DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS. Az intraoperatív képfúzió és a lineáris-quadratikus modell alkalmazása az agydaganatok Jód-125 szövetközi besugárzása során

DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS Az intraoperatív képfúzió és a lineáris-quadratikus modell alkalmazása az agydaganatok Jód-125 szövetközi besugárzása során dr. Viola Árpád Onkológia c. program keretében Témavezető: Dr. med. habil. Julow Jenő Programvezető: Prof. Dr. Kopper László Készült: Szent János Kórház, Budai Egészségügyi Regionális Centrum Idegsebészeti Osztály Doktori Iskola Semmelweis Egyetem, Budapest 2006

Összefoglalás Az intraoperatív képfúzió és a lineáris-quadratikus modell alkalmazása az agydaganatok Jód-125 szövetközi besugárzása során dr. Viola Árpád Témavezető: Dr. med. habil. Julow Jenő Budapest, Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Onkológia program 2006 Az agydaganatok state-of-the art ellátása magában foglalja a multimodális képalkotók (CT, MR, PET) alkalmazását a tumorok lokalizálására és a 3D besugárzástervező szoftverek alkalmazását a célpont és a céltérfogat optimalizálás, dóziseloszlás és a besugárzás konformalitás optimalizálására. A brachyterápiás műtét kivitelezése során a katétereknek a tervezettől való néhány milliméteres eltérése is már jelentős különbséget okoz a céltérfogat és ép szövet sugárterhelésében. Több, a sztereotaxiás sugársebészeti eljárások technikájának összehasonlításával foglalkozó tanulmány jelent meg, azonban ezek egyike sem veti össze a sztereotaxiás szövetközi besugárzás és más sugársebészeti eljárások dóziseloszlásainak előnyeit és hátrányait, valamint kései sugárbiológiai hatásukat. A brachytherápiás műtétek után közvetlenül elvégzett CT vizsgálat képeit fuzionáltam a műtétek tervezésekor felhasznált CT képekkel, valamint a tervekben a referencia dózis renormalizálása után összehasonlítottam a brachyterápiás és LINAC tervek céltérfogatra és ép szövetre vonatkozó dózis-térfogat hisztogram paramétereit és a két terápiás eljárás kései sugárbiológiai hatását. Megállapítottam, hogy a szövetközi besugárzás CT-CT fúziós ellenőrzése lehetővé teszi a katéter dislokációjának felderítését és korrigálását, így az eljárás pontosabbá és megbízhatóbbá válik. Ugyanakkor alacsony implantációs kockázat mellett nagyon jó konformalitást sikerül elérni. A lineáris quadratikus modell alapján végzett számításaim szerint a Jód-125 szövetközi besugárzás összehasonlítva a LINAC sztereotaxiás besugárzással kisebb dózissal terheli meg a céltérfogat közvetlen és közvetett szomszédságában elhelyezkedő ép szöveteket.

I. Bevezetés A természetes radioaktivitás 1896-os felfedezését követően rövid időn belül, már a 20. század első éveiben elkezdték terápiás céllal alkalmazni a radioaktív izotópokat. A kezelés egyik módja a szövetközi besugárzás - brachyterápia, melynek során a sugárzó izotópok a sebészi beavatkozást követően kerülnek a besugárzandó szövetbe (daganatba). Ezzel a lokális kezelési módszerrel a sugárforrások közelében nagy dózisok szolgáltathatók ki, a távolabb lévő ép szövetek relatív alacsony dózisterhelése mellett. Ezt a sugárforrások körül kialakuló kedvező tulajdonságú dózisviszonyok teszik lehetővé, amelyek alapvető geometriai és fizikai törvényszerűségből következnek. A brachyterápiás források közvetlen közelében kialakuló nagy dózisok csak kis térfogatra korlátozódnak, melyek általában nem okoznak késői komplikációkat. Az agytumorok brachyterápiás kezelését az anatómiai viszonyok nehezítik. A daganat hozzáférhetőségének útjában gyakran létfontosságú agyi központok vannak, vagy ép maga a daganat a létfontosságú agyállományban foglal helyet. Párhuzamosan a brachyterápiás eljárások tökéletesítésével ugyancsak a 20. század első felében kezdtek intenzíven foglalkozni a későbbiekben sztereotaxiának nevezett eljárással, amely lehetővé tette a háromdimenziós koponyaűri tájékozódást. A brachyterápia és a sztereotaxiás idegsebészet vívmányainak fuzionálásával alakult ki a sztereotaxiás brachyterápia. A konvergáló, több irányból egymást a célpontban keresztező, keskeny sugárnyalábokat alkalmazó eljárás és a sztereotaxiás technika együttes alkalmazása lehetővé tette a Gamma-késsel és lineáris gyorsítóval (LINAC) végzett sztereotaxiás sugársebészeti eljárások kidolgozását. A modern metszetképalkotó eljárások és a sztereotaxiás készülékek integrálása lehetővé tette a craniotomia elhagyásával a sugárforrások seed -ek céltérfogatba történő biztonságos elhelyezését. A seed -ek beültetésekor a brachyterápiás műtét kivitelezése során a tervezettől a csupán néhány milliméteres eltérés is jelentős különbséget okoz a céltérfogat és az ép szövet sugárterhelésében. Több, a sztereotaxiás sugársebészeti eljárások technikájának összehasonlításával foglalkozó tanulmány jelent már meg, azonban ezek egyike sem tárgyalja a sztereotaxiás szövetközi besugárzás és a sugársebészeti eljárások dóziseloszlásainak előnyeit és hátrányait, valamint kései sugárbiológiai hatásukat. Ezért választottam célul az agydaganatok Jód-125 sztereotaxiás szövetközi besugárzás pontosságának CT-CT fúziós kvantitatív kiértékelését és a brachyterápia valamint a LINAC sugársebészeti eljárás dóziseloszlásainak és kései sugárbiológiai hatásának összehasonlítását.

II. Célkitűzések 1. A számítógép vezérelt intraoperatív CT-CT képfúzió használhatóságának vizsgálata az agydaganatok Jód-125 sztereotaxiás szövetközi besugárzásánál. 2. A számítógép vezérelt intraoperatív CT-CT képfúzióval verifikált tervek és kivitelezések dózis-térfogat hisztogram paramétereinek összehasonlítása különös tekintettel a daganat méretére és alakjára. 3. A számítógép vezérelt intraoperatív CT-CT képfúzióval feltárt kivitelezési pontatlanságok okainak feltárására és kiküszöbölésére vonatkozó korrekció kidolgozása. 4. A Jód-125 sztereotaxiás szövetközi besugárzás és a LINAC sztereotaxiás besugárzás dózis-térfogat paramétereinek öszehasonlítását lehetővé tevő eljárás kidolgozása és annak alkalmazása saját klinikai eseteinken. 5. A Jód-125 sztereotaxiás szövetközi besugárzás és a LINAC sztereotaxiás besugárzás ép szövetekre kifejtett késői sugárbiológiai hatásának összehasonlítása. 6. A Jód-125 sztereotaxiás szövetközi besugárzásban részesített betegek túlélési adatainak és a nemzetközi irodalomból vett klinikai adatainak az összevetése. III. Módszer és betegek III.1. A sztereotaxiás szövetközi besugárzás során alkalmazott sugárforrás jellemzői A daganatok szövetközi besugárzását lágy gamma sugárzású radioaktív Jód-125 izotóprudacskákkal (Iodine 125 Seeds IMC6702, 6711 Nycomed, Amersham), úgynevezett seed -ekkel végezzük. A Modell 6711 -es forrásban a radioaktív anyagot egy titán kapszula foglalja magába, amelynek hossza 4,5 mm, átmérője 0,8 mm, falvastagsága pedig 0,05 mm. A kapszula 3 műgyanta golyócskát tartalmaz, melyeknek a felszínén van az adszorbeált radioaktív anyag. A kapszulák kezdeti aktivitása 5-20 mci (185-740 MBq). A

radioaktív Jód-125 izotópnak három fő fotonenergiája van: a 27,4 kev és a 31,4 kev fékezési, valamint 35,5 kev gammasugárzás, 1,00, 0,25 és 0,06 relatív intenzitásokkal. A felezési ideje 59,6 nap, a felezőréteg vastagsága ólomban 0,025 mm. A kis energia hozzájárul ahhoz, hogy a kezelés során a céltérfogatot körülvevő ép szövetek dózisterhelése kicsi legyen. III.2. A sztereotaxiás Jód-125 szövetközi besugárzás tervezése A brachyterápiás műtétek tervezését a BrainLab cég Target 1.19 besugárzás-tervező szoftver moduljával végeztük. A keresztmetszeti képek tervező számítógépbe történő bevitele után a következő lépés a célterület, illetve az elokvens agyi struktúrák berajzolása minden egyes CT szeleten. A berajzolt kontúrokból 3D rekonstrukció segítségével a tumor térbeli alaklja vizsgálható. Az így berajzolt céltérfogat nagyságától függően kell megválasztani a használandó katéterek számát, azok térbeli elhelyezkedését, a katéterekben levő izotópok aktivitását és egymáshoz viszonyított pozícióikat. A cél az, hogy referenciadózis-felület vegye körbe a céltérfogat alakját, de ugyanakkor ne alakuljanak ki nagy, túldozírozott térfogatok sem. Ehhez megfelelő geometriai elrendezésben kell elhelyezni a sugárforrásokat, mert a dózis közelítőleg a forrásoktól mért távolság négyzetével fordítottan arányos, ami kis távolságoknál mindig nagy elnyelt dózist eredményez. III.3. A Jód-125 sugárforrások sztereotaxiás beültetése A tervezés eredményeként meghatározásra kerülnek a célzóíven beállítandó paraméterek, melyeket felhasználva a katéterek pontosan beültethetők. A katétereket az implantáció előtt kell elkészíteni. A katéterek izotópokkal és a közöttük levő műanyag távtartókkal történő feltöltése sterilen és sugárvédett helyen történik. A Jód-125 pálcikákat tartalmazó katéterek implantációját sugárhigiéniás körülményeket biztosító idegsebészeti műtőben, steril körülmények között végezzük. A műtét során, helyi érzéstelenítés mellett, az alapkeretre pontosan illeszkedő célzókeret segítségével a koponyára a számításoknak megfelelő helyeken 3,2 mm átmérőjű fúrt lyukakat helyezünk fel. Ezeken a fúrt lyukakon át kerülnek bevezetésre az aktív izotópokat tartalmazó katéterek. A katétereket a koponya lamina externájához fém klippekkel rögzítjük. Közvetlen az implantáció után végzett CT-CT fúziós vizsgálat lehetőséget ad a verifikációra is, amely során ellenőrizzük az izotópok térbeli pozícióját. A katéterek eltávolítását a kiszámított besugárzási idő letelte után helyi érzéstelenítés mellett végezzük.

III.4. A Jód-125 sugárforrások sztereotaxiás beültetését követő intraoperatív verifikáció Az implantáció után, a beteg koponyájához rögzített sztereotaxiás kerettel együtt újabb koponya CT vizsgálatot végzünk. Az így nyert újabb CT vizsgálati anyagot fuzionáljuk a tervezéshez felhasznált CT felvételi anyaggal. Ezáltal a műtét során végzett CT-CT fúzió lehetőséget ad a verifikációra, amely során ellenőrizzük az izotópokkal feltöltött katéterek térbeli pozícióit. Ha a fúziót követően a katéter valódi pozíciója nem egyezik a tervben meghatározottal, a katéter pozícióját korrigáljuk. III.4.1. A CT-CT intraoperatív képfúzióval verifikált esetek Összesen 70 esetben végeztünk intraoperatív CT-CT fúziós verifikációt. A hetven eset során 116 katétert és 351 izotóp magot ültettünk be. A képfúziót követően 14 esetben (20 %) kellett a beültetett katéterek helyzetén változtatni. III.5. A Jód-125 sztereotaxiás brachyterápia és LINAC sztereotaxiás sugársebészeti eljárások dóziseloszlásainak és sugárbiológiai hatásosságának összehasonlítása III.5.1. Esetismertetés Huszonnégy Jód-125 brachyterápiás (továbbiakban BT) és huszonnégy LINAC sugársebészeti besugárzási tervet készítettünk 22 beteg 24 intracranialis tumorának besugárzására. Minden tumor esetében elkészítettük a brachytherápiás és LINAC-os tervet is. Az 1 12. esetben megterveztük, majd kiviteleztük a brachyterápiás kezelést, ezt követően visszamenőleg készítettük el a LINAC-os tervet. A 13 24. esetekben először megterveztük, majd kiviteleztük a LINAC-os kezelést, és ezt követően készítettük el a brachyterápiás tervet. Két betegen egyenként két két sztereotaxiás besugárzást végeztünk. Az 5. számú betegen elvégeztünk egy brachyterápiás és egy LINAC-os (13. eset) besugárzást is, míg egy betegen (14. és 15. eset) két LINAC-os besugárzást hajtottunk végre. A daganatok átlag térfogata 12,7 cm 3 (tartomány: 1,3-30,5 cm 3 ) volt. Huszonnégy esetből 11 esetben a daganatok szabálytalan alakúak voltak. A szabályos daganatok megközelítőleg gömb vagy forgási ellipszoid alakúak voltak, a szabálytalan alakú daganatokon egy vagy több kiemelkedés vagy bemélyedés volt.

III.5..2. Közös céltérfogat a stereotaxiás szövetközi besugárzás és LINAC sugársebészeti tervekhez A brachyterápiás műtétek tervezését a BrainLab cég Target 1.19, a LINAC besugárzások tervezését pedig a BrainLab cég Target 4.03 besugárzás-tervező szoftver modullal végeztük. E szoftverek lehetővé teszik, hogy a céltérfogat és a védendő szervek berajzolását követően az adatok mindkét tervező szoftvermodul részére elérhetők legyenek. Így sikerült biztosítani, hogy egyszeri berajzolással ugyanazt a céltérfogatot használjuk a brachyterápiás és a LINACos besugárzási terv elkészítéséhez. III.5.3. A Jód-125 brachyterápiás tervek Tumoronként a tumor nagyságától, alakjától és az izotópok aktivitásától függően a tervekben medián 1 katétert (1 3 db) és medián 5 seed -t (1 10 db) használtunk. Az izotópok aktivitásának medián értéke 10,3 mci (4,7 19,2 mci) volt. A tumor széli részeire tervezett referenciadózisnak medián értéke 60 Gy (50 120 Gy) és a medián átlagos dózisteljesítmény 31,3 cgy/óra ( 12,5 83,3 cgy/óra ) volt. A brachyterápiás besugárzási idő medián értéke 192 óra (96 480 óra) volt. A 13 24. esetben a brachyterápiás tervezésnél 10,3 mci aktivitású seed -eket használtunk, ami megegyezik az 1998 2003 közti időszakban elvégzett 70 brachyterápiás besugárzás során alkalmazott seed -ek átlagos aktivitásával. III.5.4. A LINAC sugársebészeti tervek A 13 24. esetekben a besugárzást az Országos Onkológiai Intézet Sugárterápiás Osztályának 6 MV-s fotonenergiájú Siemens-Mevatron lineáris gyorsítójával végeztük. A LINAC-os besugárzások tervezése során tumoronként a tumor nagyságától és alakjától függően medián 1 izocentrumot (1 4 db), 7,5 30 mm közötti átmérőjű kör alakú kollimátort és 4 standard besugárzási ívet használtunk. A besugárzási ívek a következők voltak: 180 -s transverzális, 90 -s sagittalis és két 45 -s parasagittalis. A brachyterápiás és LINAC-os besugárzási terv elkészítése során törekedtünk a céltérfogat konformális besugárzására, az ép szövetek és védendő struktúrák (agyidegek különös tekintettel a látóidegre és agytörzsre) legkisebb sugárterhelése mellett.

III.5.5. A referenciadózis renormalizálása A huszonnégy brachyterápiás és huszonnégy LINAC-os terv elkészítését követően a referenciadózist renormalizáltuk. Az új referenciadózist úgy választottuk meg, hogy az mindig a céltérfogat 95 % -át sugarazza be. Ezt követően meghatároztuk, hogy az új referenciadózissal a céltérfogat hány százalékának megfelelő ép agyszövetet sugaraztunk be. Így lehetővé vált a BT-s és a LINAC-os tervek céltérfogatra és ép szövetre vonatkozó DVH (dózis-térfogat hisztogram) paramétereinek összehasonlítása. Ezt követően az összehasonlítást elvégeztük az új referenciadózis 90 és 150 százalékára is. III.5.6. Dozimetriai megfontolások Minden egyes BT-s tervnél meghatároztuk, hogy a céltérfogat hány százalékának megfelelő ép agyszövet részesül 8, 12, 20 100 Gy dózisban (1 11. csoportok). Az azonos céltérfogatokhoz a LINAC-os tervekben visszakerestük a dózisértékeket. Ezt követően a LINAC-os dózisokat a Brenner és munkatársai által leírt linear-quadratic (LQ) modell dózis-idő összefüggése alapján átszámoltuk ekvivalens BT-s dózissá (Új BT dózis). Számításainkban az alfa/beta hányadost az ép szövetekre 2 Gy-nek vettük. A LINAC-os besugárzásoknál 30 perces kezelési időt és 45 perc felezési időt feltételeztünk a megújulásra (repair), a BT-s terveknél minden egyes dózisra az adott tervben szereplő besugárzási időt használtuk. Így minden egyes térfogatértékhez két BT-s dózist rendeltünk, ezáltal lehetővé vált a BT-s és a LINAC-os tervek ép szövetre gyakorolt (késői) sugárbiológiai hatásának összehasonlítása. IV. Eredmények IV.1. A CT-CT intraoperatív képfúzió A brachytherápiás műtétek után közvetlenül elvégzett CT felvételeket fuzionáltuk a műtétek tervezésekor felhasznált CT felvételekkel. A 70 esetben elvégzett képfúziót követően 14 esetben (20 %) kellett a beültetett katéterek helyzetét változtatni. A katéterek számát figyelembe véve a 70 esetben felhasznált 116 katéterből a kontroll képfúziót követően 16 katéter helyzetét (13,8 %) kellett korrigálni.

Mind a 14 terven a tervezőrendszer DVH funkcióját használva meghatároztuk, hogy a referenciadózis a daganat térfogatának hány százalékát fedi, továbbá kiszámoltuk azt is, hogy az ép agyszövet mekkora része kapja meg ezt a referenciadózist. Ez utóbbi értéket is a daganat térfogatához viszonyítottuk (%). A postoperatív CT-CT fúziót követően a 14 esetben a katéterek valós helyzetének megfelelően újraszámoltuk a DVH értékeket, majd azokat összehasonlítottuk az eredeti terv megfelelő értékeivel. A katéter korrigálása előtti referenciadózis a daganattérfogatok átlag 75,8% -át (69,1 94%) fedte le, ami 16,6 %-kal elmaradt a tervezetthez képest (átlag: 92,4%, tartomány: 87,9 98,3%). Az átlagértékek között az eltérés szignifikáns volt (p = 0,01). Az ép szövetek sugárterhelését tekintve a korrekció hiánya 10,4%-os túldozírozást eredményezett volna. A valódi forráspozíciókkal számolva az ép szövetből átlagosan a daganat 86,4%-nak (35 195%) megfelelő térfogat kapta volna meg a referenciadózist, szemben a terv alapján számolt 76%-kal (32,7 192,3%). A különbség itt is szignifikáns volt (p=0,01). 1. Táblázat A tizennégy eset daganatra és ép agyszövetre vonatkozó dózis térfogat paraméterek, valamint a katéter pozícionálás pontatlanságainak adatai n CI (%) ÉI (%) KVH / eltérés Terv Valóság Terv Valóság (mm) 1. 89,5 77,1 34,5 45,6 A / 2,5 2. 98,3 94 50,4 50,9 A / 4 3. 90,7 56,7 104,4 125,5 A / 5 4. 93,9 71,2 32,7 35 A / 4 5. 91,7 70,1 58,4 82,5 A / 7 6. 92,9 57,6 32,7 63,2 A / 2, C / 3 7. 89 86,6 116,9 120,8 A / 2 8. 88,7 81 192,3 195 A / 2, C / 3 9. 87,9 84,3 79,3 82 A / 2 10. 92,9 72,1 46,5 67 A / 4 11. 94,8 74,1 112,5 117 A / 5 12. 96,5 80,5 69,6 79,6 B / 2 13. 92,1 86,2 53,6 59,8 A / 2; B / 4, C / 2 14. 94,4 69,1 69,6 101,9 A / 4; A / 4 Átlag 92,4 75,8 76 86,8 A / 3,5, C / 2,7, B / 3 p < 0,0001 0,001

Jelmagyarázat: n esetszám, CI tumor dózis-térfogat hisztogram, EI ép szövet dózistérfogat hisztogram, KVH a katéter valódi helyzete, A a katéter vége a célponthoz képest túl volt nyomva, B a katéter vége nem érte el a célpontot - a célponthoz képest sekélyebben volt, C a katéter dőlésszöge eltér a tervben szereplő dőlésszögtől ( a tervezett és a katéter végének valódi helyzete közti távolság) IV.2. A Jód-125 sztereotaxiás brachyterápia és LINAC sztereotaxiás sugársebészeti eljárások dóziseloszlásainak és sugárbiológiai hatásának összehasonlítása Az új referenciadózis a brachyterápiás tervek esetén az eredeti átlag 64,3 Gy ről átlag 68,4 Gy re változott. A LINAC terveknél az új referenciadózis-átlag 16,9 Gy, ami megegyezik az eredeti referencia dózissal. Az új referencia dózis az ép szövetből a brachyterápiás terveknél a céltérfogatnak átlagosan 127 % -át, a LINAC terveknél 141,3 % -át sugarazta be. Az új referenciadózis 90 százalékánál az ép szövetek DVH értéke a brachyterápiás és LINAC tervek esetén a céltérfogat átlag 159,1 % -a, illetve 201,6 % -a volt. A Student-féle t-próba a két eljárás között szignifikáns különbséget mutatott (p = 0,02). Az új referencia dózis 150 százalékánál mind a céltérfogatra, mind az ép szövetre vonatkozó DVH értékek a két eljárás közt szignifikáns eltérést jeleztek, (p=0,01). Nyolc és 12 Gy brachyterápiás dózis esetén a LINAC sztereotaxiás besugárzás az ép szövetre nézve kedvezőbbnek bizonyult, azonban szignifikáns különbség nem volt. Húsz és 30 Gy brachyterápiás dózis esetén a brachyterápiás besugárzás bizonyult kedvezőbbnek, azonban a különbség itt sem volt szignifikáns. 40-100 Gy brachyterápiás dózisok esetén a brachyterápiás besugárzás szignifikánsan jobbnak bizonyult. IV.2.1. Dozimetriai megfontolások A dóziseloszlások térfogati paramétereit összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy a brachyterápiás besugárzásokkal konformálisabban sugározható be a daganat, mint a LINAC eljárással. Az előbbi COIN indexe átlagosan 0,45 volt, míg a LINAC besugárzásoké 0,42. Az ép szövetek felesleges besugárzását jellemző EI index is kedvezőbb a brachyterápiánál (1,28 vs. 1,41). Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy a különbségek egyik paraméternél sem voltak statisztikailag szignifikánsak. A dóziseloszlások homogenitását nézve azonban a LINAC besugárzások bizonyultak kedvezőbbnek. A HI paraméter szignifikánsan nagyobb volt a

sugársebészetnél, mint az intersticiális brachyterapiánál (0,8 vs. 0,19). Ez az eredmény várható volt, mert a brachyterápiás dóziseloszlások a sugárforrások körüli meredek dózisesés miatt mindig inhomogén dózisviszonyokat eredményeznek. 120 100 BT LINAC Relatív térfogat (%) 80 60 40 20 0 V90 V100 V150 1. Ábra A BT és LINAC stereotaxiás sugársebészeti tervek során a referenciadózis 90, 100 és 150 %-kával besugarazott daganattérfogatok százalékaránya a céltérfogathoz viszonyítva. Relatív térfogat (%) 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Vép90 Vép100 Vép150 BT LINAC 2. Ábra A BT és LINAC stereotaxiás sugársebészeti tervek során a referenciadózis 90, 100 és 150 %-kával besugarazott épszövettérfogatok százalékaránya a céltérfogathoz viszonyítva. V. Megbeszélés V.1. A CT-CT intraoperatív fúzió

Saját tapasztalatok alapján elmondható, hogy a szövetközi besugárzás és képfúzió együttes alkalmazása lehetővé teszi: a besugárzás tervezésekor a céltérfogat pontosabb meghatározását, a műtét során a katéterek és az izotópok elhelyezésének ellenőrzését, a posztoperatív időszakban a daganat nekrotikus és élő részeinek elkülönítését. Hetven esetben történt CT-vezérelt intraoperatív (kontrollált) sztereotaxiás műtét. A kivitelezést követően a brachyterápiás műtétek húsz százaléka igényelt korrekciót. A korrekció nélkül az ép szövetek sugárterhelése szignifikánsan nagyobb lett volna a tervezetthez képest, ugyanakkor a daganatok referenciadózissal történő besugárzása szignifikánsan elmaradt volna a tervezettől. A képfúziós módszer alkalmazása különösen fontos a kis térfogatú, valamint a szabálytalan alakú daganatok esetében. Ezekben az esetekben a tervtől való legkisebb eltérés is jelentősen befolyásolja a DVH adatait, maga után vonva a tumorkontroll csökkenését, a besugárzás szövődményeinek gyakoribb előfordulását és a betegek életminőségének rosszabbodását. A katéter bevezetéséhez szükséges fúrt lyuk felhelyezésekor a tangenciálishoz közeli dőlésszögek esetében szintén tapasztaltuk a katéterek helyzetének tervtől való gyakori eltérését. Ez a fúrófej koponyacsonton történő megcsúszásából adódik, és az így kialakított fúrt lyuk a koponyába bevezetett katéter dőlésszögének megváltozását eredményezi. Ennek megelőzésére újabban, a koponyaboltozatra nem merőleges katéter behelyezése előtt derékszögű marófejjel vesszük el a lamina externát és a spongiosát a fúrt lyuk elkészítése előtt. A kivitelezés pontatlanságát a katéter koponyacsont lamina externájához történő pontatlan rögzítése is eredményezheti, valamint további ok lehet a keményebb tumor (pl. meszes craniopharyngeoma), mely a bevezetett katétert eltérítheti az eredeti irányból. A szövetközi besugárzás általunk bevezetett intraoperatív CT-CT fúziós ellenőrzése lehetővé teszi a katéter dislokációjának felderítését és korrigálását, így az eljárás pontosabbá és megbízhatóbbá válik. Ugyanakkor alacsony implantációs kockázat mellett nagyon jó konformalitást sikerül elérni. Ez az eredmény megerősíti, hogy a limitált számú katétert alkalmazó Jód-125 stereotaxiás szövetközi besugárzás során a Gamma-kés és LINAC sugársebészethez hasonló dóziseloszlás és konformalitás érhető el. V.2. A Jód-125 sztereotaxiás brachyterápia és LINAC sztereotaxiás sugársebészeti eljárások dóziseloszlásainak és sugárbiológiai hatásosságának összehasonlítása

Az általam elkészített 24 brachyterápiás és 24 LINAC-os terv dozimetriai összehasonlítását követően a következő eredményeket találtam: Magasabb dózisoknál (40-100 Gy brachyterápiás dózis, ami 11,6 19,2 Gy LINAC-os dózisnak felel meg) a brachyterápiás besugárzás szignifikánsan kíméletesebb az ép agyszövetre nézve, mint a LINAC besugárzás. Szabálytalan alakú céltérfogatoknál a különbség a két besugárzási eljárás közt már alacsonyabb dózisnál megfigyelhető (20 és 30 Gy brachyterápiás dózisnál, ami 6,3 és 8,9 Gy LINAC dózisnak felel meg), de nem szignifikáns. Szabályos alakú céltérfogatoknál (8 Gy brachytherápiás dózisnál, ami 2,6 Gy LINACos dózisnak felel meg) a LINAC-os besugárzás szignifikánsan kíméletesebb az ép agyszövetre nézve, mint a brachyterápiás besugárzás. A brachyterápiás besugárzási terveknél jobb konformalitást értünk el, mint a LINACos terveknél, de a különbség nem volt szignifikáns. Ami a dózishomogenitást illeti, a LINAC-os besugárzás szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint a brachyterápia (p = 0,01). Ugyanakkor a brachyterápia nagyobb dózis-inhomogenitásának következménye, hogy a céltérfogat centrális részére nekrotizáló dózist lehet kiszolgáltatni. Az LQ modell alapján végzett számításaink szerint a Jód-125 szövetközi besugárzás összehasonlítva a LINAC sztereotaxiás besugárzással kisebb dózissal terheli meg a céltérfogat közvetlen és közvetett szomszédságában elhelyezkedő ép szöveteket. Különösen fontos ez akkor, amikor a sztereotaxiás sugársebészetet recidív, parciális és subtotális kimetszést követően, vagy kemoterápiával egyszerre alkalmazzuk. Mivel a fenti esetekben az ép szövetek a sugárterhelésre fokozottan érzékenyek, különösen fontos a dózisterhelés minimalizálása.

Ekvivalens BT dózis (Gy) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 BT dózis (Gy) BT LINAC 17. Ábra A 24 BT és LINAC besugárzási terv során az azonos ép szövet térfogatokhoz rendelt átlagos sugárbiológiailag ekvivalens brachyterápiás dózisok összehasonlítása. A LINAC dózisokat a Brenner és társai által leírt lnieáris-quadratikus modell dózis-idő összefüggése alapján alakítottuk át BT dózissá.

VI. Következtetések és az eredmények alkalmazhatósága a gyakorlatban 1. Eredményeim alapján a szövetközi besugárzás és képfúzió együttes alkalmazása lehetővé teszi: a besugárzás tervezésekor a céltérfogat pontosabb meghatározását, a műtét során a katéterek és az izotópok elhelyezésének ellenőrzését, továbbá a posztoperatív időszakban a daganat nekrotikus és élő részeinek elkülönítését. 2. A szövetközi besugárzás CT-CT fúziós ellenőrzése lehetővé teszi a katéter dislokációjának felderítését és korrigálását, így az eljárás pontosabbá és megbízhatóbbá válik. Ugyanakkor alacsony implantációs kockázat mellett nagyon jó konformalitást sikerül elérni. Ez az eredmény megerősíti, hogy a limitált számú katétert alkalmazó Jód-125 stereotaxiás szövetközi besugárzás során a Gamma-kés és LINAC sugársebészethez hasonló dóziseloszlás és konformalitás érhető el. 3. Az LQ modell alapján végzett számításaim szerint a Jód-125 szövetközi besugárzás összehasonlítva a LINAC sztereotaxiás besugárzással kisebb dózissal terheli meg a céltérfogat közvetlen és közvetett szomszédságában elhelyezkedő ép szöveteket. Különösen fontos ez akkor, amikor a sztereotaxiás sugársebészetet recidív, parciális és subtotális kimetszést követően, vagy kemoterápiával egyszerre alkalmazzuk. Mivel a fenti esetekben az ép szövetek a sugárterhelésre fokozottan érzékenyek, különösen fontos a dózisterhelés minimalizálása. 4. Az agydaganatok Jód-125 sztereotaxiás szövetközi besugárzásával elért eredmények nem maradnak el a nemzetközi irodalomba közölt LINAC és Gamma-kés besugárzássi eredményektől. Sikerült kimutatnom, hogy meningeomák esetében szövetközi besugárzással érhető el a legjobb tumorkontroll és a legnagyobb mértékű daganatzsugorodás.

VII. Az értekezés témakörében megjelent publikációk jegyzéke 1. Julow J, Viola A, Major T: Review of Radiosurgery of Pineal parenchymal Tumors. 125 Iodine Brachytherapy of Pineoblastomas in 2 cases. Min Invas Neurosurg, 2006, 00:00-00. in press 2. Julow J, Major T, Mangel L, Bajzik G, Viola A: Image fusion analyzed volumetric changes after interstitial low dose rate Iodine-125 irradiation of supratentorial low grade gliomas. Rad Res, 2006, 00:00-00. in press 3. Viola A, Major T, Julow J: Az intraoperatív képfúzió jelentősége a sztereotaxiás szövetközi besugárzás minőségi ellenőrzése során. IME, 2006, 5 (Szeptember):29-33. 4. Julow J, Viola A, Sagi S, Major T, Nemeth G, Emri M, Tron L: A képfúzió szerepe sztereotaxiás agyműtéteknél. IME, 2006, 5 (Szeptember):29-33. 5. Viola A, Major T, Julow J: Comparison of I-125 stereotactic brachytherapy and LINAC radiosurgery modalities based on physical dose distribution and radiobiological efficacy. Rad Res, 2006, 165:695-702. 6. Julow J, Viola A, Major T, Valalik I, Sagi S, Mangel L, Kovacs RB, Havel J, Kiss T: Két pinealoblastomás beteg 125-Jód-brachyterápiája során nyert tapasztalatok és irodalmi áttekintés. Ideggyógyászati Szemle / Clin Neurosci 2005; 58(7-8):254-262. 7. Julow J, Viola A, Major T, Mangel L, Bajzik G, Repa I, Sagi S, Valalik I, Emri M, Tron L, Nemeth G: Térfogatváltozások agydaganatok 125 Jód brachyterápiája után. Ideggyógyászati Szemle / Clin Neurosci 2005; 58(3-4):120-132. 8. Viola A, Major T, Nemeth G, Julow J: Comparison of Iodine-125 Stereotactic Brachytherapy and LINAC Radiosurgery Modalities for Brain Tumors. J Jpn Soc Radiol Oncol, 2004, Suppl 1 (November), pp.150-152. 9. Viola A, Major T, G Nemeth, Julow J: Brachytherapy of Vestibular Schvannomas: Report of Three Cases. Min Invas Neurosurg, 2004, 47:1-4. 10. Viola A, Major T, Julow J: The importance of postoperative CT image fusion verification of stereotactic interstitial irradiation for brain tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60:322-28. 11. Julow J, Viola A, Major T, Valálik I, Sági S, Mangel L, Kovács BR, Repa I, Bajzik G, Zoltán TN, Németh Gy: 125 Iodine Brachytherapy of Brain Stem Tumours. Strahlenther Onkol 2004;180:425 30. 12. Julow J, Viola A, Major T, Valálik I, Sági S, Mangel L, Kovács RB, Repa I, Bajzik G, Németh G: Interstitial Agytörzsi daganatok szövetközi besugárzása. Ideggyógyászati Szemle / Clin Neurosci, Budapest 2004, 57 (1-2) : 12-107.

13. Viola A, Julow J, Major T, Valálik I, Sági S, Mangel L, Spellenberg S, Hável J: Acusticus neurinoma kezelése képfúzió vezérelt 125 I szövetközi besugárzással. Új műtéti eljárás. Ideggyógyászati Szemle / Clin Neurosci, Budapest 2003, 56 (9-10) : 7-13. 14. Mangel L, Julow J, Major T, Hável J, Lővey J, Viola A, Somogyi A, Németh Gy : A szövetközi boost besugárzás és az eltérő frakcionálás mint új dózis eszkalációs lehetőségek a glioblastoma multiforme sugárkezelésében. Orvosi Hetilap, May, 2003, 144(5):223-9. Előadáskivonatok (Absztraktok): 1. Viola A, Major T, Bálint K, Nyáry I, Julow J: Endocavitary irradiation of cystic gliomas using Yttrium-90 colloid solution. 2006, 13 15 th October, Central European Neurosurgical Society Meeting, Budapest, Hungary 2. Viola A, Julow J, Major T: Comparison of late radiobiological effect of brachytherapy and LINAC radiosurgery modalities on the normal brain tissue - POSTER. 7 th International Stereotactic Radiosurgery Society Congress, 11-15 September, 2005, Brussels, Belgium. 3. Viola A, Julow J, Balint K, Nyary I: Endocavitary irradiation of gliomas cysts with 90-Yttrium colloid solution - POSTER. 7 th International Stereotactic Radiosurgery Society Congress, 11-15 September, 2005, Brussels, Belgium. 4. Sramka M, Durkovsky A, Viola A, Parpaley Y, Strmen P: LINAC radiosurgery in extracerebral head and neck lesions - POSTER. 7 th International Stereotactic Radiosurgery Society Congress, 11-15 September, 2005, Brussels, Belgium. 5. Viola A, Julow J, Major T, Mangel L, Bajzik G, Nemeth Gy: Comparision of the results of brachytherapy, LINAC and Gamma knife radiosurgery of meningiomas. 3 rd Pannonian Symposium on CNS Injury and 17 th Annual Conference of the Hungarian Neurosurgical Society, 28-30 April, 2005, Pecs, Hungary. 6. Viola A, Major T, Nemeth Gy, Julow J: Comparison of 125 Iodine stereotactic brachytherapy and LINAC radiosurgery modalities on physical dose distribution and radiobiological efficacy POSTER. 3 rd Pannonian Symposium on CNS Injury and 17 th Annual Conference of the Hungarian Neurosurgical Society, 28-30 April, 2005, Pecs, Hungary. 7. Julow J, Major T, Viola A, Mangel L, Sagi S, Kiss T, Havel J: Image fusion guided Iodine-125 interstitial irradiation of gliomas POSTER. 3 rd Pannonian Symposium on CNS Injury and 17 th Annual Conference of the Hungarian Neurosurgical Society, 28-30 April, 2005, Pecs, Hungary. 8. Julow J, Emri M, Viola A, Mikecz P, Szakáll Sz, jr Márián T, Sipos T, Trón L: A PET szerepe agydaganatok interstitialis kezelésének tervezésében [PET in the planning process of brachytherapy for brain tumors] presentation at the

conference: A PET a klinikumban és a tudományos kutatásokban, l0 éves a magyar PET program [The PET in the clinical and research work, 10 years of Hungarian PET program]. November 25, 2004, Debrecen, Hungary. 9. Viola A, Major T, G Nemeth, Julow J: Comparison of Iodine-125 Stereotactic Brachytherapy and LINAC Radiosurgery Modalities for Brain Tumors. poster presentation, The 17 th Annual Meeting of JASTRO, November 18-20, 2004, Chiba, Japan. 10. Viola A, Major T, Mangel J, Nemeth Gy, Julow J: Intraoperative Image Fusion Verification of the I-125 Brachytherapy of Brain Tumors. The XIV th International Conference on the Use of Computers in Radiation Therapy. May 10-13, 2004, Seoul, Korea. 11. Julow J, Viola A: Interstitial irradiation of brain tumours. Complex neurosurgical treatment for brain tumours. (Agydaganatok interstitialis besugárzása. Idegrendszeri daganatok complex idegsebészeti kezelése). Refresh course for young neurosurgeons. 2003, 26 th, November, Semmelweis University Medical School, Department of Neurosurgery, Budapest, Hungary. 12. Viola A, Julow J: I-125 brachytherapy of meningiomas (Meningeomák stereotaxiás jód 125 szövetközi besugárzása). Poster. 2003, 8-10 th, November, 14 th Congress of Hungarian Neirosurgical Society, Székesfehérvár, Hungary. 13. Viola A, Julow J: PET-CT (MRI) guided I-125 brachytherapy of recidiv gliomas (Recidív gliómák PET-CT (MRI) képfúzió vezérelt jód 125 szövetközi besugárzása). Poster. 2003, 8-10 th, November, 14 th Congress of Hungarian Neirosurgical Society, Székesfehérvár, Hungary. 14. Julow J, Viola A, Bálint K, Szeifert Gy, Major T, Nyáry I: Postirradiation changes of gliomas after their I-125 brachytherapy (Gliomák jód 125 stereotaxiás besugárzását követő elváltozások). 2003, 8-10 th, November, 14 th Congress of Hungarian Neirosurgical Society, Székesfehérvár, Hungary. 15. Julow J, Viola A, Major T, Mangel L, Sági S, Bajzik G: Intracavital irradiation of cystic gliomas with Y-90 radioactive colloid. (Cystás gliomák intracavitalis besugárzása Yttrium 90 Colloiddal). 2003, 8-10 th, November, 14 th Congress of Hungarian Neirosurgical Society, Székesfehérvár, Hungary. 16. Viola A, Julow J, Major T, Valalik I, Sagi S, Mangel L, Kovacs R. Beata, Havel J.: 125 Iodine stereotactic brachytherapy of brain stem tumours 2cases ( Agytörzsi daganatok szövetközi besugárzása - 2 eset). 2003, 10 11 th April, PhD Scientific Days Semmelweis Univesrsity Doctoral School, Budapest, Hungary. 17. Viola A, Julow J, Major T, Valalik I, Sagi S, Mangel L, Spellenberg S: CT and image fusion guided 125 Iodine stereotactic brachytherapy of acoustic neurinoma: 2 cases, 2002, 6 8 th November, Second Central European Neurosurgical Society Meeting, Brno, Czech Republic.

18. Julow J, Major T, Valalik I, Sagi S, Viola A, Mangel L, Havel J, Kiss T, Lanyi F, Hajda M, Balint K, Emri M, Tron L, Nyari I, Nemeth Gy : Brachytherapy of 160 brain tumours, 2002, 6 8 th November, Second Central European Neurosurgical Society Meeting, Brno, Czech Republic. 19. Julow J, Major T, Viola A, Valalik I, Sagi S, Havel J, Mangel L, Kiss T, Lanyi F, Hajda M, Balint K, Emri M, Tron L, Nyari I, Nemeth Gy, Bajzik G, Repa I : Image fusion controlled brachytherapy of brain tumours, 2002, 4 5 th October: Scientific Conference of Hungarian Oncologists Assosiation, Kecskemét, Hungary. 20. Viola A, Julow J, Major T, Valalik I, Sagi S, Mangel L, Spellenberg S: Image fosion guided 125 Iodine interstitial irradiation of acoustic neurinomas, 2002, 4 5 th October: Scientific Conference of Hungarian Oncologists Assosiation, Kecskemét, Hungary. 21. Viola A, Major T, Valalik I, Sagi S, Mangel L, Julow J: 125 Iodine Brachytherapy of pineocytomas and pineaoblastomas 2002, 13-14 th September, Young Neurologist s Conference, Debrecen, Hungary.