Szerves kémiai szintézismódszerek

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Szerves kémiai szintézismódszerek"

Gizella Gál
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 Szerves kémiai szintézismódszerek 11. A szerves szintézisek hatékonyságának növelésére szolgáló új módszerek: szilárd fázisú, többkomponens és kombinatorikus módszerek. Válogatott szintézisek. Kovács Lajos 1

2 Lineáris szintézisek A szerves kémiai szintézismódszerek áttekintése A B C K... Konvergens szintézisek A B C G I... Divergens szintézisek A B C K... Párhuzamos szintézisek A 1 B 1 C 1... K 1 A 2 B 2 C 2... K 2 A 3 B 3 C 3... K P L Z... M P Y K = Πy i Y P = Πy l (y m )y n... l,m,n...< i Y L = Πy i,l Y M = Πy i,m! Y Z = Πy i,z Y K1 = Πy i,k1 Y K2 = Πy i,k2! 2

3 Szilárd fázisú szintézisek P Lineáris szintézisek alkalmazása esetén a legjobb összhozamot akkor érjük el, ha az egyedi lépéseket a lehet legjobb hozammal (> %) hajtjuk végre P Problémák: < nagy reagensfelesleg < tisztítás PMegoldás: < szilárd hordozón végrehajtott (szilárd fázisú) szintézis P Az els szilárd fázisú (peptid)szintézist Merrifield hajtotta végre Összhozam (%) Lépések száma (i) Lépésenkénti hozam (%) Robert B. Merrifield (1921-), kémiai obel-díj,

4 Szilárd fázisú peptidszintézis PA kiindulási anyagot az adott oldószerben legfeljebb duzzadó, de nem oldódó szilárd hordozóhoz rögzítjük PA kémiai átalakításokat és a tisztítást ezzel a szilárd fázishoz kötött anyaggal végezzük < az átalakítások és tisztítások oldatok/folyadékok adagolását és eltávolítását jelentik < Fmoc véd ı csoport esetében a kapcsolás jól kvantifikálható a lehasadó dibenzofulvén-piperidin adduktum spektrofotometriás mérésével < a folyamat automatizálható Ph Ph Ph Ph Cl Ph Ph Cl = Cl 4

5 Szilárd fázisú oligonukleotidszintézis PA szilárd hordozó kontrollált pórusméret üveggyöngy (CPG) PA peptidszintézishez képest változatosabb problémákat kell megoldani < nukleobázis < cukor < foszfát védelme/aktiválása PA kapcsolás jól kvantifikálható a lehasadó 4,4'- dimetoxitritil kation spektrofotometriás mérésével PJól automatizálható A CPG szerkezete (modell) 5

6 Et Szilárd fázisú reagensek Szilárd fázishoz kötött -hidroxi-benztriazol és izocianát alkalmazása a Viagra TM szintézisében Et C n-c 3 7 S P S 6 steps C 3 Et R C 3 n-c 3 7 Br PF6 microwave Et/Eta C 3 2 Et R C 3 n-c 3 7 R = C C n-c 3 7 I. R. Baxendale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 1983 S C 3 6

7 Kombinatorikus szintézisek 1. Klasszikus szintézisek 2 C 3 Me C + 3 Cl 1 kiind. anyag 1 kiind. anyag = 1 termék Me Kombinatorikus szintézisek: split and mix módszer A B split A B C C combine Kombinatorikus szintézisek R1 2 + Cl R2 m kiind. anyag n kiind. anyag = m n termék R1 R2 AA BA A B AB BB split C CA CB CA CB CC 7

8 Kombinatorikus szintézisek 2. Els sorban vezérvegyület optimalizálására használható módszer Egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) inhibitor szintézise Ar-C: C 2 Cl Y: AAs: + Gly Ala Leu Phe R 2 R1 + R1: Me Me SiMe 2 tbu R Ar + C CMe CMe CtBu CMe R C 3 Y S Ar Cl Thio + Thio: C 2 SAc C 2 C 2 SAc C(Me)C 2 SAc Thio Ar R Y K i (ACE) = 160 pm CMe 8

9 Többkomponens szintézisek 1. A konvergens szintézisek egy különleges esete C 2 C C C C éhány példa többkomponenső reakciókra: A. Strecker (1850): α-aminosav-szintézis A. R. antzsch (1881): (dihidro)piridin-szintézis 9

10 P. Biginelli (1893): dihidropirimidin-szintézis Többkomponens szintézisek 2. C. Mannich (1912): β-aminokarbonilvegyületek szintézise M. Passerini (1921): α-aciloxikarbonsavamidok szintézise 10

11 Többkomponens szintézisek 3.. T. Bucherer (1934): hidantoin-szintézis C C 2 + RC F. Asinger (1958): tiazolidin-szintézis R R4 S R4 R1 R2 R3 S R3 I. Ugi (1959): karbonsavamidok szintézise 4 komponensbı l - a Passerini-reakció továbbfejlesztése R1 R2 Izocianidok szintézise ac / 4 Cl C Et 2 / 2 Ac 2 61% 44% C tbuk TF Triphosgen DABC, C 2 Cl 2 50% in 2 Stufen C 11

12 Többkomponens szintézisek 4. Az Ugi-reakció alkalmazása a lidokain és analógjai szintézisére (savkomponens nélkül) + + C Lidocaine C C Lidofenin Pyrrocaine I. Ugi ( ) Cl Butanilicaine Cl Clodacaine CMe Tolycaine Trimecaine 12

13 K. Gewald (1966): tiofének szintézise Többkomponens szintézisek 5. P. L. Pauson, I. U. Khand (1977): ciklopentenonok szintézise Az intramolekuláris változatnál elkerülhetı az izomerek képzı dése 13

14 . A. Petasis (1993): aminok szintézise Többkomponens szintézisek 6. A bórsavszármazékok szintézise 1. B(i-Pr) 3 Et 2 Li B(-iPr) 2 2. Cl / Et 2 84% 1. n-buli Et 2 B(i-Pr) 2 2. B(i-Pr) 3 3. Cl / Et 2 95% 14

15 Többkomponens szintézisek 7. További fejlesztések A Petasis- és az Ugi-reakció egyesítése 15

16 Többkomponens szintézisek 8. További fejlesztések Az els hétkomponens Ugi-reakció 16

17 A kezdetek... Válogatott szintézisek 1. Az eddig tanultak alkalmazása Az ecetsav szintézise:. Kolbe (1845) C + FeS 2 6 CS 2 Lampadius (1796) CS 2 + Cl 2 6 CCl 4 CCl 4 6 Cl 2 C=CCl 2 (vörösizzáson) Cl 2 C=CCl 2 6 Cl 3 CC (napfény, víz) Adolph W.. Kolbe ( ) Cl 3 CC 6 3 CC Melsens (1842), Kolbe (elektrolízis,1845) 17

18 Válogatott szintézisek 2. A ciklooktatetraén szintézise (R. Willstätter, 1911) Me a/et Me 2 S 4 Me MeI Me 2 I pszeudopelletierin Ag 2 Me 3 Me 2 1. MeI 2. Ag 2 Me 2 Richard M. Willstätter ( ), kémiai obel-díj, 1915 Br 2 Br Me 2 Me 2 Me 3 1. MeI 2. Ag 2 Br Me 2 Me 3 18

19 Retroszintetikus analízis Válogatott szintézisek 3. A β-eudezmol (egy szeszkviterpén alkohol) szintézise (eathcock, 1968) X C 2 Me Br X 19

20 Válogatott szintézisek 3. A β-eudezmol (egy szeszkviterpén alkohol) szintézise (eathcock, 1968) A szintézis + aet BzCl Bz regio- és sztereoszelektív redukció ab 4 MeMgI 1. Mg, C 2 2. C 2 2 C 2 Me nátriummetilátra stabil = ekvatoriális észter Br PBr 3 retenció (homoallil kation) 1. B 3.TF , - Ph 3 P=C 2 3. Cr 3 4. ame ekvilibrálás a stabilabb transz-dekalonná 20

21 Feladatok 1. F11.1. ogyan lehet megvalósítani az alábbi átalakulásokat? S S R R C 21

22 Feladatok 2. F11.2. ogyan lehet el állítani n-butil-glioxilátot (n-butil-2-oxoacetát)? 23

23 Ajánlott olvasmányok PS. A. Kates, F. Albericio (Eds.) (2000): Solid-Phase Synthesis. A Practical Guide. Marcel Dekker, ew York. 826 pages. Phttp://en.wikipedia.org/wiki/Solid-phase_synthesis Phttp://en.wikipedia.org/wiki/Peptide_synthesis PG. Jung (Ed.) (1999): Combinatorial Chemistry. Synthesis, Analysis, Screening. Wiley-VC, Weinheim. 601 pages. PJ. Zhu,. Bienaymé (Eds.) (2005): Multicomponent reactions. Wiley-VC, Weinheim. 468 pages. Phttp://en.wikipedia.org/wiki/Biginelli_reaction Phttp://en.wikipedia.org/wiki/Ugi_reaction Phttp:// Phttp:// PJ.-. Fuhrhop, G. Li (2003): rganic synthesis. Concepts and methods. 3rd ed. Wiley-VC, Weinheim. 517 pages. pp PR.. C. orman, J. M. Coxon (1993): Principles of organic synthesis. 3rd ed. Blackie Academic and Professional, London. 811 pages, pp PC. Willis, M. Wills (1995): rganic synthesis. (Series Ed: S. G. Davies. xford Chemistry Primers, 31.) xford University Press, xford. 92 pages. pp PJ. R. anson (2002): rganic synthetic methods. Royal Society of Chemistry, Cambridge. 175 pages. pp PI. Fleming (1973): Selected organic syntheses. A guidebook for organic chemists. John Wiley and Sons, London. 227 pages. PJ. A. Gewert, J. Görlitzer, S. Götze, J. Looft, P. Menningen, T. öbel,. Schirock and C. Wulff (2000): rganic synthesis workbook. Wiley-VC, Weinheim. 274 pages. PF. A. Carey, R. J. Sundberg (2001): Advanced organic chemistry. 4th ed. Vol. Part B: Reactions and synthesis. Kluwer Academic/Plenum Publishers, ew York. 965 pages. pp , ,

Hasonló dokumentumok

Szerves kémiai szintézismódszerek

Szerves kémiai szintézismódszerek 3. Alifás szén-szén egyszeres kötések kialakítása báziskatalizált reakciókban Kovács Lajos 1 C-H savak Savas hidrogént tartalmazó szerves vegyületek H H 2 C α C -H H 2