GENETIKA Magyar Nôorvosok Lapja 69, 139 144 (2006) A 20-as kromoszómát érintô numerikus, illetve strukturális eltérések három eset alapján DR. JOÓ JÓZSEF GÁBOR, DR. BEKE ARTÚR, DR. TÓTH-PÁL ERNÔ, DR. HARGITAI BEÁTA, DR. SZIGETI ZSANETT, DR. CSABA ÁKOS, DR. PAPP CSABA, DR. PAPP ZOLTÁN Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Számú Szülészeti és Nôgyógyászati Klinika (igazgató: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár) közleménye Összefoglalás: A szerzôk három eset kapcsán áttekintést nyújtanak a 20-as kromoszómát érintô néhány számbeli és szerkezeti kromoszóma-eltérésrôl, különös tekintettel a prenatalis diagnosztikára, valamint a genetikai tanácsadásra. E jól dokumentált esetek ismertetésével igyekeznek a gyakran elôforduló 20-as trisomia mozaicizmus, az idáig igen ritkán publikált 20-as trisomia, valamint a 20p-deletio klinikai genetikai vonatkozásait összefoglalni. Kulcsszavak: 20-as kromoszóma, trisomia, mozaicizmus, deletio, genetikai tanácsadás, karyotipizálás Bevezetés A 20-as kromoszóma a 19-es kromoszómával együtt az ún. F-csoportba, a kis metacentrikus kromoszómák csoportjába tartozik. Három sáv egymástól közel egyforma távolságra, a középsô mindkét kar centromerikus régiójának megfelelôen helyezkedik el. A rövid és a hosszú karok distalis sávja erôsen festôdik. A kromoszómán több mint 60 millió bázispár, közel 900 gén illetve pseudogén helyezkedik el, köztük a Creutzfeldt-Jakob-betegség, az Alagille-szindróma, a McKusick-Kaufman-szindróma, a Fallot-tetralogia, valamint a nem inzulindependens diabetes mellitus génje is [7, 16]. Emberben a somaticus sejt 2x23 kromoszómát tartalmaz, azaz diploid (2n). Az érett ivarsejtek haploid számú (n), vagyis 23 kromoszómát tartalmaznak. Aneuploidia esetén a kromoszómák száma a haploid egész számú többszörösétôl eltérô. Ez az állapot leggyakrabban az elsô vagy a második meioticus osztódás során bekövetkezô non-disjunctio eredménye, ugyanakkor létrejöhet a mitoticus sejtosztódás során is. Ha a zigóta elsô osztódásakor következik be a non-disjunctio, akkor két különbözô kromoszómaszerkezettel jellemezhetô sejtvonal építheti fel a szervezetet: ez a mozaicizmus. A különbözô kromoszómakészletû sejtvonalak egymáshoz viszonyított aránya határozza meg az egyed fenotípusát; ezen túlmenôen a kóros sejtvonal topográfiájától is függ a klinikai tünetek súlyossága. Ha a kóros sejtvonal csak a gonadban van jelen, akkor az illetô egyén klinikailag egészséges lesz ugyan, ám igen magas lesz a kockázata annak, hogy gyermekei betegek lesznek. Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006. 139
A kromoszómák szerkezeti eltérései kromoszómatöréseket követôen alakulnak ki. Az ilyen eltérések egy része öröklött, ám nem egy esetben de novo rendellenességrôl van szó. Bármely kromoszómaszakasz elvesztése esetén deletióról beszélünk. Terminalis deletio esetén a kromoszóma vége törik le, míg ha kromoszómakaron belül két törés alakul ki és a közti rész elvész, interstitialis deletioról van szó. A 20-as trisomia mozaicizmus egyike a leggyakoribb kromoszómalis mozaicizmusnak: az összes diagnosztizált esetnek kb. 16%-át teszi ki [3]. Az irodalom alapján az esetek 85 90%- ában [2, 10, 19] a fenotípus normális, amennyiben mégis rendellenesség fordul elô, úgy leginkább facialis dysmorphismus, microcephalia, anencephalia, szájpadhasadék, szív- és vesefejlôdési rendellenességek [4], ptosis, izomhypotonia, esetleg bôrpigmentációs zavar fordulhat elô. Ez utóbbit példázza Baty [1] közleménye, melyben két olyan betegrôl tesz említést, akiknél a 20-as trisomia mozacizmushoz ún. Ito-féle hypomelanosis társult. Ami az ún. tiszta 20-as trisomiát illeti, a várható tünetek rendszerint súlyosak és sokrétûek: mélyen ülô fülek, rövid nyak, hypertelorismus, micrognathia, szájpadhasadék, szívfejlôdési rendellenességek, intestinalis malrotatio, clinodactylia, pes equinovarus, arteria umbilicalis singularis. Az irodalom idáig három olyan esetet említ (3,13,15), melyben a magzat túlélte az elsô trimestert. A 20-as kromoszóma rövid karjának interstitialis deletiója kapcsán idáig néhány olyan esetet publikáltak [9, 11], melyben ehhez a strukturális kromoszóma-rendellenességhez genetikai betegség társult. Esetismertetés 1. eset A 42 éves gravida elôzményébôl négy érett, per vias naturales szülés, illetve egy spontán vetélés érdemel említést. Mind a családi, mind a személyes genetikai anamnézis eltérés nélküli. A jelen terhességének 16. hetében végzett vérvétel során a biokémiai markerek szintje az élettani tartományba esett (serum-afp: 1,91 MoM; serum-betahcg: 1,16 MoM). A 18. gestatiós héten az anyai életkor miatt genetikai amniocentesis történt: a minta vizsgálata során 27 mitosisban normális, férfi karyotípust találtunk, míg négy esetben a 20-as kromoszóma trisomiáját igazoltuk. [A magzat karyotípusa: 46,XY (27)/47,XY, +20 (4) 1-2. ábra. A 20-as trisomiás mozaik magzat ultrahangfelvétele a terhesség 24. hetében (relative nagy szív, tágult jobb szívfél volt.] A házaspár a felvilágosítás birtokában, a valószínûsíthetôen jó postnatalis prognózis reményében a terhesség továbbviselése mellett döntött. A 22., illetve 26. héten végzett ultrahangvizsgálat kissé kevesebb magzatvizet igazolt, ám egyebekben eltérés nélküli magzati anatómiát mutatott. A 27., illetve a 30. gestatiós héten magzati echocardiographia is történt, melynek során a jobb szívfél tágulatát és kisfokú tricuspidalis insufficientiát igazoltunk (1., 2. ábra). A 32. héten történt ultrahangvizsgálat az oligohydramnionon kívül a placentában számos kis cysticus elváltozást mutatott; az elvégzett TORCH-serologiai vizsgálat friss fertôzés lehetôségét kizárta (mind a cytomegalovírus- mind a Toxoplasma gondii-fertôzés tekintetében átvészeltséget verifikált). Az utolsó, 36. terhességi héten végzett ultrahangvizsgálat a korábbi leleteket megerôsítette, ám intrauterin retardatiót is igazolt. A flowmetriás lelet normális lepényi keringést mutatott. A terhesség 37. hetében per vias naturales 1730 grammos élô, dysmaturus fiú újszülöttet segítettünk a világra 3/5/8 Apgar-statusban. A megkezdett mechanikus ventilláció, illetve a gyógyszeres kezelés hatására az újszülött általános állapota jelentôsen javult. A kontroll echocardiographiás vizsgálat a jobb szívfél tágulatának a megszûnését, valamint normális cardialis anatómiát igazolt. Az újszülött vérébôl végzett kromoszóma-vizsgálat a korábbi genetikai amniocentesis eredményét nem erôsítette meg: normális fiú karyotípust mutatott. 140 Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006.
Ugyanakkor számolni lehet olyan átmeneti jellegû rendellenességek kialakulásával, melyek a legalaposabb vizsgálatokat és a legszorosabb neonatologiai és gyermekgyógyászati utánkövetést indokolják [6]. Ellentétben a 20-as trisomia mozaicizmussal, mely a maga nemében az egyik leggyakrabban igazolható kromoszóma-rendellenesség, a tiszta 20-as trisomia igen ritka; a szakirodalom mindössze három olyan esetet említ, melyben az érintett magzat méhen belüli fejlôdése során túlélte az elsô trimesztert. A rendellenesség kapcsán nagy valószínûséggel fordulhatnak elô a központi idegrendszert, a szív- és keringési rendszert, a gastrointestinalis szervrendszert, illetve az arcot érintô rendellenességek, ezért prognózisa meglehetôsen rossznak tekinthetô [3, 15]. Esetünkben a fedett spina bifida, a perzisztáló bal vena cava superior, az aorta-dextropositio, az omphalokele, az ajak- és szájpadhasadék, valamint a hypotelorismus reprezentálják az említett rendellenesség csoportokat. Fontos még az arteria umbilicalis singularis jelentôségét említeni, mert az idáig közölt esetekben ez mindig igazolható volt. Genetikai tanácsadás szempontjából a 20-as trisomia lényegesen kisebb kihívást jelent, mint mozaik formája, mivel ilyen esetekben a rossz prognózis alapján a terhesség megszakítása egyértelmûen javasolható. A 20-as kromoszóma rövid karjának interstitialis deletiója felveti néhány gyakrabban társuló genetikai rendellenesség lehetôségét. Korábban több közlemény [8, 11] is napvilágot látott mely lehetséges társuló malformatióként az autosomalis dominans öröklésmenetet követô Alagille-szindrómát említette. A kórkép melynek génje (20p12.2) a 20-as kromoszóma rövid karján található, a rá jellemzô rendellenességek alapján viszonylag jól azonosítható. Az arc morfológiai eltérésén túl tipikusnak tekinthetô a szemek, a szív, a máj érintettsége, illetve a mentalis retardatio. Az Alagille-szindrómán kívül újabb publikációk a Hirschsprung-betegséget, illetve az autismust társítják a 20p-deletióhoz. Ahogy esetünkbôl is látható, távolról sem szükségszerû azonban, hogy e kromoszóma-rendellenességhez fenotípusos eltérés is társuljon. Mind a prenatalis ultrahangvizsgálat, mind a fetopathológiai vizsgálat normális anatómiai viszonyokat igazolt, noha kétségtelen, hogy a 23. héten detektált magzati anatómia nem tekinthetô véglegesnek, így az ennek vizsgálata alapján mondott vélemény is korlátozott értékû. Mindent egybevetve az ilyen kromoszómakép alapján mindig szóba kell hozni a terhesség megszakításának lehetôségét, már csak azért is, mert a rendelkezésre álló vizsgálati adatok, illetve a tapasztalat nem teszik lehetôvé a terhesség megnyugtató továbbviselése mellett szóló genetikai tanács megfogalmazását. Irodalom [1] Baty BJ, Olson SB, Magenis RE, Carey JC. Trisomy 20 mosaicism in two unrelated girls with skin hypopigmentation and normal intellectual development. Am J Med Genet 2001; 99: 210 216. [2] Brothman AR, Rehberg K, Storto PD, Phillips SE, Mosby RT. Confirmation of true mosaic trisomy 20 in a phenotipically normal liveborn male. Clin Genet 1992; 42: 47 49. [3] Driggers W, Bernstein H, Lantz M, Stetten G, Escallon CS, Perlman E, Blakemore J. Non-mosaic trisomy 20 presenting at 21 weeks gestation as a thoraco-abdominal mass. Prenat Diagn 2001; 21: 387 389. [4] Holzgreve W, Golabi M, Bradley J. Multiple congenital anomalies in a child born after prenatal diagnosis of trisomy 20 mosaicism. Clin Genet 1986; 29: 342 344. [5] Kalousek DK. Pathogenesis of chromosomal mosaicism and its effect on early human development. Am J Med Genet 2000; 91: 39 45. [6] Kardon NB, Lieber E, Davis JG, Hsu LY. Prenatal diagnosis of trisomy 20 mosaicism. Clin Genet 1979; 15: 267 272. [7] Kiss P. Alagille-szindróma. In: Szindróma atlasz. 40-1, Golden Book Kiadó, 2000. [8] Krantz ID et al. Deletions of 20p12 in Alagille syndrome: frequency and molecular characterization. Am J Med Genet 1997; 70: 80 86. [9] Li PH et al. Alagille syndrome with interstitial 20p deletion derived from maternal ins (7;20). Am J Med Genet 1996; 63: 537 541. [10] Micale MA, Wolff DJ, Dickerman LH, Redline R, Conroy JM, Schwartz S. Cytogenetic and molecular genetic characterization of trisomy 20 mosaicism in fetal blood and tissues. Prenat Diagn 1996; 16: 893 897. [11] Michaelis RC, Skinner SA, Deason R, Skinner C, Moore CL, Phelan MC. Interstitial deletion of 20p: new candidate region for Hirschsprung disease and autism. Am J Med Genet 1997; 71: 298 304. [12] Miny P, Karabacak Z, Hammer P, Schulte-Vallentin M, Holzgreve W. Chromosome analysis from urinary sediment: postnatal confirmation of a prenatally diagnosed trisomy 20 mosaicism. New Engl J Med 1989; 320: 809. [13] Myers et al. Non-mosaic trisomy 20 in amniotic fluid cultures with minor anomaliesin fetus. Clin Genet 1989; 35: 233 236. Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006. 143
[14] Nisani R, Chemke J, Rappaport S, Felsenburg T. Genetic counselling for trisomy 20 mosaicism in amniotic fluid cultures. Acta Obstet Gynecol Scand 1984; 63: 273 275. [15] Pan SF, Fatora SR, Haas JE, Steele MW. Trisomy of chromosome 20. Clin Genet 1976; 9: 449 453. [16] Papp Z. Számbeli és szerkezeti chromosomaaberratiók. In. Klinikai genetika 74-5. Golden Book Kiadó, 1995. [17] Reish O, Wolach B, Amiel A, Kedar I, Dolfin T, Fejgin M. Dilemma of trisomy 20 mosaicism detected prenatally: is it an innocent finding? Am J Med Genet 1998; 77: 72 75. [18] Schwinger E, Rehder H. Prenatal trisomy 20 mosaicism: origin in fetal kidney cells. Lancet 1981; 11: 1111. [19] Vejerslev LO, Borlum KG, NK Jensen, Mikkelsen M. Prenatal diagnosis of trisomy 20 mosaicism indicating esophageal and rectal origin. Clin Genet 1985; 27: 263 268. [20] Wallerstein R et al. Common trisomy mosaicism diagnosed in amniocytes involving chromosomes 13, 18, 20 and 21: karyotype-phenotype correlations. Prenat Diagn 2000; 20: 103 122. Joó JG, Beke A, Tóth-Pál E, Hargitai B, Szigeti Zs, Csaba Á, Papp Cs, Papp Z. Numeric and structural alterations in chromosome 20 based on three cases Based on three cases, the authors review some of the numerical and structural changes affecting chromosome 20, with special regard to prenatal diagnostics and genetic counselling. Presenting these well-documented cases, they make an attempt to discuss again the clinico-genetic aspects of frequently occurring trisomy 20 mosaicism, so far rarely published trisomy 20 and 20p-deletion. Keywords: chromosome 20, trisomy, mosaicism, deletion, genetic counselling, karyotyping Levelezési cím: DR. JOÓ JÓZSEF GÁBOR I. számú Szülészeti és Nôgyógyászati Klinika 1088 Budapest, Baross utca 27. Fax: 317-6174 E-mail: joogabor@hotmail.com 144 Magyar Nôorvosok Lapja 69 (2) 2006.