Szerves kémiai szintézismódszerek

Szerves kémiai szintézismódszerek 10. Kemo- és regioszelektivitás. Véd csoportok. Sztereoszelektivitás Kovács Lajos 1

(CCl) 2, DMS bázis (Swern-oxid.) BH 3 vagy LiAlH RC 2 Et AlH( i Bu) 2 (DIBALH) -78 C RCH RCH 2 H RC 2 H LiAlH Cr 3, H 2 S (Jones-oxid.) LiAlH Kemoszelektivitás Több funkciós csoport közül csak egy reagál Cr 3, H 2 S (Jones-oxid.) H H NaBH, MeH Cu + H 2 /Pd-C NaBH, MeH Ce 3+ H LiAlH NaBH vagy élesztõ H H Et Et H 2

Véd csoportok A szükséges rossz: alkalmazásuk két további lépést jelent a szintézisekben H H Et H H H, H 2 LiAlH Et H P A véd csoportokkal szemben támasztott követelmények: < könny és jó hozamú bevitel < megfelel stabilitás < könny és jó hozamú eltávolítás 3

Védend funkciós csoportok és védett formáik P Hidroxilcsoportok (alkoholos és fenolos hidroxilcsoportok, 1,2- és 1,3-diolok) < éterek < észterek < acetálok P Aminocsoportok (alifás aminok, aromás aminok, heteroaromás aminok) < amidok, imidek < karbamátok P Karbonilcsoportok < acetálok P Karboxilcsoportok < észterek < amidok, hidrazidok P Tiolcsoportok < éterek < észterek P Foszfátcsoportok < észterek P Szén-szén hármas kötések (RC/CR, RC/CH) < fémorganikus vegyületek P (Szén-szén kett s kötések) < dihalogénszármazékok

Hidroxil véd csoportok 1. Alkil/aril-éterek PBenziléterek (R--Bn) < bevitel: RH + BnX RBn < eltávolítás: katalitikus hidrogénezés < stabil < változó stabilitású < labilis PTetrahidropiraniléterek (R--THP) < bevitel: RH + dihidropirán RTHP < eltávolítás: enyhe savas kezelés 5

Hidroxil véd csoportok 2. Szilil-éterek Pterc.-Butildimetil-szilil-éterek (R--TBDMS) < bevitel: R 3 SiCl, imidazol, DMF (standard módszer, JACS 1972, 9, 190) R 3 SiTf, 2,-lutidin, DCM (sztérikusan gátolt alkoholokhoz, TL 1981, 22, 355) < eltávolítás: tetrabutil-ammónium-fluorid < stabil < változó stabilitású < labilis PMás szilil-éterek: < trimetil-szilil (TMS) < trietil-szilil (TES) < triizopropil-szilil (TIPS) < terc.-butil-difenil-szilil (TBDPS) PA szilil-éterek relatív stabilitása < savas közegben: TMS (1) < TES () < TBDMS (20 000) < TIPS (700 000) < TBDPS (5 000 000) < bázikus közegben: TMS (1) < TES (10-100) < TBDMS~TBDPS (20 000) < TIPS (100 000)

Hidroxil véd csoportok 3. Észterek PAcetátok (R--Ac) < bevitel: RH + Ac 2 /piridin R--Ac RH + AcCl/piridin R--Ac < eltávolítás: bázikus közegben < stabil < változó stabilitású < labilis PBenzoátok (R--Bz) < bevitel: RH + BzCl/piridin R--Bz < eltávolítás: bázikus közegben 7

Diol véd csoportok 1. Izopropilidén acetálok PIzopropilidén acetálok (R--CMe 2 --R) < bevitel: diol + aceton/h + R--CMe 2 --R diol + 2,2-dimetoxipropán/H + R--CMe 2 --R diol + 2-metoxipropén R--CMe 2 --R < eltávolítás: savas kezelés < stabil < változó stabilitású < labilis 8

Diol véd csoportok 2. Benzilidén acetálok PBenzilidén acetálok [R--CH(Ph)--R] < bevitel: diol + benzaldehid/lewis-sav R--CHPh--R diol + benzaldehid-dialkil-acetál/lewis-sav R--CHPh--R < eltávolítás: katalitikus hidrogénezés < stabil < változó stabilitású < labilis PGy ő r ő nyitás: < oxidatív: halobenzoátok < reduktív: hidroxi-benziléterek 9

Amino véd csoportok 1. Amidok/imidek, karbamátok PFtálimidek (R-N-Phth) < bevitel: ftálsavanhidrid + R-NH 2 R-N-RPhth < eltávolítás: hidrazinnal < stabil < változó stabilitású < labilis PBenzil-karbamátok (R-NH-Z, R-NH-Cbz, Z/Cbz = benziloxi-karbonil) < bevitel: BnCCl + R-NH 2 R-NH-CBn < eltávolítás: katalitikus hidrogénezés 10

Amino véd csoportok 2. Karbamátok Pterc.-Butil-karbamátok (R-NH-Boc, Boc = terc.-butiloxi-karbonil) < bevitel: di-(terc.-butil)-pirokarbonát + R-NH 2 R-NH-Boc < eltávolítás: enyhe savas kezelés < stabil < változó stabilitású < labilis P a di-(terc.-butil)-pirokarbonát szintézise 11

Amino véd csoportok 3. Karbamátok P9-Fluorenilmetil-karbamátok (R-NH-Fmoc, Fmoc = 9-fluorenilmetiloxi-karbonil) < bevitel: FmocCl + R-NH 2 R-NH-Fmoc FmocSu + R-NH 2 R-NH-Fmoc (Su = szukcinimid) < eltávolítás piperidin tetrabutil-ammónium-fluorid < stabil < változó stabilitású < labilis 12

Karbonil véd csoportok: acetálok, ditioacetálok P Acetálok (pl. dioxolánok, dioxánok) < bevitel: R 2 C= + H-(CH 2 ) n -H/H + R 2 C[ 2 (CH 2 ) n ] < eltávolítás: savas kezelés < stabil < változó stabilitású < labilis P Ditioacetálok (pl. ditiolánok, ditiánok) < bevitel: R 2 C= + HS-(CH 2 ) n -SH/Brønsted- vagy Lewis-sav R 2 C[S 2 (CH 2 ) n ] < eltávolítás: HgCl 2 /BaC 3 hidrogénezés (deszulfurálás: R 2 C[S 2 (CH 2 ) n ] R 2 CH 2 ) 13

Pterc.-Butil-észterek (RC- t Bu) < bevitel: RCH + izobutén/h + RC t Bu RCH + CH 3 C t Bu/H + RC t Bu < eltávolítás: savas kezelés Karboxil véd csoportok: észterek < stabil < változó stabilitású < labilis PBenzil-észterek (RC-Bn) < bevitel: RCH + BnH/H + RCBn < eltávolítás: hidrogénezés 1

A C-vitamin H H 5 H 3 2 1 H H L-aszkorbinsav PNéhány emlı s (pl. majmok, ember) kivételével mindegyik élı lény elı tudja állítani P Erı s antioxidáns PA prolin hidroxilezésében (kollagén-szintézis), a dopamin, az adrenalin, a noradrenalin, a karnitin stb. bioszintézisében játszik szerepet PVilágszükséglet: kb. 110.000 t/év P Szintézisutak: < Reichstein-féle eljárás: hat kémiai és enzimatikus lépés kombinációja < kétlépéses fermentációs eljárás (kísérleti stádiumban egylépéses enzimatikus szintézis L-szorbózból: Scottish Crop Research Institute) Walter N. Haworth (1883-1950), megosztott kémiai Nobel-díj (Paul Karrer), 1937 Szent-Györgyi Albert (1893-198), orvosi Nobel-díj, 1937 Egy felnı tt kecske naponta átlagosan 13 g C-vitamint szintetizál (stresszes állapotban akár 100 g-ot is!) 15

A C-vitamin Reichstein-féle szintézise H H H 1 H 5 3 2 1 H H 2 /Ni, 80-125 atm 10-150 C H 5 H 3 2 1 H fermentáció H 2 3 5 H H H D-glükopiranóz H D-szorbit H H L-szorbóz H H H 5 2 3 1 CH H H 1. KMn 2. HCl 5 3 1 H 2 aceton H 2 S H H 5 H 2 3 1 H H H 5 H 1 CH H 2 3 H 2-keto-L-gulonsav H H 5 2,3:,-di--izopropilidén- -α-l-szorbofuranóz H H 3 2 1 H H 5 H 3 1 2 H H L-aszkorbinsav α-l-szorbofuranóz 1

Sztereoszelektivitás 1. LiCuMe 2 2. H 3 + + de = diasztereomer-felesleg CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 A 98 % CH 3 B 2 % de = 100 *(A-B)/(A+B) de = 100*(98-2)/(98+2) = 9 % A = (de + 100)/2 A = (9 + 100)/2 = 98 % PEgy kemo-, regio- és enantioszelektív reakció szomszédcsoport-részvétel révén Ac Ac S N C 2 Et Me 3 SiN 3 BF 3.Et 2 Ac N 3 S N [α] D = +200. C 2 Et Ac S Me 3 SiN 3 BF 3.Et 2 Ac S Ac N C 2 Et N 3 N [α] D = -200. C 2 Et 17

Feladatok 1. F10.1. Hogyan lehet megvalósítani az alábbi átalakulásokat? H 2 N HN H 2 N H HN H 18

Feladatok 2. F10.2. Milyen véd csoportokat lehet alkalmazni a glicerin hidroxilcsoportjainak a megkülönböztetésére? 19

Feladatok 3. F10.3. Hogyan mennek végbe az alábbi átalakulások? Ac Ac Me H 2 NNH 2 piridin ecetsav Me Ac Lev Ac H Ac Lev = -oxopentanoil Ac 20

Ajánlott olvasmányok PR.. C. Norman, J. M. Coxon (1993): Principles of organic synthesis. 3rd ed. Blackie Academic and Professional, London. 811 pages, pp. 331-32. PC. Willis, M. Wills (1995): rganic synthesis. (Series Ed: S. G. Davies. xford Chemistry Primers, 31.) xford University Press, xford. 92 pages. pp. 39-73. PJ. R. Hanson (2002): rganic synthetic methods. Royal Society of Chemistry, Cambridge. 175 pages. pp. 12-11. PJ. Robertson (2000): Protecting Group Chemistry. xford University Press, xford. 9 pages. PT. W. Greene, P. G. M. Wuts (1999): Protective groups in organic synthesis. 3rd ed. John Wiley and Sons, New York. 779 pages. PP. Kocienski (199): Protecting groups. Georg Thieme Verlag, Stuttgart. 20 pages. P http://en.wikipedia.org/wiki/protecting_group P http://www.organic-chemistry.org/protectivegroups/index.htm P http://www.faculty.virginia.edu/mcgarveylab/carbsyn/carbsynpage.html P http://www.answers.com/main/ntquery;jsessionid=9ho0q73jap02r?method=&dsid=2222&dekey=silyl+ether&curtab =2222_1&sbid=lc08a P http://en.wikipedia.org/wiki/vitamin_c P http://en.wikipedia.org/wiki/ascorbic_acid P http://www.scri.sari.ac.uk/scri/web/site/home/researchareas/theme2~genestoproducts/qhn/external/vitaminc. asp P http://www.expresspharmapulse.com/2001223/coverstory03.shtml 21