236 ROSIVALL LÁSZLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Az apparátus, amely a vesénket is irányítja. 2. rész A juxtaglomerularis apparátus felépítése és mûködése ROSIVALL László Van a világon valami, ami értékesebb, mint az anyagi élvezetek, mint a vagyon, értékesebb magánál az egészségnél is: ez a tudomány odaadó szolgálata. (Augustin Thierry, 1795 1856) Bármilyen elkötelezett és gyümölcsözô is e szolgálat, az elért eredmények sohasem tekinthetôk egyetlen ember érdemének. (Szerzô) ÖSSZEFOGLALÁS A juxtaglomerularis apparátus (JGA) a distalis tubulus speciális sejtcsoportjából, a macula densából, az afferens arteriola renintermelô granularis vagy epithelioid sejtjeibôl, az extraglomerularis mesangialis sejtekbôl és az efferens arteriolának a területet határoló szakaszából áll. Általánosabb meghatározások is léteznek. Az alkotó elemek között újabban speciális morfológiai és funkcionális kapcsolatokat közvetítô anyagokat (adenozin, angiotenzin, NO, prosztaglandin stb.) írtak le. Nemrég kimutatták, hogy a macula densa sejtjein is található egy-egy cilium, amelynek szerepe lehet az áramlás érzékelésében. Az afferens arteriola distalis szakaszát a glomeruluskapillárissal egyezô szerkezetû fenesztrált endothel borítja. Nyomjelzô dózisú ferritinszemcsék a jelentôs hidrosztatikus nyomásgradiensnek megfelelôen az afferens arteriolából e pórusokon át jutnak a JGA interstitiumába. A Bowman-tok parietalis lemeze, azon a területen, ahol az afferens arteriola reningranulált sejtjeit fedi, úgy viselkedik, mint a visceralis lemez, azaz a lemezt fedô epithelsejtek lábnyúlványokat és filtrációs réseket mutatnak. A vizeletûr rendszeresen betüremkedik az extraglomerularis mesangiumba. Megdôlt tehát az a korábbi nézet, hogy a sem vér-, sem nyirokkapillárisokat nem tartalmazó juxtaglomerularis apparátus interstitiuma zárt, lassú folyadékcserélôdésû tér. Ezenkívül bebizonyosodott, hogy az afferens arteriola morfológiailag és mûködésileg két egymástól eltérô szakaszból áll, közöttük az arány a renin-angiotenzin rendszer állapotától függôen változik. Kulcsszavak: juxtaglomerularis apparátus, felépítés, mûködés The apparatus which controls our kidney too. Part 2 Structure and function of the juxtaglomerular apparatus Rosivall László, MD, DSc SUMMARY The juxtaglomerular apparatus is comprised of the macula densa (a specialregion of the distal tubule), the renin producing granular or epithelioid-cells of the afferent arteriole, the extraglomerular mesengial cells, and the efferent arteriole s section bordering this region. Somewhat more general definitions also exist. Recently, distinctive morphological and functional associations have been identified between the components of the JGA and some common mediators (e.g. adenosine, angiotensin, NO, prostaglandins, etc.). Current data suggest that each cell of the macula densa also contain few cilia that may have a role in sensing fluid flow. The distal section of the afferent arteriole (possessing the same structure as the glomerular capillaries) is covered by fenestrated endothelium. Trace dose of ferritin particles can pass through the afferent arteriole s fenestrae into the interstitium of the JGA due to the considerable hydrostatic pressure gradient. The parietal lamina of Bowman s capsule, which covers the renin granulated cells of the afferent arteriole behaves much like the visceral lamina in that the epithelial cells of the parietal lamina exhibit foot processes and filtration slits. The urinary space is regularly bulging into the extraglomerular mesangium. Therefore, the notion has been refuted that the JGA, which contains neither blood nor lymph capillaries, is a closed system engaging in only slow fluid exchange. Furthermore it is affirmed that the afferent arteriole consists of two morphologically and functionally disparate segments, the ratio of which is considerably modified by the activity of the renin-angiotensin system. Keywords: juxtaglomerular apparatus, structure, function Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Kórélettani Intézet, Nemzetközi Nephrologiai Kutató és Képzô Központ, Budapest Levelezési cím: Dr. Rosivall László egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Kórélettani Intézet, Nemzetközi Nephrologiai Kutató és Képzô Központ, 1089 Budapest, Nagyvárad tér 4., 18. emelet E-mail: rosivall.laszlo@med.semmelweis-univ.hu Hypertonia és Nephrologia 2012;16(6):236-42. Sorozat, amely a szerzônek a Studia Physiologica 16. kiadványaként a Semmelweis Kiadó gondozásában, 2012-ben A juxtaglomerularis apparátus A vese agyának mûködése és felépítése címmel megjelent kismonográfiája (ISBN 978-963-331-209-4) alapján, illetve annak szövegét és képanyagát felhasználva készült (a jogtulajdonos szíves engedélyével).
2012;16(6) AZ APPARÁTUS, AMELY A VESÉNKET IS IRÁNYÍTJA. 2. RÉSZ 237 A JGA anatómiája A juxtaglomerularis apparátus (JGA) a distalis tubulus speciális sejtcsoportjából, a macula densából (MD), az afferens arteriola (AA) renintermelô granuláris vagy epithelioid sejtjeibôl, a Goormaghtigh (extraglomerularis mesangium vagy lacis) -sejtekbôl és az efferens arteriolának (EA) a területet határoló szakaszából áll (1, 2) (1. ábra). A macula densa a corticalis, vastag, felszálló tubulus specializálódott sejtcsoportja, amely a tubulusnak és a hozzá tartozó nephron afferens és efferens arteriolájának érintkezési helyén található. A macula densa sejtjeinek bazális része döntô többségben az extraglomerularis sejtek felé néz. Kisebbik és változó nagyságú része az afferens és efferens arteriolát érinti. A macula densa és a Goormaghtigh-sejtek között nem mutattak ki közvetlen kapcsolatot. A macula densa sejtjei felépítésükben, biokémiai aktivitásukban és mûködésükben is különböznek a környezô tubulussejtektôl. Magasabbak és a luminalis felszínüket nem fedi Tamm Horsfall-fehérje, de mikrobolyhok borítják. A macula densa sejtek között gap junction -ok találhatók, éppen úgy, mint a többi distalis tubularis sejt között. Ellentétben a környezô tubularis sejtekkel, nem adnak egymásba nyúló kitüremkedéseket, kivéve a bazális részükön. Így az MD-sejtek közötti intercelluláris tér többé-kevésbé közvetlen összeköttetést biztosít a tubularis üreg és az extraglomerularis interstitium között (3). Ugyanakkor a laterális sejtmembránon bolyhokat képez, amelyek nemritkán érintkeznek a szomszédos sejt bolyhaival desmosomát képezve. Az intercelluláris tér a sejtek mûködésétôl függôen változó nagyságú. Korábban megfigyelték például, hogy az egyébként a gyûjtôcsatornákhoz hasonló széles intercelluláris rés furosemid hatására beszûkül (4). A JGA mûködése 1. ábra. A juxtaglomerularis apparátus. Ebben a metszési síkban úgy tûnik, mintha az afferens arteriola (AA), az efferens arteriola (EA) és a distalis tubulus, illetve a macula densa (MD) által határolt extraglomerularis mesangialis sejtek területe a környezetétôl szigorúan elzárt lenne. Ezt jelzi a piros háromszög. Ebbôl azonban nem következik, hogy az extraglomerularis kúp alakú térbeli szövetrész valóban a többi síkban is független a környezô renalis interstitiumtól GK: glomerularis kapilláris, M: mesangium, VÛ: vizeletûr A macula densa sejtjeinek a mûködésérôl az elmúlt években sok új információ látott napvilágot és számos kitûnô összefoglaló született, amelyekben több, ma már Amerikában kutató, korábbi munkatársam is jelentôs szerepet játszott (5 8). A macula densa egyik fô feladata a tubulus felszálló vastag szegmentumában áramló folyadék összetételének, illetve az összetétel változásának követése, érzékelése, ezen keresztül a vese vizeletkiválasztó és vérnyomás-reguláló mûködésének szabályozása. Élettani körülmények között az úgynevezett effektív glomerularis filtrációs nyomásnak (a membrán két oldalán mérhetô hidrosztatikus és az ozmotikus nyomások eredôjének) a növekedése fokozza a vizeletûrbe idôegység alatt kikerülô folyadék mennyiségét. Ennek következtében a folyadékáramlás sebessége nô a tubulusban és csökken az úgynevezett kontaktidô, illetve relatíve a reabszorpció, azaz a tubulusból aktív mechanizmussal és/vagy passzívan visszakerülô anyag mennyisége. Ez a tubularis folyadék NaCl-, illetve ozmoláris koncentrációjának növekedéséhez vezet, ami a macula densa apicalis felszínén elhelyezkedô 1Na + -1K + -2Cl kotranszporter, a H + /Na + -K + antiporter, a K + -csatorna és a Na + - H + antiporter aktivitásának befolyásolása révén hatással van a macula densa sejtjeibôl a környezô sejtek felé kiáramló, anyagukat tekintve még ma is kutatott, biztosan eddig nem azonosított szignálmolekulákra (5 10). Eredetileg az angiotenzinrôl feltételezték, hogy jelátvivô molekulaként szolgál, ma már csak moduláló szerepet tulajdonítanak a lokálisan jelen levô angiotenzinnek (10). Késôbb az adenozin, az ATP, illetve az arachidonsav és bomlástermékei fontosságát mutatták ki (5 7). Az ATP szerepét elsôsorban az afferens arteriola átmérôjének szûkítésében és a következményes GFR-csökkenésben bizonyították. Az afferens arteriola átmérôjének finomhangolásában, a túlzott afferens arteriolaris vasoconstrictio megelôzésében a macula densa sejtjei által termelt NO játszik fô szerepet (11 14). A nemrég leírt bazolaterális PGE 2 -felszabadulás a juxtaglomerularis sejtek reninszekréciójának fokozása révén vesz részt a folyamatban. Újabban kimutatták, hogy a tubulusok falát borító epithelsejtek üregi felszínén egy-egy csilló (cilium) található. Ez alól az MD-sejtek sem kivételek. Valószínû, hogy az MD ciliái, mechanoreceptorként érzékelve a tubularis áramlást, szerepet játszanak a tubuloglomerularis feedback mechanizmus aktivációjában. Ennek bizonyítására jelenleg folynak kísérletek Peti-
a. 238 ROSIVALL LÁSZLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA Peterdi János laboratóriumában a Dél-kaliforniai Egyetemen, ahol a Péterfi és Okkels által 1929-ben végzett kísérleteket ismétlik, csak nem béka izolált glomerulusjuxtaglomerularis apparátusának preparátumán, hanem egérén, és olyan nagyteljesítményû modern képalkotó technikák alkalmazásával, amelyek segítségével nemcsak az afferens arteriola összehúzódását, de az intracellularis kalciumfelszabadulást és a ciliumokat is vizualizálni lehet (15). A világon számos kutatólaboratóriumban foglalkoznak jelenleg is azzal, hogy feltárják, hogy a tubularis folyadékáramlási sebesség, a tubularis ozmolalitás változása, a következményes macula densa sejttérfogat-változás, valamint a macula densa sejtek környékén található tubularis sejtek sejttérfogat- és ionháztartás-változásai hogyan és pontosan milyen jelátviteli úton keresztül befolyásolják a tubuloglomerularis feedback mechanizmust, az afferens arteriola ellenállás-változását és a reninkiáramlást. A JGA-t mint mûködési egységet tágabban is lehet értelmezni. A már részletezett morfológiai jellegzetességeken kívül például Barajas és munkatársai megerôsítették Golgi korai megfigyelését, hogy a distalis tubulus egyik szakasza általában szorosan kapcsolódik az afferens arteriolához (16). Ezen a területen a tubulussejtek kallikreint is tartalmaznak. Az érszûkítô hatású renin-angiotenzin és az értágító kallikrein-kinin rendszerek e közeli térbeli elhelyezkedésének funkcionális jelentôsége lehet. Az afferens arteriola két szakaszának sajátosságai A juxtaglomerularis granularis sejtek az afferens arteriola distalis szakaszán, a simaizomsejteket felváltva csoportosan helyezkednek el. A sejtek száma felnôtt emberben alapállapotban alig néhány (általában 4 6), de ez a renin-angiotenzin rendszer állapotától függôen változik (17, 18). Hosszan tartó szomjazás, nátriumhiányos táplálék vagy a renin-angiotenzin rendszer hatását gátló gyógyszerek [angiotenzinkonvertálóenzim-blokkoló (ACEI), angiotenzin II-receptor-gátló (ARB)] szedésének hatására a simaizomsejtek reningranulumot tartalmazó sejtekké alakulnak. Az átalakulás során a sejtben egyre több reningranulum jelenik meg. Kezdetben a miozinrostok és kötôhelyeik maradékai együtt fordulnak elô a granulumokkal. A teljesen érett granulált sejtekben immunhisztokémiai módszerrel miozint nem tudtunk kimutatni (1, 17, 19, 20). A renintartalmú sejtek száma az egyedfejlôdés során is jelentôsen változik. Születéskor mind emberben, mind kísérleti emlôsállatokban a renintartalmú sejtek száma igen magas. Az afferens arteriola gyakran teljes hosszában reninpozitivitást mutat, amely az idô múltával gyorsan csökken (20). Méréseink szerint az afferens arteriola reninpozitív/miozinnegatív szakaszának hossza különbözô az 2. ábra. Az ábrán az afferens arteriola (AA) és a glomerulus (GL) látható (patkányvese, stimulált renin-angiotenzin rendszer). Ugyanazon nephron vékonymetszetein különbözô immunfestés történt: A. miozin (M), B. renin (R). Jól látható, hogy az arteriola proximális része miozinpozitív (M+), a distalis reninpozitív (R+). Ugyanazon szakasz nem tartalmazza mind a két festéket GL: glomerulus, M : miozinnegatív, R : reninnegatív egyes nephronokban (18). Alapállapotban patkányban ez mintegy 30 50 µm a glomerulustól az áramlással ellentétes irányba mérve. Erôs reninszekréciós stimuláció esetén azonban e szakasz hossza akár 120 140 µm is lehet. Hogy a reninpozitív sejtekben összehúzódni képes rostok találhatók-e, abban a kutatók nem értenek egyet. Kísérleteinkben kimutattuk, hogy a sejtekben a reningranulumok számának növekedésével arányosan csökken a miozinfestôdés, illetve, hogy a teljesen átalakult sejtekben már nem látható miozinpozitivitás (2. ábra). A teljesen érett epithelioid sejtekben már hely sem jut az összehúzódásra képes rostoknak, hiszen a granulumok teljes mértékben kitöltik a sejtplazmát. Jogosnak tûnik ezért a feltételezés, hogy ezek a granulumokkal teli és a simaizomsejtekre jellemzô, szabályos gyûrû alakú formájukat elvesztô sejtek a vascularis ellenállás szabályozásában nem játszhatnak az afferens arteriola miozinpozitív/reninnegatív szakaszával összevethetô mértékû szerepet. Izolált glomerularis-juxtaglomerularis apparátus preparátumon konfokális mikroszkóppal nyomon követve az MD ingerlésekor létrejövô afferens arteriolaris intracellularis kalciumfelszabadulást és a következményes vasoconstrictiót jól megfigyelhetô, hogy az arteriola distalis szakaszán, a glomerulushoz közel nincsen egységes aktiválódás, sejtösszehúzódás. Mind immunfestett szövetpreparátumon, mind a Casellasféle ér preparátumán jól megfigyelhetô a renintartalmú és a simaizom-tartalmú szegmentek szakaszos elhelyezkedése (21). A Casellas-féle juxtamedullaris nephronpreparátumon fénymikroszkóppal vizsgálva korábban gyakran leírtak összehúzódást az afferens arteriola distalis szakaszán is (22). Ezek a vizsgálatok megerôsítik az elképzelést, hogy az intraglomerularis mesangialis sejtek egy körülírt csoportja az ér glomerulusba lépésénél paraarteriolaris/gyûrû alakban elhelyezkedve részt vesz az
2012;16(6) AZ APPARÁTUS, AMELY A VESÉNKET IS IRÁNYÍTJA. 2. RÉSZ 239 3. ábra. Patkány juxtaglomerularis apparátusának elektronmikoroszkópos képe. Az afferens arteriola extraglomerularis mesangialis sejtek felé nézô endotheljének kinagyított részein (a, b, c) meglepô módon a glomerularis kapillárisokra emlékeztetô fenesztráció látszik BC: Bowman-tok, GO: Goormaghtigh-sejtek (extraglomerularis mesangium), GST: glomerularis szár, I: interstitialis tér, MD: macula densa, LAA: afferens arteriola lumene, LEA: efferens arteriola lumene, U: vizeletûr ellenállás változtatásában és így a glomerularis nyomás szabályozásában. A granularis sejtek számos nyúlvánnyal rendelkeznek, és a sejtek, illetve nyúlványaik között gap junctionok találhatók, tehát ugyanolyan módon kapcsolódnak a környezô sejtekhez, mint a simaizomsejtek és Goormaghtigh-sejtek (1, 17). Megfigyeléseink szerint az afferens arteriola distalis szakaszát fenesztrált endothel borítja (23 25) (3. ábra). Ez a fenesztráció formáját és átmérôjét tekintve megfelel a glomerularis kapillárisban találhatónak. Mûködésüket tekintve kimutattuk, hogy a ferritinszemcsék a normális körülményekre jellemzô jelentôs hidrosztatikus nyomásgradiensnek megfelelôen az afferens arteriolából másodperceken belül átjutnak e pórusokon és megjelennek a JGA interstitiumában (26). Ezzel megdôlt az a korábbi nézet, hogy a sem vér-, sem nyirokkapillárisokat nem tartalmazó JGA interstitiuma zárt, lassú folyadékcserélôdésû terület. Az endothelialis fenesztráció szerepet játszik a glomerularis véráramlást szabályozó mechanizmusban (lásd késôbb). Befolyásolja a reninszekréció folyamatát is, hiszen közvetlen összeköttetést biztosít a granulált sejtek és a plazma között. Az extraglomerularis mesangialis sejtek az afferens és az efferens arteriola és a macula densa közötti területen találhatók. Jellemzô rájuk a rendkívül kiterjedt nyúlványrendszer, amelynek következtében a sejtek igen nagy felülettel rendelkeznek (27). A nyúlványok és a sejtek között igen gyakoriak a gap junctionok. A sejtekrôl az elhelyezkedésük miatt feltételezik, hogy részei a tubuloglomerularis feedback mechanizmusnak, és részt vesznek a macula densától az effektorsejtekig (afferens arteriola simaizomrétege) történô jeltovábbításban. A JGA beidegzését kiterjedten tanulmányozták (28, 29). Az arteriolákat a terminális idegvégzôdések sûrû hálója veszi körül. Különösen érvényes ez az afferens arteriolára, ahol a szimpatikus rostok közismerten szerepet játszanak a granularis sejtek reninszekréciójának szabályozásában. A macula densa sejtek többsége nem kerül kapcsolatba idegvégzôdéssel, továbbá a Goormaghtigh-sejtek területén idegvégzôdést egyáltalán nem mutattak ki (1). Az afferens arteriola tehát nem egységes szerkezetû ér. Amíg a proximális szakasza gyûrû alakú miozintartalmú sejteket tartalmaz, amelyet zárt rétegben fenesztrációt nem tartalmazó endothelsejtek borítanak, addig a distalis szakaszon változó hosszúságban miozint nem tartalmazó reninpozitív (granuláris) sejtek találhatók, amelyeket fenesztrált (permeábilis) endothelium fed (4. ábra). A glomerulus és felépítésének újabban felismert sajátosságai A glomerulus specializálódott, mesangiumhoz kötött kapillárisgomolyag, amelyet a tubulus vak tasak formában teljesen körülvesz (3, 4, 30). A vak tasaknak a kapillárisokat fedô epithelialis sejtekbôl álló rétege, a Bowman-tok visceralis lemeze. Ez a lemez az afferens arteriola érgomolyag átmenetnél visszahajlik, és úgynevezett parietalis lemezt képezve befedi a glomerulust, majd a proximális tubulusban folytatódik. A parietalis és a visceralis lemez között található a vizeletûr. A gyakorlatilag gömb alakú glomerulus átmérôje emberben körülbelül 200 µm. Az afferens arteriola az úgynevezett vascularis pólusnál éri el a glomerulust, amelyen belül 5 7 alapágra oszlik. Ezek az ágak lebenykét alkotva futnak a glomerulus vizeletpólusa felé. A vizeletpólusnál az efferens kapillárisok (egy vagy kettô) visszafordulva egyesülnek és végül egyetlen efferens arteriolát képezve elhagyják a glomerulust. Feltûnô, hogy amíg az afferens arteriola glomerulushoz közeli, illetve glomeruluson belüli szakaszán alig, vagy egyáltalán nem látható miozinpozitivitás, addig a kimenô efferens arteriola fala vastag és erôs miozinfestôdést mutat. Ennek a már korábban is megfigyelt szinte gyûrû-, párna -szerû képletnek a hemodinamikai szabályozásban betöltött szerepe még ma sem tisztázott (31). Az érlebenykéken belül, illetve között számos anastomosis található. A lebenykék vázát a mesangium adja, amely a bejövô afferens és a kimenô efferens arteriola között futva (glomerulusszár) elhagyja a glomerulust és a juxtaglomerularis apparátus extraglomerularis mesangiumát képezi.
240 ROSIVALL LÁSZLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 4. ábra. Az afferens arteriola sematikus képe. Amíg a proximális szakaszt simaizomsejtek és nem fenesztrált endothel jellemzi, addig a distalis szakasz miozint nem tartalmazó granuláris, azaz renintartalmú sejtekbôl áll, amelyet permeábilis, azaz fenesztrált endothelium (nyilak) borít. Az ér üregében lévô vízszintes nyíl a két szakasz változó határvonalát (arányát) jelzi. A fekete szemcsék a ferritinmolekulák megoszlását mutatják. Az eltérô felépítettségû érszakaszok mûködése is különbözik A kapillárisokat bazális membrán veszi körül, kivéve ott, ahol a mesangium érintkezik a kapillárissal. Ez a legtöbbször az endothelsejt magjánál lévô részen történik. A mesangialis sejtek szabálytalan formájú, nyúlványszerû részeken kontraktilis elemeket tartalmazó, phagocytosisra és pycnocytosisra képes sejtek. A mesangialis sejtek között mesangialis mátrix található, amely sok fibronektint és kevesebb laminint tartalmaz (3). A mesangium nephritisekben betöltött patogenetikai szerepét régóta vizsgálják. Ennek részeként kimutatták, hogy a mesangialis sejtek felveszik a keringésbe került nyomjelzô dózisú ferritinpartikulumokat, és sejtrôl sejtre adogatva eljuttatják az extraglomerularis mesangium területére (32, 33). E vizsgálatokban felvetették egy elektronmikroszkóppal azonosított mesangialis csatornarendszer létezését, amely az ellenanyagok (IgG, IgA) mozgásteréül is szolgálna. E krónikus vizsgálatokban a ferritin kijutása a glomerulusból az extraglomerularis térbe igen hosszú ideig tartott. Az extraglomerularis maximális ferritinkoncentráció patkányban a beadást követô 14. napon, míg egérben a 3. napon volt megfigyelhetô. Saját vizsgálatainkban a nyomjelzô dózisú ferritint a folyadékáramlás kimutatására használtuk. Megfigyeltük, hogy a ferritinrészecskék a veseerek feletti aortába történô beadás után 15 perc múlva leölt állatokban már megtalálhatók az extraglomerularis mesangium interstitiumában. A szemcsék megjelenésének, illetve elhelyezkedésének mintázatából és abszolút számából arra következtettünk, hogy a glomerulusból a mesangialis fán keresztül jelentôs mennyiségû folyadékáramlás történik (26). Az epithelsejtek az elhelyezkedéstôl függôen jellegzetes morfológiai sajátosságokkal rendelkeznek. A visceralis podocyták amelyek az utóbbi évek egyik leginkább kutatott vesesejtjei mag körüli része benyúlik a vizeletûrbe, míg a sejt hosszú nyúlványai körülölelik a kapillárisokat. Az elsôdleges nyúlványok másodlagos nyúlványokat bocsátanak ki (lábnyúlvány), amelyek a kapilláris hosszanti tengelye irányában rendezôdnek és interdigitalizálódnak. A köztük levô rést, amelynek hossza 300 500 nm, szélessége 20 30 nm, filtrációs résnek nevezzük. Ezek a rések körülbelül 4 nm vastag diaphragmával zártak. A diaphragma kétoldalról a lábnyúlványtól indul ki és középen megvastagodás formájában találkozik, mintegy cipzár benyomását keltve (4, 30). E terület mûködésének szabályozására vonatkozó ismeretek az utóbbi években robbanásszerûen növekedtek (34 37). A podocyták vizeletûr felé nézô felszínét, mintegy 15 80 nm vastagságban, vastag glikokalix fedi, amelyben sziálsavcsoportokat sikerült kimutatni. A bevonat a diaphragma felett is megtalálható. Feltételezhetô, hogy a glomerularis szûrôfunkció szabályozásában az eddigi elképzeléseinkhez képest sokkal nagyobb a jelentôsége. E réteg jelentôs Na-kötô képessége és változó fizikokémiai sajátossága következtében számos kutató figyelmének középpontjába került. Lehetséges, hogy a magassó-diéta vérnyomást növelô és vesét károsító hatásának is ez az egyik támadáspontja. A megfigyelés új hypertoniamechanizmus lehetôségét is felveti (38). A podocyták igen fejlett Golgiapparátust, sima és durva felszínû endoplazmatikus reticulumot, sok lysosomát és mitochondriumot tartalmaznak
2012;16(6) AZ APPARÁTUS, AMELY A VESÉNKET IS IRÁNYÍTJA. 2. RÉSZ 241 (30, 39, 40). A legújabban a podocyták által lezárt, elkülönült teret, annak szabályozását, sôt a visceralis podocyták in vivo mobilitását is sikerült vizualizálniuk a kutatóknak (41, 42). Saját morfológiai eredményeinkbôl kitûnik, hogy a Bowman-tok parietalis lemeze azon a területen, ahol az afferens arteriola reningranulált sejtjeit fedi, úgy viselkedik, mint a visceralis lemez, azaz a lemezt fedô epithelsejtek, ahelyett, hogy szorosan zárt lapos réteget képeznének, lábnyúlványokat és filtrációs réseket mutatnak. Meglepô megfigyelésünk az is, hogy a vizeletûr rendszeresen betüremkedik az extraglomerularis mesangiumba. Ilyenkor a vizeletûr és az extraglomerularis mesangialis sejtek között ugyancsak lábnyúlványokat és filtrációs réseket találunk, jelezve, hogy ha a két tér között nyomáskülönbség áll fenn, akkor folyadékáramlásra kerülhet sor (2, 18 20, 23, 24, 26). A juxtaglomerularis apparátus interstitialis terében uralkodó hidrosztatikus nyomást nem ismerjük, de feltételezhetjük, hogy közel áll a veseszövet állományában mért 5-6 Hgmm-es nyomáshoz. Ezzel szemben a vizeletûrben jelentôs, mintegy 20 Hgmm-es nyomás uralkodik. Ehhez még hozzájárul az interstitium és a vizeletûr kolloidkoncentrációjának különbségébôl (körülbelül 18 Hgmm és 8 Hgmm) fakadó szívóerô (körülbelül 10 Hgmm) is (43). Ezért joggal feltételezhetjük, hogy glomerulusból a JGA interstitiumába nemcsak a mesangialis fán keresztül, de a vizeletûrbôl is kerül folyadék. Utószó A tisztelt olvasóban, ha sikerült átrágnia magát e rövid összefoglalón, bizonyára felmerül majd a kérdés, hogy vajon ez a sok részlet mire való, elôrébb megy-e ez által a világ vagy a betegek sorsa, illetve a betegségek megelôzése. Tévedés, hogy sok részletrôl lenne szó, hiszen kézikönyvnyi ismeret esett itt a tömörítés áldozatául. A sok-sok tudományos laboratórium megannyi eredményébôl csak néhány részlet került ismertetésre. Ráadásul a tudományos kutatás, legalábbis az alapkutatás, nem úgy mûködik, mint ahogy azt a klinikai vizsgálatokban megszoktuk, hiszen nem célzott gyakorlati kérdésekre próbál válaszolni. Ehelyett a szinte végtelen számú és gyakran aprónak, vagy akár még jelentéktelennek is tûnô részletet tanulmányozva próbálja feltárni a normális vagy a beteg szervezet mûködésének szabályait a szerv, a sejt, illetve ma már a molekulák szintjén, sôt az új nanokorszakban még ennél is mélyebbre ásva. Mi végeláthatatlan puzzle-on dolgozunk! A megismert egyes apró részletek sokszor csak évek, évtizedek után állnak össze egységes képpé, amely azután új klinikai, gyakorlati, hasznos eljárások alapjául szolgálhatnak. Ennek megvalósulásáig is azt ajánlom és javaslom a gyakorló orvos kollégáknak, hogy ne fosszák meg magukat az izgalmas elméleti kutatásoknak legalább az olvasásától, ha már nincsen olyan szerencséjük, hogy ezen élvezetes kihívásnak közvetlen részesei lehessenek. IRODALOM 1. Taugner R, Hackenthal E (eds.). Morphology of the juxtaglomerular apparatus. In: The juxtaglomerular apparatus: structure and function. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 1989. p. 5-41. 2. Rosivall L. Juxtaglomerularis apparatus: morphological and functional correlations. Nephrology, hypertension, dialysis, transplantation. In: Andreoli TE, Ritz E, Rosivall L, Hungarian Kidney Foundation (szerk.). Budapest, második, átdolgozott kiadás, 2006. pp. 45-54. 3. Hebert SC, Reilly RF, Kriz W. Structural-functional relationships in the kidney. In: Schrier RW (ed.). Diseases of the kidney and urinary tract. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2001. pp. 3-59. 4. Schnerman J, Briggs J. Function of the juxtaglomerular apparatus: Local control of glomerular hemodynamics. In: Seldin DW, Giebisch G (eds.). The Kidney. New York: Raven Press; 1985. pp. 669-97. 5. Bell PD, Lapointe JY, Peti-Peterdi J. Macula densa cell signaling. Annu Rev Physiol 2003;65:481-500. 6. Komlosi P, Bell PD, Zhang ZR. Tubuloglomerular feedback mechanisms in nephron segments beyond the macula densa. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009;18(1):57-62. 7. Peti-Peterdi J, Harris RC. Macula densa sensing and signaling mechanisms of renin release. J Am Soc Nephrol 2010;21(7):1093-6. 8. Kovacs G, Komlosi P, Fuson A, Peti-Peterdi J, Rosivall L, Bell PD. Neuronal nitric oxide synthase: its role and regulation in macula densa cells. J Am Soc Nephrol 2003;14 (10):2 475-83 9. Komlosi P, Frische S, Fuson AL, et al. Characterization of basolateral chloride/bicarbonate exchange in macula densa cells. Am J Physiol Renal Physiol 2005;288(2):F380-6. 10. Navar LG, Rosivall L. Contribution of the renin-angiotensin system to the control of intrarenal hemodynamics. Kidney Int 1984;25(6):857-68. 11. Osswald H, Hermes HH, Nabakowski G. Role of adenosine in signal transmission of tubuloglomerular feedback. Kidney Int Suppl 1982;12:S136-S142. 12. Brown R, Ollerstam A, Johansson B, et al. Abolished tubuloglomerular feedback and increased plasma renin in adenosine A1 receptor-deficient mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001;281:R1362-R1367. 13. Lai EY, Patzak A, Steege A, et al. Contribution of adenosine receptors in the control of arteriolar tone and adenosine-angiotensin II interaction. Kidney Int 2006;70:690-8. 14. Carlstrom M, Wilcox CS, Welch WJ. Adenosine A(2A) receptor activation attenuates tubuloglomerular feedback responses by stimulation of endothelial nitric oxide synthase. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 300:F457-F464. 15. Sipos A, Vargas S, Peti-Peterdi J. Direct demonstration of tubular fluid flow sensing by macula densa cells. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 299:F1087-93. 16. Barajas L. The juxtaglomerular apparatus: anatomical considerations in feedback control of glomerular filtration rate. Fed Proc 1981;40:78-86. 17. Taugner R, Rosivall L, Bührle CP, Gröschel-Steward U. Myosin content and vasoconstrictive ability of the proximal and distal (renin positive) segments of the preglomerular arteriole. Cell Tissue Res 1987; 248(3):579-88. 18. Rosivall L. Morphology and function of the distal part of the afferent arteriole. Kidney Int 1990;38(Suppl 30):S10-S15. 19. Rosivall L, Rázga Zs, Mirzahosseini S, Tornóci L. Endothelial permeability of the afferent arteriole and its changes as the results of alteration in the activity of renin - angiotenzin system. J Am Soc Nephrol 1999;10(Suppl 11):172-7. 20. Rosivall L, Peti-Peterdi J, Rázga Zs, Fintha A, Bodor Cs, Hosseini MS. Reninangiotensin system affects endothelial morphology and permeability of renal afferent arteriole. Acta Physiologica Hungarica 2007;94(1-2, Guest editor Rosivall L):7-17. 21. Casellas D. Methods for imaging Renin-synthesizing, storing, and secreting cells. Int J Hypertens 2010;(PMC)pii:298747. 22. Casellas D, Moore LC. The juxtamedullary nephron preparation. Methods Mol Med 2003;86:413-27. 23. Rosivall L, Taugner R. The morphological basis of fluid balance in the interstitium of the juxtaglomerular apparatus. Cell Tissue Res 1986;243(3):525-33. 24. Rosivall L, Rázga Zs, Ormos J. Morphological characterization of human juxtaglomerular apparatus. Kidney Int 1991;32:S9-S12. 25. Rosivall L, MirzaHosseini S, Toma I, Sípos A, Peti-Peterdi J. Fluid flow in the juxtaglomerular interstitium visualized in vivo. AJP Renal Physiology 2006;291:F1241-7.
242 ROSIVALL LÁSZLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 26. Rosivall L, Taugner R. Fluid balance in the interstitium of the Goomarghtigh cell field. Juxtaglomerular apparatus and tubuloglomerular feedback mechanism. In: Persson AEG, Boberg U (eds.). Fernström Foundation Series. Amsterdam: Elsevier Science Publisher; 1988. vol. 11. pp. 39-50. 27. Spanidis A, Wunsch H, Kaissling B, Kriz W. Three-dimensional shape of a Goormaghtigh cell and its contact with a granular cell in the rabbit kidney. Anat Embryol (Berl) 1982;165(2):239-52. 28. Pupilli C, Gomez RA, Tuttle JB, Peach MJ, Carey RM. Spatial association of renin-containing cells and nerve fibers in developing rat kidney. Pediatr Nephrol 1991;(6):690-5. 29. Liu L, Barajas L. The rat renal nerves during development. Anatomy and Embryology 1993;188(4):345-61. 30. Rosivall LA. A glomerulusok morfológiája. Nephrologia, elmélet és klinikum, dialízis, transzplantáció. In: Rosivall L, Kiss I (szerk.). Budapest: Medintel Kiadó; 2003. pp. 12-8. 31. Rosivall L, Casellas D. A vese vérellátása. Nephrologia, elmélet és klinikum, dialízis, transzplantáció. In: Rosivall L, Kiss I (szerk.). Budapest: Medintel Kiadó; 2003. pp. 5-11. 32. Makino H, Hironaka K, Shikata K, et al. Mesangial matrices act as mesangial channels to the juxtaglomerular zone. Nephron 1994;66:181-8. 33. Lee S, Vernier RL. Immunoelectron microscopy of the glomerular mesangial uptake and transport of aggregated human albumin in the mouse. Lab Invest 1988;42:44-8. 34. Welsh GI, Saleem MA. Nephrin-signature molecule of the glomerular podocyte? J Pathol 2010;220(3):328-37. 35. Relle M, Cash H, Brochhausen C, et al. New perspectives on the renal slit diaphragm protein podocin. Mod Pathol 2011;24(8):1101-10. 36. Babayeva S, Zilber Y, Torban E. Planar cell polarity pathway regulates actin rearrangement, cell shape, motility, and nephrin distribution in podocytes. Am J Physiol Renal Physiol 2011;300(2):F549-60. 37. Kim EY, Suh JM, Chiu YH, Dryer SE. Regulation of podocyte BK(Ca) channels by synaptopodin, Rho, and actin microfilaments. Am J Physiol Renal Physiol 2010;299(3):F594-604. 38. Oberleithner H, Peters W, Kusche-Vihrog K, et al. Salt overload damages the glycocalyx sodium barrier of vascular endothelium. Pflugers Arch 2011 Jul 28. [Epub ahead of print] 39. Jeansson M, Haraldsson B. Morphological and functional evidence for an important role of the endothelial cell glycocalyx in the glomerular barrier. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290: F111-F116. 40. Singh A, Satchell SC, Neal CR, McKenzie EA, Tooke JE, Mathieson PW. Glomerular endothelial glycocalyx constitutes a barrier to protein permeability. J Am Soc Nephrol 2007;18:2885-93. 41. Neal CR, Crook H, Bell E, Harper SJ, Bates DO. Three-dimensional reconstruction of glomeruli by electron microscopy reveals a distinct restrictive urinary subpodocyte space. J Am Soc Nephrol 2005;16:1223-35. 42. Salmon AH, Toma I, Sipos A, et al. Evidence for restriction of fluid and solute movement across the glomerular capillary wall by the subpodocyte space. Am J Physiol Renal Physiol 2007;293(6):F1777-86. 43. Navar LG, Evan AP, Rosivall L. Microcirculation of the kidneys. Physiology and pharmacology of microcirculation. In: Mortillaro NA. New York: Academic Press; 1983. vol. 1. pp. 394-488.