Antihypertenzív szerek Dr. Vas Ádám egyetemi tanár kutatási fıtanácsadó Szegedi Tudomány Egyetem Szent-Györgyi Albert OEC ÁOK IV. évf. 2008. április 2.
A hypertonia definíciója Magyar Hypertonia Társaság: > 140/90 Hgmm American Heart Association: > 140/90 Hgmm WHO: > 140/95 Hgmm
A hypertonia nem gyógyszeres kezelése sószegény diéta ( 4 g konyhasó max. ) telített zsírsavfogyasztás csökkentése testsúlycsökkentés dohányzás, akoholfogyasztás mérséklése, abbahagyása testmozgás relaxáció
A hypertonia gyógyszeres kezelése
Elsı vonalbeli szerek diuretikumok beta-receptor gátlók alfa1-receptor gátlók kalcium antagonisták ACE gátlók AT1-receptor gátlók (?!) kombinációk (?!)
Kálium ürítı vízhajtók thiazidok furosemid etacrynsav
A kálium-ürítı vízhajtók fıbb interakciói digoxin hatás és toxicitás fokozódása a hypokalaemia és hypercalcaemia révén Li-szint emelkedése ( toxicitás veszély ) renális tubuláris interakció révén ) glucocorticoidok hypokalaemizáló hatása fokozódik NSAID-ok csökkentik a hypotensív hatást ( prostaglandin szintézis csökkenése )
A kálium-ürítı vízhajtók mellékhatásai hypokalaemia hypercalcaemia hypomagnasaemia hyperuricaemia emelkedett LDL koleszterin szint csökkent inzulinérzékenység impotentia ototoxicitás ( kacsdiuretikumok / beszőkült vesefunkció )
Kálium-megtartó vízhajtók spironolacton eplerenon kálium canrenoat triamteren
A kálium-megtartó vízhajtók fıbb interakciói ACEI ( hyperkalaemia ) NSAID ( hypotensív hatás csökken ) digoxin hatás csökken a hyperkalaemia miatt ( vetélkedés a Na/K-ATPáz-on )
A kálium-megtartó vízhajtók hyperkalaemia mellékhatásai gynecomastia férfiakon ( spironolacton ) emlıfeszülés nıkön ( spironolacton ) impotentia
Béta-receptor blokkolók Nem szelektívek: bopindolol oxprenolol pindolol propranolol sotanol Szelektívek: atenolol betaxolol bisoprolol esmolol metoprolol nebivolol Alfa-és béta-receptorblokkoló carvedilol
A béta-receptor gátlók fıbb interakciói NSAID ( hypotensiv hatás csökken ) orális antidiabetikumok ( hypoglycaemiás tünetek elfedése ) inzulin ( hatásának csökkenése ) kálium-megtakarító diuretikumok, ACEI ( kálium szint emelkedése ) iv. verapamil ( asystolia ) MAOI ( tenzió kiugrás! )
A béta-receptor gátlók mellékhatásai bradycardia, SA-blokk, AV-blokk álmatlanság, vivid álmok ( propranolol ) hyperglycaemia hypoglycaemia sympathicus tüneteinek elfedése emelkedett LDL koleszterin szint csökkent HDL koleszterin szint bronchospasmus ( nem szelektív béta gátlóknál ) vasospasmus, hideg végtagok impotentia hyperkalaemia és hypercalcaemia rebound effektus hirtelen elhagyás esetén
amlodipin felodipin israpidin lacipidin lercanidipin nicardipin nifedipin nimodipin nisoldipin nitrendipin verapamil gallopamil diltiazem Kálcium-csatorna gátlók
A dihydropyridin típusú kálciumcsatorna gátlók mellékhatásai bokaoedema ( ACE-gátlókkal enyhíthetı ) arckipirulás fejfájás palpitatio
A renin angiotenzin rendszerre ható készítmények Angiotenzin konvertáz enzim ( ACE ) gátlók AT1 receptor gátlók Direkt renin antagonisták
Az ACEI fı biológiai tulajdonságai igen hatékony vérnyomáscsökkentık tágítják a veseglomerulusok efferens arterioláit filtratio csökken (! ) gátolják a bal kamra hypertrophiát hatékonyak kardiális dekompenzációban növelik az inzulinérzékenységet javítják a lipid- és hugysav háztartást
Szöveti renin-angiotenzin rendszer Angiotenzinogén Renin Angiotenzin I Bradikinin ACE CAGE Kimáz Katepszin G tpa Katepszin G Tonin Inaktív fragmentumok Angiotenzin II ATII receptorok
Az ACEI szöveti hatását befolyásoló tényezık az ACE C-terminális végéhez való kötıdés mértéke a disszociáció kinetikája lipofilitás mértéke ekvimoláris dózis mellett mérve Példa: az enalapril plazma ACE gátlás mértéke 90%-os 5 óra múlva míg a szöveti gátlás csak 10 %-val csökkent a quinapril esetében ez szöveti szinten 62 % a trandolapril lipofilebb, mint az enalapril: szöveti aktivitása tízszeres
Az ACEI fıbb interakciói kálium-megtartó diuretikumok: hyperkalaemia NSAID: hypotensív hatás csökken probenecid: renális ACEI excretio csökken ( kivétel a nem szerves sav fosinopril ) orális antidiabetikumok: hypoglycaemia antidepresszánsok: fokozott ACEI emelkedett digoxin és Li-szintek
Az ACEI mellékhatásai száraz köhögés ( hivatalosan 2-5 %, valóban inkább 25-30 % ) angioneurotikus oedema ( ritka ) hyperkalaemia
Az ACEI fı ellenjavallatai terhesség kétoldali a. renalis stenosis soliter vese a. renalisának stenosisa
Az ACEI hazai képviselıi benazepril ( Lotensin ) captopril ( Accomel, Capin, Captogamma, Captopril Pharmavit, Huma-Captopril, Tensiomin ) cilazapril ( Inhibace ) enalapril ( Acepril, Ednyt, Enap, Renitec ) fosinopril ( Monopril ) lisinopril ( Conpres, Lisdene, Lisopress ) perindopril ( Coverex, Noliprex ) ) quinapril ( Accupro ) ramipril ( Hartil, Ramace, Ramitren, Tritace ) spirapril ( Quadropril ) trandolapril ( Gopten )
Az ATII érhatásai Érszőkítés: ATII receptor aktiválása endothelin felszabadulás nı noradrenalin felszabadulás nı NO- aktivitás csökkenés Gyulladás: szuperoxid anion termelése nı MCP-1, VCAM, TNF-α, IL6 képzıdés nı monocyta, makrofág aktiválás
Az ATII érhatásai II. Remodelláció: simaizomsejt migráció, hypertrophia és replicatio, PDGF, bfgf, IGF-1, TGF-β expresszió nı, mátrix glikoprotein és metalloproteináz nı Trombózis: PAI-1 szintézis nı TPA/PAI arány csökken vérlemezke adhézió és aggregáció nı
Az angiotenzin II AT1-receptor gátlók hazai képviselıi candesartan ( Atacand ) eprosartan ( Teveten ) irbesartan ( Aprovel ) losartan ( Cozaar ) telmisartan ( Pritor, Micardis ) valsartan ( Diovan, Varexan )
Egy új osztály: renin gátlók
Szelektív alfa1-receptor gátlók doxazosin ( Cardura, Doxazosin Hexal ) prazosin (Huma-Prazin, Minipress ) terazosin ( Hyron, Hytrin, Kornam, Setegis, Terazosin-IIP, Terstat ) urapidil ( Ebrantil )
Az alfa1-receptor gátlók kedvezı hatásai LDL koleszterin szint csökken HDL koleszterin szint emelkedik triglycerid szint csökken inzulin érzékenység fokozódik
Az alfa1-receptor gátlók fıbb mellékhatásai orthostaticus hypotonia ( elsı dózis jelenség ) só- és vízretenció palpitatio
Második vonalbeli szerek centrálisan ható szerek direkt értágítók kálium csatorna aktiváló szerek
Centrálisan ható szerek centrális alfa2-receptor agonisták imidazolin I1-receptor agonisták
A centrális alfa2 agonisták hazai képviselıi alfa-methyl DOPA ( Dopegyt ) urapidil ( Ebrantil ); 5HT1a, és alfa1 antagonista quanfacin ( Estulic )
Alfa-methyl DOPA Prodrug, hatékony metabolitja az alfamethyl noradrenalin felezési ideje 2 óra bioavailability 26 % a jelentıs first pass metabolizmus miatt dózisa 0.25 2.0 g / nap
Clonidin felezési ideje 8 12 óra bioavailability 75 % dózisa 0.2 1 mg / nap per os Phaeochromocytoma diagnosztizálására használják ( clonidin szupressziós teszt ) hirtelen megvonás esetén rebound effektus léphet fel!
A centrális alfa2-receptor agonisták mellékhatásai szedáció libidócsökkenés szájszárazság só- és folyadék retentio orthostasis májkárosodás, láz ( alfa-methyl DOPA )
Az imidazolin I1-receptor agonisták hazai képviselıi moxonidin ( Cynt, Physiotens ) rilmenidin ( Hyperlex, Tenaxum )
Az imidazolin I1-receptor agonisták fı jellemzıi szelektíven kötıdnek az agytörzsi ( és renális ) I1 receptorokhoz gyenge alfa2-receptor agonista hatásuk is van mellékhatásaik fıleg az alfa2-receptor agonista hatással vannak összefüggésben
Az arteriolák simaizomzatára ható szerek cgmp szint emelık ( nitroprusszid-na ) kálium csatorna nyitók ( diazoxid, minoxidil ) kálcium csatorna gátlók ismeretlen mechanizmus ( hydralazin )
Dihydralazin ( Depressan ) dózisa 25 50 mg / nap metabolizmusa polimorfizmust mutat, acetilátor fenotípustól függı mellékhatások: tachycardia, fejfájás, lassú acetilátoroknál RA, SLE-pozitivitás
Ajánlott kombinációk béta receptor gátló + diureticum béta receptor gátló + kálciumantagonista béta receptor gátló + alfa1 receptor gátló diureticum + ACE gátló diureticum + alfa1 receptor gátló kálcium antagonista + ACE gátló kácium antagonista + ARB
Fix gyógyszerkombinációk BB+HCT (,Atenolol Comp, Blokium Duo, Concor 5 Plus, Viskaldix) ACEI + Thiazid (Accuzide, Co-Renitec, Coverex Komb/indapamide!, Duopril, Ednyt HCT, Inhibace Plus Lotensin HCT, Noliprel Forte, Ramiwin HCT Renitec Plus ) ACEI+CCB (Lisonorm; lisinopril+amlodipin, Tarka; trandolapril+verapamil, Triasyn; ramipril+felodipin) ARB+HCT (Atacand Plus, Coaprovel, Diovan HCT, Hyzaar, Pritorplus, Micardis Plus ) ARB+CCB (Exforge: valsartan+amlodipin) CCB+BB ( Logimax; felodipin+metoprolol )
Figyelembe veendı fontos tényezı: rizikófaktor
Ajánlott célértékek Hypertonia <140/90 Hgmm Hypertonia és DM <130/80 Hgmm Diabeteses nephropathia <130/80 Hgmm Hypertensiv nephropathia <130/80 Hgmm Krónikus veseelégtelenség <130/80 Hgmm Dialízis kezelés <140/90 Hgmm Idıskori izolált systolés hypertonia <140/90 Hgmm
Teendık a hypertonia fokozatai szerint I. fokozat (enyhe): RR 140-159/90-99 (ellenırzés 2 hónapon belül) II. fokozat (közepes): RR 160-179/100-109 (kivizsgálás,ellátás 1 hónapon belül ) III. fokozat (súlyos): RR > 180/110 (kivizsgálás,ellátás 1 héten belül)
Teendı 1. fokozat esetén ( 140-159/90-99 ) Rizikó nincs: életmódváltás majd gyógyszer sz.e. 1-2 rizikó: életmódváltás majd gyógyszer 3 vagy több rizikó: életmódváltás és gyógyszer Társbetegség: azonnali gyógyszer plusz életmódváltás
Teendı 2. fokozat esetén ( 160-179/100-109 ) Rizikó nincs: életmódváltás majd gyógyszer 1-2 rizikó: életmódváltás majd gyógyszer 3 vagy több rizikó: életmódváltás plusz gyógyszer Társbetegség: azonnali gyógyszer plusz életmódváltás
Teendı 3. fokozat esetén ( >180/110 ) Rizikó nincs: azonnali gyógyszer 1-2 rizikó azonalli gyógyszer plusz életmódváltás 3 vagy több rizikó: azonnali gyógyszer plusz életmódváltás Társbetegség: azonnali gyógyszer plusz életmódváltás
A terhességi hypertonia kezelése I. trimester: alfa-methyl DOPA dihydralazin szelektív béta-receptor gátló II. trimester: u. azok és / vagy retard hatású kálcium-antagonista III. trimester: a fentiek folytatása
Sürgısségi hypertonia ellátás ( RR > 210/120 Hgmm ) nifedipin spray: 1-2 puff 30-60 percenként captopril tbl szétrágva: 6.25-12.5 mg 30 percenként max. 3x enalaprilat iv: 6 óránként 0.625-1.25 mg esmolol iv: 50-300 µg/tskg/min nitroprussid-na infusio: 0.25-8 µg/min phentolamin: 5-10mg iv, im ( phaeochromocytoma esetén )
Sürgısségi hypertonia ellátás II. urapidil iv: 12.5-25 mg lassan majd infusióban 9 mg/óra sebességgel verapamil iv: 5-10 mg/3 perc ( 5mg/ampulla ) furosemid iv: 20-40 mg társuló bal kamra elégtelenség, oedema esetében
Endokrin hypertoniák Conn syndr.: hypertoniások 0.05-2%-a th: spironolacton 100-200 mg/nap / opus kiegészítıen tartós hatású CCB és ACEI Cushing syndr.: hypertoniások <1%-a th: thiazid+spironolacton, CCB, ACEI phaeochromocytoma: hypertoniások 0.05-1%a th: phentolamin iv., esmolol iv. (akutan) phenoxybenzamin naponta 1x10mg, fokozatosan emelve, prazosin doxazosin, terazosin utána plusz BB, labetalol
Endokrin hypertoniák II. renintermelı tumor: extrém ritka th: tumor eltávolítása, ACEI, AT2antagonista hyperthyreosis: a betegek 25%-ban van hypertonia th: propranolol hypothyreosis: a betegek akár 50%-ban van hypertonia th: dihydropyridin típusú CCB, alfa-gátlók
Endokrin hypertoniák III. oestrogen indukálta hypertonia: a kezeltek 5%-ban th: thiazidok és spironolacton hyperparathyreosis: <0.1% th: CCB/opus acromegalia: a betegek 35%-ban társul hypertonia th: thiazid, CCB
Renovascularis hypertonia gyakoriság: < 1% th: ACEI, CCB, BB, alfa-gátlók, I1- agonisták, diuretikumok sebészi megoldások ( érplastica, nephrectomia )
A terápiarezisztens hypertonia pseudorezisztens hypertonia (fehérköpeny hypertonia) rossz compliance secunder hypertonia volumentúlterhelés (diéta, vesebetegség) obesitas, élvezeti szerek obstructiv alvási apnoe gyógyszerinterakciók (NSAID, hormonok fıleg) suboptimális terápia
Mit hoz(hat) a jövı? (Fix) kombinációk elsı vonalban Prorenin receptor gátlók Endothelin receptor antagonisták Neutrális endopeptidáz gátlók ( pitvari natriuretikus peptid aktivitás tovább marad fenn ) AT2-receptor agonisták(?) antagonisták(?) Célzott gén targetek
Ajánlott irodalom Farsang Csaba (szerk.): A hypertonia kézikönyve www.hypertension.hu