen ismerje a primer és kiújult orrgaratrákok klinikai viselkedését, lehetséges kezelési formáit, ezen belül foleg a sugárkezelés 8

9 módszereit, technikáját, nehézségeit és mellékhatásait. A tanulmányom célkituzéseit is ennek szellemében választottam meg. 3. CÉLKITUZÉSEK a) A laphámrák szövettanú orrgarattumorok kiújulásában szerepet játszó tényezok tanulmányozása b) A reirradiáció szerepének tanulmányozása helyileg kiújult orrgaratrákok esetén (becsült 5-éves lokális progressziómentes-, távoli áttétmentes- és a daganatspecifikus túlélés vizsgálata) c) A késoi mellékhatások gyakoriságának vizsgálata reirradiált betegekben d) A normális szövetek klinikai és in vitro sugárérzékenységének meghatározása reirradiáció elott és sugársérült betegekben e) Egyes ritka szövettani típusú orrgaratdaganatok (polymorph adenocc, melanoma, adenoid cysticus cc, ameloblastoma, plasmocytoma, MALT-lymphoma) klinikai viselkedésének vizsgálata f) A radiogen LS pathomechanizmusának tanulmányozása PET-vizsgálattal Mielott rátérnék az általam vizsgált betegcsoport és az alkalmazott módszerek bemutatására, ismertetem az orrgaratdaganatok klinikai jellegzetességeit, a kivizsgálás menetét és elsodleges ellátás alapelveit. Erre azért van szükség, mert általánosságban elmondható, hogy ezek a tényezok alapvetoen befolyásolják a recidíva kialakulásának lehetoségét és korai felismerését, illetve kezelhetoségét. 9

10 4. AZ ORRGARATTUMOROK KLINIKUMA 4.1. Patológia A malignus NPT-k közel 90%-a laphámcc, melyek szövettani osztályozása 1977 óta a WHO-klasszifikáció alapján történik. Ez az osztályozási rendszer 3 típust különböztet meg: elszarusodó laphámcc (I. típus), el nem szarusodó laphámcc (II. típus) és differenciálatlan cc (III. típus). E szövettani típusokon kívül valamennyi többi rosszindulatú/borderline daganat (polymorph low-grade adenocc, adenoid cystikus cc, melanoma, ameloblastoma, különbözo típusú lymphomák; rhabdomyosarcoma stb.) meglehetosen ritkán fordulnak elo (146). A laphámcc-k közül a dél-kelet ázsiai populációban elsosorban az EBV-vel összefüggésbe hozható WHO II-III. típus fordul elo (az I. típus elofordulása?5%). A betegséget jellemzoen fiatal életkorban és elorehaladott stádiumban kórismézik (106). A NPC elofordulás szempontjából alacsony rizikójú népcsoportokban (Dél-Európa, Észak- Amerika) a WHO I. szövettani típus sokkal gyakoribb, a megbetegedések kb. egy harmadát teszi ki. A különbözo szövettani típusok életkori megoszlása is jellegzetes, így a WHO III. típus a 20 évnél fiatalabb betegek 65%-ban, míg a évesek csupán 38%-ában fordul elo. Ezzel szemben a WHO I. típus foleg a 40 évnél idosebb betegekben jelentkezik (106). Az alábbiakban összefoglalom az értekezésben késobb szereplo ritka orrgarattumorok fobb szövettani jellegzetességeit. A polymorph low-grade adenocc (PLGA) a kis nyálmirigyekbol indul ki és az elnevezése a változatos szöveti elrendezodésére (tubularis, papillaris, glandularis, solid) utal. A daganat hámkomponense meglehetosen monomorph, az alapállomány ugyanakkor meglehetosen polymorph (heges, hyalinos kötoszövet, illetve nyákos alapállományba ágyazott, adenoid cysticus cc-re emlékezteto részletek). Lokálisan invazívan növekszik, de gyakorlatilag távoli áttétet soha nem ad. Az adenoid cysticus cc vagy más néven cylindroma a kis és nagy nyálmirigyekbol is kiindulhat. Szövettanilag szabálytalan, infiltrative növekvo mirigyek burjánzása látható, a hámbélelés gyakran többrétegu és atípusos sejtekbol áll. A daganatos hámkötegek között egynemu, eosinophil festodésu, hyalinos küllemu cylinderek láthatók, melyek a mirigyjáratokat is kitölthetik. A kevésbé differenciált formában a mirigyes szerkezet elmosódik. Rossz prognózisra utal a 10

11 perineuralis/perivascularis terjedés, a sejtatípia és a solid elrendezodés, míg a cribriform, glandularis vagy tubularis szerkezet jobb prognózist jelent. A melanoma a pigmentet termelo sejtek malignus tumora, melynek azonban a pigmentképzodés nem szükségszeru tulajdonsága (különösen a dedifferenciált, erosen atípusos formában hiányozhat a melanintermelo képesség). A fej-nyak régióban a mucosalis melanoma gyakran polypszeru massza képében jelentkezik, gyorsan metasztatizál és rosszabb prognózisú, mint a borbol kiinduló festékes daganat. Az ameloblastoma más néven adamantinoma a leggyakoribb odontogen tumor, mely az odontogenesis során visszamaradt residuális epitheliumból, az odontogen cysták epitheliumából, az arckoponya-csontokat borító basalis sejtek epitheliumából, illetve extraoralis heterotrop epitheliumból alakul ki. A tumor alapállományát boséges kollagéntartalmú, rostos kötoszövet alkotja. Az alapváz egyes területein surubben, máshol egymástól távolabb ameloblastos hámkötegek, sejtfészkek helyezkednek el. A sejtfészkek szélén köb- vagy hengerhámsejtekbol álló sejtsor található. Szövettanilag általában jóindulatúak, de rosszindulatú átalakulásuk ritkán elofordulhat. A low-grade B-sejtes non-hodgkin lymphomák (NHL) közül a plasmocytoma (különbözo érettségu plasmasejtek és néhány esetben immunoblastszeru sejtek), illetve az extranodalis MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) lymphomák a fej- nyak régióban leggyakrabban a Waldeyer gyurubol indul ki, de generalizált folyamat része is lehet Tumorterjedés és klinikai tünetek A laphámrákok terjedése és klinikuma Az NPC jellegzetes terjedési útjai a direkt, a lymphogen és a hematogen terjedés, de emellett különleges terjedési formák is megfigyelhetok. Direkt terjedés Az NPC leggyakrabban az orrgarat oldalsó faláról (a Rosenmüller-árokból), illetve az orrgarat tetejérol indul ki. A terjedés lehetséges irányait az 1. táblázatban foglaltuk össze. A malignus elváltozás korai formájában a tumor submucosalisan terjed és infiltrálja a levator- és a tensor palatini izmok körüli tereket. Ez a tuba auditiva hibás muködésére vezet és következményes serosus otitis media alakulhat ki. Késobb a tumor átszövi a pharyngo-basilaris fasciát vagy annak szabad hátsó széle alatt átterjed a mély 11

12 nyaki lágyrészekbe, a parapharyngealis, masticator, parotidalis, carotis környéki, retropharyngealis és a prevertebralis térbe. 1. táblázat Az orrgaratrákok direkt terjedési formái Lateralis: parapharyngealis tér? masticator tér? parotidalis tér Lateralis-posterior: carotis tér? carotis csatorna Superior-mediális: foramen lacerum? sinus cavernosus (II-VI. agyidegek) iköböl, ékcsont testén át? sella régiójába Superior-lateralis: masticator térbol? foramen ovale (V/3)? sinus cavernosus középso scala carotis csatorna? fossa jugularis? hátsó scala Posterior: retropharyngealis tér? prevertebralis tér? paraspinalis tér? gerinccsatorna Anterior orrüreg, rostasejtek pterygoideus patkó? fossa pterygopalatina? arcüreg Inferior mesopharynx? lágyszájpad? tonsillaágy? szájfenék? submandibularis tér A tumor elorefelé, a choanán keresztül direkt beterjedhet az orrfoüregbe és rendszerint féloldali orrdugulást (27-38%), valamint orrvérzést (30%) okozhat. A mediális pterygoideus izom mentén a pterygoideus patkón, illetve a fossa pterygopalatinán át az arcüreget is beszurheti. Ez utóbbi csak kb. a betegek 5%-ában figyelheto meg, s ilyenkor jellemzoen a sinus maxillaris hátsó vagy oldalsó fala, illetve az ethmoideális sejtek válnak érintetté. A tumor direkt orbitába terjedése az ethmoid sejteken vagy a fissura orbitalis superioron keresztül következik be, s proptosist eredményezhet. A daganat laterális infiltrációja az Eustach-kürt obstrukciójára vezethet, aminek a következménye a nasalis hang, az azonos oldali halláscsökkenés (17-41%), a középfülgyulladás és a fülfájás. Az Eustach-kürt körül vékony a garatfal, s ezért a tumor a parapharyngealis, a masticator, a parotidalis és a carotis tér irányába is terjed. A parapharyngealis tér daganatos inváziója már a korai stádiumú orrgarattumorokban is igen gyakran, kb %-ban kimutatható. A IX-XII. agyidegek kompressziója a 12

13 parapharyngealis tér, illetve a Rosenmüller-árok tumoros inváziójának következménye is lehet, és nem feltétlenül utal koponyaalapi terjedésre. A tumor lefelé, az izomzat mentén infiltrálja a lágyszájpadot és a tonsillaágyat, beterjed a submandibularis térbe, illetve beszurheti a szájfenéki izmokat. Ez utóbbiak jellemzo tünete a torokfájás (16%). A daganat hátrafelé terjedhet a retropharyngealis, pre- és a paravertebralis térbe, a prevertebralis izmokba, a hátsó cervicalis térbe és a gerincvelobe. E hátrafelé terjedés következménye lehet a clivus destructiója is. A fej lehajtása következtében fellépo nyaki fájdalom a prevertebralis fascia tumoros érintettségének jellegzetes klinikai tünete. A daganat felfelé, a koponyalapi nyílások vagy a koponyalapi csont destrukciója (1. ábra) révén terjedhet az intracraniumba. A koponyaalapi terjedés a betegek 25-35%- ban képalkotó vizsgálatokkal kimutatható, ugyanakkor következményes neurológiai tünetek csak kb. 3%-ban jelentkeznek. Az occipitalis vagy temporalis fejfájás a koponyaalapi destrukció elso tünete lehet. 1. ábra. Orrgaratrák koponyaalapi terjedésének CT képe 13

14 Az intracranialis terjedés leggyakrabban a középso koponyagödrön át következik be, ahová a tumor a foramen lacerumon és ovalén át penetrál, s ennek következtében a sinus cavernosus is infiltrálttá válhat (3-12%). A perineuralis daganatos terjedés következménye a II-VI. agyidegek érzo és motoros muködési zavarai, mivel ezek az idegek a duralis kilépés során a sinus cavernosusban futnak. Leggyakrabban az V-VI. agyidegek válnak érintetté (40-60%). Ennek a magyarázata lehet, hogy a VI. agyideg hosszan fut az agyalapon a clivus két oldalán mielott átfúrja a durát és bejut a sinus cavernosus mélyére. A masticator és a parotidalis térben levo daganat az V/3 mentén, míg az orr, a sinus maxillaris és az orbitacsúcs daganatai az V/2 mentén terjednek. Az V/1 és V/2 agyidegek érintettsége esetén a supraorbitalis és a felso maxillaris régió érzészavara, arcfájdalom alakul ki, míg az V/3 agyideg bénulásakor az infratemporalis rágóizmok atrophizálnak. A VI. agyideg érintettsége esetén a musculus rectus bulbi lateralis bénulása következik be, és a beteg nem tud kifelé tekinteni, a beteg kettos látásról panaszkodik. A III. agyideg károsodása azonos oldali ptosist, míg a III., IV. és VI. agyidegek együttes bénulása teljes ophthalmoplegiára vezet. Emellett a középso koponyagödör érintetté válhat a foramen spinosum és rotundum régióin keresztül, illetve csontdestrukció révén. A hátsó koponyagödörbe való terjedés jellemzo útja a carotiscsatorna (2. ábra), illetve a fossa jugularis. Az I., VII. és a VIII. agyidegek csak ritkán válnak érintetté. Az azonos oldali Horner-trias az alsó cervicalis vegetatív dúc, azaz a ganglion stellatum kompressziójának következményeként alakul ki, melynek a tünetei: azonos oldali miosis, ptosis, enophthalmus? anhydrosis. Lymphogen terjedés A clavicula feletti fej-nyak régióban megközelítoleg nycs található, melyek kb. egy harmadát alkotják a test összes nycs- inak. Az NPC kórismézése idején már 60-85%-ban érintettek a nyaki nycs-k, s 40-50%-ban mindkét oldalon (3. ábra). Leggyakrabban a jugulo-digastricus nycs-k, majd a középso parajugularis, valamint a hátsó cervicalis nyiroklánc válik érintetté. 14

15 2. ábra. Orrgaratrák bal oldali carotidealis terjedésének MRI képe 3. ábra. Kétoldali nyaki nyirokcsomóáttétek 15

16 Az orrgarat submucosalis nyirokhálózata rendkívül gazdag, ezért nagyon gyakran a nycs-áttét megjelenése a betegség elso jele. Az orrgarat mucosájában elölrol hátrafelé a történik a nyirok áramlása és a kétoldali ágak a középvonalban anasztomizálnak. Innen a nyirok a koponyaalaphoz közel, a parapharyngealis (4. ábra és 5a. ábra) vagy retropharyngealis térben elhelyezkedo nycs-csoportba áramlik. Az elso szuro a Rouvière-nycs, mely a parapharyngeális térben elhelyezkedo nycs-csoport legfelso tagja. Utána a nyirok a hátsó cervicalis háromszögben levo, mély hátsó nyaki nycs-kba fut, melyek összeköttetésben vannak az accessorius és a jugularis menti nycskkal. A felso, mély nyaki nycs-k közül a jugulodigastricus nycs érintett a leggyakrabban. 4. ábra. Orrgaratrák kétoldali parapharyngealis nyirokcsomóáttétei A jugularis nyirokutakon keresztül a nyirok az elülso cervicalis háromszögbe vagy lefelé az accessorius és a jugularis mentén (5. ábra) a hátsó nyaki háromszögbe torkollik. Az accessorius lánc hátulról elore drenál a supraclaviumokban a ductus thoracicus, illetve a jobb oldali nyirokháromszög, a truncus lymphaticus dexter felé. A supraclavicularis nycs-k kommunikálnak az accessorius, a vena jugularis interna menti, az axillaris nyirokrégiókkal, majd az axillából eredo efferens törzsekkel egyesülve a 16

17 venás háromszögekben végzodnek. Ezt követoen retrográd nyirokáramlás útján érintetté válhatnak a mediastinalis (5a. ábra) és a távolabbi nyirokrégiók is. 5. ábra. Parapharyngealis, kétoldali parajugularis és felso mediastinalis nyirokcsomóáttéteket adó orrgaratrák koronális FDG PET képe. Az a. ábrán a felso mediastinumban jobb-bal irányú crossover figyelheto meg?a jobb oldali, craniálisan elhelyezkedo nyirokcsomót (egy kis nyíl), követi a bal oldali, caudálisabban elhelyezkedo nyirokcsomó érintetté válása (két kis nyíl)?. Hematogen terjedés Az NPC gyakrabban ad távoli áttéteket, mint a többi fej-nyaki tumor. Klinikailag 36%, a boncolás során 51% a távoli metastasisok elofordulási gyakorisága. A boncolt esetekben leggyakrabban a májban diagnosztizáltak áttéteket, míg klinikailag a távoli áttétek predilekciós helyei a csontok (70-80%), a tüdo, a máj és az extraregionális (axillaris, mediastinalis, medencei és lágyéki) nycs-k (6. ábra). Differenciálatlan szövettanú esetekben a csontáttétek gyakrabban fordultak elo, mint a tüdoáttétek (1). A távoli áttétek megjelenése elsosorban a nyaki nyirokcsomó-statusszal (N) és a nycs-k Ho-rendszerben (lásd késobb a staging-rendszerek között) leírt elhelyezkedési szintjeivel mutat szoros összefüggést. Klinikailag N1, N2, illetve N3 nycs-k esetén 10-20%, 29-39%, illetve 31-74%-ban várható távoli áttétek megjelenése. Boncolási adatok alapján N0 nycs-status esetén 17%, míg N3 mellett már 74%-ban kell számolni távoli áttétekkel (126). 17

18 6. ábra. Orrgaratrák májkapui és retroperitonealis nyirokcsomóáttétei Különleges terjedés Diffúz és nodularis lymphatikus borinfiltráció képében kiújuló NPC extrém ritkaságként fordul elo. Foleg primeren elorehaladott, nycs-áttétet adó esetekben jelentkezhet a fejnyak régiójában, testszerte, illetve a penis borén (90, 132). Ritkán jelentkezik a nagy erekben intravascularis terjedés (leggyakrabban a vena jugularis internában), mely az ér thrombosisával járhat. Paraneoplasiás syndroma A betegséget ritkán paraneoplasiás syndromák is kísérhetik, ezek a hypertrophiás osteoarthropathia, ismeretlen eredetu láz és a leukemoid reakció. E klinikai tünetek mediastinális, illetve távoli áttétekre utalnak (122, 146). 18

19 4.2.2 A ritka szövettani típusú daganatok terjedése és klinikuma Polymorph low-grade adenocarcinoma A daganat elsosorban a kis, ritkán a nagy nyálmirigyekbol indul ki. Leggyakoribb elofordulási helye a lágy-, illetve a kemény-szájpad, az orrfoüreg, majd csökkeno gyakorisági sorrendben a bucca, a felso ajak, retromolaris régió, a nyelv alatti régió és a nyelv. Az orrgaratban extrém ritkán fordul elo. A szájpadi lokalizációban a PLGA az adenoid cysticus cc után a második leggyakoribb szövettani típus. Jellemzo rá a lassú, infiltratív jellegu növekedés és a perineuralis terjedés. Ennek ellenére ritkán recidivál, gyakorlatilag soha nem ad távoli áttétet és megfelelo kezeléssel kituno túlélési eredmények várhatóak. Adenoid cysticus carcinoma (cylindroma) A cylindroma a fej-nyak régióban leggyakrabban a nagy nyálmirigyekbol (elsosorban a parotisból és a submandibularis nyálmirigybol), ritkán a nyelvgyök, lágyszájpad és a kemény szájpad hátsó harmadán elhelyezkedo kis nyálmirigyekbol indul ki. Az orrgarati cylindromák a fej-nyak régióban eloforduló cylindromák 0,5%-12%-át teszik ki. Leggyakrabban éves betegekben fordul elo, és kis mértéku noi predominanciát mutat. A klinikai tünetek elsosorban a tumor kiindulási helyére jellemzoek. A daganat lassan (évek alatt), indolensen növekszik, és a submucosalis növekedés miatt csak késon, elorehaladott stádiumban válik láthatóvá. A lokálisan agresszív növekedés jelei izom-infiltráció, csont- és porcdestrukció, valamint kifekélyesedés formájában figyelhetok meg. Emellett perineuralis (lymphogen) terjedés is jellemzo rá: az idegek mentén centrális (foleg) és perifériás irányba is terjed. Az adenoid cysticus cc mintegy 20%-ban ad nycs-áttétet, és a kórlefolyás során a betegek 25%-ában alakul ki távoli metastasis (elsosorban tüdo, máj, csont), melyek megjelenése gyors klinikai lefolyást jelez. Kedvezotlen prognosztikai jel a solid szövettani típus, a perineuralis invázió és/vagy a pozitív sebészi szél. Jellegzetesen lassan alakul ki a terápiás válasz a sugárkezelésre. 19

20 Mucosalis melanoma A malignus mucosalis melanomák az összes melanomák 20%-át teszik ki, és kb. 55%- uk a fej-nyaki régióból indul ki. Az afro-amerikai és a spanyol-amerikai populációban gyakrabban fordulnak elo (8,8%), mint az átlagos USA-populációban (1,3%) [19]. Földrajzilag szignifikánsan gyakoribb az elofordulása Japánban és Ugandában (14, 122, 144, 154). A fej-nyaki régióban nem található nemi különbség a mucosalis melanomák megoszlásában (14, 131). A leggyakoribb lokalizációk a felso légutak és a szájüreg (utóbbiban elsosorban a kemény szájpad, a gingiva és a buccalis nyálkahártya). Az orrfoüregbol és az orr-melléküregekbol kiinduló mucosalis melanoma az összes malignus melanoma kevesebb, mint 1%-át teszi ki (20, 122), míg a garatból, gégébol és a nyelocsobol kiindulóak extrém ritkák (59, 120). A fej-nyaki régióban elhelyezkedo mucosalis és borbol kiinduló melanomák fobb jellegzetességeit a 2. táblázatban foglaltuk össze (98, 124). Ameloblastoma Klinikai klasszifikációja alapján megkülönböztetünk unicysticus, multicysticus vagy solid, perifériás, malignus és pituitaer típust. Az unicysticus ameloblastoma gyakran fiatal (20-30 év) korban alakul ki és kevésbé agresszív, mint a solid típusú. A solid ameloblastoma a középkor (30-40 éves) betegsége, lokálisan agresszív növekedésu tumor, gyakran recidívál és metasztatizál. Az esetek nagy része a mandibulából indul ki és ezek rosszabb prognózisúak, a sebészi ellátást követoen gyakrabban recidiválnak lokálisan, mint a maxillából kiindulók. A multicysticus ameloblastoma gyakran lokálisan recidivál és metastatizál, az esetek legnagyobb része a mandibulából indul ki. Általában a recidivák késon, nem ritka hogy 30 év múlva jelentkeznek sebészi ellátást követoen a tumor kiindulási helyérol, illetve a csont graftból. A perifériás ameloblastoma ritka típus, foleg a mandibulában, klinikailag exophyticus lézióként jelenik meg. A malignus amelanoblastoma is elsosorban a mandibulából indul ki és leggyakrabban a tüdobe (75%), lépbe, vesébe és az ileumba ad távoli áttétet. Tüdometastasisok sok évvel az elsodleges tumor kezelése után is jelentkezhetnek (104, 128). 20

21 2. táblázat. A fej-nyak régióban elhelyezkedo mucosalis és borbol kiinduló melanomák fobb jellemzoinek összehasonlítása Mucosalis melanoma Bor melanoma Elofordulása?1% 95% Földrajzi megoszlása bor melanomák alacsony incidenciájú helyein mucosalis melanomák alacsony incidenciájú helyein No : férfi arány 1 : 1 kismértéku noi predominancia Életkor a diagnózis idején év év Precursor léziók atypusos melanocytás hyperplasia dysplasticus junctionalis + melanosis? naevus congenitalisan pigmentált anyajegy? Lokoregionálisan elorehaladott betegség (III-IV. stádium) 80%?5% Amelanotikus megjelenés 33%?5% Diagnózis idején regionális disszemináció 5-48% 10% Diagnózis idején távoli disszemináció 4-14% 4% Lokális kiújulás (%) 50-90% 6-50%? Regionális kiújulás (%) 20-60% 20-33% Távoli disszemináció 30-70% 13-15% Átlagos 5-éves túlélés (%) 17% (range 0-48%) 81-85% Extramedullaris plasmocytoma A plasmocytomáknak klinikailag 3 fo típusát különböztetjük meg: myeloma multiplexet, a csontok soliter plasmocytomáját és az extramedullaris plasmocytomát. Ezek közül az extramedullaris plasmocytoma ritkán (0,04/100000) eloforduló daganat, mely minden reticuloendothelialis sejtet tartalmazó szervbol kiindulhat. A betegség 80-90%-a a fej-nyaki régióban helyezkedik el (leggyakrabban az orrgaratban, orrfoüregben, orrmelléküregekben vagy a tonsillákban) és ebben a lokalizációban eloforduló malignomák kevesebb, mint 1%-át alkotják. A férfi-no arány kb. 2,5:1 és a betegek 21

22 közel 75%-a éves. Makroszkoposan polyp vagy sessilis formában jelenhet meg, ritkán diffuzan infiltrál. A polypoid forma kevésbé agresszív viselkedést mutat. A legjellemzobb klinikai tünetek az orrdugulás, helyi fájdalom és az orrvérzés. A nyaki nycs-érintettség 12-26%-ban fordul elo. Az extramedullaris plasmocytomák kb %-a multiplex myelomává alakul át (146, 123). A csontok soliter plasmocytomája esetén rosszabb túlélés várható, mint az extramedulláris típusnál. A soliter extramedullaris plasmocytomára jellemzo, hogy a diagnózis felállításakor normális a csontveloi kép (<10% plasmasejt), a hemoglobin- (>13 g/ml) és a serum protein-szint, a serum elektrophoresis, valamint a vizeletben nem mutatható ki Bence-Jones protein és nincs távoli disszemináció. A soliter plasmocytoma viszonylag gyakran alakul át a myeloma multiplexxé. MALT-lymphoma Az extranodularis MALT-lymphomák többnyire lokalizált formában (gyomor, pajzsmirigy, orbita, conjuctiva, tüdo, nyálmirigy, Waldeyer-gyuru, vékonybél stb.) alakulnak ki, melyek között az orrgarati jelentkezés viszonylag ritka. A betegség típusosan idosebb nokön jelentkezik és ilyenkor a kórelozményben gyakran szerepel autoimmun betegség (pl. Hashimoto-thyreoiditis). A kórkép átalakulhat diffúz, nagy B- sejtes lymphomává. A CD5 marker megjelenése jelezheti a MALT lymphoma perzisztálását, kiújulását, csontveloi érintettségét, egyéb extranodalis régióban való megjelenését és a perifériás leukémiát Staging-rendszer A NPT-k két legfontosabb staging rendszerét Ho (1970) és az AJCC/UICC dolgozta ki (3. táblázat). Az elobbit minden NPT-re (és foleg Ázsiában), az utóbbit csak az NPC-re (Európában, valamint az észak-amerikai kontinensen) használják, illetve használták. Az AJCC/UICC TNM-rendszer (47) a Ho-rendszerhez (62) képest elorelépést jelentett, mert magába foglalja a tumor parapharyngealis és intracranialis terjedését, valamint az agyidegek érintettségének a képalkotó vizsgálatokon (CT/MRI) alapuló meghatározását (32). A felsorolt faktoroknak prognosztikai jelentosége van a lokális kontroll, a távoli áttétek és a túlélés várható idotartamának elorejelzésében. 22

23 3. táblázat. Az orrgarattumorok fontosabb staging rendszerei UICC/ AJCC TNM (1997) Ho staging rendszer (1978) (csak carcinomára érvényes) (minden orrgaratdaganatra érvényes) T1 A tumor az orrgaratra korlátozódik T1 A tumor az orrgaratra korlátozódik T2 A tumor infiltrálja a szájgarat lágyszöveteit és a szájgaratot T2a parapharyngealis terjedés nélkül T2b parapharyngealis terjedéssel T3 A tumor infiltrálja a csontos strukturákat és/vagy az orrmelléküregeket T4 A tumor intracranialisan terjed és/vagy infiltrálja az agyidegeket, az infratemporalis fossát, a hypopharynxot vagy az orbitát N0 Nincs kimutatható nycs-áttét N1 Nycs-áttét az azonos oldali nycs(k)ban, 6 cm-nél kisebb maximális átmérovel és supraclavicularis árok felett helyezkedik el. T2 A tumor infiltrálja az orrüreget (T2n) vagy a szájgaratot (T2o) vagy a parapharyngealis régiót (T2p) T3 A tumor infiltrálja a sinus sphenoidealist (T3a), a koponyaalapot (T3b), agyideget (T3c), vagy az orbitákat, a hypopharynxot vagy az infratemporalis fossát (T3d) N0 Nincs kimutatható nycs-áttét N1 Nycs-áttét a gége feletti felso nyaki nyirokrégióban N2 Bilateralis nycs-áttét a nycs(k)ban, 6 cm-nél kisebb maximális átmérovel és a supraclavicularis árok felett helyezkedik el. N2 Nycs-áttét a gége és a supraclavicularis régió közötti nyaki nyirokrégióban N3 Áttét a nycs(k)ban (a) 6 cm-nél nagyobb átmérovel (b) supraclavicularis árokban M0 nincsenek távoli áttétek M1 távoli áttétek N3 Tapintható nycs-áttét a supraclavicularis árokban és/vagy borinfiltráció vagy satellita áttétek a clavicula felett M0 nincsenek távoli áttétek M1 hematogen áttétek és/vagy nycs-áttétek a clavicula alatt Stádiumok (UICC/AJCC) I. stádium T1 N0 M0 II. stádium T2 N0 M0 III. stádium T3 T1 T2 T3 N0 N1 N1 N1 M0 M0 M0 M0 IV. stádium Bármely T Bármely T N2, N3 Bármely N M0 M1 23

24 Így a pharyngo-basilaris fascia (T2b) és az agyidegek tumoros infiltrációja (T4) a lokális recidívát, míg a retropharyngealis nycs-k érintettsége és az N3 nycs-status a távoli áttétek megjelenését vetíti elore (136). Lényeges elorelépés történt a stagingrendszerek fejlodésében, a TNM-rendszer már különbséget tesz az agyideg (T4)-, illetve a koponyaalap-érintettség (T3) között. Ez azért lényeges, mert a klinikai megfigyelések szerint a koponyalap-érintettség valamivel jobb prognózist jelent, mint az agyidegek érintettsége (67) Az NPC-s betegek daganatspecifikus túlélését befolyásoló prognosztikai faktorok Az NPC-s betegek túlélését a daganattal, a beteggel és a kezeléssel összefüggo tényezok befolyásolják (4. táblázat). Egyes prognosztikai faktorok jelentosége még nem teljesen egyértelmu és a különbözo tanulmányokban változhat, ami azzal kapcsolatos, hogy a betegcsoportok összetétele, az egyes szövettani típusok elofordulási gyakorisága, az alkalmazott staging-rendszerek különböznek, illetve nem egységesek (52, 83). A tumorral összefüggo prognosztikai tényezok közül csakúgy, mint a daganatok elsöpro többségében a tumor anatómiai kiterjedésének van a legnagyobb jelentosége. A T-stádium szignifikánsan befolyásol minden, a betegség kimenetelével összefüggo faktort, így a lokális és a regionális kontrollt, valamint a daganatspecifikus túlélést (72, 83). A T-faktorok közül a lokális kontrollt meghatározó független prognosztikai faktor a tumortérfogat, így 60 cm 3 -nél nagyobb térfogat esetén szignifikánsan rosszabb a lokális kontroll elérésének a valószínusége (30). Ennek oka, hogy a tumorban több hypoxiás terület van, -melynek rosszabb a sugárérzékenysége- s az adható dózisra nem pusztul el. A parapharyngealis terjedés prognosztikai jelentoségének megítélését nehezíti, hogy a 1997-ig használt UICC/AJCC rendszerben nem szerepelt és a definíciója sem egységes. Az ázsiai tanulmányok szerint jelenléte mind elorehaladott (29, 83, 108, 125, 136, 142, , 185), mind korai daganatok esetében (158) rossz prognózissal hozható összefüggésbe. Az agyideg-érintettség is igen fontos negatív prognosticator (158) és rosszabb kórjóslatot jelent, mint a koponyaalap destrukciója (az 5-éves túlélés 15-29% versus 23-41%) [67]. Az I-IV. agyidegek daganatos infiltrációja rövidebb túléléssel társul, mint a VII-XII. agyidegek érintettsége (az 5-éves túlélés 14% vs. 25%). A 24

25 paraoropharyngealis érintettség prognosztikai jelentosége még vizsgálat alatt áll, de független prognosztikai faktornak tunik a teljes túlélés, a lokális recidíva-mentesség és a távoli áttétmentesség elorejelzésében (102). A nycs-érintettség független prognosztikai faktornak bizonyult a daganatspecifikus halálozásban, míg a lokális kiújulásra nem volt hatása (83, 141). Az N-faktorok közül kedvezotlen prognózisra utal a nycs-áttét kontralaterális, bilaterális, alsó nyaki szakaszon való elhelyezkedése, fixációja és 6 cm-nél nagyobb mérete (9, 83, 158). Kétoldali nyaki nycs-áttétek esetén nagyobb a kockázata a késobbi regionális kiújulásoknak, míg többszörös nycs-áttétek távoli metastasisok megjelenésére prediszponálnak (83). A távoli áttétek jelenléte természetesen igen rossz kórjóslatra utal. Az egyes cc-s altípusok prognosztikai jelentoségét vizsgáló tanulmányok egymásnak ellentmondó eredményre vezettek. Egyes közleményekben WHO II-III. típusú szövettan esetén magasabb lokális kontrollt és 5-éves túlélési rátát találtak, mint WHO I. esetén (130, 143). A National Cancer Data Base tanulmány is hasonló eredményre vezetett, ugyanis az I., II., illetve III. szövettani típus esetén 37%, 65%, illetve 64%-os volt az 5-éves túlélés (106). Sanguineti közleményében a WHO III. szövettani típus esetén a lokális kontroll gyakorisága nott, de a szövettan (III. vs I.) nem befolyásolta a regionális kontrollt (137). Vannak olyan tanulmányok is, melyek szerint a szövettan nem befolyásolja a helyi kiújulási gyakoriságot, illetve a túlélési eredményeket (22, 43, 129). A kínai tanulmányokban általában nem találtak különbséget a túlélésben a WHO I-II., illetve a WHO III. között, ami értheto, hiszen ebben a populációban 95%-ban a differenciálatlan (WHO III.) szövettan fordul elo. A kezelés elott és után meghatározott EBV-specifikus serum IgA-szint prognosztikai szerepe nincs kelloképpen tisztázva. Úgy tunik azonban, hogy bizonyos betegség-aktivitásra utaló jelentosége lehet. Így az IgA antitest-szint T3-4 stádiumban jobban megemelkedik, mint a korai stádiumokban. Emellett a 2-6 év múltán is tumormentes betegeknél alacsony vagy egyáltalán nem mérheto az EBV-specifikus IgA-szint (61). A beteggel összefüggo tényezok közül az életkor és a rassz prognosztikai jelentosége nem egyértelmu. Fiatal életkorban (30-40 év alatt) az 5-éves daganatspecifikus túlélés kedvezobb, mint idosebb életkorban (62, 141, 143). Japánban, Kínában, Taiwanban és Macaoban született betegeknél jobb túlélést lehet elérni, mint 25

26 pl. az USA-ban született spanyol, nem-spanyol vagy afrikai eredetu populációkban. A fentiekben részletezett kedvezobb túlélési különbségek elsosorban a sugárérzékenyebb (WHO II-III.) szövettani típusok gyakoribb elofordulásával magyarázhatók (106). A nok 5-éves daganatspecifikus túlélése valamivel kedvezobb, mint a férfiaké (62, 143). A betegek sejt-közvetített immunitásának szintén prognosztikai jelentosége lehet. Azok a betegek, akik a Mantoux-tesztre és a phytohemagglutinin stimulációra kifejezettebb reakcióval válaszoltak, szignifikánsan hosszabb ideig éltek (18). A kezeléssel összefüggo tényezoknek is lényeges szerepe van a daganatspecifikus túlélés alakításában (9). Ezek közül a legjelentosebbek a sugárterápiával, mint meghatározó kezelési modalitással kapcsolatos tényezok. Kiemelkedo jelentosége van az összdózis nagyságának, mert alapvetoen befolyásolja a lokális kontrollt. A legtöbb tanulmány szerint csak a?67 Gy összdózis javítja a lokális kontrollt (107, 125, 162, 171), s elorehaladott stádiumokban (T3-4) csökkenti a lokális kiújulások arányát (170). A boost-kezelés dózisa (külso vagy BT formájában) az összdózis emelése révén szintén javítja a lokális kontrollt. Nasalisan és/vagy oropharyngealisan is terjedo, parapharyngealis bulky-tumorok esetén 62,5 Gy külso besugárzást követoen a külso besugárzással végzett boost (20 Gy) szignifikánsan javította a lokális kontrollt (156). A lokális kontroll T1-2 stádiumban is szignifikáns javul az after- loading (AL) boostkezelés alkalmazásával (174). Az átlagos kezelési ido meghosszabbodása alacsonyabb lokális kontrollt eredményez (182) és minden egyes kezelési nappal 3%-kal növekszik a lokoregionális kiújulások gyakorisága (80). A kezelés közben tartott szünetek is kedvezotlenül befolyásolják a lokális kontrollt, mely akár 67%-ról 37%-ra csökkent, ha a kezelést 21 vagy annál több napra megszakították (171). A besugárzási mezo 100 cm 2 -nél nagyobb mérete rossz prognózisra utal, ami azzal magyarázható, hogy a mezo kiterjesztése lokálisan elorehaladott betegség mellett szükséges (9). Magasabb a lokális kontroll a 3D-ben tervezett, szimulált betegekben, mint a kézi tervezés alapján sugárkezelt betegeknél (71% vs 56%). Ennek okai között szerepel, hogy a kis besugárzási mezok és középfültakarás inadekvát felhelyezése a tervezési céltérfogat (TCT)-tévesztést eredményezhet (az életképes daganat egy része nem kerül be a besugárzási mezobe). A 26

27 lokális kontroll 69%, illetve 25%, ha a tumor kevesebb, mint 25%-a, illetve több mint 50% nem kapta meg a teljes sugárdózist a középfültakarás következtében (125). 4. táblázat. A daganatspecifikus túlélés prognosztikai faktorai orrgaratrákban Prognosztikai tényezo Daganattal összefüggo tényezok T-stádium + >60 cm 3 tumortérfogat + Parapharyngealis terjedés + Agyideg-érintettség + Koponyaalapi destructio + Paraoropharyngealis terjedés? Nyirokcsomó-érintettség + Távoli áttétek jelenléte + Szövettani altípusok? EBV-specifikus IgA szint? Beteggel összefüggo tényezok Életkor? Rassz? Nem? Beteg cellularis immunitása? Kezeléssel összefüggo tényezok Összdózis nagysága + Boost-dózis nagysága + Átlagos kezelési ido + Besugárzási mezo nagysága,? szimulálás, besugárzástervezés Neoadjuváns/adjuváns kemoterápia - Konkurrens radiokemoterápia + Jelmagyarázat: + van prognosztikai szerepe - nincs prognosztikai szerepe? prognosztikai szerepe nem bizonyított 27

28 Ezen a besugárzás további technikai paraméterei (a sugárforrás típusa, a napi frakció nagysága, sugárkezelés kivitelezésének színvonala, a kezelést végzo team tapasztalata) is befolyásolják a lokális kontrollt és a daganatspecifikus túlélést. A neoadjuváns és az adjuváns kemoterápia N+ és N0 esetekben egyaránt meghosszabbítja a kiújulásmentes idotartamot, de a túlélésre (17), a lokális kontrollra (181) és a távoli áttétek megjelenésére nincs hatással. Ennek részben az lehet a magyarázata, hogy az idézett tanulmányokban a betegek egy része elégtelen számú (?3 ciklus) kemoterápiában részesült, illetve a szövettani típusok között dominált a kemoterápiára kevésbé érzékeny laphámrák (155). A konkurrens radiokemoterápia ugyanakkor szignifikáns faktornak bizonyult a teljes és a daganatmentes túlélés szempontjából (4, 23, 39). Lokálisan elorehaladott stádiumú (T3-4) konkurrens radiokemoterápiában részesített betegeknél két független prognosztikai faktor szerepét lehetett bizonyítani a távoli áttétek elorejelzésében: a clivus infiltrációját és az LDH >410 U/L feletti megemelkedését (22) A betegek kivizsgálása Szövettani/citológiai vizsgálat. Az orrgarat szövettani, illetve a nyaki nycs-áttétek aspirációs citológiai vizsgálata kötelezo. A szövettani anyagból egyes, kérdéses esetekben polimerase chain reakcióval az EBV-genom kimutatása is célszeru. Endoscopos vizsgálat. Az orrgarat indirekt és direkt fiberoscopos vizsgálatának ma is elsodleges jelentosége van a betegség kórismézésében és szövettani verifikálásában. A vizsgálat hátránya, hogy önmagában nem ad megfelelo információt a tumor pontos méretérol, az orrgaraton kívüli terjedésrol és a kis, lapos léziók nehezen ismerhetok fel. A primer diagnosztika idején ritkán, de elofordul, hogy a nyaki nycs-áttétbol kórismézett NPC elsodleges góca ismeretlen marad. A jelenségnek az a magyarázata, hogy ilyenkor submucosusan terjed a daganat, ami megtekintéssel nem kórismézheto. A jelenleg kísérleti stádiumban levo fluoreszcens endoscopos vizsgálat megkönnyíti a daganat elkülönítését a normális szövetektol. Képalkotó eljárások. A tumor stádiumának meghatározásához az orrgarat és a nyaki nyirokrégiók CT és/vagy MRI-vizsgálata ma már nélkülözhetetlen eljárás. A staging pontossága mintegy 25%-kal növekszik, ha a CT után MRI-vizsgálatot is alkalmaznak. Mindkét metszetképalkotó eljárásnak igen nagy jelentosége van a daganat anatómiai 28

29 kiterjedésének meghatározása mellett a kezelésre bekövetkezo válasz lemérésében, illetve a betegkövetés során a korai recidívák, radiogen mellékhatások felfedezésében, valamint azok követésében. A metasztatikus nycs-k kimutathatósága részben a méret, részben a szerkezetváltozás függvénye. Az elso nyirokszuroben (Rouvière-nycs) és a retropharyngealis nyirokláncban elhelyezkedo 5-6 mm-es nycs már kórosnak tekintheto, míg a parajugularis és az accessorius láncokban csak az >1 cm-es rövid átméroju nycs-k vetik fel a metastasis lehetoségét. A centrális necrosis (mérettol függetlenül) a nycs-áttét legszenzitívebb jele. Az MRI-vizsgálat CT-vizsgálattal szembeni elonye, hogy a lágyrészekben pontosabban képes a tumorterjedést kimutatni (2. és 4. ábra), ugyanakkor a CT-vizsgálat a csontos képletek közelében tud jobban diszkriminálni (1. ábra). A nyaki UH-vizsgálat a regionális nycs-k állapotáról ad felvilágosítást és segítségével szükség esetén célzott, UH-vezérelt aspirációs citológia végezheto. A nyelési röntgenvizsgálat jól felhasználható második primer fej-nyaki tumorok kiszurésére. A mellkas rtg-, hasi UH-vizsgálatot, és a csontscintigráfiát a távoli disszemináció kizárása céljából minden esetben célszeru elvégezni. Kiegészíto vizsgálatként az életképes daganatszövet mind pontosabb megjelenítése érdekében indikálhatjuk a? 18 F?-fluorodezoxyglukóz (FDG) nyomjelzo anyaggal végzett PET-vizsgálatot (5. ábra) [169]. Mivel a PET-vizsgálat során az anatómiai részletek kevéssé ábrázolódnak, ezért a kóros radiofarmakon-felvétel lokalizálása érdekében célszeru az egyébként is elkészített, az anatómiai képleteket jobban megjeleníto CT- vagy MRI-vizsgálatokkal történo képregisztráció és -fúzió alkalmazása. Ily módon a stádium megállapítása, a terápia követése számára nagyon részletes funkcionális és anatómiai információk nyerhetok. A CT- vagy MRIvizsgálattal kombinált PET-vizsgálat különösen alkalmas az occult primer NPC megkeresésére, illetve az egyéb módszerekkel nehezen megközelítheto régiókban (infratemporalis fossa, maxilla, mandibula) az életképes daganatszövet azonosítására (38). Az eljárásnak lényeges szerepe van a recidíva-hegszövet, valamint a normális és a kóros méret határán levo nycs-k áttétes/nem áttétes voltának elkülönítésében (5. ábra). Emellett segíti az egyéb eljárásokkal nem azonosítható regionális vagy távoli nycsáttétek, illetve szervi metastasisok lokalizálását. Laboratóriumi vizsgálatok. Az általában szükséges vérkép és májfunkciós vizsgálatok mellett a virológiai, immunológiai vizsgálatokat (EBV-kimutatás) is magába foglalja. 29