!HU000007498T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 712982 (22) A bejelentés napja: 2003. 03. 27. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030712982 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1489078 A1 2003. 10. 09. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1489078 B1 2010. 01. 06. (51) Int. Cl.: C07D 307/85 (2006.01) A61K 31/343 (2006.01) A61K 31/443 (2006.01) A61K 31/4525 (2006.01) A61K 31/4545 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61P 7/02 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 03082847 PCT/JP 03/003807 (30) Elsõbbségi adatok: 2002091686 2002. 03. 28. JP 2002376158 2002. 12. 26. JP (72) Feltalálók: KAWAGUCHI, Takayuki, Toshima-ku, Tokyo 170-0004 (JP); AKATSUKA, Hidenori, Toda-shi, Saitama 335-0021 (JP); IIJIMA, Toru, Toda-shi, Saitama 335-0016 (JP); TSUBOI, Yasunori, Kawaguchi-shi, Saitama 332-0022 (JP); MITSUI, Takashi, Nishitokyo-shi, Tokyo 188-0013 (JP); MURAKAMI, Jun, Saitama-shi, Saitama 336-0003 (JP) (73) Jogosult: Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Chuoku, Osaka-shi, Osaka 541-8505 (JP) (74) Képviselõ: dr. Gyõrffy Béla, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) Benzo-furán-származék HU 007 498 T2 A leírás terjedelme 150 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
Mûszaki terület A találmány tárgya benzo-furán-származék vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amely alkalmas gyógyszerként, különösen aktivált X véralvadási faktor inhibitorként történõ alkalmazásra. A találmány háttere A legutóbbi években az életvitel nyugatosodása és az elöregedés következtében a tromboembolikus betegségek, mint amilyen a szívinfarktus, agyi infarktus és perifériás-artériás trombózis, száma évrõl évre növekedik, és ezek kezelésének a társadalmi fontossága egyre csak növekszik. A tromboembolikus betegségek terápiái közül az antikoaguláns terápia, valamint a fibrinolitikus terápia és a vérlemezke elleni terápia alkotja az orvosi terápiát a trombózis kezelése és megelõzése terén (Sogorinsho 41: 2141 2145, 1989). Különösen a krónikus beadás fenntarthatóságának biztonsága és a megbízható és megfelelõ antikoaguláns aktivitás kifejezõdése esszenciális a trombózis megelõzésére. Egy kumarinszármazékot, különösen a kálium-varfarint, gyakran alkalmazták az egész világon, mint az egyetlen orálisan elérhetõ antikoagulánst. Azonban a hatásmechanizmusból eredõ jellemzõk miatt a hatás megjelöléséig hosszú idõ szükséges, és nagyon hosszú a féléletideje a vérben, de a gyógyszerhatásosság megjelenéséhez szükséges koncentrációtartomány viszonylag szûk, és a különbözõ egyedek esetén szignifikáns különbségeket mutat a hatásos dózis tekintetében. Ezen okokból kifolyólag nehezen szabályozható az antikoaguláns képesség (Journal Clinical Farmacology, 1992, 32. évf., 196 209. old.; NEW ENGLAND JOURNAL MEDICIN, 1991, 324. évf., 26. sz., 1865 1875. old.). Továbbá lehetnek hátrányos gyógyszerreakciók, mint például vérzés kockázata, szédülés, hányás, hasmenés, hajhullás stb., és ezért ezeknek a klinikai alkalmazása nagyon nehéz, és nagyon szükséges lenne olyan antikoagulánsoknak a kifejlesztése, amelyek alkalmasak és könnyen kezelhetõek. Továbbá a véralvadási képesség növekedése az egyik szignifikáns kiváltó ok a következõk esetében: instabil angina, agyi infarktus, agyembólia, szívinfarktus, tüdõinfarktus, tüdõembólia, Buerger-kór, mélyvénás trombózis, szétszórt éren belüli alvadás, mesterséges szívbillentyû-kimozdítást követõ trombózis, vérkeringés újraindítását követõ elzáródás és testen kívüli vérkeringés alatti trombózis stb. Ezért szükséges lenne egy olyan különbözõ antikoaguláns, amely jó dózis-választ és kisebb vérzési kockázatot mutat kevesebb mellékhatással, és amely elégséges hatást tud kiváltani orális beadást követõen (Trombosis Research, 1992, 68. évf., 507 512. old.). A Trombin nemcsak a fibrinogén fibrinné történõ átalakításában vesz részt, amely a koagulációs kaszkád utolsó lépése, hanem a vérlemezkék aktiválásában és aggregálásában is (Matsuo, O., t¹pa és Pro-UK, Gakusaikikaku, 1986, 5 40. old.), és ennek az inhibitora már régóta a kutatás központjában áll az antikoagulánsok területén, mint új gyógyszer-kifejlesztési célpont. Azonban egy trombin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 inhibitor alacsony biológiai elérhetõséget mutat orális beadást követõen, és hátrányai vannak a biztonság tekintetében is, mint például gyakori vérzés, mint az egyik mellékhatás (Biomedica Biochimica Acta, 1985, 44. évf., 1201 1210. old.), és még nincs a piacon trombin inhibitor egyelõre, amely beadható orálisan. Az aktivált X véralvadási faktor egy kulcsenzim a külsõ és belsõ koagulációs kaszkád reakció közös útvonalában. Az Xa faktor a trombin elõtt található a koagulációs kaszkádban. Ezért az Xa faktor gyártása egy hatásosabb és specifikusabb koagulációs rendszer gátlási mód a trombin gátlásához képest (Trombosis Research, 1980, 19. évf., 339 349. old.). Tehát az aktivált X véralvadási faktor inhibitorai közül egy anyag, amely az Xa véralvadási faktort gátolja, és különbözõ enzimszelektivitást és nagy biológiai elérhetõséget mutat, várhatóan szabályozni tudja ezt az antikoaguláns aktivitást hosszú ideig, és jobb terápiás hatást fejthet ki az orális beadást követõen a jelenleg létezõ antikoagulánsokhoz képest. Ennek megfelelõen különösen elõnyösen lenne az aktivált X véralvadási faktor (FXa inhibitor) új, orálisan beadható inhibitorának a kifejlesztése. Az aktivált X véralvadási faktorra gátló hatást mutató ismert vegyületek példái közé tartoznak a tiobenzamidvegyületek, amelyek alkalmasak trombózis megelõzésére vagy kezelésére (WO99/42439 sz. nemzetközi közzétételi irat). A következõ benzo-furán-vegyületek szintén ismertek (Indian Journal Hetero Cyclic Chemistry, 1994, 3. évf., 3247 3252. old.), azonban az említett irodalom nem tesz említést ezen vegyületeknek az aktivált X véralvadási faktorra mutatott inhibitor aktivitásáról. A következõ képletû kondenzált biciklusos amidvegyületek: amelyek aktivált limfociták növekedését gátló aktivitást mutatnak, és amelyek alkalmasak gyógyszerként autoimmun betegségek megelõzésére vagy kezelésére, szintén ismertek (WO02/12189 sz. nemzetközi közzétételi irat). A WO02/12189 nem tesz említést az aktivált X véralvadási faktor gátló hatásról. A közzétételi iratban ismertetnek piridin és furán kondenzált gyûrûs ve-,,. 2
gyületeket, amely gyûrûhöz egy amid- és egy karbamoilcsoport van szubsztituálva; azonban a vegyületek mindegyikében benzolgyûrû van a karbamoilcsoport nitrogénatomján, amely benzolgyûrû X¹szel és Y¹nal egyidejûleg van szubsztituálva. A találmány ismertetése A találmány tárgya új benzo-furán-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelynek kitûnõ gátló hatása van az aktivált X véralvadási faktorra. A jelen feltalálók intenzív vizsgálat után azt találták, hogy az alábbi képletû benzo-furán-származéknak kitûnõ gátló hatása van az aktivált X véralvadási faktorra, és ezzel létrehozták a jelen találmányt. Tehát a jelen találmány a következõ: (i) [1] képletû benzo-furán-származék: [1] ahol x jelentése N vagy CH képletû csoport; Y jelentése adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált aminocsoport: (1) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (2) C 1 6 alkilcsoport, és (3) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, C 3 6 cikloalkilcsoport, amely adott esetben a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoportok közül választott csoporttal van szubsztituálva: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) C 3 6 cikloalkilcsoport, (3) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (4) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált 1,3-dioxanilcsoport, (5) C 1 6 alkilcsoport, amely a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal van szubsztituálva: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkanoilcsoport, (c) C 1 6 alkanoilcsoport, amely C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal van szubsztituálva, és (d) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (6) cianocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (7) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (8) karboxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (9) adott esetben C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (10) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (11) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (12) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport,, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (13) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (14) C 1 6 alkanoilcsoport, (15) pirimidinilcsoport, (16) morfolinilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (17) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (18) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, (19) arilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (20) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (21) C 1 6 alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (22) hidroxilcsoporttal szubsztituált arilcsoport, és (23) hidroxi-c 1 6 alkanoil-csoport, a következõ képletek közül választott képletû csoport: és, amely adott esetben oxocsoporttal és adott esetben a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált C 1 6 alkilcsoporttal van szubsztituálva: (1) oxo-pirrolidinil-csoport, és (2) oxo-morfolinil-csoport, és (3) aminocsoport, amely adott esetben a következõk közül választott csoporttal van szubsztituálva: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport, vagy telített 4 7 tagú heterociklusos csoport, amely 1 4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül nitrogénatom, oxigénatom és kénatom alkotta csoportból vannak kiválasztva, és amely adott esetben a következõk közül választott csoporttal van szubsztituálva: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (3) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (4) piperidilcsoport, (5) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (6) a következõk közül választott telítetlen heterociklusos csoport: piridilcsoport, pirimidinilcsoport, 4,5-dihidroxazolilcsoport és tiazolilcsoport, (7) C 1 6 alkanoilcsoport, (8) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (9) piridilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (10) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (11) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (12) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (13) oxocsoport; A jelentése egyes kötés, C 1 6 szénlánc, amely adott esetben kettõs kötést tartalmaz a láncon belül vagy a vég(ek)en, vagy oxigénatom; 3
R 1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, C 1 6 alkilcsoport, C 1 6 alkoxicsoport, cianocsoport vagy adott esetben C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; a következõ képletû B gyûrû: egy benzolgyûrû, amely adott esetben egymástól függetlenül a következõk közül választott csoporttal van szubsztituálva: halogénatom, C 1 6 alkilcsoport, amely adott esetben a következõk közül kiválasztott csoporttal van szubsztituálva: (1) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (2) karboxilcsoport, (3) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) C 1 6 alkoxicsoport, (4) morfolinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (5) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (7) hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, és (8) hidroxilcsoport, hidroxilcsoport, adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport: (1) karboxilcsoport, (2) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (3) C 1 6 alkoxicsoport, (4) hidroxilcsoport, (5) adott esetben (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-oxi-csoport, (6) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport, (7) morfolinilcsoporttal, piperidilcsoporttal vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (8) hidroxi-piperidil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (9) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (10) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (11) C 1 6 alkil-piperazinil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (12) aminocsoport, amely adott esetben a következõkkel van szubsztituálva: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport, (13) a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkil-csoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) di(c 1 6 alkil aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (14) a következõ képletû csoport: O NH C(=NH)NH 2, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 adott esetben arilcsoporttal szubsztituált telített heterociklusos csoporttal szubsztituált oxicsoport, a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbonilcsoport: (1) C 1 6 alkoxicsoport, (2) hidroxilcsoport, (3) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxicsoport, (c) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkil-csoport, (d) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (e) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (f) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (g) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (4) morfolinilcsoport, pirrolidinilcsoport, piperidilcsoport vagy tiomorfolinilcsoport, (5) hidroxi-piperidil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (7) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, és (8) C 1 6 alkil-piperazinil-csoport, adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált aminocsoport: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkil-csoport, (3) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (4) C 1 6 alkanoilcsoport, (5) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkanoil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkanoil-csoport, (7) C 1 6 alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (8) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport és (b) C 1 6 alkanoilcsoport, (9) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (10) arilcsoporttal szubsztituált (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (11) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, (12) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, és (13) morfolinilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilszulfonil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, 4,5-dihidroxazolilcsoport vagy a következõ képletû csoport: és R 3 jelentése hidrogénatom vagy C 1 6 alkilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója. (ii) Az (i) szerinti vegyület, ahol B jelentése nemszubsztituált benzolgyûrû; és Y jelentése telített heterociklusos csoport, amely adott esetben a következõk közül választott csoporttal van szubsztituálva: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, ; 4
(3) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (4) piperidilcsoport, (5) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (6) a következõk közül választott nem telített heterociklusos csoport: piridilcsoport, pirimidinilcsoport, 4,5-dihidroxazolilcsoport és tiazolilcsoport, (7) C 1 6 alkanoilcsoport, (8) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (9) piridilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (10) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (11) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (12) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (13) oxocsoport. (iii) Az (i) szerinti vegyület, ahol B jelentése nemszubsztituált benzolgyûrû; és Y jelentése adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált aminocsoport: (1) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (2) C 1 6 alkilcsoport, és (3) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport. (iv) Az (i) szerinti vegyület, ahol B jelentése nemszubsztituált benzolgyûrû; és Y jelentése adott esetben a következõkkel szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport: A) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) C 3 6 cikloalkilcsoport, (3) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (4) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált 1,3-dioxanilcsoport, (5) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkanoilcsoport, (c) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, és (d) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (6) cianocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (7) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (8) karboxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (9) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (10) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (11) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (12) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (13) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (14) C 1 6 alkanoilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (15) pirimidinilcsoport, (16) morfolinilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (17) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (18) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, (19) arilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (20) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (21) C 1 6 alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (22) hidroxilcsoporttal szubsztituált arilcsoport, és (23) hidroxi-c 1 6 alkanoil-csoport, B) a következõ képletek közül választott képletû csoport: és, amely adott esetben oxocsoporttal van szubsztituálva, vagy C) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (1) oxo-pirrolidinil-csoport, (2) oxo-morfolinil-csoport, és (3) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport. (v) Az (i) szerinti vegyület, ahol a B gyûrû a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált benzolgyûrû: (1) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (2) karboxilcsoport, (3) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) C 1 6 alkoxicsoport, (4) morfolinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (5) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (7) piperidilcsoporttal szubsztituált hidroxilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, és (8) hidroxilcsoport; és Y jelentése adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált telített heterociklusos csoport: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (3) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (4) piperidilcsoport, (5) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, 5
(6) piridilcsoport, pirimidinilcsoport, 4,5-dihidroxazolilcsoport és tiazolilcsoport közül választott telítetlen heterociklusos csoport, (7) C 1 6 alkanoilcsoport, (8) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (9) piridilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (10) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (11) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (12) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (13) oxocsoport. (vi) Az (i) szerinti vegyület, ahol B gyûrû jelentése a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált benzolgyûrû: (1) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (2) karboxilcsoport, (3) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) C 1 6 alkoxicsoport, (4) morfolinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (5) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (7) hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoporttal szubsztituált karbonil, és (8) hidroxilcsoport; és Y jelentése adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált aminocsoport, (1) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (2) C 1 6 alkilcsoport, és (3) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport. (vii) Az (i) szerinti vegyület, ahol B gyûrû a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált benzolgyûrû: (1) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (2) karboxilcsoport, (3) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) C 1 6 alkoxicsoport, (4) morfolinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (5) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (7) piperidilcsoporttal szubsztituált hidroxilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, és (8) hidroxilcsoport; és Y jelentése adott esetben a következõkkel szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 A) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) C 3 6 cikloalkilcsoport, (3) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (4) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált 1,3-dioxanilcsoport, (5) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkanoilcsoport, (c) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, és (d) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (6) cianocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (7) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (8) karboxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (9) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (10) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (11) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (12) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (13) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (14) C 1 6 alkanoilcsoport, (15) pirimidinilcsoport, (16) morfolinilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (17) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (18) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, (19) arilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (20) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (21) C 1 6 alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (22) hidroxilcsoporttal szubsztituált arilcsoport, és (23) hidroxi-c 1 6 alkanoil-csoport, B) a következõ képletek közül választott képletû csoport: és, amely adott esetben oxocsoporttal van szubsztituálva, vagy C) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (1) oxo-pirrolidinil-csoport, (2) oxo-morfolinil-csoport, és (3) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport. 6
(viii) Az (i) szerinti vegyület, ahol B gyûrû jelentése a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált benzolgyûrû: (1) karboxilcsoport, (2) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (3) C 1 6 alkoxicsoport, (4) hidroxilcsoport, (5) adott esetben (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-oxi-csoport, (6) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport, (7) morfolinilcsoporttal, piperidilcsoporttal vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (8) hidroxi-piperidil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (9) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (10) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (11) C 1 6 alkil-piperazinil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (12) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport, (13) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (14) a következõ képletû csoport: O NH C(=NH)NH 2 ;és Y jelentése adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált telített heterociklusos csoport: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport (3) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (4) piperidilcsoport, (5) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (6) a következõk közül választott telítetlen heterociklusos csoport: piridilcsoport, pirimidinilcsoport, 4,5-dihidroxazolilcsoport és tiazolilcsoport, (7) C 1 6 alkanoilcsoport, (8) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (9) piridilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (10) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (11) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (12) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (13) oxocsoport. (ix) Az (i) szerinti vegyület, ahol B gyûrû jelentése a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált benzolgyûrû: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (1) karboxilcsoport, (2) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (3) C 1 6 alkoxicsoport, (4) hidroxilcsoport, (5) adott esetben (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-oxi-csoport, (6) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport, (7) morfolinilcsoporttal, piperidilcsoporttal vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (8) hidroxi-piperidil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (9) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (10) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (11) C 1 6 alkil-piperazinil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (12) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) a C 1 6 alkilcsoport, (b) a (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (c) a C 1 6 alkanoilcsoport, (13) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (14) a következõ képletû csoport: O NH C(=NH)NH 2 ;és Y jelentése adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált aminocsoport: (1) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (2) C 1 6 alkilcsoport, és (3) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport. (x) Az (i) szerinti vegyület, ahol B gyûrû jelentése a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált benzolgyûrû: (1) karboxilcsoport, (2) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (3) C 1 6 alkoxicsoport, (4) hidroxilcsoport, (5) adott esetben (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-oxi-csoport, (6) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport, (7) morfolinilcsoporttal, piperidilcsoporttal vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (8) hidroxi-piperidil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (9) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (10) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (11) C 1 6 alkil-piperazinil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (12) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 al- 7
koxi)-karbonil-csoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport, (13) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkilcsoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (14) a következõ képletû csoport: O NH C(=NH)NH 2 ;és Y jelentése adott esetben a következõkkel szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport: A) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) C 3 6 cikloalkilcsoport, (3) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (4) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált 1,3-dioxanilcsoport, (5) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkanoilcsoport, (c) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, és (d) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (6) cianocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (7) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (8) karboxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (9) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (10) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (11) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (12) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (13) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (14) C 1 6 alkanoilcsoport, (15) pirimidinilcsoport, (16) morfolinilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (17) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (18) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, (19) arilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (20) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (21) C 1 6 alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (22) hidroxilcsoporttal szubsztituált arilcsoport, és (23) hidroxi-c 1 6 alkanoil-csoport, B) a következõ képletek közül választott képletû csoport: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 és, amely adott esetben oxocsoporttal szubsztituált, vagy C) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (1) oxo-pirrolidinil-csoport, (2) oxo-morfolinil-csoport, és (3) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport. (xi) Az (i) szerinti vegyület, ahol B gyûrû jelentése a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbonilcsoporttal szubsztituált benzolgyûrû: (1) C 1 6 alkoxicsoport, (2) hidroxilcsoport, (3) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxicsoport, (c) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkil-csoport, (d) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (e) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (f) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (g) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (4) morfolinilcsoport, pirrolidinilcsoport, piperidilcsoport vagy tiomorfolinilcsoport, (5) hidroxi-piperidil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (7) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, és (8) C 1 6 alkil-piperazinil-csoport; és Y jelentése adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált telített heterociklusos csoport: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport (3) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (4) piperidilcsoport, (5) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (6) a következõk közül választott telítetlen heterociklusos csoport: piridilcsoport, pirimidinilcsoport, 4,5-dihidroxazolilcsoport és tiazolilcsoport, (7) C 1 6 alkanoilcsoport, (8) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (9) piridilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (10) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (11) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (12) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (13) oxocsoport. (xii) Az (i) szerinti vegyület, ahol B gyûrû jelentése a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbonilcsoporttal szubsztituált benzolgyûrû: 8
(1) C 1 6 alkoxicsoport, (2) hidroxilcsoport, (3) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxicsoport, (c) C 1 6 alkoxi-c 1 6 -alkil-csoport, (d) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (e) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (f) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (g) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (4) morfolinilcsoport, pirrolidinilcsoport, piperidilcsoport vagy tiomorfolinilcsoport, (5) hidroxi-piperidil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (7) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, és (8) C 1 6 alkil-piperazinil-csoport; és Y jelentése adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált aminocsoport: (1) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (2) C 1 6 alkilcsoport, és (3) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport. (xiii) Az (i) szerinti vegyület, ahol B gyûrû jelentése a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbonilcsoporttal szubsztituált benzolgyûrû: (1) C 1 6 alkoxicsoport, (2) hidroxilcsoport, (3) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxicsoport, (c) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkil-csoport, (d) hidroxi-c 1 6 -alkil-csoport, (e) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (f) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (g) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (4) morfolinilcsoport, pirrolidinilcsoport, piperidilcsoport vagy tiomorfolinilcsoport, (5) hidroxi-piperidil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (7) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, és (8) C 1 6 alkil-piperazinil-csoport; és Y jelentése adott esetben a következõkkel szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport: A) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (1) C 1 6 alkilcsoport, (2) C 1 6 cikloalkilcsoport, (3) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (4) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált 1,3-dioxanilcsoport, (5) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkanoilcsoport, (c) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, és (d) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (6) cianocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (7) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (8) karboxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (9) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (10) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (11) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (12) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (13) di(c 1 6 alkil)-amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (14) C 1 6 alkanoilcsoport, (15) pirimidinilcsoport, (16) morfolinilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (17) C 1 6 alkil-szulfonil-csoport, (18) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, (19) arilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (20) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (21) C 1 6 alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkanoilcsoport, (22) hidroxilcsoporttal szubsztituált arilcsoport, és (23) hidroxi-c 1 6 alkanoil-csoport, B) a következõ képletek közül választott képletû csoport: és, amely adott esetben oxocsoporttal van szubsztituálva, vagy C) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (1) oxo-pirrolidinil-csoport, (2) oxo-morfolinil-csoport, és (3) adott esetben a következõkkel szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport. (xiv) Az (i), (ii), (v), (viii) és (xi) bármelyike szerinti vegyület, ahol a telített heterociklusos gyûrû a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom alkotta csoportból egymástól függetlenül választott 1 4 heteroatomot tartalmazó, telített, 4 7 tagú heterociklusos csoport. (xv) Az (i), (ii), (v), (viii) és (xi) igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a telített heterociklusos csoport imidazolidinil¹, piperazolidinil¹, piperidil¹, piperazinil¹, morfolinil¹, tiomorfolinil¹, homopiperazinil¹, homopiperidil¹, pirrolidinil¹, oxazolidinil- vagy 1,3-dioxanilcsoport. 9
(xvi) Az (i) szerinti vegyület, ahol a képletû csoport jelentése a képletû csoport, és a képletû csoport jelentése a vagy képletû csoport; R 1 jelentése halogénatom vagy C 1 6 alkilcsoport; R 2 jelentése a következõk közül választott csoport: A) hidrogénatom, B) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (1) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (2) karboxilcsoport, (3) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkil-csoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) C 1 6 alkoxicsoport, (4) morfolinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (5) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (7) piperidilcsoporttal szubsztituált hidroxilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, és (8) hidroxilcsoport, C) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport: (1) karboxilcsoport, (2) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (3) C 1 6 alkoxicsoport, (4) hidroxilcsoport, (5) adott esetben (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-oxi-csoport, (6) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport, (7) morfolinilcsoporttal, piperidilcsoporttal vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (8) hidroxi-piperidil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (9) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport, (10) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (11) C 1 6 alkil-piperazinil-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, (12) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonilcsoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport, (13) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkil-csoport, (c) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (d) di(c 1 6 alkil)- amino-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (14) a következõ képletû csoport: O NH C(=NH)NH 2 ; vagy D) a következõk közül kiválasztott csoporttal szubsztituált karbonilcsoport: (1) C 1 6 alkoxicsoport, (2) hidroxilcsoport, (3) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált aminocsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) C 1 6 alkoxicsoport, (c) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkil-csoport, (d) hidroxi- C 1 6 alkil-csoport, (e) adott esetben C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (f) arilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (g) piridilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (4) morfolinilcsoport, pirrolidinilcsoport, piperidilcsoport vagy tiomorfolinilcsoport, (5) hidroxi-piperidil-csoport, (6) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (7) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinilcsoport, és (8) C 1 6 alkil-piperazinil-csoport; A jelentése egyes kötés; és R 3 jelentése hidrogénatom. (xvii) A (xvi) szerinti vegyület, ahol Y jelentése a következõk közül kiválasztott csoport: (1) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport, (2) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 cikloalkilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (c) C 1 6 alkanoilcsoport, (3) a következõ képletû csoportokkal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport: és, 10
amely adott esetben oxocsoporttal van szubsztituálva, (4) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport: (a) C 1 6 alkanoilcsoport és (b) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, és (5) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport; és R 2 jelentése a következõk közül kiválasztott csoport: (1) hidrogénatom, (2) cianocsoport, (3) adott esetben C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, (4) hidroxilcsoport, (5) C 1 6 alkoxicsoport, (6) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport, (7) hidroxilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport, (8) C 1 6 alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport, (9) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (10) karboxilcsoport, (11) adott esetben a következõk közül választott csoporttal szubsztituált amino-karbonil-csoport: (a) C 1 6 alkilcsoport, és (b) hidroxi-c 1 6 alkilcsoport, (12) morfolinil-karbonil-csoport, pirrolidinil-karbonilcsoport, piperidil-karbonil-csoport vagy tiomorfolinil-karbonil-csoport, (13) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoport vagy hidroxi-c 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoport, (14) C 1 6 alkilcsoport, (15) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (16) karboxi-c 1 6 alkil-csoport, (17) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport és (b) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (18) morfolinil-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (19) hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált piperidil-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, vagy hidroxi-c 1 6 alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidinil-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, vagy (20) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport. (xviii) A (xvi) szerinti vegyület, ahol Y jelentése egy következõk közül választott képletû csoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport: és, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 amely adott esetben oxocsoporttal van szubsztituálva, vagy a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport és (b) C 1 6 alkanoilcsoport; és R 2 jelentése a következõk közül kiválasztott csoport: (1) hidrogénatom, (2) a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport és (b) C 1 6 alkoxi-c 1 6 alkil-csoport, (3) (C 1 6 alkoxi)-karbonil-csoport, (4) morfolinil-karbonil-csoport, pirrolidinil-karbonilcsoport, piperidil-karbonil-csoport vagy tiomorfolinil-karbonil-csoport, (5) C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, (6) karboxi-c 1 6 alkil-csoport, (7) morfolinil-karbonil-csoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoport, és (8) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport. (xix) A (xvi) szerinti vegyület, ahol Y jelentése oxopirrolidinil-csoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport, oxo-morfolinil-csoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport vagy a következõk közül választott csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport: (a) C 1 6 alkilcsoport és (b) C 1 6 alkanoilcsoport; és R 2 jelentése a következõk közül kiválasztott csoport: (1) hidrogénatom, (2) hidroxi-c 1 6 alkil-csoport, (3) karboxi-c 1 6 alkil-csoport, (4) C 1 6 alkoxicsoporttal szubsztituált C 1 6 alkoxicsoport, vagy (5) a következõk közül választott csoporttal szubsztituált karbonilcsoport: (a) adott esetben C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport és (b) morfolinilcsoport. (xx) A (xvi) szerinti vegyület, ahol Y jelentése a következõk közül választott csoport: (1) 1 3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport, (2) 1 2 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport, (3) oxocsoporttal adott esetben szubsztituált pirrolidin-1-il-csoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport, (4) oxocsoporttal adott esetben szubsztituált piperidin-1-il-csoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport, (5) oxocsoporttal adott esetben szubsztituált morfolin-4-il-csoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport, (6) 1 3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport, vagy 11
(7) 1 2 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált C 1 6 alkilcsoporttal szubsztituált C 3 6 cikloalkilcsoport. (xxi) transz-5-dimetil-amino-karbonil-3-[4¹(n¹formil- N-metil-amino)-ciklohexil-karbonil-amino]-N-(5¹klór-piridin-2¹il)-benzo-furán-2-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója. (xxii) transz-3-[4¹(n¹acetil-n-metil-amino)-ciklohe- xil-karbonil-amino]-5-(2¹hidroxi-etil)-n-(5¹klór-piridin- 2¹il)-benzo-furán-2-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója. (xxiii) transz-5-(morfolin-4-il-karbonil)-3-[4¹(2¹oxopirrolidin-1¹il)-ciklohexil-karbonil-amino]-n-(5¹klór-piridin-2¹il)-benzo-furán-2-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója. (xxiv) transz-3-(4¹dimetil-amino-ciklohexil-karbonilamino)-n-(5¹klór-piridin-2¹il)-benzo-furán-2-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója. (xxv) Az [1 1] képletû benzo-furán-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója: [1 1] ahol a jelölések megegyeznek az 1. igénypontban definiáltakkal. (xxvi) Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az (i) (xxv) bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. (xxvii) Az (i) (xxv) bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazása trombózisban szenvedõ páciensek kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására. A találmány legelõnyösebb megvalósítási módja A továbbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti [1] vegyületet. Az itt ismertetett képletek definíciójában alkalmazott kis szénatomszámú kifejezés jelentése, hacsak másként nem jelöltük, 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú szénlánc. Tehát a kis szénatomszámú alkilcsoport példái közé tartoznak a következõk: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, szek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, terc-pentil, 1¹metil-butil, 2¹metil-butil, 1,2- dimetil-propil, hexil, izohexil, 1¹metil-pentil, 2¹metilpentil, 3¹metil-pentil, 1,1-dimetil-butil, 1,2-dimetil-butil, 2,2-dimetil-butil, 1,3-dimetil-butil, 2,3-dimetil-butil, 3,3- dimetil-butil, 1¹etil-butil, 2¹etil-butil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetil-propil, 1¹etil-1-metil-propil, 1¹etil- 2-metil-propil stb. Ezek közül az elõnyösek az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 4 szénatomos alkilcsoportok, és különösen elõnyös a metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, szek-butil és terc-butil. A kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezés olyan szubsztituenst jelöl, ahol oxigénatom kötõdik a fent említett alkilcsoporthoz. Közülük az 1 4 szénatomos alkoxicsoportok az elõnyösek, és különösen elõnyös a metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi¹, izobutoxi¹, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport. Az adott esetben a láncvég(ek)en vagy a láncon belül kettõs kötést tartalmazó szénlánc példái magukban foglalják a következõket: kis szénatomszámú alkiléncsoport, kis szénatomszámú alkeniléncsoport és kis szénatomszámú alkenilidéncsoport. A kis szénatomszámú alkiléncsoport példái közé tartoznak 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportok, különösen metilén, etilén, trimetilén, tetrametilén, pentametilén, hexametilén stb. Közülük elõnyös az 1 5 szénatomos alkiléncsoport. A kis szénatomszámú alkeniléncsoport példái közé tartoznak 2 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkeniléncsoportok, különösen vinilén, propenilén, butenilén, pentenilén stb. Közülük elõnyös a 2 5 szénatomos alkeniléncsoport. A kis szénatomszámú alkenilidéncsoport példái magukban foglalják a 2 6 szénatomos alkenilidéneket, különösen a vinilidén, propenilidén, butenilidén, pentenilidén stb. A kis szénatomszámú alkanoilcsoport példái magukban foglalnak alkanoilcsoportokat, amelyek kis szénatomszámú karbonsav karboxilcsoportjából az OH csoport eltávolításával vannak kialakítva, különösen formil, acetil, propionil, butiril stb. A telített heterociklusos csoport jelentése nitrogénatom, oxigénatom és kénatom alkotta csoportból függetlenül választott 1 4 heteroatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, elõnyösen nitrogénatom, oxigénatom és kénatom alkotta csoportból függetlenül választott 1 4 heteroatomot tartalmazó 4 7 tagú heterociklusos csoport. Magában foglal kondenzált heterociklusos gyûrût. Az egyedi példák közé tartoznak a következõk: imidazolidinil, pirazolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, homopiperazinil, homopiperidil, pirrolidinil, oxazolidinil, 1,3-dioxanil stb. Mindenekelõtt piperidil, piperazinil, homopiperazinil és pirrolidinil az elõnyös. A telítetlen heterociklusos csoport jelentése nitrogénatom, oxigénatom és kénatom alkotta csoportból függetlenül választott 1 4 heteroatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos csoport, elõnyösen nitrogénatom, oxigénatom és kénatom alkotta csoportból függetlenül választott 1 4 heteroatomot tartalmazó 4 7 tagú heterociklusos csoport. Magában foglalja a kondenzált heterociklusos gyûrût is. A specifikus példák közé tartoznak a következõk: piridil, pirimidinil, pirazinil, furil, tienil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, izoxazolil, 4,5-dihidrooxazolil, tiazolil, izotiazolil stb. Különösen elõnyös a piridil, pirimidinil, pirazinil, tienil, oxazolil, 4,5-dihidrooxazolil és tiazolil. A halogénatom példái közé tartozik a fluoratom, klóratom, brómatom és jódatom. Különösen elõnyös a fluoratom, klóratom vagy brómatom. 12
A cikloalkilcsoport jelentése ciklikus, kis szénatomszámú alkilcsoport, elõnyösen ciklohexilcsoport. Az arilcsoport jelentése fenil- vagy naftilcsoport, elõnyösen fenilcsoport. Az Y jelölés, amennyiben A és Y kettõs kötéssel vannak összekötve, akkor a megfelelõ bivalens csoportot jelöli. Az [1] vegyület gyógyászatilag elfogadható sója magában foglal szervetlen savval, mint például sósav, brómsav, jódsav, kénsav, salétromsav, foszforsav stb., alkotott sókat; szerves savval, mint például hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, malonsav, borostyánkõsav, fumársav, maleinsav, tejsav, almasav, borkõsav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzonszulfonsav stb., alkotott sót; savas aminosavval, mint például aszparginsav, glutaminsav stb., alkotott sót; fémmel, mint például nátrium, kálium, magnézium, kalcium, alumínium stb., alkotott sót; szerves lúggal, mint például metil-amin, etil-amin, etanol-amin stb., alkotott sót; vagy lúgos aminosavval, mint például lizin, ornitin stb., alkotott sót. A találmány szerinti [1] vegyület lehet negyedleges ammóniumsó formájában, és egy ilyen negyedleges ammóniumsó a találmány szerinti [1] vegyület oltalmi körén belül esik. Továbbá a jelen találmány szerinti [1] vegyület magában foglal molekulán belüli sót, hidrátot, szolvátot vagy kristályos polimorfizmust stb. Mindamellett, amennyiben az [1] vegyület kettõs kötés(ek)kel bír, akkor geometriai izomer alakban létezhet (cisz, transz), ha az [1] vegyületnek telítetlen kötése van, mint például karbonil, akkor lehet tautomer formában, ha az [1] vegyületnek aszimmetrikus szénatomja(i) van(nak), akkor optikai izomer alakban lehet, és a jelen találmány magában foglalja ezeket az izomereket és keverékeiket. Továbbá a találmány szerinti [1] vegyület magában foglalja a fent említett vegyület prodrug alakját is. A prodrug példái közé tartoznak azok, amelyek funkciós csoport védelmében lettek elõállítva, mint például amino- vagy karboxilcsoport a fenti vegyületben, hagyományos védõcsoporttal. A jelen találmány szerinti vegyület elõállítható a következõ eljárásokkal. [A eljárás] A találmány szerinti [1] vegyületek között egy olyan vegyület, ahol A jelentése egyetlen kötés vagy adott esetben a szénláncon belül vagy a végeken kettõs kötést tartalmazó szénlánc, például a következõ [1¹A] képletû vegyület: [1¹A] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ahol A 1 jelentése egyetlen kötés vagy adott esetben a szénláncon belül vagy a végeken kettõs kötést tartalmazó szénlánc, és a további jelölések a fenti definíció szerintiek, elõállítható a következõ [2] képletû aminovegyület: ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek, a [3¹A] képletû karbonsavvegyülettel történõ reagáltatásával: YA 1 COOH [3¹A] ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek, vagy a karboxil csoportjánál reaktív származékával. [B eljárás] A találmány szerinti [1] vegyületek között egy vegyület, ahol A jelentése oxigénatom, vagy A jelentése egyes kötés, és Y jelentése adott esetben szubsztituált aminocsoport, például a következõ [1¹B] képletû vegyület: [2] [1¹B] ahol A 2 jelentése oxigénatom, és a további jelölések a fenti definíció szerintiek, vagy ahol A 2 jelentése egyes kötés, és a további jelölések a fenti definíció szerintiek, elõállítható a [2] vegyület reagáltatásával [3¹B1] képletû vegyülettel: YA 2 H [3¹B1] ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek, és a következõ [3¹B2] képletû vegyülettel: L 1 CO L 2 [3¹B2] ahol L 1 és L 2 jelentése azonos vagy különbözõ, és mindkettõ távozócsoport. Az [1] vegyület elõállítható továbbá a szükséges kölcsönös konverzió révén, ahol az Y rész és/vagy a B gyûrû (R2) szubsztituens az eredményül kapott [1¹A] vegyületben vagy [1¹B] vegyületben megfelelõ módon van átalakítva egy [1] vegyületté kölcsönös konverzió révén alkilálással, reduktív alkilálással, amidálással, szulfonilamidálással, amidinoéterezéssel, arilálással, redukálással, dealkilálással, hidrolízissel, negyedleges aminálással, formilálással, pirrolilálással, amino- vagy karboxilcsoport-védelemmel és védõcsoport-eltávolítással stb. 13
[Kiindulási anyagok elõállítási eljárása: [2] vegyület elõállítása] A [2] vegyület elõállítható a következõket tartalmazó eljárással: a [10] képletû vegyület aldehidcsoportjának konverziója: [10] ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek, cianocsoporttá, hogy a [9] képletû vegyületet kapjuk: ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek, a [9] vegyület reagáltatása a [8] képletû vegyülettel: ahol L 3 jelentése távozócsoport és P 1 jelentése karboxilcsoportot védõ csoport, hogy a [7] képletû vegyületet kapjuk: [9] [8] [7] 5 10 15 20 25 30 Továbbá a [4] vegyület elõállítható oly módon, hogy a [9] képletû vegyületet reagáltatjuk egy [12] képletû vegyülettel: [12] ahol L 4 jelentése távozócsoport, és a további jelölések megegyeznek a fenti definícióval. A [4] vegyület elõállítható oly módon is, hogy a [13] képletû vegyületet reagáltatjuk: [13] ahol L 5 jelentése távozócsoport, és a további jelölések a fenti definíció szerintiek, egy [14] képletû vegyülettel: [14] ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek. Továbbá a [10] képletû vegyület elõállítható a [11] képletû vegyület formilezésével: ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek, a [7] vegyület P 1 védõcsoportjának eltávolítása, hogy a [6] képletû vegyületet kapjuk: ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek, a [6] vegyület reagáltatása, ha szükséges, azt követõen, hogy egy reaktív származékká alakítottuk át a karboxil csoportjánál, egy [5] vegyülettel: ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek, hogy a [4] képletû vegyületet kapjuk: és a [4] vegyület ciklizálása. [6] [5] [4] 35 40 45 50 55 [11] ahol a jelölések a fenti definíció szerintiek. A fenti [A] és [B] eljárások elvégezhetõek a következõ módon. [A eljárás] Egy [2] vegyület és egy [3¹A] vegyület alkalmazásával elõállított [1¹A] vegyület reakciója végrehajtható hagyományos amidálással. Azaz a reakció végrehajtható [2] vegyület reagáltatásával [3¹A] vegyülettel, reaktív származékával, vagy sójával kondenzáló ágens jelenlétében vagy hiányában, és szükség szerint savmegkötõ jelenlétében, megfelelõ oldószerben. A kondenzálószer magában foglal hagyományos kondenzálószereket, mint például N,N-diciklohexil-karbodiimid (DCC), 1¹etil-3-(3¹dimetil-amino-propil)-karbodiimid (EDC) vagy hidrokloridja, karbonil-diimidazol (CDI), difenil-foszforil-azid (DPPA), dietil-ciano-foszfonát (DEPC) stb. Mindenekelõtt elõnyös a DCC, EDC vagy hidrokloridja. A [3¹A] vegyület reaktív származékainak példái közé tartoznak azok, amelyeket hagyományosan alkalmaznak, mint például savhalid, kevert anhidrid, reaktív észter stb. A [3¹A] vegyület reaktív származékává történõ átalakítására alkalmazható aktivátor példái közé tartoznak a következõk: tionil-klorid, tionil-bromid, oxa- 14
lil-klorid, N¹hidroxil-aminok, mint például 1¹hidroxiszukcinimid, 1¹hidroxi-benzotriazol stb., és fenolok, mint például p¹nitro-fenol stb. Mindenekelõtt elõnyös a tionil-klorid, oxalil-klorid, 1¹hidroxi-szukcinimid és 1¹hidroxi-benzotriazol. Különösen elõnyös a savklorideljárás. A [3¹A] vegyület sói vagy [3¹A] vegyület reaktív származékainak példái közé tartozik egy szervetlen savval, mint például sósav, hidrobrómsav, kénsav stb., alkotott só. Alkalmazható savmegkötõ is az alkalmazott eljárástól függõen, ami magában foglal szervetlen vagy szerves lúgokat. A jelen reakció elõsegíthetõ, ha lúg jelenlétében hajtjuk végre, vagy lúgot alkalmazunk oldószerként. A szervetlen lúgok példái közé tartoznak a következõk: alkálifém-karbonátok (nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát stb.), alkáliföldfém-karbonátok (kalcium-karbonát stb.), alkálifém-hidrogén-karbonátok (nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.), alkálifém-hidroxidok (nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, lítium-hidroxid stb.). A szerves lúgok példái közé tartoznak a következõk: tri-kis szénatomszámú alkil-aminok (trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etilamin stb.), harmadlagos aminok (1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5¹én, 1,8- diaza-biciklo[5.4.0]undek-7¹én stb.), aminok (N,Ndimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, 4¹dimetil-amino-piridin stb.), piridin, lutidin, kollidin stb. Mindenekelõtt elõnyös a reakció végrehajtására a trietil-amin, diizopropil-etilamin, 4¹dimetil-amino-piridin vagy piridin. A reakció végrehajtható oldószer jelenlétében vagy hiányában, elõnyösen oldószer jelenlétében hajtható végre. Az oldószer példái közé tartozik bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, mint például halogénezett szénhidrogének (kloroform, diklórmetán, diklór-etán stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), észterek (etil-acetát stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), dimetil-szulfoxid, piridin, 2,6-lutidin stb., szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer és ezen oldószerek bármelyike és víz keveréke is. Szintén elõnyös a megfelelõ oldószer kiválasztása az alkalmazott eljárástól függõen. Mindenekelõtt elõnyös a diklór-metán, kloroform, toluol, xilol, tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, piridin, és a hasonlóak, és különösen elõnyös a diklór-metán, kloroform, N,N-dimetilformamid és piridin. A reakció széles hõmérséklet-tartományokban végrehajtható hûtéstõl melegítésig. Például a reakció elõnyösen végrehajtható 10 C hõmérséklet forráspont közötti hõmérsékleten, különösen elõnyösen jégfürdõn C hõmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [B eljárás] A [2] vegyület és [3¹B1] és [3¹B2] képletû vegyületek reagáltatásával elõállított [1¹B] vegyület elõállítási eljárása végrehajtható hagyományos karbonilezési eljárásokkal megfelelõ savmegkötõ jelenlétében megfelelõ oldószerrel. A [3¹B2] képletû vegyület távozócsoportjának példái közé tartozik egy halogénatom. Egy [3¹B2] vegyület példái közé tartoznak a következõk: foszgén, trifoszgén, CDI stb., és elõnyös a trifoszgén. A reakcióban alkalmazott savmegkötõ példái közé tartoznak szervetlen és szerves lúgok. A szervetlen lúgok példái közé tartoznak az alkálifém-karbonátok (nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát stb.) és alkálifém-hidrogén-karbonátok (nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.). A szerves lúg példái közé tartoznak tri-kis szénatomszámú alkilaminok (trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin stb.), harmadlagos aminok (1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5¹én, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7¹én stb.), aminok (N,N-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, 4¹dimetil-amino-piridin stb.), piridin, lutidin, kollidin stb. Mindenekelõtt elõnyös a trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 4¹dimetil-amino-piridin és piridin. Az oldószer példái közé tartozik bármilyen közömbös oldószer, ami nem zavarja a reakciót, mint például halogénezett szénhidrogének (kloroform, diklór-metán, diklór-etán stb.), éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), észterek (etil-acetát stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,Ndimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), piridin, 2,6-lutidin stb., és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer. Elõnyös, ha az alkalmazott eljárás szerint választjuk ki a megfelelõ oldószert. Mindenekelõtt elõnyös a diklór-metán, tetrahidrofurán, N,Ndimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2- imidazolidinon, piridin és a hasonlóak, és különösen elõnyös a diklór-metán és N,N-dimetil-formamid. A reakció széles hõmérséklet-tartományban hajtható végre, amely 78 C¹tól a reakcióelegy forráspontjáig terjed. Például a reakció elõnyösen végrehajtható a 10 C a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten, különösen jéghûtés szobahõmérséklet hõmérsékleten. Továbbá az [A] és [B] eljárások végrehajtása után a tárgy szerinti [1] vegyület elõállítható szükség szerint a következõ reakció(k) végrehajtásával történõ kölcsönös konverzióval, azzal a feltétellel, hogy az eredményül kapott [1¹A] és/vagy [1¹B] képletû vegyületnek egy vagy több olyan része van, amely elérhetõ további reakció(k)hoz a szubsztituens(ek)ben az Y csoportra és/vagy B gyûrûre (ami leginkább például a következõket jelenti, védõcsoport az aminra, alkoholos vagy fenolos OH csoportra, észterre, karbonsavra, nitrocsoportra, halogénatomra stb.). Az alkilezés, reduktív alkilezés, amidálás, szulfonilamidálás, amidinoéterezés, arilálás, redukálás, dealkilálás, hidrolízis, negyedleges aminálás, pirrolilálás, amino- vagy karboxilcsoport védelme és védõcsoport eltávolítása, amelyek szükség szerint elvégezhetõek, a következõ módon hajthatóak végre. Az alkilezés elvégezhetõ hagyományos módon, ha szükséges. Például ez a reakció végrehajtható [1] ve- 15
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 gyület reagáltatásával alkil-haliddal, mint például alkilklorid, alkil-bromid, alkil-jodid stb., lúg jelenlétében vagy hiányában megfelelõ oldószerben. Az alkalmazható lúgok példái közé tartoznak szervetlen és szerves lúgok. A szervetlen lúgok közé tartoznak az alkálifém-karbonátok (nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát stb.), alkálifém-hidrogén-karbonátok (nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát stb.), alkálifém-hidroxidok (nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid stb.). A szerves lúgok példái közé tartoznak tri-kis szénatomszámú alkil-aminok (trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etilamin stb.), harmadlagos aminok (1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5¹én,1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7¹én stb.), piridin, lutidin, kollidin stb. Mindenekelõtt elõnyösek az alkálifém-karbonátok, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és cézium-karbonát, trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin stb. Hozzáadhatunk alkálifém-jodidot, mint például lítium-jodid, nátrium-jodid, kálium-jodid stb., amelyek elõsegíthetik a reakciót. Korlátozás nélkül bármilyen közömbös oldószert alkalmazhatunk, amely nem zavarja a reakciót, és ezek példái közé tartoznak a következõk: éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetilacetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), alkoholok (metanol, etanol, propanol stb.), dimetil-szulfoxid, piridin, 2,6-lutidin stb., és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer. Elõnyös, ha az alkalmazott eljárásnak megfelelõen választjuk ki az oldószert. Mindenekelõtt elõnyös a tetrahidrofurán, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2- imidazolidinon, acetonitril, etanol, dimetil-szulfoxid stb., és elõnyösebb az N,N-dimetil-formamid, acetonitril, etanol, és ezek kevert oldószere. A reakció széles hõmérséklet-tartományokban végrehajtható hûtéstõl melegítésig, elõnyösen 10 C a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten. Szükség szerint a reduktív alkilálás végrehajtható hagyományos módon. Például ez a reakció végrehajtható egy [1] vegyület és egy megfelelõ karbonilvegyület reagáltatásával megfelelõ fém-hidrid redukálószer jelenlétében, vagy katalitikus redukció körülményei mellett megfelelõ fémkatalizátor jelenlétében, megfelelõ oldószerben. A reakcióban bármilyen hagyományos fém-hidrid redukálószer alkalmazható korlátozás nélkül; azonban elõnyösek az olyan redukálószerek, amelyek nem befolyásolják az amidkötéseket stb., mint például a nátrium-bór-hidrid, nátrium-triacetoxi-bór-hidrid, nátriumciano-bór-hidrid stb. Emellett a jelen reakcióhoz hozzáadhatóak szerves savak, mint például ecetsav stb., vagy ásványi savak, mit például sósav stb., amelyek elõsegíthetik a reakciót. Továbbá, amennyiben az alkalmazott [1] vegyület ásványi savval, mint például sósavval alkotott só formájában jelen lévõ amin, akkor megfelelõ semlegesítõszer adható a reakcióhoz, mint például szerves lúg (pl. trietil-amin) vagy alkálifém-acetát (pl. nátrium-acetát), amely elõsegítheti a reakciót. Továbbá, amennyiben az [1] vegyület ásványi savval, mint például sósavval alkotott só formában lévõ amin, akkor megfelelõ semlegesítõszer adható a reakcióhoz, mint például szerves lúg (pl. trietil-amin) vagy alkálifém-acetát (pl. nátrium-acetát), amely elõsegítheti a reakciót. Korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, és a példái közé tartoznak a következõk: halogénezett szénhidrogének (kloroform, diklór-metán, diklór-etán stb.), éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2- dimetoxi-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,Ndimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), alkoholok (metanol, etanol, propanol stb.), víz, és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer. Elõnyös, ha az alkalmazott reakcióktól függõen választjuk ki a megfelelõ oldószert. Mindenekelõtt elõnyös a diklór-metán, diklór-etán, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, metanol, etanol, propanol stb., és különösen elõnyös a diklór-metán, diklór-etán és tetrahidrofurán. A reakció széles hõmérséklet-tartományban végrehajtható, hûtéstõl melegítésig. Például a reakció elõnyösen végrehajtható 10 C a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten, különösen jéghûtés az elegy forráspontja hõmérsékleten. A jelen reakció hasonló módon végrehajtható katalitikus hidrogénezéssel fémkatalizátor jelenlétében. A fémkatalizátorok példái közé tartozik a palládiumszén, platina-szén, platina-oxid, Raney-nikkel stb. Mindemellett a reakcióhoz adhatóak szerves savak, mint például ecetsav stb., vagy ásványi savak, mint például sósav stb., amely elõsegítheti a reakciót. Továbbá, amennyiben az alkalmazott [1] vegyület ásványi savval, mint például sósav stb., alkotott só formájában lévõ amin, akkor megfelelõ semlegesítõszer, mint például szerves lúg (pl. trietil-amin) vagy alkálifém-acetát (pl. nátrium-acetát) adható a reakcióhoz, amely elõsegítheti a reakciót. Korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, és ezek példái közé tartoznak a következõk: éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetilacetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), alkoholok (metanol, etanol, propanol stb.), víz, és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer. Elõnyös, ha az alkalmazott eljárás szerint választunk megfelelõ oldószert. Mindenekelõtt elõnyös a tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid, metanol, etanol stb., és különösen elõnyös a tetrahidrofurán, metanol, etanol stb. A reakciót széles hõmérséklet-tartományban lehet végrehajtani hûtéstõl melegítésig. Például a reakció 16
elõnyösen végrehajtható 10 C a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten, különösen jéghûtés szobahõmérséklet hõmérséklet-tartományban. Az amidálást a fent említett reakcióhoz hasonló módon lehet végrehajtani egy [2] vegyület és egy [3¹A] vegyület között, amennyiben szükséges. Amennyiben szükséges, akkor a szulfonilamidálás hagyományos módon hajtható végre. Például ez a reakció végrehajtható egy [1] vegyület és egy adott esetben szubsztituált alkil-szulfonsav-halid reagáltatásával lúg jelenlétében vagy hiányában megfelelõ oldószerben. A reakcióhoz hasonló savmegkötõ, oldószer és reakció-hõmérséklet alkalmazható, mint amelyet a fenti [2] vegyület és [3¹A] vegyület közötti amidálási reakciónál alkalmaztunk. Amennyiben szükséges, akkor az amidinoéterezés végrehajtható hagyományos módon. Például a reakció végrehajtható az [1] vegyület reagáltatásával 2¹brómetil-izocianáttal vagy 2¹klór-etil-izocianáttal megfelelõ savmegkötõ jelenlétében vagy hiányában megfelelõ oldószerben. Az alkalmazható lúgok példái közé tartoznak szervetlen és szerves lúgok. A szervetlen lúgok közé tartoznak a következõk: alkálifém-karbonátok (nátriumkarbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát stb.), alkálifém-hidrogén-karbonátok (nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.) stb. A szerves lúgok példái közé tartoznak a következõk: tri-kis szénatomszámú alkil-aminok (trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin stb.), terc-aminok (1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5¹én, 1,8- diaza-biciklo[5.4.0]undek-7¹én stb.), aminok (N,Ndimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, 4¹dimetil-amino-piridin stb.), piridin, lutidin, kollidin stb. Mindenekelõtt elõnyös a trietil-amin és diizopropil-etil-amin. A reakció végrehajtható oldószer jelenlétében vagy hiányában, elõnyösen oldószer jelenlétében. Korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, és a példák közé tartoznak a következõk: halogénezett szénhidrogének (kloroform, diklór-metán, diklór-etán stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), dimetil-szulfoxid, piridin, 2,6-lutidin stb., és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer. Mindenekelõtt elõnyös a diklór-metán, tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid stb., és elõnyösebb a tetrahidrofurán. A reakciót széles hõmérséklet-tartományban lehet végrehajtani hûtéstõl melegítésig. Például a reakció elõnyösen végrehajtható 10 C a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten, különösen elõnyösen jéghûtés szobahõmérséklet hõmérsékleten. Amennyiben szükséges, az arilálás végrehajtható hagyományos módon. Például a reakció végrehajtható egy [1] vegyület és halogénezett arilvegyület reagáltatásával megfelelõ lúg jelenlétében vagy hiányában megfelelõ oldószerben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Az alkalmazható lúgok példái közé tartoznak szervetlen és szerves lúgok. A szervetlen lúgok közé tartoznak a következõk: alkálifém-karbonátok (nátriumkarbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát stb.), alkálifém-hidrogén-karbonátok (nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.) stb. A szerves lúgok példái közé tartoznak a következõk: tri-kis szénatomszámú alkil-aminok (trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin stb.), terc-aminok (1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5¹én, 1,8- diaza-biciklo[5.4.0]undek-7¹én stb.), aminok (N,Ndimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, 4¹dimetil-amino-piridin stb.), piridin, lutidin, kollidin stb. Mindenekelõtt elõnyös a trietil-amin, diizopropil-etil-amin, kálium-karbonát stb. A jelen reakció végrehajtható oldószer jelenlétében vagy hiányában, elõnyösen oldószer jelenlétében. Bármilyen közömbös oldószer alkalmazható korlátozás nélkül, amely nem zavarja a reakciót, és a példái közé tartoznak a következõk: aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), éterek (dietil-éter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), alkoholok (metanol, etanol, propanol, 2¹butanol stb.), dimetil-szulfoxid, piridin, 2,6-lutidin stb., és szükség szerint ezen oldószerek kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer. Mindenekelõtt elõnyös a xilol, tetrahidrofurán, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2- imidazolidinon, etanol, 2¹butanol stb., és elõnyösebb a tetrahidrofurán, N,N-dimetil-acetamid és 2¹butanol. A reakció széles hõmérséklet-tartományban hajtható végre hûtéstõl melegítésig. Például a reakció elõnyösen végrehajtható 10 C a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten, különösen elõnyösen szobahõmérséklet a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten. Amennyiben szükséges, akkor a redukció hagyományos módon hajtható végre. Például a reakció végrehajtható egy [1] vegyület és megfelelõ redukálószer reagáltatásával, vagy hidrogénnel történõ reagáltatásával fémkatalizátor jelenlétében megfelelõ oldószerben. A reakcióban bármilyen hagyományos redukálószer alkalmazható korlátozás nélkül; azonban a fémhidrid redukálószerek, mint például lítium-alumíniumhidrid, lítium-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid stb., fémek, mint például cink, vas, ón stb., és fémsók, mint például ón¹klorid stb. az elõnyösek, és elõnyösebbek a fémek, mint például ón stb., és fémsók, mint például ón¹klorid stb. A katalitikus hidrogénezés során korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen hagyományos fémkatalizátor; azonban elõnyös a palládium-szén, Raney-nikkel, Raney-kobalt, platina-oxid stb., és elõnyösebbek az olyan fémek, mint például Raney-nikkel stb. Továbbá az alkalmazott eljárástól függõen a reakció néha elõsegíthetõ, ha savas körülmények között hajtjuk végre ásványi sav együttes jelenlétében, mint például sósav stb. Abban a reakcióban, ahol fém-hidrid redukálószer van alkalmazva, korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reak- 17
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ciót, és ezek példái közé tartoznak a következõk: éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), alkoholok (metanol, etanol, propanol stb.), víz stb., és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer. Elõnyös az alkalmazott eljárástól függõen választjuk ki a megfelelõ oldószert. Abban a reakcióban, ahol fém, mint például cink, vas, ón stb., vagy fémsó, mint például ón¹klorid stb. van alkalmazva, korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, és ezek példái közé tartoznak a következõk: víz, alkoholok (metanol, etanol, propanol stb.), észterek (etil-acetát stb.), éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer. Elõnyösen az alkalmazott eljárástól függõen választjuk a megfelelõ oldószert. Mindenekelõtt elõnyös az etilacetát, víz, vagy vizet és alkoholt, étert, amidot, nitrilt stb. tartalmazó kevert oldószer. Abban a reakcióban, ahol a hidrogénezést fémkatalizátor jelenlétében végezzük, korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, és ezek példái közé tartoznak a következõk: alkoholok, éterek, alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének, amidok, észterek (etil-acetát stb.), szerves savak (hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav stb.), és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó keverék oldószer. Elõnyös, ha az alkalmazott eljárástól függõen választjuk ki a megfelelõ oldószert. A reakció végrehajtható széles hõmérséklet-tartományban hûtéstõl melegítésig. Például a reakció elõnyösen végrehajtható 10 C a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten. A katalitikus hidrogénezési reakcióban alkalmazott hidrogénnyomás általánosan körülbelül 1 100 atm. A jelen reakció reakcióideje változik a redukálószer típusától vagy az alkalmazott katalizátor aktivitásától függõen; azonban általában kb. 10 perc 24 óra közötti. Amennyiben szükséges, akkor a dealkilezés elvégezhetõ hagyományos módon. Például ez a reakció elvégezhetõ egy [1] vegyület és egy megfelelõ dealkilezõszer reagáltatásával megfelelõ oldószerben vagy oldószer nélkül. Korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen hagyományos dealkilezõszer, és ezek elõnyös példái közé tartoznak a következõk: bór-tribromid, bór-triklorid, jódtrimetil-szilán, alumínium(iii)-klorid, piridinium-klorid stb., és elõnyös a bór-tribromid, jód-trimetil-szilán stb. Korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, és ezek példái közé tartoznak a következõk: halogénezett szénhidrogének (kloroform, diklór-metán, diklór-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetilacetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó keverék oldószerek. Elõnyös, ha az alkalmazott eljárásnak megfelelõen választjuk ki az oldószert. A reakciót széles hõmérséklet-tartományban hajthatjuk végre hûtéstõl melegítésig, elõnyösen 78 C a reakcióelegy hõmérséklete tartományban. Amennyiben szükséges, akkor a hidrolízis elvégezhetõ hagyományos módon. Amennyiben szükséges, akkor a negyedleges aminálás elvégezhetõ hagyományos módon. Ez a reakció hasonló módon végezhetõ el, mint a fent említett alkilezés. A pirrolilezés elvégezhetõ például egy aminocsoportot tartalmazó vegyület és tetrahidro-2,5-dimetoxifurán reagáltatásával sav jelenlétében megfelelõ oldószerben. A savak példái közé tartoznak szerves savak, mint például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav stb., és ásványi savak, mint például sósav stb., amely savak alkalmazhatóak oldószerként is. A fent említett szerves savak és ásványi savak mellett bármely közömbös oldószer alkalmazható korlátozás nélkül, amely nem zavarja a reakciót, és ezek példái közé tartoznak a következõk: halogénezett szénhidrogének (kloroform, diklór-metán, diklór-etán stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.) stb., és elõnyösek a szerves savak. A reakciót széles hõmérséklet-tartományban hajthatjuk végre hûtéstõl melegítésig, elõnyösen 78 C a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten. Amennyiben szükséges, akkor az amino- vagy karboxilcsoport védelme, vagy a védett csoportról a védõcsoport eltávolítása végrehajtható bármilyen ismert eljárás szerint. [Kiindulási anyagok elõállítási eljárása: [2] vegyület elõállítása] (1) A [10] vegyület aldehidcsoportjának átalakítása cianocsoporttá, hogy ezáltal a [9] vegyületet kapjuk, elvégezhetõ a [10] vegyület reagáltatásával hidroxilaminnal vagy sósav sójával nátrium-formiát jelenlétében vagy hiányában megfelelõ oldószerben. Dehidratáló ágenst lehet hozzáadni. Az elérhetõ oldószerek közé tartozik szerves kis szénatomszámú zsírsav, mint például hangyasav; azonban elõnyös, ha az oldószert az alkalmazott eljárástól függõen választjuk meg. A jelen reakció széles hõmérséklet-tartományban végrehajtható, hûtéstõl melegítésig. Például a reakció elõnyösen végrehajtható jéghûtés a reakcióelegy forráspontja közötti hõmérsékleten, különösen elõnyösen a reakcióelegy forráspontján. (2) A következõ reakció az eredményül kapott [9] vegyület és a [8] vegyület között, hogy a [7] vegyületet kapjuk, végrehajtható hagyományos, fenolvegyület 18
O¹alkilezésére szolgáló eljárással. A reakció végrehajtható a [9] vegyület és a [8] vegyület reagáltatásával megfelelõ oldószerben lúg jelenléte mellett vagy oldószerként ilyen lúgot alkalmazva. A [8] vegyületben lévõ távozócsoport elõnyösen lehet például halogénatom. A [8] vegyület karboxilcsoportjának elõnyös védõcsoportjai példái közé tartoznak kis szénatomszámú alkilcsoportok és fenil-kis szénatomszámú alkil-csoportok. A lúg példái közé tartoznak mind szervetlen, mind szerves lúgok, mint például alkálifém-karbonátok (nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb.), alkálifém-hidrogén-karbonátok (nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát stb.), alkálifém-hidroxidok (nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid stb.), alkálifém-hidridek (nátrium-hidrid stb.), alkálifém-alkoxidok (nátrium-metoxid, kálium-t-butoxid stb.), tri-kis szénatomszámú alkil-aminok (trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin stb.), harmadlagos aminok (1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5¹én, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7¹én stb.), aminok (N,Ndimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, 4¹dimetil-amino-piridin stb.), piridin, lutidin, kollidin stb. Mindenekelõtt elõnyösek a következõk: alkálifém-karbonát, diizopropil-etilamin, piridin stb. Az oldószer példái közé tartozik bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, mint például ketonok (pl. aceton, metil-etil-keton stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), éterek (dietiléter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,Ndimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), alkoholok (metanol, etanol, propanol, 2¹butanol stb.), dimetil-szulfoxid, piridin, 2,6-lutidin stb., és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó kevert oldószer. Mindenekelõtt elõnyösek a következõk: ketonok, mint például aceton, metil-etil-keton stb., és amidok, mint például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb. A jelen reakció széles hõmérséklet-tartományokban hajtható végre hûtéstõl melegítésig. Például a reakció elõnyösen végrehajtható jéghûtés a reakcióelegy forráspontja hõmérsékleten. Hozzáadható egy alkálifém-jodid is, mint például lítium-jodid, nátrium-jodid, kálium-jodid stb., amely elõsegítheti a reakciót. (3) A [7] vegyületrõl a védõcsoport eltávolítását szolgáló reakció, amely a [6] vegyületet adja, végrehajtható olyan eljárással, amelyet általánosan alkalmaznak karboxilcsoportról történõ védõcsoport-eltávolításra. (4) Az [5] vegyület és a [6] vegyület kondenzálására szolgáló reakció, hogy a [4] vegyületet kapjuk, végrehajtható azzal hasonlatos módon, amely a [2] vegyület és a [3¹A] vegyület reagáltatásakor történik. (5) A [4] vegyület ciklizálása, hogy a [2] vegyületet kapjuk, végrehajtható a [4] vegyület lúggal történõ kezelésével megfelelõ oldószerben. Az alkalmazható lúg példái közé tartoznak szervetlen és szerves lúgok, mint például alkálifém-karbonátok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb.), alkálifém-hidroxidok (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid stb.), alkálifém-hidridek (nátrium-hidrid stb.), alkálifém-alkoxidok (nátrium-metoxid, kálium-t-butoxid stb.), tri-kis szénatomszámú alkil-aminok (trietil-amin, tributilamin, diizopropil-etil-amin stb.), terc-aminok (1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5¹én, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7¹én stb.), aminok (N,Ndimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, 4¹dimetil-amino-piridin stb.), piridin, lutidin, kollidin stb. Mindenekelõtt elõnyösek a következõk: alkálifém-karbonát, alkálifém-alkoxidok, diizopropil-etil-amin, piridin stb. A jelen reakció végrehajtható oldószer jelenlétében vagy hiányában, elõnyösen oldószer jelenlétében. Az oldószer példái közé tartozik bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, mint például aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), alkoholok (metanol, etanol, propanol, 2¹butanol stb.), dimetil-szulfoxid, piridin, 2,6-lutidin stb., és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó keverék oldószer. Mindenekelõtt elõnyösek a következõk: xilol, tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, metanol, piridin stb., és különösen elõnyös az N,N-dimetil-acetamid és 1,3- dimetil-2-imidazolidinon. A jelen reakció széles hõmérséklet-tartományban hajtható végre hûtéstõl melegítésig, elõnyösen jéghûtés a reakcióelegy forráspontja közötti hõmérsékleten. (6) A [9] vegyület és a [12] vegyület reakciója, hogy a [4] vegyületet kapjuk, végrehajtható lúg jelenlétében megfelelõ oldószerben, amennyiben ez szükséges. A [12] vegyületben lévõ távozócsoport lehet elõnyösen például halogénatom. A jelen reakcióban alkalmazható lúg példái közé tartoznak szervetlen és szerves lúgok. A szervetlen lúgok közé tartoznak a következõk: alkálifém-karbonátok (nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb.), alkálifém-hidrogén-karbonátok (nátrium-hidrogén-karbonát, káliumhidrogén-karbonát stb.), alkálifém-hidroxidok (nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid stb.), alkálifém-hidridek (nátrium-hidrid stb.). Cézium-karbonát és nátrium-jodid elegye is alkalmazható. A szerves lúgok közé tartoznak a következõk: alkálifém-alkoxidok (nátrium-metoxid, kálium-t-butoxid stb.), tri-kis szénatomszámú alkil-aminok (trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin stb.), terc-aminok (1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5¹én, 1,8- diaza-biciklo[5.4.0]undek-7¹én stb.), aminok (N,Ndimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, 4¹dimetil-amino-piridin stb.), piridin, lutidin és kollidin stb. Mindenekelõtt elõnyösek a következõk: alkálifém-karbonátok, diizopropil-etil-amin, piridin stb. A jelen reakcióban a fenti lúgok alkalmazhatóak oldószerként is. A jelen reakcióban alkalmazható oldószerek példái közé tartozik bármilyen közömbös oldószer, amely 19
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 nem zavarja a reakciót, mint például: ketonok (pl. aceton, metil-etil-keton stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), éterek (dietil-éter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), amidok (N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), alkoholok (metanol, etanol, propanol, 2¹butanol stb.), dimetil-szulfoxid, piridin, 2,6-lutidin stb. Ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó keverék oldószer is alkalmazható. Mindenekelõtt elõnyösek a ketonok és amidok. A jelen reakció általánosan végrehajtható jéghûtés az oldószer refluxhõmérséklete közötti hõmérsékleten. A jelen reakció reakcióideje általánosan 30 perc 24 óra; azonban szükség szerint hosszabb vagy rövidebb reakcióidõ megfelelõ módon választható. Továbbá alkálifém-jodid, mint például lítium-jodid, nátrium-jodid, kálium-jodid stb. szintén hozzáadható, amely elõsegítheti a reakciót. A [13] vegyület és a [14] vegyület közötti reakció végrehajtható lúg jelenlétében megfelelõ oldószerben, amennyiben ez szükséges. A [13] vegyületben lévõ távozócsoport elõnyösen lehet például halogénatom vagy nitrocsoport. A jelen reakcióban alkalmazható lúgok példái közé tartoznak a következõk: alkálifém-karbonátok (nátriumkarbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát stb.), alkálifém-hidridek (nátrium-hidrid stb.) és alkálifém-alkoxidok (nátrium-metoxid, kálium-t-butoxid stb.). Mindenekelõtt elõnyös a nátrium-hidrid. A jelen reakcióban alkalmazható oldószerek példái közé tartoznak a következõk: amidok (N,N-dimetilformamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2- imidazolidinon stb.) és éterek (dietil-éter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán stb.), és N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb. A [11] vegyület formilezése, hogy a [10] vegyületet kapjuk, végrehajtható hagyományos módon, ha szükséges. Például a reakció végrehajtható formilezõszer reagáltatásával a Duff-reakció, Gatterman Koch-reakció, Vilsmeier-reakció stb. eljárása szerint megfelelõ oldószerben. Korlátozás nélkül alkalmazható bármilyen hagyományos formilezõszer, és elõnyös a hexametiléntetramin stb. Az oldószerek példái közé tartozik bármilyen közömbös oldószer, amely nem zavarja a reakciót, mint például szerves savak (ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, metánszulfonsav stb.), halogénezett szénhidrogének (kloroform, diklór-metán, diklór-etán stb.), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol stb.), éterek (dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2- dimetoxi-etán stb.), ketonok (aceton, metil-etil-keton stb.), észterek (etil-acetát stb.), amidok (N,N-dimetilformamid, N,N-dimetil-acetamid, 1,3-dimetil-2- imidazolidinon stb.), nitrilek (acetonitril stb.), víz, és szükség szerint ezen oldószerek közül kettõt vagy többet tartalmazó keverék oldószer. Elõnyös, ha a megfelelõ oldószert az alkalmazott eljárásnak megfelelõen választjuk. A jelen reakció széles hõmérséklet-tartományban hajtható végre hûtéstõl melegítésig, elõnyösen 78 C a reakcióelegy forráspontja közötti hõmérsékleten. Az így elõállított találmány szerinti eredményül kapott vegyületek izolálhatóak és tisztíthatóak a szerves kémia területén jól ismert eljárással, mint például átkristályosítás, oszlopkromatográfia stb. A jelen [1] vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója kiváló gátló hatást fejt ki az aktivált X véralvadási faktorra, és ezáltal alkalmas különbözõ betegségek megelõzésére és kezelésére, amely betegségeket trombi és emboli okozza emlõsben (pl. ember, majom, nyúl, kutya, macska, disznó, ló, bika, egér, patkány, aranyhörcsög stb.), amely rendellenességek közé tartoznak például a következõk: stabil angina pectoris, instabil angina pectoris, cerebralis thrombosis, agyi infarktus, agyembólia, tranziens ischaemiás roham (transient ischemic attack, TIA), ischaemiás cerebrovascularis betegség, mint például subarachnoid vérzést követõ cerebrovascularis görcs, koszorúér-trombózis okozta ischaemiás szívbetegség, krónikus szívelégtelenség, szívinfarktus, akut szívinfarktus, tüdõinfarktus, tüdõembólia, tüdõvaszkulatúra rendellenességei, turistaosztály szindróma ( economy-class syndrome ), vesebetegség (diabetikus vesebetegség, krónikus glomerulonephritis, IgA nefropátia stb.), arteriosclerosissal járó trombogenezis, periferiális artériás elzáródás, periferiális vénás elzáródás, Buerger-kór, mélyvénás trombózis, szétszórt éren belüli véralvadás ( disseminated intravascular coagulation, DIC), szintetikus vaszkuláris protézis vagy mesterséges szívbillentyû vagy szívízület beültetését követõ trombogenezis, idõszakos sántítás, vérkeringés újraindítását követõ trombogenezis és újraelzáródás, mint például perkután transzluminális koronária anginoplasztika (PTCA) vagy perkután transzluminális koronária artéria recanalisatio (PTCR), szisztémás gyulladásos válasz szindróma ( systemic inflammatory response syndrome, SIRS), többszörös szervleállás ( multiple organ failure, MODS), trombogenesis in extracorporeal circulation, vérvétel esetén történõ véralvadás, diabetikus keringési zavar, graftkilökõdés, szervvédelem és mûködésjavítás transzplantáció esetén stb. A jelen vegyületre jellemzõ, hogy kiváló gátló hatást mutat az aktivált X véralvadási faktorra, csökkentett a toxikussága, és kevesebb mellékhatást (vérzést stb.) okoz, mint amelyek a létezõ antikoagulánsok esetén láthatóak. Amennyiben az FXa inhibitornak kis eloszlási térfogata van (belsõleges orvosság/vérkoncentráció), akkor lényegében mellékhatásoktól, mint például foszfolipidózis, hepatotoxikusság stb., mentes. Ennek megfelelõen az FXa inhibitorok, különösek azok, amelynek az eloszlási térfogata 0,1 3,0 L/kg, és amelynek az FXa inhibitor hatására jellemzõ IC 50 -értéke 100 nm vagy ez alatti, lényegében mellékhatástól, mint például foszfolipidózis, hepatotoxikusság stb., mentesek, és alkalmasak trombózis kezelésére szolgáló gyógyszerként. Pél- 20