Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: (metamizol-nátrium) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Kéri Pharma Hungary Kft. Kelt: 2015. május 7.
TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ...... 9 I. Bevezetés... 10 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 11 II.2 Hatóanyag... 11 II.3 Gyógyszerkészítmény... 12 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... 13 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés... 14 III.2 Farmakológia... 14 III.3 Farmakokinetika... 14 III.4 Toxikológia... 14 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés... 15 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése... 15 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés... 16 IV.2 Farmakokinetika... 16 IV.3 Farmakodinámia... 16 IV.4 Klinikai hatásosság... 16 IV.5 Klinikai biztonságosság... 16 IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 Farmakovigilancia rendszer... 17 IV.6.2 Kockázatkezelési terv... 17 IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések... 18 IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése... 18 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás... 19 V.2 Osztályozás... 19 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával... 19 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LE ZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2
NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Országos Gyógyszerészeti értékelte az gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Kéri Pharma Hungary Kft. A készítmény hatóanyaga 500 mg metamizol-nátrium pezsgőtablettánként. Egyéb összetevők: citromsav (tartalmaz: vízmentes citromsavat és maltodextrint), vízmentes nátrium-dihidrogén-citrát, nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-karbonát, laktóz-monohidrát, szorbit, povidon (K25), vízmentes kolloid szilícium-dioxid, nátrium-ciklamát, szacharin-nátrium és makrogol 6000. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 23 mm átmérőjű, lapos pezsgőtabletta. 10 db pezsgőtabletta, nedvességmegkötő anyagot tartalmazó polietilén kupakkal lezárt polipropilén tartályban és dobozban. Dobozonként egy tartályt tartalmaz. Az fájdalomcsillapító és lázcsillapító, valamint mérsékelt gyulladásgátló hatással rendelkezik. Alkalmazható: különböző hátterű és erősségű fájdalom rövid távú kezelésére, amikor egyéb szerek hatástalanok vagy ellenjavalltak; magas láz csillapítására, amikor más szerek hatástalanok vagy ellenjavalltak. Tudnivalók az alkalmazása előtt Ne szedje az ot aki allergiás a metamizolra, egyéb pirazolon-származékokra vagy pirazolidinekre, vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére; akinek a fehérvérsejtszáma jelentős mértékben lecsökkent (kevesebb, mint 1500/mm 3 ), illetve korábban bármilyen okból jelentős mértékű fehérvérsejtszám-csökkenés következett be; károsodott csontvelőműködés esetén (pl. daganatellenes kezelést követően) vagy a vérképzőszervi rendszer betegsége esetén; akinél előfordult, hogy fájdalomcsillapítók - mint pl. acetilszalicilsav, paracetamol, diklofenák, ibuprofén, indometacin, naproxen hörgőgörcsöt vagy más túlérzékenységi reakciót (pl. csalánkiütés, orrüreggyulladás, vizenyő) váltottak ki; aki a vörösvérsejtek kóros termelődését előidéző örökletes betegségben (porfíria) szenved (a porfíriás rohamok kiváltásának kockázata miatt); aki az úgynevezett glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz enzim örökletes hiányában szenved (a vörösvérsejtek örökletes betegsége); 3
a terhesség első három és utolsó három hónapjában; szoptatás idején. 30 kg alatti testtömegű gyermekeknek ez a gyógyszer nem adható. Figyelmeztetések és óvintézkedések Az alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. Ugyanis ez a gyógyszer túlérzékenységi reakciókra való hajlam esetén csak fokozott elővigyázatossággal alkalmazható. A következő állapotokban különösen fennáll a metamizol által kiváltott súlyos túlérzékenységi reakció kockázata: asztma - különösen az asztmát kísérő, polippal együtt járó orr-, orrmelléküreg-gyulladásban is szenvedő betegeknél; idült csalánkiütés; alkohol-túlérzékenység; színezőanyagokkal (pl. tartrazin) vagy konzerválószerekkel (pl. benzoátok) szemben túlérzékeny, ezekre bőrelváltozásokkal, viszketéssel reagáló betegeknél. Kórosan alacsony fehérvérsejtszám: ez a gyógyszerreakció nagyon ritka, de halálos kimenetelű is lehet. Nem függ az adagtól és a gyógyszer alkalmazása során bármikor felléphet. Amennyiben a csökkent fehérvérsejtszámra utaló tünetek bármelyike jelentkezik láz, hidegrázás, torokfájás, szájüregi fekélyek azonnal abba kell hagyni a gyógyszer szedését és jelentkezni a kezelőorvosnál. Kóros vérképeltérés (pancitopénia): amennyiben pancitopénia a vörös- és fehérvérsejtek, vérlemezkék alacsony száma kialakulásának tünetei jelentkeznének pl. általános rossz közérzet, fertőzés, szűnni nem akaró láz, bőrvérzések, vérzés, sápadtság a kezelést azonnal abba kell hagyni és orvoshoz kell fordulni. A közelmúltban daganatellenes kezelésben részesült betegeknél vagy a normál értékektől eltérő vérkép esetén a metamizol alkalmazását kerülni kell, illetve az adagolás csak orvosi felügyelet mellett, a vérkép rendszeres ellenőrzésével történhet. Súlyos bőrreakciók: jelentkezésükre különösen a kezelés első heteiben kell figyelni. Amennyiben pl. hólyagosodással vagy nyálkahártya-elváltozással kísért kiterjedt bőrkiütés, bőrhámlás jelentkezne, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a későbbiekben sem szabad a gyógyszert újra alkalmazni. Szigorú orvosi ellenőrzés szükséges egyedileg előforduló, vérnyomáseséssel járó állapotokban: alacsony vérnyomású betegek, keringési instabilitás, kezdődő keringési elégtelenség, folyadékvesztés vagy kiszáradás, magas láz, súlyos koszorúér betegség vagy az agyi vérerek szűkülete. Egyéb lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló gyógyszerekkel együtt a készítmény alkalmazása nem ajánlott. 4
Súlyos vese- és májkárosodás esetén a metamizol nagy adagjának alkalmazása kerülendő. Alkalmazásakor kerülendő a szeszesitalok fogyasztása, mivel az alkohol hatását erősítheti. Az alkalmazása 15 éves kor alatt fokozott körültekintést igényel. 30 kg alatti testtömegű gyermekeknek nem adható. A metamizol a vizelet vöröses elszíneződését idézheti elő. Egyéb gyógyszerek és az Feltétlenül tájékoztatni kell a kezelőorvost vagy gyógyszerészt a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Ugyanis A ciklosporin (szervátültetés után vagy daganatos betegségekben alkalmazott gyógyszer) vérszintje csökkenhet, ha dal együtt alkalmazzák; véralvadásgátlók (antikoagulánsok) egyidejű alkalmazása csökkenti mindkét gyógyszer hatásosságát; szív- és érrendszeri betegségekben a megelőzés céljából alacsony adagokban alkalmazott acetilszalicilsav vérrögképződés-gátló hatása csökkenhet, ha metamizollal együtt szedik; bupropionnal (depresszió kezelésére szolgáló gyógyszer) együtt adva csökkenhet a bupropion vérszintje; metotrexáttal (pikkelysömör valamint daganatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer) egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel különösen idős betegek esetében a metotrexát vérszintje túlzottan megnövekedhet. Az egyidejű bevétele étellel és itallal A készítmény alkalmazásakor kerülendő a szeszesitalok fogyasztása, mivel az alkohol hatását erősítheti. Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. Az nem alkalmazható a terhesség első három hónapjában. A második három hónapban csak az előny/kockázat orvos által végzett gondos mérlegelését követően alkalmazható. Az nem alkalmazható a terhesség utolsó három hónapjában. A szoptatás kerülendő az alkalmazása során, mivel a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás az utolsó adag bevétele után 48 órával folytatható. 5
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A javasolt adagban alkalmazva a metamizol gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket károsan befolyásoló hatása nem ismert. Fontos információk az egyes összetevőiről Ez a gyógyszer laktózt (tejcukrot) tartalmaz. Akit kezelőorvosa korábban már figyelmeztetett, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. Hogyan kell alkalmazni az ot? Felnőttek és 15 év feletti gyermekek (51 kg-nál nagyobb testtömeg esetén) az ajánlott egyszeri adag: 1 vagy 2 pezsgőtabletta. Szükség esetén az egyszeri adag 24 órán belül legfeljebb négyszer adható. A maximális egyszeri adag 2 pezsgőtabletta, a maximális napi adag 8 pezsgőtabletta. Gyermekek és serdülők: 15 éves kor alatt történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel. 30 kg alatti testtömegű gyermekeknek nem adható. 30 40 kg közötti testtömegű gyermekek számára a kezelőorvos más gyógyszerformát (pl. egyenlő adagokra osztható tablettát) rendelhet, amellyel biztosítható a megfelelő adagolás. 41-50 kg között: naponta legfeljebb 3-szor 1 pezsgőtabletta. Idős betegeknél lelassul a gyógyszer bomlástermékeinek eltávozása a szervezetből, ezért az adag csökkentése szükséges. Vese- és májkárosodás esetén kerülni kell a metamizol nagy adagjainak ismételt alkalmazását, adagját súlyos vese- és májkárosodás fennállása esetén csökkenteni kell. Nem szükséges adagcsökkentés, ha a készítményt egyszer, vagy rövid ideig alkalmazzák. Egyéb lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló gyógyszerekkel együtt a készítmény alkalmazása nem ajánlott. Az alkalmazásának módja: egy pezsgőtablettát fel kell oldani egy pohár vízben és meginni. Mit tegyen, aki az előírtnál több 500 mg pezsgőtablettát vett be Túladagolás esetén az alábbi tüneteket jelentették: hányinger, hányás, hasi fájdalom, szédülés, aluszékonyság, kóma, görcsrohamok, veseműködés károsodására utaló tünetek, vérnyomásesés (néha sokká súlyosbodhat), szívritmuszavarok, szapora szívverés, 6
a vizelet vörös elszíneződése, amelyet egy ártalmatlan anyagcseretermék (rubazonsav) kiválasztása okozhat. Aki a fenti tüneteket észleli, azonnal forduljon orvoshoz. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így az is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A metamizollal szemben egyéni allergiás reakciók többszöri problémamentes alkalmazás után is felléphetnek. A leglényegesebb mellékhatások: vérképeltérések, különösen a fehérvérsejtszám jelentős csökkenése; allergiás reakciók által kiváltott életveszélyes állapot (anafilaxiás sokk, anafilaxiás vagy anafilaxia-szerű reakciók, amelyek életveszélyesek is lehetnek, néha halálos kimenetellel); bőr- és nyálkahártya elváltozások. Haladéktalanul tájékoztassa kezelőorvosát, akinél túlérzékenységi (allergiás) reakciók jelentkeznek. Ezek többszöri tünetmentes alkalmazás után is felléphetnek. Általában az alkalmazást követő egy órán belül jelentkeznek, de órákkal később is kialakulhatnak a következő formában: bőr-, illetve nyálkahártya tünetek (viszketés, égető érzés, kipirosodás, csalánkiütés és duzzanat) nehézlégzés, ritkán emésztőrendszeri panaszok. A kezdetben enyhébb reakciók súlyosbodhatnak, a következők jelentkezésével: vizenyő (beleértve a gégevizenyőt is), csalánkiütés hörgőgörcs szívritmuszavar vérnyomásesés (amelyet vérnyomás-emelkedés előz meg) keringési elégtelenség. Fájdalomcsillapítókra érzékeny asztmás betegeknél ezek a reakciók jellemzően asztmás rohamok formájában jelentkeznek. Azonnal abba kell hagyni a készítmény alkalmazását a következő tünetek jelentkezése esetén: túlérzékenységi reakciók: hideg verítékezés, vérnyomásesés, szédülés, gyengeség, hányinger, bőrelszíneződés és fulladás. Ehhez társulhat még arcduzzanat, viszketés, szívtáji szorítás, heves szívdobogás, hideg végtagok; kórosan alacsony fehérvérsejtszám: láz, torokfájás, száj-, orr-, garatüregi, valamint genitális és végbélkörnyéki gyulladások. (Antibiotikum kezelésben részesülő betegeknél minimálisak lehetnek ezek a tipikus tünetek); kóros vérképeltérés (a vörösvértestek, fehérvérsejtek, vérlemezkék számának súlyos fokú csökkenése a vérben): általános rossz közérzet, fertőzés, szűnni nem akaró láz, bőrvérzések, vérzés, sápadtság. 7
súlyos bőrreakciók (különösen a kezelés első heteiben fordulhatnak elő): pl. hólyagos elváltozások a nyálkahártyákon - a szájüregben, a szem és a hüvely területén; foltos kiütéses bőrterületek megjelenése (úgynevezett Stevens-Johnson szindróma); nyálkahártya-elváltozás mellett a bőr kiterjedt hámlása (úgynevezett toxikus epidermális nekrolízis). Mindkét elváltozás életveszélyes állapotot hozhat létre, ezért a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a későbbiekben sem szabad a gyógyszert újra alkalmazni. A továbbiakban a mellékhatások az előfordulás becsült gyakoriságának megjelölésével kerülnek felsorolásra. Ritka mellékhatások (1000-ből legfeljebb 1 beteget érinthet): a túlérzékenységi reakciók enyhébb tünetei: bőrkiütés, viszketés, égető érzés, kipirosodás, csalánkiütés és duzzanat. Nagyon ritka mellékhatások (10 000-ből legfeljebb1 beteget érinthet): a veseműködés hirtelen romlása (akut veseelégtelenség), különösen, ha már korábban is előfordult. Tünetei: a vizelet mennyiségének csökkenése, fehérje megjelenése a vizeletben. Nem ismert gyakoriságú mellékhatások (ez a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): hányás, hányinger, gyomorirritáció, hasmenés, a vizelet vörös elszíneződése, egyedi esetekben bizonyos típusú vesegyulladás (akut intersticiális nefritisz) léphet fel allergiás eredetű szívkoszorúér-görcs (Kounis szindróma), mindig ugyanazon a helyen jelentkező gyógyszerkiütés, esetenként átmeneti vérnyomáscsökkenés (túlérzékenységi reakció tünetei nélkül), ritka esetben kritikusan alacsony vérnyomást eredményezve. Hogyan kell az pezsgőtablettát tárolni? Legfeljebb 25ºC-on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt jól lezárva kell tartani. A tartály első felbontását követően a felhasználhatósági időtartam: 7 hónap. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A vízben feloldott pezsgőtablettát azonnal meg kell inni, tárolása nem javasolt. 8
Tudományos összefoglaló Ez a modul az forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2015. március 10-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 9
I. BEVEZETÉS A Kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10a cikkelye és I. melléklet II. rész 1. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 5. (2) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 1. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be alapján (nemzeti eljárás, jól megalapozott gyógyászati felhasználáson alapuló beadvány). A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi engedélyezte az 500 mg pezsgőtabletta forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Kéri Pharma Kft., Debrecen. A készítmény hatóanyaga a metamizol-nátrium. Az javallatai: különböző hátterű és intenzitású fájdalom rövid távú kezelése, amikor egyéb szerek hatástalanok vagy ellenjavalltak, valamint magas láz csillapítása, amikor más szerek hatástalanok vagy ellenjavalltak. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban (SmPC) található. 10
II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés Az gyógyszerkészítmény metamizol-nátriumot tartalmaz hatóanyagként. A kérelem alapja a jól megalapozott (széles körű) gyógyászati alkalmazás, melynek alátámasztására megfelelő dokumentációt nyújtottak be. II.2 Hatóanyag A metamizol-nátrium hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi (Ph. Eur.) Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): metamizol-nátrium Kémiai név: nátrium [(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4- il)-n-metilamino] metánszulfonát A metamizol-nátrium fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, enyhén keserű. Vízben nagyon bőségesen oldódik, etanolban oldódik, éterben, acetonban, kloroformban nem oldódik. A molekula kiralitás-centrumot nem tartalmaz. A hatóanyag szerkezetének bizonyítására és gyártására vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradékra és újravizsgálati időre. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. 11
A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A CEP-en megjelölt újravizsgálati időt a megadott csomagolóanyagban az EDQM által értékelt stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a már forgalomban lévő gyógyszerekéhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: citromsav (tartalmaz: vízmentes citromsavat és maltodextrint), vízmentes nátrium-dihidrogén citrát, nátrium-hidrogénkarbonát, vízmentes nátrium-karbonát, laktóz-monohidrát, szorbit, povidon (K25), vízmentes kolloid szilícium-dioxid, nátrium-ciklamát, szacharin-nátrium és makrogol 6000. A készítmény külleme: fehér vagy csaknem fehér, kerek, 23 mm átmérőjű, lapos pezsgőtabletta. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A készítmény minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a követelményeknek. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylataikat benyújtották. 12
A gyógyszer csomagolása: tabletták nedvességmegkötő anyagot tartalmazó polietilén kupakkal lezárt polipropilén tartályban és dobozban. Dobozonként egy tartály. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 év lejárati időt. A készítmény legfeljebb 25ºC-on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt jól lezárva kell tartani. A tartály első felbontását követően a készítmény lejárati ideje 7 hónap. A vízben feloldott pezsgőtablettát azonnal meg kell inni, tárolása nem javasolt. Az SmPC, a betegtájékoztató és a címke gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése Az minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 13
III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A metamizol-nátrium farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további nem-klinikai farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyag vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A metamizol az egyéb fájdalomcsillapító szerek csoportjába tartozó pyrazolon-származék, hatását feltehetőleg a prosztaglandin-szintézis centrális és perifériás gátlásán keresztül fejti ki. Fájdalomcsillapító, lázcsillapító hatással rendelkezik valamint mérsékelt gyulladáscsökkentő hatású vegyület. III.3 Farmakokinetika Orális alkalmazás után majdnem teljesen felszívódik, mind állatban, mind emberben. A maximális plazmakoncentrációt 2 óra után éri el, orális biohasznosulása 80% körüli. A 4-MAA (4-metilaminoantipirin) aktív metabolit a cerebrospinális folyadékban kimutatható. A metamizol prodrug, mely a bélben hidrolizálódik 4-MAA-né, mely a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, majd 90%-a ürül a vizelettel metabolitok formájában. III. 4 Toxikológia Egerek, patkányok és macskák esetén egyszeri orális és parenterális adagolással központi idegrendszeri hatásokat figyeltek meg 1000-4000mg/ttkg adagolás mellett. Patkányoknál 4 hetes ismételt iv. és szubkután adagolású vizsgálatban (450 mg/kg/nap) csökkent testsúlynövekedést és csökkent étvágyat, retikulocytaszám-növekedést figyeltek meg. Ugyanezt tapasztalták egy 26 hetes vizsgálatban 900mg/ttkg/nap orális adagolás mellett. Ezen hatásoknak klinikai jelentősége nincs, mivel jóval a humán terápiás dózis feletti adagokról van szó. Nem ismert embriotoxikus és teratogén hatása. 14
III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Jól megalapozott gyógyászati felhasználáson alapuló beadvány esetében nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a metamizol-nátrium farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. Az készítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 15
IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A metamizol az egyéb fájdalomcsillapítók csoportjába tartozó hatóanyag, a láz és fájdalom csillapítására évtizedek óta használt hatásos szer. A beadvány a hatóanyag jól megalapozott gyógyászati felhasználásán alapszik, ezért saját vizsgálatokat nem tartalmaz. A benyújtott irodalmi összefoglalók megfelelőek. IV.2 Farmakokinetika Per os adva a metamizol a bélfalban nem-enzimatikus módon hidrolizálódik aktív metabolittá, 4-metilaminoantipirinné. A metamizol metabolitja gyorsan és majdnem teljesen abszorbeálódik, plazma csúcskoncentrációt 1-2 órán belül eléri. Orális biohasznosulása megközelíti a 100%-ot. A plazmafehérjékhez kevéssé kötődik, a 4-MAA (4-metilaminoantipirin) teljes proteinkötődése 58%, a 4-AA (4-aminoantipirin) esetében ez 48%. Főleg a vesén keresztül választódik ki inaktív metabolitjai formájában. IV.3 Farmakodinámia A metamizol az egyéb fájdalomcsillapítók csoportjába tartozó hatóanyag, a láz és fájdalom csillapítására évtizedek óta használt hatásos szer. A metamizol-nátrium rendelkezik a legerősebb fájdalomcsillapító hatással az összes pirazolon-származék közül Gátolja a prosztaglandinszintézist, valamint bizonyos mértékben a COX-1 és COX-3 enzimeket is. A metamizolnak spazmolitikus hatást is tulajdonítanak. IV.4 Klinikai hatásosság A készítmény hatásosságát a jóváhagyott indikációkban megfelelő szakirodalmi publikációk eredményeivel igazolták. IV.5 Klinikai biztonságosság A készítmény biztonságos alkalmazását publikált adatok igazolják. Legkockázatosabb mellékhatása az agranulocytosis, melyet genetikai tényezők befolyásolnak. 16
IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 A Farmakovigilancia rendszer összefoglalója A kérelmező által benyújtott Farmakovigilancia rendszer összefoglaló a hatályos szabályozásban (az Európai Bizottság 520/2012-es végrehajtási rendelete által) előírt követelményeknek megfelel. IV.6.2 Kockázatkezelési Terv A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása Fontos azonosított kockázatok Fontos lehetséges kockázatok Túlérzékenységi reakciók (főleg olyan betegek esetében, akiknek kórelőzményében szereplő asthma bronchiale, rhinitis, urticaria, angioödéma szerepel és azok esetében, akik érzékenyek a színezőanyagokra / tartósítószerekre). A vérképző szervek eltérései (agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia, leukopenia és csontvelő-depresszió). Súlyos vese- és májkárosodás esetén történő gyógyszeralkalmazás. Alkalmazása porphyria-s betegnél. Alkalmazása veleszületett glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány esetén Alkalmazása a terhesség első és harmadik trimeszterében. Alkalmazása 30 kg testtömeg alatti gyermekeknél. Súlyos bőrreakciók. Alkalmazása szoptatás alatt. Fejfájás kapcsolódó hosszú távú fájdalomcsillapító használatát. Alacsony vérnyomással járó reakciók. Egyidejű alkalmazása alkohollal. Egyidejű alkalmazása metotrexáttal idős betegek esetén. Hiányzó információ Nincs. Rutin farmakovigilancia-tevékenység (mellékhatás-bejelentések gyűjtése, és rendszeres szignál-detekció) elegendő a készítmény alkalmazásával összefüggésbe hozható gyógyszerbiztonsági aggályok további jellemzésére, illetve az ezen aggályokkal kapcsolatos farmakovigilancia adatok gyűjtésére. Rutin kockázatcsökkentő intézkedések (pl. a készítmény alkalmazási előírásában, illetve betegtájékoztatójában található utasítások és információk) elegendőek a készítménnyel kapcsolatos gyógyszerbiztonsági aggályok előfordulásának és súlyosságának minimalizálásához. A kockázatcsökkentés érdekében meghatározott pontos információk és instrukciók a készítmény kísérőirataiban találhatók. 17
IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések A forgalomba hozatali engedély jogosultja az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2012. (VIII.22.) EMMI rendelet 9. (3) bekezdése értelmében az EMA által az európai internetes gyógyszerportálon közzétett uniós referencia-időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. Jelenleg a metamizol tartalmú gyógyszerekre a jogosultaknak jól megalapozott gyógyászati hatás jogalap esetén nem kell benyújtania jelentést. IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése A beadvány a hatóanyag jól megalapozott gyógyászati felhasználásán alapszik. A hatóanyag farmakológiai, kinetikai, hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek, így újabb klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A szakirodalmon alapuló szakértői vélemény igazolja a készítmény hatékonyságát és biztonságosságát. Az készítmény forgalomba hozatali engedélykérelme klinikai szempontból nem kifogásolható. 18
V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a metamizol készítménye. A kérelem a hatóanyag jól megalapozott gyógyászati felhasználására alapozott, amit megfelelő szakirodalmi összefoglalókkal támasztott alá. A kért javallatok: különböző hátterű és intenzitású fájdalom rövid távú kezelése, amikor egyéb szerek hatástalanok vagy ellenjavalltak, valamint magas láz csillapítása, amikor más szerek hatástalanok vagy ellenjavalltak. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A metamizolra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható gyógyszer V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 19
VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: