10. Előadás zerves vegyületek kénatommal. eterociklusos (porfinvázas) vegyületek.
ZEVE VEGYÜLETEK KÉATMMAL Példák: C 2 =C-C 2 ---C 2 -C=C 2 diallil-diszulfid (fokhagyma olaj) szacharin merkapto-purin tiofén C 2 C3 szén-diszulfid szulfonamid (Ultraseptyl) C 3 C C2 2 cisztein (Cys) 2 metionin (Met) tio-glikolsav (merkaptoecetsav, szulfhidril-ecetsav) ciszteamin 3C C3 P... adenozin-3,5 -difoszfát pantoténsav pantotein KEZIM A
Áttekintés A kénatomhoz kapcsolódó ligandumok száma [1] [2] [3] [4] ' tiovegyület (pl. tioketon) tiol ' + ' " X- szulfóniumsó ' ' " ''' szulfurán ' szulfid szulfoxid szulfon ' ' diszulfid szulfilimin szulfénsav szulfinsav szulfonsav Csoportok: - Cl 2 tiokarbonil merkapto- (szulfhidril) szulfonil-klorid szulfon(sav)amid
omenklatúra, példákkal 3 C C 2 1 1 Cl etán-tiol (etil-hidrogénszulfid, etil-merkaptán) 3-klór-2-metil-1- propántiol 2-merkapto-etanol Cl C 3 C 3 etil-metil-szulfid dimetil-szulfoxid 3 3 C 3 5 C 2 C 3 1 C metánszulfonsav metánszulfonsavetilészter 1-klór-2,3-epitiopropán 3-szulfo-1- ciklohexánkarbonsav 2 2 C 3 metánszulfonamid tetrametilén-szulfid
zerkezet Elektronok I. sor C F II. sor i P Cl E (2,5) < E (3,5) Jellegzetességek A. analógia oxigénnel B. nagyobb sugarú vegyértékhéj kisebb E kisebb bázicitás polározhatóság C. különleges sztereokémia : 3s 2 3p x2 3p y1 3p z1 3d 0... 1 ligandumos kénvegyületek (tiovegyületek) C.... s kötés: C(2sp 2 ) (3sp 2 ) p kötés: C(2p) (3p) nem stabil C3 Példa: 3 C 3 -C= tioaldehid C 3 C3 de: C 3.... 3C - + stabil tioészter: konjugált rendszer
2 ligandumos kénvegyületek (tiol, tioéter) nem lineáris C 3 C 3 C 3 ) ) ) < 92,5 C < 96,5 CC < 98,5 104,5 C 105 CC 112 s: (s) (p); C(2sp 3 ) (3p) - : 335 kj/mol C - : 267 kj/mol : 452 kj/mol C : 347 kj/mol 3 ligandumos kénvegyületek (szulfoxid, szulfóniumsó) s: (3sp 3 ) (2sp 3 ) C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C - 3 C 3 C : 1,83Å CC kötésszög: 103 piramisos, királis C : 1,81 Å C : 1,47 Å CC kötésszög: 96,4 C: 106,7 piramisos, királis s: C(2sp 3 ) (3sp 3 ) (3sp 3 ) (2sp 2 ) p: (3d) (2p) Összevetés
Összegzés C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 szulfid szulfoxid szulfon Kötéshosszak: C 1,82Å C 1,81Å = 1,47Å C 1,78Å = 1,44Å Kötésszögek: CC 98,5 DE: CC 96,4 C 106,7 CC 103 C 108,7 118
Fizikai tulajdonságok A. Tiolok Forráspont ( C) X= X= 2 X* - 62 100 1/10 millió C 3 X* 6 65 C 3 C 2 X* 35 78 C 3 XC 3 37-24 nincs -híd kötés* illékonyság: C 3 C 2 C 2 hagyma C 3 (C 2 ) 3 görény B. zulfoxidok, szulfonok d+ d- -híd: akceptor 3C 3C op: 18 C dipoláros, aprotikus oldószer C. zulfonsavak (- sav) oldékonyság detergensek: C n 2n+1 - a + nátrium-alkilszulfát
1. av-bázis sajátság Kémiai reakciók Tiol, szulfid savas jelleg, pk a =11 (vö. pk a =17)........ bázikus jelleg (gyengébb, mint :: ) zulfoxid, szulfon savas jelleg ' a C 2 ' a C 2 bázikus jelleg Példa: --C 2 - - + Et - ' C - ' C - konjugáció: delokalizált, nincs tautomerizáció!
2. xidáció, redukció Tiol - 2 vagy I 2 --- diszulfid 3 vagy 2 2-2 - szulfonsav 2 2 2 2 cisztein cisztin red. ox. liponsav dihidroliponsav királis karbonsav, kofaktor, piruvát-dehidrogenáz komplex része, antioxidáns
zulfid szulfid szulfoxid szulfon Példa: C3 2 C3 2 3C 2 metionin metionin szulfoxid metionin szulfon
3. ukleofil szubsztitúció 3.1. Alkilezés (tiol, tioéter) Et - -Et - -: - -: - + -X -- + X - -- + -X -... - + X éter - ofmann-analóg elimináció szulfóniumsó C 1, 2, 3 C (C 3 ) 2 - Me 2-2 tiol szulfónium só alkén 1: Et -, MeI; 2: MeI, éter; 3: Ag 2, 2 3.2. Acilezés + 3C Cl C3 + Cl acetil-klorid alkil-tioacetát acil transzferáz C3 koenzim A acetil-koenzim A
- vs - reaktivitása - összevetés (tiol, merkaptán = mercurium captans ) 1. ukleofil sajátság 3C C2 - C 3 C2-2. avi jelleg - > - 3. xidáció - + 2 2 --- + 2 2 Tiolok előállítása Et 1. C 3 C 2 -Br (I) + K + 2 C 3 C 2 - + KBr + 2 felesleg ha nincs felesleg: C 3 C 2 - + K C 3 C 2 - - K + C 3 C 2 - - K + + C 3 C 2 -Br C 3 C 2 --C 2 C 3 + KBr tioéter.. Et + 2. C 3 C 2 -Br + ( 2 ) 2.. C= ( 2.. ) 2 C=-C 2 C 3 Br - tiourea -etil-izotiourónium-bromid ( 2 ) 2 C= + C 3 C 2-1. - / 2 2. + urea (karbamid) etántiol
Kimutatás: Aminok reakciója szulfonil-kloriddal (insberg-reakció) 1. Primer amin.. K - Cl 2 + Cl -alkil-szulfonsavamid (tiszta oldat + csapadék) 2. zekunder-amin ' '.. ' K + Cl - Cl ',-dialkil-szulfonsavamid (csapadék) 3. Tercier-amin.. Cl K - Cl +,,-trialkil-szulfonsavamid (csapadék tiszta oldat) - hidrolízis
Antibiotikumok: szulfonamidok Gerhard Domagk (1932), patológus, bakteriológus Münsteri Egyetem, I.G. Farben d. 1939 1947, az első kereskedelmi forgalomba is kerülő antibiotikumok, a szulfonamidok felfedezéséért (1895 1964) 2 2 in vivo 2 2 2 Prontosil (narancsvörös) in vitro : üvegben in vivo: életben para-amino-benzolszulfonamid (PAB, fehér) (folsavszintézishez) -- C3 C3 C C3 2 Ultraseptyl uperseptyl ulfaguanidin
A fodrásznál -C 2 -C tiogliokolsav 2 2 Mérgezés (tiol, merkaptán* jelentése = mercurium captans, capturing mercury ) g 2+ -g- As 3 3- enzim (protein) arzenit - -As *1832, William Christopher Zeise, dán szerves kémikus, fémorganikus vegyületek
eterociklusos vegyületek
ETECIKLU VEGYÜLETEK Felosztás: 1. telített telítetlen 2. heteroatomok száma 3. gyűrűk száma 4. heteroatomok milyensége (,,, P, As, i) oxa- tia- aza- I. Monociklusos, egy heteroatomos vegyületek 4 C 3 C C C C 5 1 C 2 C C 1 2 furán* tiofén* pirrol* piridin* oxol tiol azol azin 2 C C 2 2 C C 2 C 2 2 C C 2 2 C C 2 2 C C 2 2 C C 2 2 C C 2 2 C C 2 tetrahidrofurán* oxolán tetrahidrotiofén* tiolán pirrolidin* azolidin piperidin* perhidroazin
II. Monociklusos, két heteroatomos vegyületek 5 4 1 3 2 5 4 1 3 2 5 4 1 3 2 Azolok: 5-tagú gyűrű + legalább 1 más heteroatom oxazol tiazol imidazol (hisztidinben) 5 6 4 1 3 2 5 6 4 1 3 2 Azinok: 6-tagú gyűrű + legalább 1 más heteroatom () pirimidin (1,3-diazin) (D, -ben) pirazin (1,4-diazin) piridazin (1,2-diazin) triazinok (3), tetrazinok (4) III. Biciklusos, kondenzált heteroatomos vegyületek 8 1 pirimidin imidazol pirazin pirimidin 5 4 3 2 indol (triptofánban) purin (D, -ben) pteridin (folsavban) kinolin (benzopiridin) izokinolin Festék alapanyag, tartósítószer, fertőtlenítő, oldószer, izokinolinvázas alkaloidok
IV. Tri-,...-ciklusos, heteroatomos vegyületek 2 C 3 Akridin (váz) 9-aminoakridin: erős fertőtlenítő szer fluoreszcens tulajdonságú 5 C 2 C 2 5 lizergsav-dietilamid (LD) op. 80-85 C (anyarozs alkaloid) indol Folsav analógok 2 pteridin gyűrű 1 C C 2 - C (C 2 ) 2 Glu C 2 C 1 =, 2 = folsav; B9-vitamin, M-vitamin. 1 = 2, 2 = aminopterin 1 = 2, 2 = C 3 amethopterin, methotrexat Folsav: terhesség korai szakaszában embrió gerinc, velőcsövet, fehérvérsejtek, vörösvértestek, vérlemezkék képzésében, az aminosavak és nukleinsavak anyagcseréjében Metotrexát: tumorellenes szer, reumatoid artritisz
Elektronszerkezet Aromás jelleg (pirrol, furán, tiofén) (ückel szabály: 4n+2 elektron) Q - I effektus (hetero atom E-nak megfelelő mértékben vonzza az elektronokat) Q = ::, :, :: E = 2,6 3,0 3,5 < < Tiofén hasonlít legjobban a benzolra,de az elektrofil szubsztitúciós reakció gyorsabbak. K-effektus - 0,2-0,2 + 0,8 + - 0,2-0,2 d- d- + egyenletes valóságos elektroneloszlás csak határszerkezetekből d+ + határszerkezetek! - 0,04-0,15 d+ 0,2 d+ 0,3 d+ 0,38 + nem bázis, nem proton kedvelő + - + - + - piridin + 0,18 + 0,05 + 0,15-0,58 + 0,15 bázis, proton kedvelő
Téralkat Konjugált kettős kötés esetén az egyes és kettős kötés hossza pm: 10-12 m Å: 10-10 m izolált egyes kötés izolált kettős kötés aromás rendszer Kötéshossz : -C > -C > -C
Fizikai tulajdonságok a a molekulában van -donor (pl. -) és -akceptor (pl. ), akkor tud -kötést kialakítani pirazol imidazol
Kémiai reakciók 1A. av-bázis sajátság (egy heteroatom) (sav: protont tud leadni; bázis: protont tud felvenni) tiofén nem bázis, nem sav (C- nem proton donor, a kén atom E nem elég nagy, hogy vonzza a -t) pirrol: + 2 megszűnik az aromás jelleg + + K - + - K + ½ 2 aromás marad (tehát gyenge - sav) + (pk = 15) furán: + + + - + - piridin: + + - + + pk b = 8,8 gyenge bázis
1B. av-bázis sajátság (két heteroatom) pirazol imidazol Piridin jellegű Piridin jellegű Pirrol jellegű amfoter pirimidin bázikus bázikus Piridin jellegű
2. Elektrofil szubsztitúciók Feltétel: elektronban gazdag gyűrűk A. pirrol, furán, tiofén, indol Irányítás pozitív töltés vagy parciális pozitív töltésű rész támad elektronban gazdag helyre d- - 0,04 d- d+ - 0,15 Q eaktivitás σ-komplexek lehetséges határszerkezete 2-es és 3-as helyzetű szubsztitúció esetén: jobb elektron eloszlás, stabilabb σ-komplex Példák 2-nitropirrol 5 o C 2-acetilpirrol 250 o C
B. piridin + 0,18 Irányítás eaktivitás + 0,15-0,58 + 0,05 + 0,15 legkevésbé + helyre igyekszik kötődni stabilabb σ-komplex
Példák (kénsav protonálódás) 3-brómpiridin 3-nitropiridin piridin-3 szulfonsav Áttekintés benzol pirrol furán tiofén piridin nitrálás 2 + + + + * + szulfonálás 3 + + + + * diazo kapcsolás Friedel- Crafts acilezés Ar- + + C 3 -C-Q + + + brómozás Br 2 + + + * protonálás után
Példa: triptofán (Trp) szintézise (indol E reakció) 1. lépés Aminometilezés + + C 2 C 3 C 3 E C 2 C 3 C 3 2. lépés Alkilezés C 2 C 3 C 3 + C 3 I (jó távozó csoport, ld. offman elimináció) C 2 + C 3 C 3 C 3 I - C 2 + C 3 C 3 C 3 + Ac C - CEt CEt 2 CEt C 2 EtC Ac 3. lépés idrolizis, dekarboxilezés CEt C 2 EtC Ac 1. észter hidrolízis 2. dekarboxilezés C C 2 2 Triptofán (Trp) nátrium-etilát (igen erős bázis) CEt Ac C C - CEt Et - Ac - + CEt CEt acetamidomalonészter (C- sav)
3. ukleofil szubsztitúciók Feltétel: elektronban szegény gyűrűk 1. 2-2. 2-2 C 6 5- Li + C65 Összehasonlítás
Kétheteroatomos vegyületek reaktivitása d- - 0,04 d + piridin szerű d + d- - 0,15 d+ + 0,18 d - d - pirrol szerű (tautoméria) + 0,05 + 0,15-0,58 + 0,15 b a piridin szerű Pozíció a b 2 d+ d+ 4 d+ d+ 5 d- d- 6 d+ d+ elatív elektronhiány: 4 = 6 > 2 > 5 Magyarázat: a parciális töltések szuperponálódnak E E E E pirazol imidazol pirimidin
Tautoméria egy kettős kötés és egy proton helyzetének megváltozása Imidazol 4 3 5 1 Piridin származékok 5 1 2 4 3 2 keto-enol amino-imino Pirimidin (citozin)) 2 2 5 4 3 6 1 2 keto-enol Purin (adenin) 2 amino-imino
Furán, tiofén, pirrol vázas vegyületek szintézise (Paal-Knorr) cc. 2 4 ' 2 3 1 4 ' 3 nyomás ' 1,4-dioxo-vegyület (1,4-dienol is jó) P 4 10 Foszfor-pentaszulfid ' Példák a amidin-származék imidazol-származék a bróm - keton karbonsavamid-származék oxazol-származék tioamid-származék tiazol-származék
Piridin szintézis (antzsch) EtC a b ' aldehid 3 CEt - 3 2 EtC ' CEt b - oxo karbonsav észter EtC ' CEt ox. EtC ' CEt - 2 piridin-származék
Purin szintézis 2,4,6-trihidroxi-pirimidin (barbitursav) dilaktám-enol dilaktám-keto 2 /Cl 2 2 /red Cl 1 2 2,4,6-trihidroxi-5-aminopirimidin 1. KC 2. Wöhlerizomerizáció pszeudohúgysav Cl 6 7 5 3 4 2 2,6,8-triklór-purin 9 8 Cl - 2 Cl (20%) PCl 3 140 o C 2,6,8-trihidroxi-purin (húgysav) keto enol tautoméria
Purin szintézis (folytatás) eaktivitási sorrend 6 > 2 > 8 Cl 1 2 Cl 6 7 5 3 2,6,8-triklór-purin 4 9 8 Cl eduktív dehalogénezés 1 2 6 7 5 3 4 purin 9 8 + 2 a + Et - + 3 1. K 2. 3 Et 2 Cl Cl Cl Et Cl 2 1. Elfőzés (cc. Cl) 2. red.dehalogénezés red. dehal. red. dehal. 2 2 xantin 6-aminopurin (adenin) guanin
Porfinvázas vegyületek
Makrociklus: ciklusba zárt molekula (nincs végcsoport) vagy molekularészlet, amely > 12 atomot tartalmaz Porfinvázas vegyületek: négy pirrol vagy részlegesen telitett pirrolgyűrűt 2 a 3 2 3 1 A B 4 1 4 d b 8 D C 5 8 5 7 g 6 7 6 porfin váz Egyszerűsített jelölésmód porfin izoporfin Jellemzés: 1. síkalkat, 4n+2 elektron (26) aromás makrociklus 2. amfoter jelleg a) protonleadás b) : proton felvétel
Porfinvázak 2 a 3 1 A B 4 d b 8 D C 5 7 g 6 porfin váz klorin (7,8-dihidro-porfin) váz (hem-proteinek) (klorofill) Fe 2+ / Fe 3+ Mg 2+ 2 a 3 1 A B 4 b 8 D C 5 7 g 6 korrin (B 12 vitamin) Co 3+
Funkció: 1. C 2 asszimiláció (pl. klorofill) 2. Biológiai oxidáció (pl. hemoglobin) Csoportosítás 1. Kromoproteidek (protein + prosztetikus csoport) 1.1 emoglobin (gerincesek) 1.2 Mioglobin (izomsejtek, gerincesek/gerinctelenek) 1.3 Eritrokruorin (gerinctelenek, 150 hem) 1.4 Kataláz, peroxidáz (protoporfirin, Fe 3+ ) 1.5 Citokrómok (terminális oxidáció, Fe 2+ Fe 3+ ) 2. Klorofill (zöld növények) 3. Cianokobalamin (B12 vitamin)
1.1. emoglobin (1862, kristályos) Prosztetikus csoport (vörös) + globin (4 polipeptid lánc, Mt: 17 000) Max F. Perutz, 1960 obel díj, (J. Kendrew) 1962 www.mfpl.ac.at phm.utoronto.ca
em: Fe(III) só oxidáció emin: Fe(II) só 2C C3 C2 2C C3 C2 3C 3C Fe (III) C3 Ac Br 3C 3C C3 C C C C Jellemzés: Protoporfirin (vas mentes) 1. porfin származékok 2. sötétvörös, kristályos 3. síkalkat, 4n+2 elektron aromás makrociklus 4. amfoter jelleg a) protonleadás b) : proton felvétel 5. hem totálszintézise:. Fischer, 1929
globin is 87 is 87 www.chemistry.wustl.edu http://ttktamop.elte.hu/online-tananyagok/a_biokemia_es_molekularis_biologiai_alapjai/ch07s03.html Paál. G. A fehérjeműködés paradigmája: mioglobin és hemoglobin
1.2. Mioglobin Prosztetikus csoport (vörös) + globin (1 polipeptidlánc) 153 aminosav 2C C3 C2 2C C3 C2 3C 3C Fe (II) ox. Fe (III) red. 3C C3 3C C3 C C C C hemokromogén hemin Jellemzés: 1. izomban fordul elő 2. 2 megkötés (nagyobb, mint hemoglobin) 3. térszerkezet (J. Kendrew, obel díj) első fehérje, 1958 1. hem protein zseb (is szerepe)
A mioglobin és 2 kötőhelye guweb2.gonzaga.edu Disztális hisztidin E7 (távoli) hem Proximális (közeli) hisztidin F8
Mioglobin, hemoglobin összegzés váz fémion prosztetikus csoport Protoporfirin protein Fe 2+ hem ferrohemoglobin (hemoglobin) Fe 3+ hemin ferrihemoglobin (hemiglobin) funkció 2 kötés 2 Fe 2+ hem oximioglobin 2 kötés Fe 3+ hemin ferrimioglobin 2 Fe 2+ hem dezoximioglobin 2 kötés humán hemoglobin F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 a lánc Leu er Ala Leu er Asp Leu is Ala b lánc Phe Ala Thr Leu er Glu Leu is Cys ámbráscet mioglobin Leu Lys Pro Leu Ala Gln er is Ala
1.3. Eritrokruorin és klorokruorin xigén szállító, hem-tartalmú fehérjék (Mt > 3,5 millió Da) Gyűrűsférgek, soksertéjűek (Polychaeta) Eritrokruorin (4 x 36 globin) http://www.rcsb.org/pdb/101/motm.do?momid=159 Prosztetikus csoport klorokruorin
%-os 2 telítettség Légzési színezékek (kiegészítés) 2 diffúzió: 2 mm mélység szállítófolyadék molekula szín fémion tömeg példa hemoglobin világospiros sötétvörös Fe 3+ Fe 2+ 70.000 20.000 400.000 gerinces körszájúak rákok, férgek mioglobin világospiros Fe 3+ 20.000 3.000.000 gerinces gyűrűs férgek sötétpiros Fe 2+ klorokruorin zöld zöld Fe 3+ Fe 2+ 3.000.000 soksertéjű férgek hemocianin kék színtelen Cu 2+ Cu + 400.000 7.000.000 rákok (languszták) tőrfarkúak 100 xigénaffinitás 50 mioglobin hemoglobin hemocianin 0 0 50 100 2 nyomás [Torr]
emocianin (metalloprotein) Megathura crenulata (keyhole limpet) Cu = narancs, = vörös emocianin from Pandinus imperator E. Jaenicke et al. PLo ne 2012, 7(3) e 32548 http://www.biosyncorp.com/
Epefestékek hemoglobin hem részének bomlástermékei A. biliverdin, zöld (máj) B. bilirubin, sárga (máj). Legrégebben ismert; biliverdin oxidációja. vér c = 0,5 mg/100 ml sárgaság, máj epe bélrendszer 250 mg/nap 2C C3 C2 2C C3 C2 3C 3C oxidáció 3C C3 3C C3 C C protoporfirin C C biliverdin C 2 5, lúg / redukció 3C 3C C3 C3 3C 2C C3 C2 3C C3 3C C3 C C C C hematoporfirin bilirubin
2. Klorofill zöld szemcsék (kloroplasztok) pigmentje izolálás: Willstätter (1904-13) szerkezet: Fischer (1940) szintézis: Woodward (1960) Összetétel: klorofill A + klorofill B = 3:1 + Mg 2C C = -C 3 A 3C C2 C3 = -C B Mg 3C * * C2 C2 C * C3 CC3 C2029 3. Cianokobalamin (B 12 ) Co 3+, 4,3% kobalt C 68 88 14 14 Co (C 20 29 ) fitol észter Cisz-7()-11 ()-3,7,11,15-tetrametil-2-hexadecén-1-ol
A D B C 2 -C 2 (C 3 )- (2-hidroxil-propilamin) + 3 P 4 + 6 3 + + D-ribóz + F E hidrolízis + C3 a-glikozid kötés G C3 C3 korrin-váz (nem aromás!) C2 C3 Variációk: - C B 12 - B 12a - 2 B 12c 1-(a-D-ribofuranozil)-5,6- -dimetil-benzimidazol 1926: májkivonat vészes vérszegénység (Minot, Murphy) 1947: mikrobák növekedési faktora (horiz) 1948: izolálás tengeri algákból (Folkers, mith) 1954-56: térszerkezet (odgkin)