I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 1 ml oldatban. A hatáserősség a peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2a molekularzének mennyiségére utal, a pegiláció figyelembe vétele nélkül. * A hatóanyag a peginterferon alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag: Benzil-alkohol (10 mg/1 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus hepatitis B A -t olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük bizonyított vírus replikációjuk, emelkedett ALT szintjük hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk /vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 5.1 pont). Krónikus hepatitis C Felnőtt betegek A más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 5.1 pontot. 5 éves vagy annál idősebb gyermekek A ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekek serdülők kezelére javallott, akik még nem rzesültek kezelben szérum HCV-RNS pozitívak. Ha a terápiás dönt az, hogy a kezelt már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növeked gátlása visszafordítható-e. A kezelről egyénenként kell dönteni. (lásd 4.4 pont). 2

4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt csak hepatitis B C kezelében jártas orvos végezheti. Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. C típusú hepatitisben a monoterápia kizárólag akkor indokolt, ha az egyéb adandó gyógyszerek ellenjavalltak. Adagolás Krónikus hepatitis B felnőtt betegek A szokásos dózisa a kezel időtartama HBeAg-pozitív HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig, a has, vagy a comb bőre alá adva. Krónikus hepatitis C korábban nem kezelt felnőtt betegek A szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer a has, vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy orális ribavirin kzítménnyel kombinálva. A injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin kzítményt étkez közben kell bevenni. A kezel időtartama ribavirin kettős kombináció A ribavirin kzítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV- RNS kimutatható, függetlenül a kezel előtti vírusterheltől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezel megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük alapértéke kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml) vagy, - 4-es genotípussal fertőzöttek, valamint a kezel 4. hetére HCV- RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a visszaes veszélye a 24-hetes kezeli időtartam esetén, mint a 48-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeken a betegeken a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (> 800 000 NE/ml) akik a kezel 4. hetére HCV- RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16-hetes kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelük a kiinduláskor kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml), valamint a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16-hetes kezeli időtartam esetén, mint 24-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24-hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását valamint egyéb klinikai prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintsel kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (lásd 1. táblázat). 3

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48-hetes kombinációs kezel ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel. 1. táblázat: Kombinációs terápia céljára ajánlott adagolás HCV-vel fertőzött betegek számára Genotípus adag Ribavirin adag Időtartam 1-es genotípus LVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét HVL RVR*-rel 75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es vagy 4-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét RVR* nélkül 75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg 24 hét RVR** nélkül 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg (a) 16 hét (a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = 800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24-hetes kezel helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezel végső klinikai hatása nem ismert, a kezelre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét meg kell fontolni. A monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt felnőtt betegek A javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek a genotípustól függetlenül naponta 1200 mg ribavirin adandó. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a peginterferon ribavirin kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő felnőtt betegek A javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezel időtartama Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz a válasz elmaradásának prediktív értéke ribavirin kettős kombinációban korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. 12. táblázat). 4

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétre Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétre Tartós válasz Prediktív érték 1-es genotípus 102 97 95% 467 271 58% (N = 569) 2-es 3-as genotípus (N = 96) (97/102) 3 3 100% (3/3) (271/467) 93 81 87% (81/93) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken, akiken monoterápiát, vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (100% (130/130), ill. 98% (83/85)). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte ribavirin kettős kombinációban korábban kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72-hetes ismételt kezel során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutatható HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48- hetes kezelsel 96% (324/339) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48-hetes kezelsel 57% (57/100) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtt betegeknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai /vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkente általában elegendő felnőtt betegeknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emele, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 4.8 pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkente, ha a neutrophil sejtek száma 750/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) 500/mm 3, a kezelt fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a 1000/mm 3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm -szal kell újra kezdeni a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám 50 000/mm 3. A kezelt abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma 25 000/mm 3 szintre csökken. 5

Felnőtteknél a sürgősséggel ellátandó anaemia kezelére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül 10 g/dl 8,5 g/dl értékek közé csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja 2 g/dl-rel csökken a kezel bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. A ribavirin kezelt abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns cardiovascularis betegség nélkül 8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin érték 12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződét követően a ribavirint újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos dönte alapján. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. 3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt (rzletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkente 600 mg-ra Ribavirin adás megszüntete csökkente 135/90/45 adás megszüntete mikrogrammra 750/mm 3 500/mm 3 A kombináció adásának megszüntete Abszolút neutrophilszám Vérlemezkeszám 50 000/mm 3 25 000/mm 3 25 000/mm 3 Hemoglobin - szívbetegség nincs Hemoglobin - stabil szívbetegség 10 g/dl, 8,5 g/dl 2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt 8,5 g/dl 12 g/dl a 4 hetes csökkentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezel monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A injekcióval kezelt betegekben az ALT (alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedét zlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C-ben felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben ALT növekedt zleltek ( 10x referencia tartomány felső határ vagy 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelked progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkent ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműköd dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken nem ritka az átmeneti ALT flare, mely néhány esetben meghaladja a normális felső határérték tízszeresét immunválaszra utalhat. A kezelt általában nem szabad elkezdeni, ha az ALT szint a normális felső határ >10-szeresére emelkedik. A kezel folytatását meg kell fontolni a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni az ALT flare alatt. Ilyenkor ha a adagját csökkentik, vagy a kezelt abbahagyják, az ALT flare megszűne után kezel újra indítható (lásd 4.4 pont). 6

Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Beszűkült vesefunkció A vesebetegség végső fázisában lévő betegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyel alatt kell tartani a dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. Beszűkült májfunkció Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a hatásosnak biztonságosnak bizonyult. A -t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B, C stádiumba, vagyis Enyhe, Közepesen súlyos, Súlyos stádiumokba sorolhatók, amik az 5-6, 7-9 10-15 pontoknak felelnek meg. Módosított értékel Értékel Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1 2 fokozat 3 4 fokozat* 1 2 3 Ascites Szérum bilirubin (mg/dl) Nincs Enyhe Közepes 2 2,0-3 3 1 2 3 1 2 3 SI egység = mol/l 34 34-51 51 Szérum albumin (g/dl) 3,5 3,5-2,8 2,8 INR 1,7 1,7-2,3 2,3 *pontozás Trey, Burns Saunders (1966) szerint 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Gyermekek A újszülötteknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd 4.3 4.4 pont). Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekek számára, akiknek a testfelszíne nagyobb, mint 0,7 m 2 az ajánlott ribavirin adagolást a 4. az 5. táblázat mutatja. Gyermekkorú betegek kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt. A előretöltött tollak nem alkalmasak a megfelelő dózisok adagolására ezeknél a betegeknél. Amennyiben a kezelt a beteg 18. életévének betölte előtt kezdik el, a kezel befejezéig a gyermekkori adagolást kell folytatni. A nem adható olyan gyermekeknek, akiknek a testfelszíne (BSA) kisebb, mint 0,71 mivel ebben az alcsoportban nem áll rendelkezre adat. 7

A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt: A kezel időtartama Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekeknél a -ribavirin kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket 24 hétig, minden más genotípusú vírussal fertőzött beteget 48 hétig kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel első 24 hete után a HCV-RNS még kimutatható, be kell fejezni a kezelt, mivel a tartós virológiai válasz elére a kezel folytatásával sem valószínű. 4. táblázat: adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testfelszín (BSA) tartomány (m 2 ) Heti adag (mikrogramm) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekeknél serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg, két rzre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelére vonatkozó adagolási ajánlást az 5. táblázat mutatja. A 200 mg-os tablettát sem a betegnek, sem gondozójának nem szabad eltörnie. 5. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testtömeg kg (font) Ribavirin napi adag Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) 23 33 (51-73) 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 34 46 (75-101) 600 mg/ nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 47 59 (103-131) 800 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 60 74 (132-163) 1000 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este 75 (>165) 1200 mg/ nap 3 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este Dózismódosítás mellékhatások miatt gyermekeknél Gyermekeknél toxicitás miatt az adagolás megszakítása vagy leállítása előtt (lásd 6. táblázat) legfeljebb három lépben történő dózismódosításra van lehetőség. 6. táblázat: A ajánlott dózismódosítása gyermekeknél Kezdőadag (mikrogramm) Dóziscsökkent 1. szint Dóziscsökkent 2. szint Dóziscsökkent 3. szint (mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 8

Amennyiben a /vagy a ribavirin adagolásával összefüggbe hozható toxicitás alakul ki, az egyik vagy mindkét gyógyszer adagját csökkenteni lehet. Továbbá, a ribavirint vagy a plusz ribavirin kombinációs kezelt le is lehet állítani. Fontos, hogy a ribavirin sosem adható monoterápiában. A adagolással összefüggő ismert toxicitások esetén a gyermekpopulációra vonatkozó specifikus dózismódosítási ajánlások a 7. táblázatban láthatóak. Minden további toxicitás kezelére, ha nincs külön megemlítve, a felnőttekre vonatkozó ajánlás érvényes. 7. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén gyermekkorú betegeknél Toxicitás dózismódosítás Neutropénia 750-999 sejt/mm 3 : 1-2 hét azonnali dózismódosítás az 1. szintre; 3-48 hét: nincs módosítás. 500-749 sejt/mm 3 : 1-2 hét függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal, 3 hétig hetente ellenőrizve, hogy az ANC >750 sejt/mm 3 ; 3-48 hét - azonnali dózismódosítás az 1. szintre. 250-499 sejt/mm 3 : 1-2 hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást a 2. szintnek megfelelő módosított adaggal; 3-48, hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal. <250 sejt/mm 3 (vagy lázzal járó neutropénia) esetén a kezelt le kell állítani. Emelkedett alanin transzamináz (ALT) Tartósan emelkedett vagy növekvő érték esetén, ha az a normálérték felső határának öt tízszerese között van, csökkentse az adagot az 1. szintre, hetente ellenőrizze az ALT-szintet, hogy csökken-e vagy változatlan. A normálérték felső határának tízszeresét tartósan meghaladó ALT-érték esetén a kezelt le kell állítani. Gyermekeknél a ribavirin-kezelsel összefüggbe hozható toxicitás, mint pl. a kezel következtében fellépő anaemia esetén csökkenteni kell a teljes adagot. A dóziscsökkent mértékét a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat. Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentére gyermekkorú betegekre Teljes adag (kb. 15 mg/ttkg/nap) Dózismódosítás egy lépben (kb. 7,5 mg/ttkg/nap) Ribavirin tabletták száma 400 mg/nap 200 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel. 600 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 800 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 1000 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 1200 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este Korlátozott tapasztalat van 3 5 év közötti vagy korábban sikertelenül kezelt, HCV-vel fertőzött gyermekek -kezelével kapcsolatban. HIV-HCV társfertőzben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek kezelével kapcsolatban nincs adat. 9

Az alkalmazás módja A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a -expozíció csökkent, ha a -t a karba adták (lásd 5.2 pont). A úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy injekciós üveget egy személy használhat fel az üveg egyszer használatos. A gyógyszer beadását végző, nem egzségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, Információk a felhasználó számára c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell. 4.3 Ellenjavallatok A kzítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Autoimmun hepatitis. Súlyos májműködi zavar, vagy dekompenzált májcirrózis. Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont). Cirrhosisos 6 Child-Pugh pontszámos HIV-HCV fertőzött betegek, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye. Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Újszülöttek három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd 4.4 pont, benzil-alkohol). Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. 10

4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a -terápia során a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedt (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezel során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a -kezelt abbahagyni a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelben is rzesíteni. Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, -kezelben kell rzesülniük, a kezelt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása kezele biztosított. A alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont). Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezel alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelt szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezde előtt gondosan értékelni megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigién gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelít, a beteg vizsgálata, kezele követe céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezel alatt a kezel befejeze után is. Pszichiátriai kórképek a szerhasználat újbóli megjelenekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott. Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb 48 hétig tartó plusz ribavirin kezeli időszak alatt az 5-17 éves gyermekeknél a testtömeg csökkene a növeked elmaradása gyakori volt (lásd 4.8 5.1 pont). A kezel várható előnyét eseti megfontolás alapján körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél serdülőknél zleltek (lásd 4.8 5.1 pont). - Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását okozta a kezel alatt, a visszafordíthatósága bizonytalan. - A kockázatot mérlegelni kell a gyermek betegségének jellemzőivel szemben, mint pl. a betegség bizonyított progressziója (igazolt fibrosis), társbetegségek, amik negatívan befolyásolhatják a betegség progresszióját (mint pl. HIV társfertőz), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezői (HCV genotípusa vírusterhel) Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növeked után kell kezelni, hogy a növeked elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozó adat. A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott termék kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy megnevezni) a beteg orvosi dokumentációjában. Laboratóriumi vizsgálatok a kezel megkezde előtt alatt A kezel megkezde előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai biokémiai labor vizsgálatok elvégze. 11

A következő értékek esetén indítható kezel: - Vérlemezkeszám 90 000/mm 3 - Abszolút neutrophilszám 1500/mm 3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH T4) A vérkép vizsgálatot a 2. 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezel folyamán (beleértve a vércukorszint ellenőrzt). A klinikai vizsgálatokban kezel során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) az abszolút neutrophilszám (ANC). A csökken rendszerint a kezel első 2 hetében következik be (lásd 4.8 pont). További csökken 8 hetes kezelt követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophilszám csökkene a dózis csökkentével, vagy a kezel megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A kezel hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a követi periódus alatt érte el újra a kezel előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Anaemia (hemoglobin 10 g/dl) a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek legfeljebb 15%-ában volt megfigyelhető a ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezel időtartamától a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8 pont). Nő betegek esetében nagyobb az anaemia kifejlődének veszélye. A injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopeniat csontvelő szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után, nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködt, vagy a már meglévő thyroid diszfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így -kezel során is. A terápia megkezde előtt a TSH-, T4-szintet ellenőrizni kell. A -kezel elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezelsel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezel során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegen kóros pajzsmirigy-működre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A alkalmazása során előfordulhat hypoglykaemia, hyperglykaemia diabetes mellitus (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kezelhető gyógyszeresen, nem rzesülhetnek sem monoterápiában sem -ribavirin kombinációs kezelben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel során fejlődnek ki ezek a tünetek, gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a vagy -ribavirin kombinációs kezelt fel kell függeszteni. Cardiovascularis rendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon kezel, így kezel során is. Ismert szívműködi zavar esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelt fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin kezelt, ha anaemia lép fel (lásd 4.2 pont). 12

Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműköd dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezel során, a adását abba kell hagyni. A -kezel során előfordult, hogy az ALT-szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növeked progresszív klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkent ellenére, vagy a direkt bilirubinszint növekedével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 4.8 pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-től, hepatitis B-ben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti potenciálisan szignifikáns szérum ALT szint emelkedsel jellemezhető. A HBV-ben végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedt a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek felében, ahol a felső normális határérték tízszeresét meghaladó emelked előfordult, a adagját csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelked meg nem szűnt, a többi esetben a kezelt változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrze minden esetben indokolt volt. Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelt abba kell hagyni azonnal megfelelő gyógyszeres kezelt kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütek esetén nem szükséges a kezelt megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezel során auto-antitestek autoimmun betegségek fejlődhetnek ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeken nagyobb a betegség kialakulásának veszélye. Az autoimmun betegségekre jellemző tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az interferon kezel folytatásának előnyeit kockázatait újra kell mérlegelni (lásd Endokrin rendszer 4.4 4.8 pont). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelt meg kell szakítani, a kortikoszteroid-kezelt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Láz / fertőzek Bár a láz társulhat az interferon terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait különösen a komoly fertőzeket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezel, így terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) ferőzeket sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelt kell alkalmazni, a terápia felfüggesztét meg kell fontolni. Szemzeti megbetegedek A kezel során ritkán előfordulhatnak retinopathiák, pl. retina bevérz, gyapottépes góc, papillooedema, opticus neuropathia retina artéria vagy véna elzáródás, melyek látásvesztt okozhatnak. Minden betegen szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtt, illetve gyermek betegeken, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti panaszai, (pl. diabeteses, vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni a terápia során. A kezelt abba kell hagyni, ha a kezel alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdő elváltozások A terápia során előfordultak a tüdőt érintő elváltozások, pl. nehézlégz, pulmonaris infiltratio, pneumonia pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelt abba kell hagyni. 13

Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A kezelt psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni, ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, a kezel abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A - ribavirin-kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeken nem bizonyított. Önmagába, illetve ribavirinnel kombinációban adott -kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HIV-HCV társfertőz Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, ezen kzítmények toxicitásának megismere annak kezele céljából, Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel, vagy monoterápiában alkalmazott toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint interferon kezelt ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeken a betegeken a pancreatitis /vagy tejsavacidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegekben, akik nagyon aktív anti-retrovirális terápiát (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A HAART terápia mellé ezért a ribavirin kombinációt csak gondos mérlegel után javasolt adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Társfertőzben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegekben, akik HAART kezelt kapnak, nagyobb a májműköd dekompenzációjának veszélye haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így kezelsel kombinálva adják. Társfertőzben szenvedő, cirrózisos betegeken a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum bilirubin, csökkent hemoglobin, emelkedett alkalikus foszfatáz, csökkent vérlemezkeszám, didanozin (ddi) kezel. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj károsodott szintetizáló működét; pl: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. A -kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. Olyan HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezre hatásossági biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 számmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis periodontalis betegségek ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél dentalis periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül tartós ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítt kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú 14

monoterápiáját vizsgálták, nem zlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a jelentős csökkenét. Segédanyag A benzil-alkoholt tartalmaz. Koraszülötteknek újszülötteknek nem szabad adni. Csecsemőknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat anaphylactoid reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egzséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedét figyelték meg, ami annak a jele, hogy a a citokróm P450 1A2 inhibitora. A teofillin kombinált kezelben rzesülő betegekben a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin a közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb terápia után maximális. HCV vagy HBV monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV betegnek metadon fenntartó kezelt adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott 180 mikrogramm sc. kezel mellé. Az átlagos metadon-szint ezekben a betegekben a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeknél a metadon toxicitás jeleit tüneteit ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadont kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon alfa-2a ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin, illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelére naponta 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm szubkután adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. Ráadásul a telbivudin az interferon alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegen, akiken egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid 15

reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint didanozint együtt adni. A didanozin, vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropátia, pancreatitis szimptómás hyperlactaemia/tejsavacidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel. 4.6 Termékenység, terhesség szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre a peginterferon alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferon alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a peginterferon alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőn fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezel megkezde előtt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A peginterferon alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmokban a peginterferon alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazás ribavirinnel A ribavirinnek szignifikáns teratogén /vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknek. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerüle érdekében a -szal kezelt nők, vagy -szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a -t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfi betegek vagy nő partnereik hatásos fogamzásgátlást kell, hogy alkalmazzanak a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is. 4.7 A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre A kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességeket. Azok a betegek, akiknél szédül, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek járművet ne kezeljenek gépeket. 16

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus hepatitis C A alkalmazásakor legtöbbször tapasztalt mellékhatások gyakorisága súlyossága hasonló az interferon alfa-2a-nál tapasztalt mellékhatásokhoz (lásd 9. táblázat). A 180 mikrogrammal kezelt betegek esetén zlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe közepes súlyosságúak, a dózis módosítása vagy a kezel abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis B Klinikai vizsgálatokban, 48-hetes kezel 24- hetes megfigyeli időszak alapján a biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-ben hasonló volt a krónikus hepatitis C-ben zlelthez. A láz kivételével, a közölt mellékhatások nagy rzének gyakorisága jelentősen kisebb volt a monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-ben, mint monoterápiával kezelt HCV betegeken (lásd 9. táblázat). A vizsgálatok alatt mellékhatásokat tapasztalt a -szal kezelt betegek 88%-a a lamivudinnal kezelt kontroll-csoport 53%-a, míg súlyos mellékhatásokat a -szal kezelt betegek 6%-a a lamivudinnal kezelt betegek 4%-a tapasztalt. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a -kezelt kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin-kezelét. A kezelt abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezeli csoportban hasonló volt az összpopulációban zlelthez. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek Összességében, a ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon alfa-2b/ribavirin kezelre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72-hetes kezelt kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérek miatti - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 48-hetes karok esetében 6% 7%, a 72- hetes karok esetében 12% 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 72-hetes karokon nagyobb volt (13% 15%), mint a 48-hetes karokon (6% 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon alfa-2b/ribavirin terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő alacsony, 50 000/mm 3 kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében zlelt hematológiai laboratóriumi eltérek között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm 3 ANC-t) thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm 3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C HIV társfertőz: A HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken a csak -szal vagy a ribavirin kombinációjával kezelt betegeken zlelt mellékhatás profil hasonló volt a csak HCV-fertőzben szenvedő betegeken zlelthez. ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV betegeken más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek 1% - 2%-án: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia chromaturia. kezel hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkene reverzibilis volt az adag csökkentekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A alkalmazásának nem volt negatív hatása a HIV virémia csökkenére a terápia, vagy a követ során. Csak kev adat áll rendelkezre olyan társfertőzben szenvedő betegeken akik CD4+ sejtszáma <200/µl. 17

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 9. táblázat összefoglalja a nemkívánatos hatásokat illetve mellékhatásokat, melyeket monoterápia során HBV-vel HCV-vel fertőzött betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalomba hozatalt követően spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások monoterápia során HBV-vel vagy HCV-vel vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Fertőző betegségek parazitafertőz ek Jó-, rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Immunrendszeri betegségek tünetek Endokrin betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási betegségek tünetek Pszichiátriai kórképek anorexia depresszió*, szorongás, álmatlanság* bronchitis, felsőlégúti fertőz, oralis candidiasis, herpes simplex, gomba-, vírus bakteriális fertőzek thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathia hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus agresszió, hangulatváltozások, emocionális zavarok, idegesség, libidó csökken pneumonia, bőrfertőz májdaganat sarcoidosis, thyroiditis diabetes dehidráció öngyilkossági gondolatok, hallucinációk endocarditis, otitis externa pancytopenia anafilaxia, szisztémás lupus erythematosu s, rheumatoid arthritis diabeteses ketoacidosis öngyilkosság, pszichotikus zavarok aplasztikus anaemia idiopathiás vagy thrombotik us thrombocytopeniás purpura Sepsis vörösvértest aplasia Máj- vesegraft kilökőd, Vogt- Koyanagi- Harada szindróma mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok 18

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Idegrendszeri betegségek tünetek Szembetegségek szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzék elő szerv betegségei tünetei Szívbetegségek a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek tünetek Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek fejfájás, szédül*, koncentráció -zavar dyspnoe, köhög ájulás, migrén, memóriazavar, gyengeség, hypaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízleli zavar, rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia vertigo, fülfájás tachycardia, perifériás oedema, palpitáció perifériás neuropathia retinavérz hallásveszt kóma, görcsök, facialis bénulás, opticus neuropathia, papilla oedema, retina vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély szívizom infarktus, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopat hia, angina, arrhythmia, pitvarfibrilláció, pericarditis, supraventricul aris tachycardia kipirulás hipertenzió agyvérz, vasculitis terheli nehézlégz interstitialis dyspnoe, pneumonia, orrvérz, beleértve a nasopharyngitis, halálos melléküregnyálkahártya kimenetelű eseteket is, vérbőség, tüdőembólia orrnyálkahártya vérbőség, rhinitis, torokfájás látásveszt Cerebralis ischemia Savós retina leválás perifériás ischemia pulmonalis arterias hypertonia 19

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Emztőrendsze ri betegségek tünetek Máj- epebetegségek, illetve tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei hasmen*, émelyg*, hasi fájdalom* alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság izomfájdalo m, ízületi fájdalom láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának helyén*, érzékenység * hányás, dyspepsia, dysphagia, szájfekélyesed, fogínyvérz, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság psoriasis, urticaria, ekcéma, kiüt, fokozott izzadás, bőrelváltozások, fényérzékenység, éjszakai izzadás hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgászervi eredetű fájdalom, izomgörcsök impotencia mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság súlycsökken gastrointestinalis vérz májelégtelenség peptikus fekély, pancreatitis májműködi zavar, cholangitis, zsírmáj myositis veseelégtelenség Stevens- Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooede ma, erythema multiforme Ischaemiás colitis, nyelv pigmentáció Rhabdomyoly sis 20

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Sérül, mérgez a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyógyszer túladagolás *A monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-s betegeken ezek a mellékhatások nem voltak gyakoriak ( 1/100 < 1/10). Interferon tartalmú kzítmények csoportjára vonatkozó általános megjelöl lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia rzt. Kiválasztott mellékhatások leírása Pulmonális artériás hipertónia Az alfa interferon kzítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőz, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezel kezdetét követően. Laboratóriumi értékek A -kezel kóros laborértékekkel járt együtt: ALT-emelked, bilirubin emelked, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a monoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál zleltek emelkedett ALT-szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezel abbahagyásához vezetett. A -kezel csökkentette a hematológiai értékeket (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, a sejtszámok visszatértek a kezel előtti értékekre a terápia befejezét követő 4-8 héten belül (lásd 4.2 4.4 pont). Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749-0,5 x 10 9 /l), ill. súlyos (ANC: 0,5 x 10 9 /l) neutropenia fordult elő a betegek 24%-ánál (216/887), ill. 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó (180 mikrogramm) ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezel esetén. Anti-interferon antitestek A -szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-ben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A -kezel a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréhez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a /ribavirin (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal. 21

HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával a növekedi faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelt csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút neutrophilszám 500 sejt/mm 3 alá csökkenét a betegek 13%-ánál, ill. 11%-ánál figyelték meg monoterápia, ill. kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000/mm 3 alá csökkene, a betegek 10%-ánál, ill. 8%-ánál fordult elő a monoterápiát, ill. konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál, ill. 14%-ánál monoterápia, ill. kombinációs terápia során. Gyermekek Krónikus hepatitis C Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek rzesült monoterápiában vagy ribavirin kombinációs kezelben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett az adagot módosítani, leggyakrabban neutropenia anaemia miatt. Általánosságban a gyermekeknél zlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekekkel végzett vizsgálatban legfeljebb 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél zlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbeteged (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális betegség (56%) az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezeli csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelt biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus anaemia). A vizsgálat során zlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a plusz ribavirin kombinációs kezeli csoportban (hyperglykaemia cholecystectomia). 22

10. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött plusz ribavirin kezelben rzesült gyermekkorú betegeknél Szervrendszer Nagyon gyakori gyakori Fertőző betegségek parazitafertőzek mononucleosis infectiosa, streptococcus pharyngitis, influenza, vírusos gastroenteritis, candidiasis, gastroenteritis, fogtályog, árpa, húgyúti fertőz, nasopharyngitis anaemia Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási étvágycsökken hyperglykaemia, 1-es típusú betegségek tünetek diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek álmatlanság depresszió, szorongás, hallucináció, kóros viselked, agresszió, indulatosság, a koncentráció zavara / hiperaktivitási rendellenesség Idegrendszeri betegségek tünetek fejfájás szédül, a figyelem zavara, migrén Szembetegségek szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzékelő szerv betegségei tünetei Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendszeri betegségek tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sebzeti egyéb orvosi beavatkozások eljárások Szociális körülmények emztőrendszeri betegség kiüt, viszket, alopecia csont- izomfájdalom influenzaszerű megbeteged, reakció az injekció beadásának helyén, irritabilitás, fáradtság átmeneti vakság, retinalis exudatum, látáskárosodás, szemirritáció, szemfájdalom, szemviszket fülfájás dyspnoe, orrvérz felhasi fájdalom, stomatitis, hányinger, stomatitis aphtosa, szájbetegség arcduzzanat, gyógyszer okozta kiüt hátfájás, végtagfájdalom dysuria, inkontinencia, húgyuti rendellenesség hüvelyváladékozás láz, haematoma az ér megszúrásának helyén, fájdalom kóros pszichiátriai értékel foghúzás, cholecystectomia tanulási problémák Gyermekkorú betegeknél a növeked elmaradását zlelték (lásd 4.4 pont). plusz ribavirin kombinációs kezelben rzesülő gyermekeknél 48 hetes kezel után a testtömeg testmagasság növekedének a kiinduláshoz viszonyított elmaradását zlelték. A betegek életkor szerinti testtömeg testmagasság percentil értékei csökkentek a kezel alatt. A legtöbb betegnél a kezel befejezét követő 2 éves követ végére a testtömeg testmagasság percentilek visszatértek a kiindulási normatív növekedi görbéhez (a kezel megkezdekor az átlagos súlypercentil 64% volt, 60% a kezel vége után két évvel; a kezel megkezdekor az életkor szerinti átlagos magasságpercentil 54% volt, 56% a kezel után két évvel). A kezel végén a betegek 43%-ánál zleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentil csökkent 25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb 23

magasságpercentil csökkent a normatív növekedi görbéhez képest. Két évvel a kezel vége után a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási tessttömeg görbe 15 percentil értékén vagy alatta, 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentil értékén vagy alatta. Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezel után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követi vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezel utáni 2 évben tapasztalt növekedbeli javulás fennmaradt a kezel utáni 6 éves (követi) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezel után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedi görbéje alatt, hat évvel a kezel után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezelsel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a növekedre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e. Laboratóriumi értékek Dóziscsökkentre vagy a kezel végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökken esetén (lásd a 3. a 7. táblázatot). A klinikai vizsgálat alatt zlelt legtöbb laboratóriumi eltér röviddel a kezel abbahagyása után normalizálódott. Feltételezett mellékhatások bejelente A gyógyszer engedélyezét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelente, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egzségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság rzére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét adagban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem zleltek szokatlan, súlyos, vagy a kezelt korlátozó eseményt. Vesesejt karcinómában ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 540 mikrogramm, ill. maximum 630 mikrogramm adagot adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon terápiára jellemző mellékhatások. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB11 Hatásmechanizmus A PEG reagens (bisz-monometoxi-polietilén-glikol) konjugációja interferon alfa-2a-val eredményezi a pegilált interferon alfa-2a-t (). A rendelkezik azokkal az in vitro antivirális antiproliferatív hatásokkal, melyek az interferon alfa-2a-t jellemzik. Az interferon alfa-2a-t bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal konjugálják, hogy a szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol protein legyen. Az átlagos molekulatömeg 60 000 Da melyből a protein rz kb. 20 000 Da. Farmakodinámiás hatások A HCV-RNS szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelre reagáló krónikus C hepatitises betegekben 180 mikrogramm adása után. A csökken első fázisa az első dózis beadása után 24-36 órával következik be, míg a csökken második fázisa a következő 4-16 hét alatt jön létre azokban a betegekben, akikben tartós virológiai válasz alakul ki. A ribavirinnek nem volt szignifikáns 24

hatása a kezdeti víruskinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin pegilált interferon alfa-2a vagy interferon alfa kombinációval kezeltek. Klinikai hatásosság biztonságosság Krónikus hepatitis B Az összes klinikai vizsgálatba olyan krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeket vontak be, akikben aktív vírus replikáció történt, amit HBV DNS-sel mértek, emelkedett ALT szintjük volt a májbiopszia krónikus hepatitis fennállására utalt. A WV16240 számú vizsgálatba olyan betegeket vontak be akik HBeAg pozitívak voltak, a WV16241 vizsgálatba viszont olyanokat, akik HBeAg negatívak anti-hbe pozitívak voltak. Mindkét vizsgálatban a kezel időtartama 48 hét, a kezelmentes megfigyeli időszak 24 hét volt. Mindkét vizsgálatban a plusz placebo, a plusz lamivudin a csak lamivudin kezelt hasonlították össze. Ezekbe a klinikai vizsgálatokba HBV-HIV társfertőzben szenvedő betegeket nem vontak be. A 11. táblázat mutatja a követi periódus végén a két klinikai vizsgálatban zlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió a HBV-DNS 10 5 kópia/ml alá történő csökkene volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ALT normalizáció a HBV-DNS 2x10 4 kópia/ml alá csökkene volt. A HBV DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén. 11. táblázat: Szerológiai, virológiai biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-ben HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-hbe pozitív WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat Válasz lamivudin Paraméter 100 mg HBeAg szerokonverzió HBV DNS válasz* ALT normalizáció HBsAg szerokonverzió 180 mcg Placebo (N= 271) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 271) (N= 272) 180 mcg Placebo (N= 177) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 179) lamivudin 100 mg (N= 181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% *HBeAg-pozitív betegek esetén: HBV DNS <10 5 kópia/ml HBeAg-negatív/anti-HBe-pozitív betegek esetén: HBV DNS <2x10 4 kópia/ml # p-érték (vs lamivudin) 0,01 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) A hisztológiai válasz mindhárom csoportban, mindkét vizsgálatban hasonló volt; azok a betegek azonban, akiken a hatás 24 héttel a kezel után is fennállt, nagyobb valószínűséggel mutattak hisztológiai javulást is. Azon betegek, akik a fázis III vizsgálatot befejezték, bevonhatók voltak a (WV16866) hosszútávú követes vizsgálatba. A WV16240-es számú vizsgálatba bevont azon betegek közül, akik monoterápiában rzesültek rzt vettek a hosszútávú követes vizsgálatban, a HBeAg 25

szerokonverzió 12 hónappal a terápia befejeze után a betegek 48%-ánál (73/153) tartósan fennállt. Azoknál a betegeknél, akik a WV16241-es számú vizsgálatban monoterápiát kaptak, a HBV DNS válaszarány az ALT normalizáció 12 hónappal a kezel befejeze után 42% (41/97) 59% (58/99) volt. Krónikus hepatitis C A válasz prediktív értéke Lásd 4.2 pont, 2. táblázat. Dózis-hatás összefügg monoterápia esetén Összehasonlítva a 90 mikrogrammos a 180 mikrogrammos dózist, az utóbbi tartós virológiai választ váltott ki cirrózisos betegekben, ugyanakkor egy nem-cirrózisos betegeken végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm 180 mikrogramm alkalmazásával. Megerősítő klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt felnőtt betegeknél Az összes klinikai vizsgálatba interferonnal még nem kezelt krónikus C hepatitises betegeket vontak be, akiknek a betegségét a következőkkel igazolták: kimutatható szérum HCV-RNS-szint, emelkedett ALT-szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek vettek rzt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 20. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek adatait, a kezeli sémákat, a kezelek időtartamát a vizsgálatok eredményeit a 12., 13., 14. 20. táblázat mutatja. Virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICOR TM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/ml-rel egyenértékű), tartós válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejeze után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki. 12. táblázat: Virológiai válasz a HCV-vel fertőzött betegekben monoterápia kombinációs terápia nem-cirrotikus cirrotikus nem-cirrotikus cirrotikus cirrotikus NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat NV15942 NV15801 vizsgálat +NV15801 vizsgálat vizsgálat 180 mikrogramm 180 mikrogramm interferon alfa-2a 3 MNE Válasz a kezel végén Össz tartós (N = 701) 48 hét interferon alfa-2a 6 MNE/3 MNE 3 MNE (N = 478) 48 hét (N = 87) 48 hét (N = 88) 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 436) 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 453) 48 hét interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 444) 48 hét 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95% CI a 11% - 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95% CI a 3% - 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek ribavirin kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus a kezel előtti vírusterhel függvényében, illetve a genotípus, a kezel előtti vírusterhel a 4. héten zlelt rapid virológiai válasz függvényében, a 13.. 14. táblázatban 26

tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelen a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezeli séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd 1., 13. 14. táblázat). A kezeli sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelek függetlenek ettől az alapjellemzőtől. 13. táblázat: A genotípuson a kezel előtti vírusterhelen alapuló tartós virológiai válasz ribavirin kombinációs terápia után HCV betegekben 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 1- es genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 29%(29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 41%(102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52%(142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 2/3- as genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) 4- (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) es genotípus Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 800 mg 48 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezel időtartamának 24 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 1-es 4-es genotípusú fertőz esetén a tartós rapid virológiai válasz alapján azon betegeknél akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 14. táblázat). 27

14. táblázat: A 4. héten zlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es 4-es genotípusú HCV betegeken, ribavirinnel kombinált terápia után 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét ML17131 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 1-es genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) 1-es genotípus nem RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43) 43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158) - - - 4-es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) 4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) - Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten. A rendelkezre álló adatok, bár korlátozott mennyiségűek, azt mutatják, hogy a kezel időtartamának 24 hétre történő csökkente a relapszusok nagyobb kockázatával járhat (lásd 15. táblázat). 15. táblázat: A kezel végi virológiai válasz relapszusa a rapid virológiai választ adó betegeken 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét 1-es genotípus RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 3,8% (1/26) 25% (1/4) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/17) 0% (0/7) 4-es genotípus RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezel időtartamának 16 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 16. táblázat). A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeken végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 mcg t kapott subcutan hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirin adagot, 16- vagy 24-hetes kezeli csoportba randomizálták őket. Összességében a 16 hetes kezel során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezel esetén (76%) (p <0,0001). A 4. héten HCV-RNS negatívvá váló, a kezel kezdetekor kis vírusterhelű betegek alcsoportjának retrospektív elemze során megvizsgálták a 16 hetes a 24 hetes kezel során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 16. táblázat). 28

16. táblázat: Összesített, ill. a 4. héten elért gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 2-es vagy 3-as genotípusú HCV betegeknél, ribavirinnel kombinált -kezel után NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 65% (443/679) 82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 76% (478/630) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség 95%-os CI -10,6% [-15,5% ; -0,06%] -8,2% [-12,8% ; -3,7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15,9% ; -3,6%] Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. p-érték p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002 Az adatok arra utaltak, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 17. táblázat). 17. táblázat: Virológiai relapszus a kezel befejeze után 2 -es vagy 3-as genotípusú, gyors virológiai választ mutató betegeknél NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség [95%-os CI] 9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] p-érték p<0,0001 p=0,04 p=0,0002 A sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2a a szöveti válasz szempontjából is, beleértve a cirrhotikus /vagy a HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeket is. Felnőtt, krónikus hepatis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek AZ MV17510-es számú klinikai vizsgálatban, a korábbi pegilált interferon alfa-2b ribavirin terápiára nem reagáló betegeket négy különböző kezeli csoportba randomizálták: 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 60 hétig 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 36 hétig 180 mikrogramm/hét 72 hétig 180 mikrogramm/hét 48 hétig Minden beteg ribavirinnel (1000 mg vagy 1200 mg/nap) kombinálva kapta a -t. Minden kezeli kar egy 24-hetes kezelmentes követi periódust tartalmazott. 29

A kezel időtartamának az indukciós dózis használatának többszörös regresszióval összesített csoportanalízissel történő értékele a tartós virológia válasz elérének legfontosabb elősegítőjeként egyértelműen a 72-hetes kezeli időtartamot jelölte meg.a tartós virológiai válaszban (SVR) a kezel időtartama, a demográfiai adatok a korábbi kezelre adott legjobb válasz szerinti különbségek a 18. táblázatban láthatóak. 18. táblázat: 12. heti virológiai válasz (VR) a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása ribavirin kombinációs terápiát követően Peginterferon alfa-2b ribavirin kezelre nem reagáló betegeknél MV17150 vizsgálat Összes Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 1/4 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 2/3 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel Cirrózis státusza Cirrózisos Nincs cirrózis A korábbi kezelre adott legjobb virológiai válasz 2log 10 csökken a HCV-RNS szintben <2log 10 csökken a HCV-RNS szintben A legjobb korábbi válasz hiányzik 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 vagy 48 hét (N = 942) 12. héten VR-t mutató betegek a (N = 876) 18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686) 17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663) 58% (15/26) (2/5) (11/19) 8% (19/239) 22% (137/633) 28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 hét (N = 473) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59% (51/87) 68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 48 hét (N = 469) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34% (17/50) (6/12) (5/14) 29% (9/31) Nagy vírusterhel = >800 000 NE/m;Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; a betegegek: A 12. héten vírus-szuppressziót (nem kimutatható HCV-RNS szint <50 NE/ml) elért betegeket a 12. héten virológiai választ mutatónak tekintették Azokat a betegeket, akiknél hiányzott a 12. heti HCV-RNS eredmény, kizárták az elemzből. b betegek: Azokat a betegeket, akik a 12. héten vírus-szuppressziót értek el, de hiányzott a HCV-RNS eredményük a követi periódus végén, kezelre nem reagáló betegeknek tekintették. A HALT-C vizsgálatban azok a krónikus hepatitis C-ben előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek, akik a korábbi interferon alfa vagy pegilált interferon monoterápiára vagy ribavirin kombinációs terápiára nem reagáltak, 180 mikrogramm/hét dózisú -t naponta 1000/1200 mg ribavirint kaptak. Azok a betegek, akiknél a 20-hetes kezelt követően a HCV-RNS nem volt kimutatható, a ribavirin kombinációs terápiát összesen 48 hétig kapták, a kezel vége után még 24 hétig követték őket. A tartós virológiai válasz kialakulásának valószínűsége a korábbi kezeli sémától függött; lásd 19. táblázat 30

19. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezeli sémák szerint kezelre nem reagáló betegeknél a HALT-C-ben 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg Korábbi kezel 48 hét Interferon 27% (70/255) Pegilált interferon 34% (13/38) Interferon + ribavirin 13% (90/692) Pegilált interferon + ribavirin 11% (7/61) HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz monoterápia - ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken az alábbi táblázatban látható (20. táblázat) 20. táblázat: A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz, ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken NR15961 számú vizsgálat Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg 48 hét 180 mikrogramm Placebo 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 48 hét Összes beteg 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* 1-es genotípus 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Kis vírusterhel 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Nagy vírusterhel 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130) 2-3-as genotípus 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Kis vírusterhel 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Nagy vírusterhel 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg: Különbség arány (95% CI) = 5,40 (3,42-től 8,24-ig), p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = <0,0001 * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) = 2,89 (1,93-tól 4,32-ig), p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = <0,0001 *Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) = 0,53 (0,33-tól 0,85-ig), p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = <0,0084 1-es genotípusú HCV- HIV társfertőzben szenvedő betegeken végzett újabb vizsgálatban (NV18209) a következő kezeleket hasonlították össze: 180 mikrogramm/hét ribavirin naponta 800 mg vagy 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg), 48 héten át. A vizsgálat megtervezekor hatásossági szempontokat nem vettek figyelembe. A biztonságossági profil mindkét ribavirin-csoportban megegyezett nem mutatott jelentős különbséget a + ribavirin kombinációs kezel ismert biztonságossági profiljához képest, kivéve az anaemia előfordulásának kismértékű növekedét a nagyobb dózisú ribavirin karon. HVC betegek normális ALT értékekkel Az NR16071 számú vizsgálatban a normális ALT értékkel rendelkező betegek random módon a következő kezelt kapták: 180 mikrogramm/hét ribavirin 800 mg/nap vagy 24 vagy 48 héten át, amit egy 24 hetes kezelmentes periódus követett illetve 72 hétig nem kaptak kezelt. Az SVR értékek (sustained virological response) ezekben a kezeli csoportokban hasonlók voltak az NV15942 számú vizsgálat megfelelő kezeli csoportjaihoz képest. 31

Gyermekek A vizsgáló által szponzorált CHIPS vizsgálatban (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65, krónikus HCV fertőzben szenvedő gyermeket serdülőt (6-18 éves) kezeltek sc. adott 100 mcg/m 2 -szal hetente egyszer 15 mg/kg/nap dózisú ribavirinnel 24 hétig (2-es 3-as genotípus esetén) vagy 48 hétig (minden más genotípus esetén). Az előzetes korlátozott számú biztonságossági adat nem mutatott nyilvánvaló eltért a kombináció biztonságossági profiljától, amelyet krónikus HCV fertőzben szenvedő felnőtt betegek kezele során tapasztaltak, ugyanakkor fontos, hogy a növekedre gyakorolt lehetséges hatásról nem számoltak be. A hatásossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Az NV17424 (PEDS-C) vizsgálatban korábban nem kezelt, 5-17 év közötti gyermekkorú betegek (55% 12 éves kor alatti), kompenzált májcirrózissal kimutatható HCV-RNS-sel hetente egyszer adagolt,180 mcg x testfelszín/1,73 m 2 dózisú -kezelben rzesültek, napi 15 mg/ttkg ribavirinnel kiegzítve vagy anélkül, 48 héten át. A kezel befejeze után minden beteget 24 héten át követtek. Összesen 55 beteg kapott az indulástól plusz ribavirin kombinációs kezelt, akik közül 51% lány, 82% fehér volt, valamint 82%-ban HCV 1-es genotípusú fertőzük volt. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat hatásossági eredményeit a 21. táblázat foglalja össze. 21. táblázat: Tartós virológiai válasz az NVI7424 vizsgálatban 180 mcg x testfelszín/1,73 m² + ribavirin 15 mg/kg (N=55)* Összes HCV genotípus** 29 (53%) HCV 1-es genotípus 21/45 (47%) HCV 2-3-as genotípus 8/10 (80%) * Az eredmény a nem detektálható HCV-RNS szintet jelenti: HCV-RNS kevesebb, mint 50 NE/ml a kezel vége után 24 héttel, AMPLICOR HCV teszttel mérve (v2). **A kezel tervezett hossza a genotípustól függetlenül 48 hét volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egzséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm injekciót beadva a peginterferon alfa-2a koncentráció 3-6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A felszívódása elhúzódó, a szérum csúcskoncentráció 72-96 óra alatt alakul ki a beadás után. A teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferon alfa-2a-hoz. Eloszlás A peginterferon alfa-2a elsősorban a véráramban az extracelluláris folyadékban található, amint ezt az egyensúlyi állapotban mérhető, 6-14 literes megoszlási térfogat (V d ) mutatja emberen, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon alfa-2a a májban, vesében a csontvelőben oszlik meg amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Biotranszformáció A metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokban végzett vizsgálatok szerint a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki. Elimináció Emberben a peginterferon alfa-2a szisztémás clearance-e kb. 100-szor alacsonyabb, mint a natív interferon alfa-2a clearance. Intravénás adás után a peginterferon alfa-2a terminális felezi ideje egzséges önkénteseken kb. 60-80 óra, szemben a standard interferonnál zlelt 3-4 órával. Subcutan adás után a terminális felezi idő betegeken hosszabb, az átlagérték 160 óra (84-353 óra). 32

A terminális felezi idő valószínűleg nemcsak a vegyület eliminációs fázisát tükrözi, hanem a elhúzódó felszívódását is. Linearitás/nem-linearitás Egzséges önkénteseken krónikus B vagy C hepatitisben szenvedő betegeken a expozíciója a dózissal arányosan nő heti egyszeri adagolás mellett. Krónikus B vagy C típusú hepatitises betegekben a peginterferon alfa-2a szérum koncentrációja 2-3-szorosra emelkedik 6-8 hetes heti egyszeri adagolás után az egyszeri dózis után mért értékekhez viszonyítva. A 8 heti kezel után további akkumuláció nem várható. A legmagasabb legalacsonyabb koncentráció aránya 48 heti kezel után 1,5 2 között van. A peginterferon alfa-2a szérum koncentráció fennmarad az egz hét folyamán (168 óra). Beszűkült vesefunkciójú betegek Beszűkült vesefunkció esetén enyhén csökken a Cl/F a felezi idő megnyúlik. Azok a betegek (n = 3), akik kreatinin clearance-e 20-40 ml/min között van, az átlagos Cl/F 25%-kal csökken a normális veseműködű betegekhez hasonlítva. A vesebetegség végstádiumában lévő, hemodializált betegekben a hatóanyag clearance-e 25-45%-kal csökken, a 135 mikrogrammos adag hasonló expozíciót eredményez, mint a 180 mikrogramm alkalmazása normál vesefunkciójú emberekben (lásd 4.2 pont). Nemi különbségek A farmakokinetikája egyetlen subcutan injekció után hasonló volt egzséges nőkben férfiakban. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban (NR16141) 14, CHC-ben szenvedő, 2-8 év közötti gyermek rzesült monoterápiában a következő adagban: 180 mcg x testfelszín/1,73 m 2. A vizsgálat alapján felállított farmakokinetikai modell szerint a vizsgált korcsoportban a testfelszín egyenesen arányos a gyógyszer látszólagos clearance-ével. Azaz minél kisebb a gyermek testfelszíne, annál alacsonyabb a gyógyszer-clearance, következképpen annál magasabb a gyógyszer-expozíció. Az adagolási időszakban az átlagos expozíció (AUC) becsült értéke 25-70%-kal magasabb, mint ami 180 mcg fix dózisú kezelben rzesülő felnőtteknél zlelhető. Idősek A felszívódása egyetlen 180 mikrogramm subcutan injekció után 62 évesnél idősebb személyekben a fiatal egzséges emberekhez képest kőbb indult meg, de folyamatos volt. (t max =115 óra vs. 82 óra, 62 évesnél idősebb emberek vs. fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett volt (1663 vs. 1295 ng h/ml), de a csúcskoncentrációk (9,1 vs. 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak a 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer expozíciója, a farmakodinamikai válasz a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni idős betegekben sem (lásd 4.2 pont). Beszűkült májfunkció A farmakokinetikája hasonló volt egzséges egyénekben hepatitis B vagy C-ben szenvedő betegekben. Hasonló expozíció farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrotikus (Child-Pugh A stádium) nem-cirrotikus betegekben. A beadás helye A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá, mert ezen a két helyen a felszívódás 20-30%-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a karba történő beadása után az expozíció alacsonyabb volt, mint a hasba, vagy combba történt beadás után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai toxicitási vizsgálatának határt szabott az, hogy az interferonok fajspecifikusak. Az akut krónikus toxicitási vizsgálatokat cynomolgus majmokon végezték, a peginterferonnal 33

kezelt állatokon megfigyelt jelenségek hasonló termzetűek voltak mint amelyeket az interferon alfa- 2a-val figyeltek meg. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat -szal nem végeztek. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a menstruációs ciklus megnyúlását zlelték peginterferon alfa-2a adása után is nőstény majmokon. Az interferon alfa-2a kezel statisztikailag szignifikánsan növelte a vetélek számát rhesus majmokon. Bár nem figyeltek meg teratogén hatást az időre született utódokon, emberen nem zárható ki e nemkívánt hatás. plusz ribavirin Ha ribavirinnel együtt alkalmazták, a nem váltott ki semmi olyan hatást majmokon, melyet ne láttak volna valamelyik hatóanyaggal külön-külön adva. A legfontosabb, kezelsel kapcsolatos változás a reverzibilis, enyhe, vagy mérsékelten súlyos anaemia volt, mely nagyobb mértékű volt a két szer együttes adásakor, mint a két aktív hatóanyagot külön-külön adva. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Poliszorbát 80 Benzil-alkohol Nátrium-acetát Ecetsav Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. 6.5 Csomagolás típusa kiszerele 1 ml oldatos injekció dugóval ellátott (butilgumi) injekciós üvegben (I. típusú üveg). A kzítmény 1- szeres ill. 4-szeres csomagolási egységben kerülhet forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítre vonatkozó különleges óvintézkedek Az injekciós oldat egyszeri alkalmazásra szolgál. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy nincsenek-e benne oldhatatlan rzecskék illetve, hogy nem színeződött-e el az oldat. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítét a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 34

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I) EU/1/02/221/001 EU/1/02/221/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 35

1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 1 ml oldatban. A hatáserősség a peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2a molekularzének mennyiségére utal, a pegiláció figyelembe vétele nélkül. *A hatóanyag a peginterferon alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag: Benzil-alkohol (10 mg/1 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció(injekció). Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus hepatitis B A -t olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük bizonyított vírus replikációjuk, emelkedett ALT szintjük hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk /vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 5.1 pont). Krónikus hepatitis C Felnőtt betegek A más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 5.1 pontot. 5 éves vagy annál idősebb gyermekek A ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekek serdülők kezelére javallott, akik még nem rzesültek kezelben szérum HCV-RNS pozitívak. Ha a terápiás dönt az, hogy a kezelt már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növeked gátlása visszafordítható-e. A kezelről egyénenként kell dönteni (lásd 4.4 pont). 36

4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt csak hepatitis B C kezelében jártas orvos végezheti. Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. C típusú hepatitisben a monoterápia kizárólag akkor indokolt, ha az egyéb adandó gyógyszerek ellenjavalltak. Adagolás Krónikus hepatitis B felnőtt betegek A szokásos dózisa a kezel időtartama HBeAg-pozitív HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknek 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig, subcutan a has, vagy a comb bőre alá adva. Krónikus hepatitis C korábban nem kezelt felnőtt betegek A szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer a has, vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy orális ribavirin kzítménnyel kombinálva. A injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin kzítményt étkez közben kell bevenni. A kezel időtartama ribavirin kettős kombináció A ribavirin kzítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben 4. héten HCV- RNS kimutatható, függetlenül a kezel előtti vírusterheltől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezel megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük alapértéke kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml) vagy - 4-es genotípussal fertőzöttek. valamint a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a visszaes veszélye a 24-hetes kezeli időtartam esetén, mint a 48-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeken a betegeken a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml) akik a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16-hetes kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelük a kiinduláskor kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml), valamint a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16-hetes kezeli időtartam esetén, mint 24-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24-hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását valamint egyéb klinikai prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintsel kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (lásd 1. táblázat). 37

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48-hetes kombinációs kezel ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel. 1. táblázat: Kombinációs terápia céljára ajánlott adagolás HCV-vel fertőzött betegek számára Genotípus adag Ribavirin adag Időtartam 1-es genotípus LVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét HVL RVR*-rel 75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es vagy 4-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét RVR* nélkül 75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg 24 hét RVR** nélkül 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg (a) 16 hét (a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = 800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24-hetes kezel helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezel végső klinikai hatása nem ismert, a kezelre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét meg kell fontolni. A monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt felnőtt betegek A javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek a genotípustól függetlenül naponta 1200 mg ribavirin adandó. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a peginterferon ribavirin kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő felnőtt betegek A javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezel időtartama Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz a válasz elmaradásának prediktív értéke ribavirin kettős kombinációban korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. 12. táblázat). 38

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétre Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétre Tartós válasz Prediktív érték 1-es genotípus 102 97 95% 467 271 58% (N = 569) 2-es 3-as genotípus (N = 96) (97/102) 3 3 100% (3/3) (271/467) 93 81 87% (81/93) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken, akiken monoterápiát, vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (100% (130/130), ill. 98% (83/85)). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte ribavirin kettős kombinációban korábban kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72-hetes ismételt kezel során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutatható HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48-hetes kezelsel 96% (324/339) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48-hetes kezelsel 57% (57/100) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtt betegeknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai /vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkente általában elegendő felnőtt betegeknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emele, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 4.8 pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkente, ha a neutrophil sejtek száma 750/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) 500/mm 3, a kezelt fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a 1000/mm 3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm -szal kell újra kezdeni a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám 50 000/mm 3. A kezelt abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma 25 000/mm 3 szintre csökken. Felnőtteknél a sürgősséggel ellátandó anaemia kezelére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül 10 g/dl 8,5 g/dl értékek közé csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja 2 g/dl-rel csökken a kezel bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. A ribavirin kezelt abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns 39

cardiovascularis betegség nélkül 8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin érték 12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződét követően a ribavirint újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos dönte alapján. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. 3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt (rzletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkente 600 mg-ra Ribavirin adás megszüntete csökkente 135/90/45 adás megszüntete mikrogrammra 750/mm 3 500/mm 3 A kombináció adásának megszüntete Abszolút neutrophilszám Vérlemezkeszám 50 000/mm 3 25 000/mm 3 25 000/mm 3 Hemoglobin - szívbetegség nincs Hemoglobin - stabil szívbetegség 10 g/dl, 8,5 g/dl 2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt 8,5 g/dl 12 g/dl a 4 hetes csökkentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezel monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A injekcióval kezelt betegekben az ALT (alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedét zlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C-ben felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben ALT növekedt zleltek ( 10x referencia tartomány felső határ vagy 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelked progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkent ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműköd dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken nem ritka az átmeneti ALT flare, mely néhány esetben meghaladja a normális felső határérték tízszeresét immunválaszra utalhat. A kezelt általában nem szabad elkezdeni, ha az ALT szint a normális felső határ >10-szeresére emelkedik. A kezel folytatását meg kell fontolni a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni az ALT flare alatt. Ilyenkor ha a adagját csökkentik, vagy a kezelt abbahagyják, az ALT flare megszűne után kezel újra indítható (lásd 4.4 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Beszűkült vesefunkció A vesebetegség végső fázisában lévő betegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyel 40

alatt kell tartani a dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. Beszűkült májfunkció Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a hatásosnak biztonságosnak bizonyult. A -t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B, C stádiumba, vagyis Enyhe, Közepesen súlyos, Súlyos stádiumokba sorolhatók, amik az 5-6, 7-9 10 15 pontoknak felelnek meg. Módosított értékel Értékel Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1-2 fokozat 3-4 fokozat* 1 2 3 Ascites Szérum bilirubin (mg/dl) Nincs Enyhe Közepes 2 2,0-3 3 1 2 3 1 2 3 SI egység = mol/l 34 34-51 51 Szérum albumin (g/dl) 3,5 3,5-2,8 2,8 INR 1,7 1,7-2,3 2,3 *pontozás Trey, Burns Saunders (1966) szerint 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Gyermekek A újszülötteknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd 4.3 4.4 pont). Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekek számára, akiknek a testfelszíne nagyobb, mint 0,7 m 2 az ajánlott ribavirin adagolást a 4. az 5. táblázat mutatja. Gyermekkorú betegek kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt. A előretöltött tollak nem alkalmasak a megfelelő dózisok adagolására ezeknél a betegeknél. Amennyiben a kezelt a beteg 18. életévének betölte előtt kezdik el, a kezel befejezéig a gyermekkori adagolást kell folytatni. A nem adható olyan gyermekeknek, akiknek a testfelszíne (BSA) kisebb, mint 0,71 mivel ebben az alcsoportban nem áll rendelkezre adat. A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt: 41

A kezel időtartama Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekeknél a -ribavirin kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket 24 hétig, minden más genotípusú vírussal fertőzött beteget 48 hétig kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel első 24 hete után a HCV-RNS még kimutatható, be kell fejezni a kezelt, mivel a tartós virológiai válasz elére a kezel folytatásával sem valószínű. 4. táblázat: adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testfelszín (BSA) tartomány (m 2 ) Heti adag (mikrogramm) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekeknél serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg két rzre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelére vonatkozó adagolási ajánlást az 5. táblázat mutatja. A 200 mg-os tablettát sem a betegnek, sem gondozójának nem szabad eltörnie. 5. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testtömeg kg (font) Ribavirin napi adag Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) 23 33 (51-73) 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 34 46 (75-101) 600 mg/ nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 47 59 (103-131) 800 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 60 74 (132-163) 1000 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este 75 (>165) 1200 mg/ nap 3 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este Dózismódosítás mellékhatások miatt gyermekeknél Gyermekeknél toxicitás miatt az adagolás megszakítása vagy leállítása előtt (lásd 6. táblázat) legfeljebb három lépben történő dózismódosításra van lehetőség. 6. táblázat: A ajánlott dózismódosítása gyermekeknél Kezdőadag (mikrogramm) Dóziscsökkent 1. szint Dóziscsökkent 2. szint Dóziscsökkent 3. szint (mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Amennyiben a /vagy a ribavirin adagolásával összefüggbe hozható toxicitás alakul ki, az egyik vagy mindkét gyógyszer adagját csökkenteni lehet. Továbbá, a ribavirint vagy a plusz ribavirin kombinációs kezelt le is lehet állítani. Fontos, hogy a ribavirin sosem adható monoterápiában. A adagolással összefüggő ismert toxicitások esetén a gyermekpopulációra vonatkozó specifikus dózismódosítási ajánlások a 7. táblázatban láthatóak. Minden további toxicitás kezelére, ha nincs külön megemlítve, a felnőttekre vonatkozó ajánlás érvényes. 42

7. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén gyermekkorú betegeknél Toxicitás dózismódosítás Neutropénia 750-999 sejt/mm 3 : 1-2 hét azonnali dózismódosítás az 1. szintre; 3-48 hét: nincs módosítás. 500-749 sejt/mm 3 : 1-2 hét függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal, 3 hétig hetente ellenőrizve, hogy az ANC >750 sejt/mm 3 ; 3-48 hét - azonnali dózismódosítás az 1. szintre. 250-499 sejt/mm 3 : 1-2 hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást a 2. szintnek megfelelő módosított adaggal; 3-48, hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal. <250 sejt/mm 3 (vagy lázzal járó neutropénia) esetén a kezelt le kell állítani. Emelkedett alanin transzamináz (ALT) Tartósan emelkedett vagy növekvő érték esetén, ha az a normálérték felső határának öt tízszerese között van, csökkentse az adagot az 1. szintre, hetente ellenőrizze az ALT-szintet, hogy csökken-e vagy változatlan. A normálérték felső határának tízszeresét tartósan meghaladó ALT-érték esetén a kezelt le kell állítani. Gyermekeknél a ribavirin-kezelsel összefüggbe hozható toxicitás, mint pl. a kezel következtében fellépő anaemia esetén csökkenteni kell a teljes adagot. A dóziscsökkent mértékét a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat. Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentére gyermekkorú betegekre Teljes adag Dózismódosítás egy lépben Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) (kb. 7,5 mg/ttkg/nap) 400 mg/nap 200 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel. 600 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 800 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 1000 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 1200 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este Korlátozott tapasztalat van 3 5 év közötti vagy korábban sikertelenül kezelt, HCV-vel fertőzött gyermekek -kezelével kapcsolatban. HIV-HCV társfertőzben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek kezelével kapcsolatban nincs adat. Az alkalmazás módja A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a -expozíció csökkent, ha a -t a karba adták (lásd 5.2 pont). A úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy injekciós üveget egy személy használhat fel az üveg egyszer használatos. 43

A gyógyszer beadását végző, nem egzségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, Információk a felhasználó számára c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell. 4.3 Ellenjavallatok A kzítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Autoimmun hepatitis. Súlyos májműködi zavar, vagy dekompenzált májcirrózis. Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont). Cirrhosisos 6 Child-Pugh pontszámos HIV-HCV fertőzött betegek, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye. Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Újszülöttek három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd 4.4 pont, benzil-alkohol). Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. 4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a -terápia során a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedt (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezel során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a -kezelt abbahagyni a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelben is rzesíteni. Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, -kezelben kell rzesülniük, a kezelt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása kezele biztosított. A alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont). Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezel alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelt szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezde előtt gondosan értékelni megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigién gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelít, a beteg vizsgálata, kezele követe céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezel alatt a kezel befejeze után is. Pszichiátriai kórképek a szerhasználat újbóli megjelenekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott. 44

Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb 48 hétig tartó plusz ribavirin kezeli időszak alatt az 5-17 éves gyermekeknél a testtömeg csökkene a növeked elmaradása gyakori volt (lásd 4.8 5.1 pont). A kezel várható előnyét eseti megfontolás alapján körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél serdülőknél zleltek (lásd 4.8 5.1 pont). - Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását okozta a kezel alatt, a visszafordíthatósága bizonytalan. - A kockázatot mérlegelni kell a gyermek betegségének jellemzőivel szemben, mint pl. a betegség bizonyított progressziója (igazolt fibrosis), társbetegségek, amik negatívan befolyásolhatják a betegség progresszióját (mint pl. HIV társfertőz), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezői (HCV genotípusa vírusterhel) Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növeked után kell kezelni, hogy a növeked elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érre gyakorolt hosszú távú hatásokra adat. A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott termék kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy megnevezni) a beteg orvosi dokumentációjában. Laboratóriumi vizsgálatok a kezel megkezde előtt alatt A kezel megkezde előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai biokémiai labor vizsgálatok elvégze. A következő értékek esetén indítható kezel: - Vérlemezkeszám 90 000/mm 3 - Abszolút neutrophilszám 1500/mm 3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH T4) A vérkép vizsgálatot a 2. 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezel folyamán (beleértve a vércukorszint ellenőrzt). A klinikai vizsgálatokban kezel során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) az abszolút neutrophilszám (ANC). A csökken rendszerint a kezel első 2 hetében következik be (lásd 4.8 pont). További csökken 8 hetes kezelt követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophilszám csökkene a dózis csökkentével, vagy a kezel megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A kezel hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a követi periódus alatt érte el újra a kezel előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Anaemia (hemoglobin 10 g/dl) a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek legfeljebb 15%-ában volt megfigyelhető a ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezel időtartamától a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8 pont). Nő betegek esetében nagyobb az anaemia kifejlődének veszélye. A injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopeniat csontvelő szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után, nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). 45

ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködt, vagy a már meglévő thyroid diszfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így -kezel során is. A terápia megkezde előtt a TSH-, T4-szintet ellenőrizni kell. A kezel elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezelsel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezel során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegen kóros pajzsmirigy-működre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A alkalmazása során előfordulhat hypoglykaemia, hyperglykaemia diabetes mellitus (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kezelhető gyógyszeresen, nem rzesülhetnek sem monoterápiában sem -ribavirin kombinációs kezelben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel során fejlődnek ki ezek a tünetek gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a vagy -ribavirin kombinációs kezelt fel kell függeszteni. Cardiovascularis rendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon kezel, így kezel során is. Ismert szívműködi zavar esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelt fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin kezelt, ha anaemia lép fel (lásd 4.2 pont). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműköd dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezel során, a adását abba kell hagyni. A -kezel során előfordult, hogy az ALT-szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növeked progresszív klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkent ellenére, vagy a direkt bilirubin szint növekedével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 4.8 pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-től, hepatitis B-ben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti potenciálisan szignifikáns szérum ALT szint emelkedsel jellemezhető. A HBV-ben végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedt a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek felében, ahol a felső normális határérték tízszeresét meghaladó emelked előfordult, a adagját csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelked meg nem szűnt, a többi esetben a kezelt változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrze minden esetben indokolt volt. Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelt abba kell hagyni azonnal megfelelő gyógyszeres kezelt kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütek esetén nem szükséges a kezelt megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezel során auto-antitestek autoimmun betegségek fejlődhetnek ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeken nagyobb a betegség kialakulásának veszélye. Az autoimmun betegségekre jellemző tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az interferon kezel folytatásának előnyeit kockázatait újra kell mérlegelni (lásd Endokrin rendszer 4.4 4.8 pont). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelt meg kell szakítani, a kortikoszteroid-kezelt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). 46

Láz / fertőzek Bár a láz társulhat az interferon terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait különösen a komoly fertőzeket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezel, így terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) ferőzeket sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelt kell alkalmazni, a terápia felfüggesztét meg kell fontolni. Szemzeti megbetegedek A kezel során ritkán előfordulhatnak retinopathiák, pl. retina bevérz, gyapottépes góc, papillooedema, opticus neuropathia retina artéria vagy véna elzáródás, melyek látásvesztt okozhatnak. Minden betegen szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtt illetve gyermek betegeken, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti panaszai, (pl. diabeteses, vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni a terápia során. A kezelt abba kell hagyni, ha a kezel alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdő elváltozások A terápia során előfordultak a tüdőt érintő elváltozások, pl. nehézlégz, pulmonaris infiltratio, pneumonia pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelt abba kell hagyni. Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A kezelt psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, a kezel abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A - ribavirin-kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeken nem bizonyított. Önmagába, illetve ribavirinnel kombinációban adott -kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HCV-HIV társfertőz Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, ezen kzítmények toxicitásának megismere annak kezele céljából. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel, vagy monoterápiában alkalmazott toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint interferon kezelt ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeken a betegeken a pancreatitis /vagy tejsavacidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegekben, akik nagyon aktív anti-retrovirális terápiát (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A HAART terápia mellé ezért a ribavirin kombinációt csak gondos mérlegel után javasolt adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Társfertőzben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegekben, akik HAART kezelt kapnak, nagyobb a májműköd dekompenzációjának veszélye haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így kezelsel kombinálva adják. Társfertőzben szenvedő, cirrózisos betegeken a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum bilirubin, csökkent hemoglobin, emelkedett alkalikus foszfatáz, csökkent vérlemezkeszám, didanozin (ddi) kezel. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj 47

károsodott szintetizáló működét; pl: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. A -kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. Olyan HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezre hatásossági biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 számmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis periodontalis betegségek ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél dentalis periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül tartós ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítt kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú monoterápiáját vizsgálták, nem zlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a jelentős csökkenét. Segédanyag A benzil-alkoholt tartalmaz. Koraszülötteknek újszülötteknek nem szabad adni. Csecsemőknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat anaphylactoid reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egzséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedét figyelték meg, ami annak a jele, hogy a a citokróm P450 1A2 inhibitora. A teofillin kombinált kezelben rzesülő betegekben a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin a közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb terápia után maximális. HCV vagy HBV monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV betegnek metadon fenntartó kezelt adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott 180 mikrogramm sc. kezel mellé. Az átlagos metadon-szint ezekben a betegekben a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeknél a metadon toxicitás jeleit tüneteit ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadont kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon alfa-2a ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin 48

azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelére naponta 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm szubkután adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. Ráadásul a telbivudin az interferon alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegen, akiken egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint didanozint együtt adni. A didanozin, vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropátia, pancreatitis szimptómás hyperlactaemia/tejsavacidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel. 4.6 Termékenység, terhesség szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre a peginterferon alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferon alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a peginterferon alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőn fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezel megkezde előtt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A peginterferon alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmokban a peginterferon alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). 49

Alkalmazás ribavirinnel: A ribavirinnek szignifikáns teratogén /vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknek. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerüle érdekében a -szal kezelt nők, vagy -szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a -t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes korú nőknek hatásos fogamzásgátlást kell, alkalmazniuk a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfi betegek vagy nő partnereik hatásos fogamzásgátlást kell, hogy alkalmazzanak a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is. 4.7 A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre A kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességeket. Azok a betegek, akiknél szédül, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek járművet ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus hepatitis C A alkalmazásakor legtöbbször tapasztalt mellékhatások gyakorisága súlyossága hasonló az interferon alfa-2a-nál tapasztalt mellékhatásokhoz (lásd 9. táblázat). A 180 mikrogrammal kezelt betegek esetén zlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe közepes súlyosságúak, a dózis módosítása vagy a kezel abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis B Klinikai vizsgálatokban, 48-hetes kezel 24-hetes megfigyeli időszak alapján a biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-ben hasonló volt a krónikus hepatitis C-ben zlelthez. A láz kivételével a közölt mellékhatások nagy rzének gyakorisága jelentősen kisebb volt a monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-ben mint a monoterápiával kezelt HCV betegeken (lásd 9. táblázat). A vizsgálatok alatt mellékhatásokat tapasztalt a -szal kezelt betegek 88%-a a lamivudinnal kezelt kontroll-csoport 53%-a, míg súlyos mellékhatásokat a -szal kezelt betegek 6%-a a lamivudinnal kezelt betegek 4%-a tapasztalt. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a -kezelt kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin kezelét. A kezelt abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezeli csoportban hasonló volt az összpopulációban zlelthez. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek Összességében, a ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon alfa-2b/ribavirin kezelre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72-hetes kezelt kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérek miatti - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 48-hetes karok esetében 6% 7%, a 72- hetes karok esetében 12% 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 72-hetes karokon nagyobb volt (13% 15%), mint a 48-hetes karokon (6% 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon alfa-2b/ribavirin terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő alacsony, 50 000/mm 3 kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében zlelt hematológiai laboratóriumi eltérek között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), 50

neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm 3 ANC-t) thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm 3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C HIV társfertőz A HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken a csak -szal vagy a ribavirin kombinációjával kezelt betegeken zlelt mellékhatás profil hasonló volt a csak HCV-fertőzben szenvedő betegeken zlelthez. ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV betegeken más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek 1% - 2%-án: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia chromaturia. kezel hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkene reverzibilis volt az adag csökkentekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A alkalmazásának nem volt negatív hatása a HIV virémia csökkenére a terápia, vagy a követ során. Csak kev adat áll rendelkezre olyan társfertőzben szenvedő betegeken akik CD4+ sejtszáma < 200/µl. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 9. táblázat összefoglalja a nemkívánatos hatásokat illetve melléhatásokat, melyeket monoterápia során HBV-vel HCV-vel fertőzött betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalombahozatalt követően spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások monoterápia során HBV-vel vagy HCV-vel vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Fertőző betegségek parazitafertőz ek Jó-, rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Immunrendszer i betegségek tünetek bronchitis, felsőlégúti fertőz, oralis candidiasis, herpes simplex, gomba-, vírus- bakteriális fertőzek thrombo-cytopenia, anaemia, lymphadenopathia pneumonia, bőrfertőz májdaganat sarcoidosis, thyroiditis Endocarditis, otitis externa pancytopenia anafilaxia, szisztémás lupus erythematosus,rheumatoid arthritis aplasztikus anaemia idiopathiás vagy thrombotiku s thrombocytopeniás purpura Sepsis vörösvértest aplasia Máj- vesegraft kilökőd, Vogt- Koyanagi- Harada szindróma 51

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Endokrin betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási betegségek tünetek Pszichiátriai kórképek bidegrendszeri betegségek tünetek Szembetegsége k szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzé kelő szerv betegségei tünetei Szívbetegségek a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek tünetek Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek anorexia depresszió*, szorongás, álmatlanság* fejfájás, szédül*, koncentráció -zavar dyspnoe, köhög hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus agresszió, hangulatváltozások, emocionális zavarok, idegesség, libidó csökken ájulás, migrén, memóriazavar, gyengeség, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízleli zavar, rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia vertigo, fülfájás tachycardia, perifériás oedema, palpitáció diabetes dehidráció öngyilkossági gondolatok, hallucinációk perifériás neuropathia retinavérz hallásveszt diabeteses ketoacidosis öngyilkosság, pszichotikus zavarok kóma, görcsök, facialis bénulás opticus neuropathia, papillaoedema, retina vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély szívizom infarktus, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, angina, arrhythmia, pitvarfibrilláció, pericarditis, supraventricularis tachycardia kipirulás hipertenzió agyvérz, vasculitis terheli dyspnoe, nehézlégz interstitialis orrvérz, pneumonia, nasopharyngitis, beleértve a melléküregnyálkahártya halálos kimenetelű vérbőség, eseteket is, orrnyálkahártya tüdőembólia vérbőség, rhinitis, torokfájás látásveszt, mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok Cerebralis ischemia Savós retina leválás perifériás ischemia pulmonalis arterias hypertonia 52

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Emztőrendsze ri betegségek tünetek Máj- epebetegségek, illetve tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sérül, mérgez a beavatkozással kapcsolatos hasmen*, émelyg*, hasi fájdalom* alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság izomfájdalo m, ízületi fájdalom láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának a helyén*, érzékenység * hányás, dyspepsia, dysphagia, szájfekélyesed, fogínyvérz, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság psoriasis, urticaria, ekcéma, kiüt, fokozott izzadás, bőrelváltozások, fény-érzékenység, éjszakai izzadás hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgásszervi eredetű fájdalom, izomgörcsök impotencia mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság súlycsökken Gastrointestinalis vérz peptikus fekély, pancreatitis májműködi zavar, cholangitis, zsírmáj myositis veseelégtelenség gyógyszer túladagolás májelégtelenség Stevens- Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooedem a, erythema multiforme szövődmények *A monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-s betegeken ezek a mellékhatások nem voltak gyakoriak ( 1/100 < 1/10). Ischaemiás colitis, nyelv pigmentáció Rhabdomyoly sis 53

Interferon tartalmú kzítmények csoportjára vonatkozó általános megjelöl lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia rzt. Kiválasztott mellékhatások leírása Pulmonális artériás hipertónia Az alfa interferon kzítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőz, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezel kezdetét követően. Laboratóriumi értékek A -kezel kóros laborértékekkel járt együtt: ALT-emelked, bilirubin emelked, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a monoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál zleltek emelkedett ALT-szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezel abbahagyásához vezetett. A -kezel csökkentette a hematológiai értékeket (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, a sejtszámok visszatértek a kezel előtti értékekre a terápia befejezét követő 4-8 héten belül (lásd 4.2 4.4 pont). Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749-0,5 x 10 9 /l), ill. súlyos (ANC: 0,5 x 10 9 /l) neutropenia fordult elő a betegek 24%-ánál (216/887), ill. 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó (180 mikrogramm) ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezel esetén. Anti-interferon antitestek A -szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-ben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A -kezel a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréhez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a /ribavirin (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal. HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával a növekedi faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelt csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút neutrophilszám 500 sejt/mm 3 alá csökkenét a betegek 13%-ánál, ill. 11%-ánál figyelték meg monoterápia, ill. kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000/mm 3 alá csökkene, a betegek 10%-ánál, ill. 8%-ánál fordult elő a monoterápiát, ill. konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál, ill. 14%-ánál monoterápia, ill. kombinációs terápia során. Gyermekek Krónikus hepatitis C Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek rzesült monoterápiában vagy ribavirin kombinációs kezelben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett az adagot módosítani, leggyakrabban neutropenia anaemia miatt. Általánosságban a gyermekeknél zlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekekkel végzett vizsgálatban 54

legfeljebb 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél zlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbeteged (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális betegség (56%) az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezeli csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelt biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus anaemia). A vizsgálat során zlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a plusz ribavirin kombinációs kezeli csoportban (hyperglykaemia cholecystectomia). 10. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött plusz ribavirin kezelben rzesült gyermekkorú betegeknél Szervrendszer Nagyon gyakori gyakori Fertőző betegségek parazitafertőzek mononucleosis infectiosa, streptococcus pharyngitis, influenza, vírusos gastroenteritis, candidiasis, gastroenteritis, fogtályog, árpa, húgyúti fertőz, nasopharyngitis anaemia Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási étvágycsökken hyperglykaemia, 1-es típusú betegségek tünetek diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek álmatlanság depresszió, szorongás, hallucináció, kóros viselked, agresszió, indulatosság, a koncentráció zavara / hiperaktivitási rendellenesség Idegrendszeri betegségek tünetek fejfájás szédül, a figyelem zavara, migrén Szembetegségek szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzékelő szerv betegségei tünetei Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendszeri betegségek tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sebzeti egyéb orvosi beavatkozások eljárások emztőrendszeri betegség kiüt, viszket, alopecia csont- izomfájdalom influenzaszerű megbeteged, reakció az injekció beadásának helyén, irritabilitás, fáradtság átmeneti vakság, retinalis exudatum, látáskárosodás, szemirritáció, szemfájdalom, szemviszket fülfájás dyspnoe, orrvérz felhasi fájdalom, stomatitis, hányinger, stomatitis aphtosa, szájbetegség arcduzzanat, gyógyszer okozta kiüt hátfájás, végtagfájdalom dysuria, inkontinencia, húgyuti rendellenesség hüvelyváladékozás láz, haematoma az ér megszúrásának helyén, fájdalom kóros pszichiátriai értékel foghúzás, cholecystectomia 55

Szervrendszer Nagyon gyakori gyakori Szociális körülmények tanulási problémák Gyermekkorú betegeknél a növeked elmaradását zlelték (lásd 4.4 pont). plusz ribavirin kombinációs kezelben rzesülő gyermekeknél 48 hetes kezel után a testtömeg testmagasság növekedének a kiinduláshoz viszonyított elmaradását zlelték. A betegek életkor szerinti testtömeg testmagasság percentil értékei csökkentek a kezel alatt. A legtöbb betegnél a kezel befejezét követő 2 éves követ végére a testtömeg testmagasság percentilek visszatértek a kiindulási normatív növekedi görbéhez (a kezel megkezdekor az átlagos súlypercentil 64% volt, 60% a kezel vége után két évvel; a kezel megkezdekor az életkor szerinti átlagos magasságpercentil 54% volt, 56% a kezel után két évvel). A kezel végén a betegek 43%-ánál zleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentil csökkent 25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb magasságpercentil csökkent a normatív növekedi görbéhez képest. Két évvel a kezel vége után a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási tessttömeg görbe 15 percentil értékén vagy alatta, 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentil értékén vagy alatta. Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezel után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követi vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezel utáni 2 évben tapasztalt növekedbeli javulás fennmaradt a kezel utáni 6 éves (követi) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezel után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedi görbéje alatt, hat évvel a kezel után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezelsel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a növekedre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e. Laboratóriumi értékek Dóziscsökkentre vagy a kezel végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökken esetén (lásd a 3. a 7. táblázatot). A klinikai vizsgálat alatt zlelt legtöbb laboratóriumi eltér röviddel a kezel abbahagyása után normalizálódott. Feltételezett mellékhatások bejelente A gyógyszer engedélyezét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelente, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egzségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság rzére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét adagban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem zleltek szokatlan, súlyos, vagy a kezelt korlátozó eseményt. Vesesejt karcinómában ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 540 mikrogramm, ill. maximum 630 mikrogramm adagot adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon terápiára jellemző mellékhatások. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB11 Hatásmechanizmus 56

A PEG reagens (bisz-monometoxi-polietilén-glikol) konjugációja interferon alfa-2a-val eredményezi a pegilált interferon alfa-2a-t (). A rendelkezik azokkal az in vitro antivirális antiproliferatív hatásokkal, melyek az interferon alfa-2a-t jellemzik. Az interferon alfa-2a-t bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal konjugálják, hogy a szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol protein legyen. Az átlagos molekulatömeg 60 000 Da melyből a protein rz kb. 20 000 Da. Farmakodinámiás hatások A HCV-RNS szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelre reagáló krónikus C hepatitises betegekben 180 mikrogramm adása után. A csökken első fázisa az első dózis beadása után 24-36 órával következik be, míg a csökken második fázisa a következő 4-16 hét alatt jön létre azokban a betegekben, akikben tartós virológiai válasz alakul ki. A ribavirinnek nem volt szignifikáns hatása a kezdeti víruskinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin pegilált interferon alfa-2a vagy interferon alfa kombinációval kezeltek. Klinikai hatásosság biztonságosság Krónikus hepatitis B Az összes klinikai vizsgálatba olyan krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeket vontak be, akikben aktív vírus replikáció történt, amit HBV DNS-sel mértek, emelkedett ALT szintjük volt a májbiopszia krónikus hepatitis fennállására utalt. A WV16240 számú vizsgálatba olyan betegeket vontak be akik HBeAg pozitívak voltak, a WV16241 vizsgálatba viszont olyanokat, akik HBeAg negatívak anti-hbe pozitívak voltak. Mindkét vizsgálatban a kezel időtartama 48 hét, a kezelmentes megfigyeli időszak 24 hét volt. Mindkét vizsgálatban a plusz placebo, a plusz lamivudin a csak lamivudin kezelt hasonlították össze. Ezekbe a klinikai vizsgálatokba HBV-HIV társfertőzben szenvedő betegeket nem vontak be. A 11. táblázat mutatja a követi periódus végén a két klinikai vizsgálatban zlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió a HBV-DNS 10 5 kópia/ml alá történő csökkene volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ALT normalizáció a HBV-DNS 2x10 4 kópia/ml alá csökkene volt. A HBV DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén. 57

11. táblázat: Szerológiai, virológiai biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-ben HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-hbe pozitív WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat Válasz lamivudin Paraméter 100 mg HBeAg szerokonverzió HBV DNS válasz* ALT normalizáció HBsAg szerokonverzió 180 mcg Placebo (N= 271) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 271) (N= 272) 180 mcg Placebo (N= 177) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 179) lamivudin 100 mg (N= 181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% *HBeAg-pozitív betegek esetén: HBV DNS <10 5 kópia/ml HBeAg-negatív/anti-HBe-pozitív betegek esetén: HBV DNS <2x10 4 kópia/ml # p-érték (vs lamivudin) 0,01 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) A hisztológiai válasz mindhárom csoportban, mindkét vizsgálatban hasonló volt; azok a betegek azonban, akiken a hatás 24 héttel a kezel után is fennállt, nagyobb valószínűséggel mutattak hisztológiai javulást is. Azon betegek, akik a fázis III vizsgálatot befejezték, bevonhatók voltak a (WV16866) hosszútávú követes vizsgálatba. A WV16240-es számú vizsgálatba bevont azon betegek közül, akik monoterápiában rzesültek rzt vettek a hosszútávú követes vizsgálatban, a HBeAg szerokonverzió 12 hónappal a terápia befejeze után a betegek 48%-ánál (73/153) tartósan fennállt. Azoknál a betegeknél, akik a WV16241-es számú vizsgálatban monoterápiát kaptak, a HBV DNS válaszarány az ALT normalizáció 12 hónappal a kezel befejeze után 42% (41/97) 59% (58/99) volt. Krónikus hepatitis C A válasz prediktív értéke Lásd 4.2 pont, 2. táblázat. Dózis-hatás összefügg monoterápia esetén Összehasonlítva a 90 mikrogrammos a 180 mikrogrammos dózist, az utóbbi tartós virológiai választ váltott ki cirrózisos betegekben, ugyanakkor egy nem-cirrózisos betegeken végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm 180 mikrogramm alkalmazásával. Megerősítő klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt felnőtt betegeknél Az összes klinikai vizsgálatba interferonnal még nem kezelt krónikus C hepatitises betegeket vontak be, akiknek a betegségét a következőkkel igazolták: kimutatható szérum HCV-RNS-szint, emelkedett ALT-szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek vettek rzt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 20. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek adatait, a kezeli sémákat, a kezelek időtartamát a vizsgálatok eredményeit a 12., 13. 14. 20. táblázat mutatja. Virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICOR TM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/ml- 58

rel egyenértékű), tartós válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejeze után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki. 12. táblázat Virológiai válasz a HCV-vel fertőzött betegekben monoterápia nem-cirrotikus cirrotikus cirrotikus NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat +NV15801 vizsgálat interferon 180 mikrogramgramm 180 mikro- alfa-2a 3 MNE interferon alfa-2a 6 MNE/3 MNE 3 MNE kombinációs terápia nem-cirrotikus cirrotikus NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/ 1200 mg Válasz a kezel végén Össz tartós (N = 701) 48 hét (N = 478) 48 hét (N = 87) 48 hét (N = 88) 48 hét (N = 436) 48 hét (N = 453) 48 hét 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% (N = 444) 48 hét 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95% CI a 11% - 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95% CI a 3% - 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek ribavirin kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus a kezel előtti vírusterhel függvényében, illetve a genotípus, a kezel előtti vírusterhel a 4. héten zlelt rapid virológiai válasz függvényében, a 13. 14. táblázatban tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelen a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezeli séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd 1., 13. 14. táblázat). A kezeli sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelek függetlenek ettől az alapjellemzőtől. 59

13. táblázat: A genotípuson a kezel előtti vírusterhelen alapuló tartós virológiai válasz ribavirin kombinációs terápia után HCV betegekben 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 1-es genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 41%(102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52%(142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 2/3- as genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) 4-es genotípus (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 800 mg 48 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezel időtartamának 24 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 1-es 4-es genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 14. táblázat). 14. táblázat: A 4. héten zlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es 4-es genotípusú HCV betegeken, ribavirinnel kombinált terápia után 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét ML17131 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 1-es genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) 1-es genotípus nem RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43) 43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158) - - - 4-es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) 4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) - Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten A rendelkezre álló adatok, bár korlátozott mennyiségűek, azt mutatják, hogy a kezel időtartamának 24 hétre történő csökkente a relapszusok nagyobb kockázatával járhat (lásd 15. táblázat). 60

15. táblázat: A kezel végi virológiai válasz relapszusa a rapid virológiai választ adó betegeken 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét 1-es genotípus RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 3,8% (1/26) 25% (1/4) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/17) 0% (0/7) 4-es genotípus RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezel időtartamának 16 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 16. táblázat). A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeken végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 mcg t kapott subcutan hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirint adagot, 16- vagy 24-hetes kezeli csoportba randomizálták őket. Összességében a 16 hetes kezel során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezel esetén (76%) (p < 0,0001). A 4. héten HCV RNS negatívvá váló, a kezel kezdetekor kis vírusterhelű betegek alcsoportjának retrospektív elemze során megvizsgálták a 16 hetes a 24 hetes kezel során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 16. táblázat). 16. táblázat: Összesített, ill. a 4. héten elért gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 2-es vagy 3-as genotípusú HCV betegeknél, ribavirinnel kombinált -kezel után NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 65% (443/679) 82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 76% (478/630) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml, RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség 95%-os CI -10,6% [-15,5% ; -0,06%] -8,2% [-12,8% ; -3,7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15,9% ; -3,6%] Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. p-érték p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002 Az adatok arra utaltak, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 17. táblázat). 61

17. táblázat: Virológiai relapszus a kezel befejeze után 2 -es vagy 3-as genotípusú, gyors virológiai választ mutató betegeknél NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség [95%-os CI] 9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] p-érték p<0,0001 p=0,04 p=0,0002 A sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2a a szöveti válasz szempontjából is, beleértve a cirrotikus /vagy a HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeket is. Felnőtt, krónikus hepatis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek AZ MV17510-es számú klinikai vizsgálatban, a korábbi pegilált interferon alfa-2b ribavirin terápiára nem reagáló betegeket négy különböző kezeli csoportba randomizálták: 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 60 hétig 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 36 hétig 180 mikrogramm/hét 72 hétig 180 mikrogramm/hét 48 hétig Minden beteg ribavirinnel (1000 mg vagy 1200 mg/nap) kombinálva kapta a -t. Minden kezeli kar egy 24-hetes kezelmentes követi periódust tartalmazott. A kezel időtartamának az indukciós dózis használatának többszörös regresszióval összesített csoportanalízissel történő értékele a tartós virológia válasz elérének legfontosabb elősegítőjeként egyértelműen a 72-hetes kezeli időtartamot jelölte meg.a tartós virológiai válaszban (SVR) a kezel időtartama, a demográfiai adatok a korábbi kezelre adott legjobb válasz szerinti különbségek a 18. táblázatban láthatóak. 62

18. táblázat: 12. heti virológiai válasz (VR) a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása ribavirin kombinációs terápiát követően Peginterferon alfa-2b ribavirin kezelre nem reagáló betegeknél MV17150 vizsgálat Összes Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 1/4 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 2/3 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel Cirrózis státusza Cirrózisos Nincs cirrózis A korábbi kezelre adott legjobb virológiai válasz 2log 10 csökken a HCV-RNS szintben <2log 10 csökken a HCV-RNS szintben A legjobb korábbi válasz hiányzik 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 vagy 48 hét (N = 942) 12. héten VR-t mutató betegek a (N = 876) 18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686) 17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663) 58% (15/26) (2/5) (11/19) 8% (19/239) 22% (137/633) 28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 hét (N = 473) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59% (51/87) 68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 48 hét (N = 469) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34% (17/50) (6/12) (5/14) 29% (9/31) Nagy vírusterhel = >800 000 NE/m;Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; a betegek: A 12. héten vírus-szuppressziót (nem kimutatható HCV-RNS szint <50 NE/ml) elért betegeket a 12. héten virológiai választ mutatónak tekintették Azokat a betegeket, akiknél hiányzott a 12. heti HCV-RNS eredmény, kizárták az elemzből. b betegek: Azokat a betegeket, akik a 12. héten vírus-szuppressziót értek el, de hiányzott a HCV-RNS eredményük a követi periódus végén, kezelre nem reagáló betegeknek tekintették. A HALT-C vizsgálatban azok a krónikus hepatitis C-ben előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek, akik a korábbi interferon alfa vagy pegilált interferon monoterápiára vagy ribavirin kombinációs terápiára nem reagáltak, 180 mikrogramm/hét dózisú -t naponta 1000/1200 mg ribavirint kaptak. Azok a betegek, akiknél a 20-hetes kezelt követően a HCV-RNS nem volt kimutatható, a ribavirin kombinációs terápiát összesen 48 hétig kapták, a kezel vége után még 24 hétig követték őket. A tartós virológiai válasz kialakulásának valószínűsége a korábbi kezeli sémától függött; lásd 19. táblázat 63

19. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezeli sémák szerint kezelre nem reagáló betegeknél a HALT-C-ben 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg Korábbi kezel 48 hét Interferon 27% (70/255) Pegilált interferon 34% (13/38) Interferon + ribavirin 13% (90/692) Pegilált interferon + ribavirin 11% (7/61) HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz monoterápia - ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken az alábbi táblázatban látható (20. táblázat) 20. táblázat: A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz, ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken NR15961 számú vizsgálat interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg 48 hét 180 mikrogramm Placebo 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 48 hét Összes beteg 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* 1-es genotípus 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Kis vírusterhel 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Nagy vírusterhel 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130) 2-3-as genotípus 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Kis vírusterhel 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Nagy vírusterhel 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg: Különbség arány (95% CI) =5,40 (3,42-től 8,24-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =2,89 (1,93-tól 4,32-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =0,53 (0,33-tól 0,85-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0084 1-es genotípusú HCV- HIV társfertőzben szenvedő betegeken végzett újabb vizsgálatban (NV18209) a következő kezeleket hasonlították össze: 180 mikrogramm/hét ribavirin naponta 800 mg vagy 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg), 48 héten át. A vizsgálat megtervezekor hatásossági szempontokat nem vettek figyelembe. A biztonságossági profil mindkét ribavirin-csoportban megegyezett nem mutatott jelentős különbséget a + ribavirin kombinációs kezel ismert biztonságossági profiljához képest, kivéve az anaemia előfordulásának kismértékű növekedét a nagyobb dózisú ribavirin karon. HVC betegek normális ALT értékekkel Az NR16071 számú vizsgálatban a normális ALT értékkel rendelkező betegek random módon a következő kezelt kapták: 180 mikrogramm/hét ribavirin 800 mg/nap vagy 24 vagy 48 héten át, amit egy 24 hetes kezelmentes periódus követett illetve 72 hétig nem kaptak kezelt. Az SVR értékek (sustained virological response) ezekben a kezeli csoportokban hasonlók voltak az NV15942 számú vizsgálat megfelelő kezeli csoportjaihoz képest. 64

Gyermekek A vizsgáló által szponzorált CHIPS vizsgálatban (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65, krónikus HCV fertőzben szenvedő gyermeket serdülőt (6-18 éves) kezeltek sc. adott 100 mcg/m 2 -szal hetente egyszer 15 mg/kg/nap dózisú ribavirinnel 24 hétig (2-es 3-as genotípus esetén) vagy 48 hétig (minden más genotípus esetén). Az előzetes korlátozott számú biztonságossági adat nem mutatott nyilvánvaló eltért a kombináció biztonságossági profiljától, amelyet krónikus HCV fertőzben szenvedő felnőtt betegek kezele során tapasztaltak, ugyanakkor fontos, hogy a növekedre gyakorolt lehetséges hatásról nem számoltak be. A hatásossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Az NV17424 (PEDS-C) vizsgálatban korábban nem kezelt, 5-17 év közötti gyermekkorú betegek (55% 12 éves kor alatti), kompenzált májcirrózissal kimutatható HCV-RNS-sel hetente egyszer adagolt,180 mcg x testfelszín/1,73 m 2 dózisú -kezelben rzesültek, napi 15 mg/ttkg ribavirinnel kiegzítve vagy anélkül, 48 héten át. A kezel befejeze után minden beteget 24 héten át követtek. Összesen 55 beteg kapott az indulástól plusz ribavirin kombinációs kezelt, akik közül 51% lány, 82% fehér volt, valamint 82%-ban HCV 1-es genotípusú fertőzük volt. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat hatásossági eredményeit a 21. táblázat foglalja össze. 21. táblázat: Tartós virológiai válasz az NVI7424 vizsgálatban 180 mcg x testfelszín/1,73 m² + ribavirin 15 mg/kg (N=55)* Összes HCV genotípus** 29 (53%) HCV 1-es genotípus 21/45 (47%) HCV 2-3-as genotípus 8/10 (80%) * Az eredmény a nem detektálható HCV-RNS szintet jelenti: HCV-RNS kevesebb, mint 50 NE/ml a kezel vége után 24 héttel, AMPLICOR HCV teszttel mérve (v2). **A kezel tervezett hossza a genotípustól függetlenül 48 hét volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egzséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm injekciót beadva a peginterferon alfa-2a koncentráció 3-6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A felszívódása elhúzódó, a szérum csúcskoncentráció 72-96 óra alatt alakul ki a beadás után. A teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferon alfa-2a-hoz. Eloszlás A peginterferon alfa-2a elsősorban a véráramban az extracelluláris folyadékban található, amint ezt az egyensúlyi állapotban mérhető, 6-14 literes megoszlási térfogat (V d ) mutatja emberen, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon alfa-2a a májban, vesében a csontvelőben oszlik meg amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Biotranszformáció A metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokban végzett vizsgálatok szerint a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki. Elimináció Emberben a peginterferon alfa-2a szisztémás clearance-e kb. 100-szor alacsonyabb, mint a natív interferon alfa-2a clearance. Intravénás adás után a peginterferon alfa-2a terminális felezi ideje egzséges önkénteseken kb. 60-80 óra, szemben a standard interferonnál zlelt 3-4 órával. Subcutan adás után a terminális felezi idő betegeken hosszabb, az átlagérték 160 óra (84-353 óra). 65

A terminális felezi idő valószínűleg nemcsak a vegyület eliminációs fázisát tükrözi, hanem a elhúzódó felszívódását is. Linearitás/nem-linearitás Egzséges önkénteseken krónikus B vagy C hepatitisben szenvedő betegeken a expozíciója a dózissal arányosan nő heti egyszeri adagolás mellett. Krónikus B vagy C típusú hepatitises betegekben a peginterferon alfa-2a szérum koncentrációja 2-3- szorosra emelkedik 6-8 hetes heti egyszeri adagolás után az egyszeri dózis után mért értékekhez viszonyítva. A 8 heti kezel után további akkumuláció nem várható. A legmagasabb legalacsonyabb koncentráció aránya 48 heti kezel után 1,5 2 között van. A peginterferon alfa-2a szérum koncentráció fennmarad az egz hét folyamán (168 óra). Beszűkült vesefunkciójú betegek Beszűkült vesefunkció esetén enyhén csökken a Cl/F a felezi idő megnyúlik. Azok a betegek (n = 3), akik kreatinin clearance-e 20-40 ml/min között van, az átlagos Cl/F 25%-kal csökken a normális veseműködű betegekhez hasonlítva. A vesebetegség végstádiumában lévő, hemodializált betegekben a hatóanyag clearance-e 25-45%-kal csökken, a 135 mikrogrammos adag hasonló expozíciót eredményez, mint a 180 mikrogramm alkalmazása normál vesefunkciójú emberekben (lásd 4.2 pont). Nemi különbségek A farmakokinetikája egyetlen subcutan injekció után hasonló volt egzséges nőkben férfiakban. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban (NR16141) 14 CHC-ben szenvedő, 2-8 év közötti gyermek rzesült monoterápiában a következő adagban: 180 mcg x testfelszín/1,73 m 2. A vizsgálat alapján felállított farmakokinetikai modell szerint a vizsgált korcsoportban a testfelszín egyenesen arányos a gyógyszer látszólagos clearance-ével. Azaz minél kisebb a gyermek testfelszíne, annál alacsonyabb a gyógyszer-clearance, következképpen annál magasabb a gyógyszer-expozíció. Az adagolási időszakban az átlagos expozíció (AUC) becsült értéke 25-70%-kal magasabb, mint ami 180 mcg fix dózisú kezelben rzesülő felnőtteknél zlelhető. Idősek A felszívódása egyetlen 180 mikrogramm subcutan injekció után 62 évesnél idősebb személyekben a fiatal egzséges emberekhez képest kőbb indult meg, de folyamatos volt. (t max =115 óra vs. 82 óra, 62 évesnél idősebb emberek vs. fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett volt (1663 vs. 1295 ng h/ml), de a csúcskoncentrációk (9,1 vs. 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak a 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer expozíciója, a farmakodinamikai válasz a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni idős betegekben sem (lásd 4.2 pont). Beszűkült májfunkció A farmakokinetikája hasonló volt egzséges egyénekben hepatitis B vagy C-ben szenvedő betegekben. Hasonló expozíció farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrotikus (Child-Pugh A stádium) nem-cirrotikus betegekben. A beadás helye A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá, mert ezen a két helyen a felszívódás 20-30%-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a karba történő beadása után az expozíció alacsonyabb volt, mint a hasba, vagy combba történt beadás után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai toxicitási vizsgálatának határt szabott az, hogy az interferonok fajspecifikusak. Az akut krónikus toxicitási vizsgálatokat cynomolgus majmokon végezték, a peginterferonnal 66

kezelt állatokon megfigyelt jelenségek hasonló termzetűek voltak mint amelyeket az interferon alfa-2a-val figyeltek meg. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat -szal nem végeztek. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a menstruációs ciklus megnyúlását zlelték peginterferon alfa-2a adása után is nőstény majmokon. Az interferon alfa-2a kezel statisztikailag szignifikánsan növelte a vetélek számát rhesus majmokon. Bár nem figyeltek meg teratogén hatást az időre született utódokon, emberen nem zárható ki e nemkívánt hatás. plusz ribavirin Ha ribavirinnel együtt alkalmazták, a nem váltott ki semmi olyan hatást majmokon, melyet ne láttak volna valamelyik hatóanyaggal külön-külön adva. A legfontosabb, kezelsel kapcsolatos változás a reverzibilis, enyhe, vagy mérsékelten súlyos anaemia volt, mely nagyobb mértékű volt a két szer együttes adásakor, mint a két aktív hatóanyagot külön-külön adva. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Poliszorbát 80 Benzil-alkohol Nátrium-acetát Ecetsav Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. 6.5 Csomagolás típusa kiszerele 1 ml oldatos injekció dugóval ellátott (butilgumi) injekciós üvegben (I. típusú üveg). A kzítmény 1- szeres ill. 4-szeres csomagolási egységben kerülhet forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítre vonatkozó különleges óvintézkedek Az injekciós oldat egyszeri alkalmazásra szolgál. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy nincsenek-e benne oldhatatlan rzecskék illetve, hogy nem színeződött-e el az oldat. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve a hulladékanyag megsemmisítét a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. 67

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I) EU/1/02/221/003 EU/1/02/221/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 68

1. A GYÓGYSZER NEVE 90 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy előretöltött fecskendő 90 mikrogramm peginterferon alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 0,5 ml oldatban. A hatáserősség a peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2a molekularzének mennyiségére utal a pegiláció figyelembe vétele nélkül. *A hatóanyag a peginterferon alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag: Benzil-alkohol (10 mg/1 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus hepatitis B A -t olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük bizonyított vírus replikációjuk, emelkedett ALT szintjük hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk /vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 5.1 pont). Krónikus hepatitis C Felnőtt betegek A más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 5.1 pontot. 5 éves vagy annál idősebb gyermekek A ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekek serdülők kezelére javallott, akik még nem rzesültek kezelben szérum HCV-RNS pozitívak. Ha a terápiás dönt az, hogy a kezelt már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növeked gátlása visszafordítható-e. A kezelről egyénenként kell dönteni (lásd 4.4 pont). 69

4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt csak hepatitis B C kezelében jártas orvos végezheti. Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. C típusú hepatitisben a monoterápia kizárólag akkor indokolt, ha az egyéb adandó gyógyszerek ellenjavalltak. Adagolás Krónikus hepatitis B felnőtt betegek A szokásos dózisa a kezel időtartama HBeAg-pozitív HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig, a has, vagy a comb bőre alá adva. Krónikus hepatitis C korábban nem kezelt felnőtt betegek A szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer a has, vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy orális ribavirin kzítménnyel kombinálva. A injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin kzítményt étkez közben kell bevenni. A kezel időtartama ribavirin kettős kombináció A ribavirin kzítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV- RNS kimutatható, függetlenül a kezel előtti vírusterheltől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezel megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük alapértéke kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml) vagy, - 4-es genotípussal fertőzöttek, valamint a kezel 4. hetére HCV- RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a visszaes veszélye a 24-hetes kezeli időtartam esetén, mint a 48-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeken a betegeken a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml) akik a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16-hetes kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelük a kiinduláskor kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml), valamint a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16-hetes kezeli időtartam esetén, mint 24-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24-hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását valamint egyéb klinikai prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintsel kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (lásd 1. táblázat). 70

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48-hetes kombinációs kezel ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel. 1. táblázat: Kombinációs terápia céljára ajánlott adagolás HCV-vel fertőzött betegek számára Genotípus adag Ribavirin adag Időtartam 1-es genotípus LVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét HVL RVR*-rel 75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es vagy 4-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét RVR* nélkül 75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg 24 hét RVR** nélkül 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg (a) 16 hét (a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = 800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24-hetes kezel helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezel végső klinikai hatása nem ismert, a kezelre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét meg kell fontolni. A monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt felnőtt betegek A javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek a genotípustól függetlenül naponta 1200 mg ribavirin adandó. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a peginterferon ribavirin kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő felnőtt betegek A javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezel időtartama Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz a válasz elmaradásának prediktív értéke ribavirin kettős kombinációban korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. 12. táblázat). 71

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétre Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétre Tartós válasz Prediktív érték 1-es genotípus 102 97 95% 467 271 58% (N = 569) 2-es 3-as genotípus (N = 96) (97/102) 3 3 100% (3/3) (271/467) 93 81 87% (81/93) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken, akiken monoterápiát, vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (100% (130/130), ill. 98% (83/85)). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte ribavirin kettős kombinációban korábban kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72-hetes ismételt kezel során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutatható HCV RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48- hetes kezelsel 96% (324/339) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48-hetes kezelsel 57% (57/100) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtt betegeknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai /vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkente általában elegendő felnőtt betegeknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emele, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 4.8 pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkente, ha a neutrophil sejtek száma 750/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) 500/mm 3, a kezelt fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a 1000/mm 3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm -szal kell újra kezdeni a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám 50 000/mm 3. A kezelt abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma 25 000/mm 3 szintre csökken. Felnőtteknél a sürgősséggel ellátandó anaemia kezelére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül 10 g/dl 8,5 g/dl értékek közé csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja 2 g/dl-rel csökken a kezel bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. A ribavirin kezelt abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns 72

cardiovascularis betegség nélkül 8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin érték 12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződét követően a ribavirint újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos dönte alapján. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. 3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt (rzletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkente 600 mg-ra Ribavirin adás megszüntete csökkente 135/90/45 73 adás megszüntete mikrogrammra 750/mm 3 500/mm 3 A kombináció adásának megszüntete Abszolút neutrophilszám Vérlemezkeszám 50 000/mm 3 25 000/mm 3 25 000/mm 3 Hemoglobin - szívbetegség nincs Hemoglobin - stabil szívbetegség 10 g/dl, 8,5 g/dl 2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt 8,5 g/dl 12 g/dl a 4 hetes csökkentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezel monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A injekcióval kezelt betegekben az ALT (alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedét zlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C-ben felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben ALT növekedt zleltek ( 10x referencia tartomány felső határ vagy 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelked progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkent ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműköd dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken nem ritka az átmeneti ALT flare, mely néhány esetben meghaladja a normális felső határérték tízszeresét immunválaszra utalhat. A kezelt általában nem szabad elkezdeni, ha az ALT szint a normális felső határ >10-szeresére emelkedik. A kezel folytatását meg kell fontolni a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni az ALT flare alatt. Ilyenkor ha a adagját csökkentik, vagy a kezelt abbahagyják, az ALT flare megszűne után kezel újra indítható (lásd 4.4 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Beszűkült vesefunkció A vesebetegség végső fázisában lévő betegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyel alatt kell tartani a dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek.

Beszűkült májfunkció Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a hatásosnak biztonságosnak bizonyult. A -t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B, C stádiumba, vagyis Enyhe, Közepesen súlyos, Súlyos stádiumokba sorolhatók, amik az 5-6, 7-9 10-15 pontoknak felelnek meg. Módosított értékel Értékel Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1 2 fokozat 3 4 fokozat* 1 2 3 Ascites Szérum bilirubin (mg/dl) Nincs Enyhe Közepes 2 2,0-3 3 1 2 3 1 2 3 SI egység = mol/l 34 34-51 51 Szérum albumin (g/dl) 3,5 3,5-2,8 2,8 INR 1,7 1,7-2,3 2,3 *pontozás Trey, Burns Saunders (1966) szerint 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Gyermekek A újszülötteknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd 4.3 4.4 pont). Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekek számára, akiknek a testfelszíne nagyobb, mint 0,7 m 2 az ajánlott ribavirin adagolást a 4. az 5. táblázat mutatja. Gyermekkorú betegek kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt. A előretöltött tollak nem alkalmasak a megfelelő dózisok adagolására ezeknél a betegeknél. Amennyiben a kezelt a beteg 18. életévének betölte előtt kezdik el, a kezel befejezéig a gyermekkori adagolást kell folytatni. A nem adható olyan gyermekeknek, akiknek a testfelszíne (BSA) kisebb, mint 0,71 mivel ebben az alcsoportban nem áll rendelkezre adat. A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt: A kezel időtartama Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekeknél a -ribavirin kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket 24 hétig, minden más genotípusú vírussal fertőzött beteget 48 hétig kell kezelni. 74

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel első 24 hete után a HCV-RNS még kimutatható, be kell fejezni a kezelt, mivel a tartós virológiai válasz elére a kezel folytatásával sem valószínű. 4. táblázat: adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testfelszín (BSA) tartomány (m 2 ) Heti adag (mikrogramm) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekeknél serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg két rzre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelére vonatkozó adagolási ajánlást az 5. táblázat mutatja. A 200 mg-os tablettát sem a betegnek, sem gondozójának nem szabad eltörnie. 5. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testtömeg kg (font) Ribavirin napi adag Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) 23 33 (51-73) 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 34 46 (75-101) 600 mg/ nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 47 59 (103-131) 800 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 60 74 (132-163) 1000 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este 75 (>165) 1200 mg/ nap 3 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este Dózismódosítás mellékhatások miatt gyermekeknél Gyermekeknél toxicitás miatt az adagolás megszakítása vagy leállítása előtt (lásd 6. táblázat) legfeljebb három lépben történő dózismódosításra van lehetőség. 6. táblázat: A ajánlott dózismódosítása gyermekeknél Kezdőadag (mikrogramm) Dóziscsökkent 1. szint Dóziscsökkent 2. szint Dóziscsökkent 3. szint (mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Amennyiben a /vagy a ribavirin adagolásával összefüggbe hozható toxicitás alakul ki, az egyik vagy mindkét gyógyszer adagját csökkenteni lehet. Továbbá, a ribavirint vagy a plusz ribavirin kombinációs kezelt le is lehet állítani. Fontos, hogy a ribavirin sosem adható monoterápiában. A adagolással összefüggő ismert toxicitások esetén a gyermekpopulációra vonatkozó specifikus dózismódosítási ajánlások a 7. táblázatban láthatóak. Minden további toxicitás kezelére, ha nincs külön megemlítve, a felnőttekre vonatkozó ajánlás érvényes. 75

7. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén gyermekkorú betegeknél Toxicitás dózismódosítás Neutropénia 750-999 sejt/mm 3 : 1-2 hét azonnali dózismódosítás az 1. szintre; 3-48 hét: nincs módosítás. 500-749 sejt/mm 3 : 1-2 hét függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal, 3 hétig hetente ellenőrizve, hogy az ANC >750 sejt/mm 3 ; 3-48 hét - azonnali dózismódosítás az 1. szintre. 250-499 sejt/mm 3 : 1-2 hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást a 2. szintnek megfelelő módosított adaggal; 3-48, hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal. <250 sejt/mm 3 (vagy lázzal járó neutropénia) esetén a kezelt le kell állítani. Emelkedett alanin transzamináz (ALT) Tartósan emelkedett vagy növekvő érték esetén, ha az a normálérték felső határának öt tízszerese között van, csökkentse az adagot az 1. szintre, hetente ellenőrizze az ALT-szintet, hogy csökken-e vagy változatlan. A normálérték felső határának tízszeresét tartósan meghaladó ALT-érték esetén a kezelt le kell állítani. Gyermekeknél a ribavirin-kezelsel összefüggbe hozható toxicitás, mint pl. a kezel következtében fellépő anaemia esetén csökkenteni kell a teljes adagot. A dóziscsökkent mértékét a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat. Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentére gyermekkorú betegekre Teljes adag Dózismódosítás egy lépben Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) (kb. 7,5 mg/ttkg/nap) 400 mg/nap 200 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel. 600 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 800 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 1000 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 1200 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este Korlátozott tapasztalat van 3 5 év közötti vagy korábban sikertelenül kezelt, HCV-vel fertőzött gyermekek -kezelével kapcsolatban. HIV-HCV társfertőzben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek kezelével kapcsolatban nincs adat. Az alkalmazás módja A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a -expozíció csökkent, ha a -t a karba adták (lásd 5.2 pont). A úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy fecskendőt egy személy használhat fel a fecskendő egyszer használatos. 76

A gyógyszer beadását végző, nem egzségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, Információk a felhasználó számára c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell. 4.3 Ellenjavallatok A kzítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Autoimmun hepatitis. Súlyos májműködi zavar, vagy dekompenzált májcirrózis. Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont). Cirrhosisos 6 Child-Pugh pontszámos HIV-HCV fertőzött betegek, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye. Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Újszülöttek három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd 4.4 pont, benzil-alkohol). Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. 4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a -terápia során a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedt (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezel során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a -kezelt abbahagyni a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelben is rzesíteni. Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, -kezelben kell rzesülniük, a kezelt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása kezele biztosított. A alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont). Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezel alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelt szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezde előtt gondosan értékelni megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigién gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelít, a beteg vizsgálata, kezele követe céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezel alatt a kezel befejeze után is. Pszichiátriai kórképek a szerhasználat újbóli megjelenekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott. 77

Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb 48 hétig tartó plusz ribavirin kezeli időszak alatt az 5-17 éves gyermekeknél a testtömeg csökkene a növeked elmaradása gyakori volt (lásd 4.8 5.1 pont). A kezel várható előnyét eseti megfontolás alapján körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél serdülőknél zleltek (lásd 4.8 5.1 pont). - Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását okozta a kezel alatt, a visszafordíthatósága bizonytalan. - A kockázatot mérlegelni kell a gyermek betegségének jellemzőivel szemben, mint pl. a betegség bizonyított progressziója (igazolt fibrosis), társbetegségek, amik negatívan befolyásolhatják a betegség progresszióját (mint pl. HIV társfertőz), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezői (HCV genotípusa vírusterhel) Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növeked után kell kezelni, hogy a növeked elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozó adat. A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott termék kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy megnevezni) a beteg orvosi dokumentációjában. Laboratóriumi vizsgálatok a kezel megkezde előtt alatt A kezel megkezde előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai biokémiai labor vizsgálatok elvégze. A következő értékek esetén indítható kezel: - Vérlemezkeszám 90 000/mm 3 - Abszolút neutrophilszám 1500/mm 3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH T4) A vérkép vizsgálatot a 2. 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezel folyamán (beleértve a vércukorszint ellenőrzt). A klinikai vizsgálatokban kezel során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) az abszolút neutrophilszám (ANC). A csökken rendszerint a kezel első 2 hetében következik be (lásd 4.8 pont). További csökken 8 hetes kezelt követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophilszám csökkene a dózis csökkentével, vagy a kezel megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A kezel hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a követi periódus alatt érte el újra a kezel előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Anaemia (hemoglobin 10 g/dl) a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek legfeljebb 15%-ában volt megfigyelhető a ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezel időtartamától a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8 pont). Nő betegek esetében nagyobb az anaemia kifejlődének veszélye. A injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopeniat csontvelő szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után, nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). 78

ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködt, vagy a már meglévő thyroid diszfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így -kezel során is. A terápia megkezde előtt a TSH-, T4-szintet ellenőrizni kell. A -kezel elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezelsel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezel során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegen kóros pajzsmirigy-működre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A alkalmazása során előfordulhat hypoglykaemia, hyperglykaemia diabetes mellitus (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kezelhető gyógyszeresen, nem rzesülhetnek sem monoterápiában sem -ribavirin kombinációs kezelben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel során fejlődnek ki ezek a tünetek, gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a vagy -ribavirin kombinációs kezelt fel kell függeszteni. Cardiovascularis rendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon kezel, így kezel során is. Ismert szívműködi zavar esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelt fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin kezelt, ha anaemia lép fel (lásd 4.2 pont). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműköd dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezel során, a adását abba kell hagyni. A -kezel során előfordult, hogy az ALT-szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növeked progresszív klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkent ellenére, vagy a direkt bilirubinszint növekedével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 4.8 pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-től, hepatitis B-ben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti potenciálisan szignifikáns szérum ALT szint emelkedsel jellemezhető. A HBV-ben végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedt a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek felében, ahol a felső normális határérték tízszeresét meghaladó emelked előfordult, a adagját csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelked meg nem szűnt, a többi esetben a kezelt változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrze minden esetben indokolt volt. Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelt abba kell hagyni azonnal megfelelő gyógyszeres kezelt kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütek esetén nem szükséges a kezelt megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezel során auto-antitestek autoimmun betegségek fejlődhetnek ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeken nagyobb a betegség kialakulásának veszélye. Az autoimmun betegségekre jellemző tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az interferon kezel folytatásának előnyeit kockázatait újra kell mérlegelni (lásd Endokrin rendszer 4.4 4.8 pont). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelt meg kell szakítani, a kortikoszteroid-kezelt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). 79

Láz / fertőzek Bár a láz társulhat az interferon terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait különösen a komoly fertőzeket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezel, így terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) ferőzeket sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelt kell alkalmazni, a terápia felfüggesztét meg kell fontolni. Szemzeti megbetegedek A kezel során ritkán előfordulhatnak retinopathiák, pl. retina bevérz, gyapottépes góc, papillooedema, opticus neuropathia retina artéria vagy véna elzáródás, melyek látásvesztt okozhatnak. Minden betegen szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtt illetve gyermek betegeken, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti panaszai, (pl. diabeteses, vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni a terápia során. A kezelt abba kell hagyni, ha a kezel alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdő elváltozások A terápia során előfordultak a tüdőt érintő elváltozások, pl. nehézlégz, pulmonaris infiltratio, pneumonia pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelt abba kell hagyni. Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A kezelt psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni, ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, a kezel abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A - ribavirin-kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeken nem bizonyított. Önmagába, illetve ribavirinnel kombinációban adott -kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HIV-HCV társfertőz Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, ezen kzítmények toxicitásának megismere annak kezele céljából, Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel, vagy monoterápiában alkalmazott toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint interferon kezelt ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeken a betegeken a pancreatitis /vagy tejsavacidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegekben, akik nagyon aktív anti-retrovirális terápiát (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A HAART terápia mellé ezért a ribavirin kombinációt csak gondos mérlegel után javasolt adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Társfertőzben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegekben, akik HAART kezelt kapnak, nagyobb a májműköd dekompenzációjának veszélye haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így kezelsel kombinálva adják. Társfertőzben szenvedő, cirrózisos betegeken a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum bilirubin, csökkent hemoglobin, emelkedett alkalikus foszfatáz, csökkent vérlemezkeszám, didanozin (ddi) kezel. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj 80

károsodott szintetizáló működét; pl: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. A -kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. Olyan HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezre hatásossági biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 számmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis periodontalis betegségek ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél dentalis periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül tartós ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítt kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú monoterápiáját vizsgálták, nem zlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a jelentős csökkenét. Segédanyag A benzil-alkoholt tartalmaz. Koraszülötteknek újszülötteknek nem szabad adni. Csecsemőknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat anaphylactoid reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egzséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedét figyelték meg, ami annak a jele, hogy a a citokróm P450 1A2 inhibitora. A teofillin kombinált kezelben rzesülő betegekben a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin a közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb terápia után maximális. HCV vagy HBV monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV betegnek metadon fenntartó kezelt adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott 180 mikrogramm sc. kezel mellé. Az átlagos metadon-szint ezekben a betegekben a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeknél a metadon toxicitás jeleit tüneteit ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadont kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon alfa-2a ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin 81

azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin, illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelére naponta 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm szubkután adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. Ráadásul a telbivudin az interferon alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegen, akiken egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint didanozint együtt adni. A didanozin, vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropátia, pancreatitis szimptómás hyperlactaemia/tejsavacidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel. 4.6 Termékenység, terhesség szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre a peginterferon alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferon alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a peginterferon alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőn fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezel megkezde előtt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A peginterferon alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmokban a peginterferon alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). 82

Alkalmazás ribavirinnel A ribavirinnek szignifikáns teratogén /vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknek. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerüle érdekében a -szal kezelt nők, vagy -szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a -t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfi betegek vagy nő partnereik hatásos fogamzásgátlást kell, hogy alkalmazzanak a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is. 4.7 A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre A kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességeket. Azok a betegek, akiknél szédül, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek járművet ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus hepatitis C A alkalmazásakor legtöbbször tapasztalt mellékhatások gyakorisága súlyossága hasonló az interferon alfa-2a-nál tapasztalt mellékhatásokhoz (lásd 9. táblázat). A 180 mikrogrammal kezelt betegek esetén zlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe közepes súlyosságúak, a dózis módosítása vagy a kezel abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis B Klinikai vizsgálatokban, 48-hetes kezel 24- hetes megfigyeli időszak alapján a biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-ben hasonló volt a krónikus hepatitis C-ben zlelthez. A láz kivételével, a közölt mellékhatások nagy rzének gyakorisága jelentősen kisebb volt a monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-ben, mint monoterápiával kezelt HCV betegeken (lásd 9. táblázat). A vizsgálatok alatt mellékhatásokat tapasztalt a -szal kezelt betegek 88%-a a lamivudinnal kezelt kontroll-csoport 53%-a, míg súlyos mellékhatásokat a -szal kezelt betegek 6%-a a lamivudinnal kezelt betegek 4%-a tapasztalt. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a -kezelt kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin-kezelét. A kezelt abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezeli csoportban hasonló volt az összpopulációban zlelthez. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek Összességében, a ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon alfa-2b/ribavirin kezelre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72-hetes kezelt kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérek miatti - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 48-hetes karok esetében 6% 7%, a 72- hetes karok esetében 12% 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 72-hetes karokon nagyobb volt (13% 15%), mint a 48-hetes karokon (6% 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon alfa-2b/ribavirin terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő alacsony, 50 000/mm 3 kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében zlelt hematológiai laboratóriumi eltérek között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), 83

neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm 3 ANC-t) thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm 3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C HIV társfertőz A HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken a csak -szal vagy a ribavirin kombinációjával kezelt betegeken zlelt mellékhatás profil hasonló volt a csak HCV-fertőzben szenvedő betegeken zlelthez. ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV betegeken más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek 1% - 2%-án: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia chromaturia. kezel hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkene reverzibilis volt az adag csökkentekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A alkalmazásának nem volt negatív hatása a HIV virémia csökkenére a terápia, vagy a követ során. Csak kev adat áll rendelkezre olyan társfertőzben szenvedő betegeken akik CD4+ sejtszáma <200/µl. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 9. táblázat összefoglalja a nemkívánatos hatásokat illetve mellékhatásokat, melyeket monoterápia során HBV-vel HCV-vel fertőzött betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalomba hozatalt követően spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások monoterápia során HBV-vel vagy HCV-vel vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Fertőző betegségek parazitafertőz ek Jó-, rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Immunrendszer i betegségek tünetek bronchitis, felsőlégúti fertőz, oralis candidiasis, herpes simplex, gomba-, vírus- bakteriális fertőzek thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathia pneumonia, bőrfertőz májdaganat sarcoidosis, thyroiditis Endocarditis, otitis externa pancytopenia anafilaxia, szisztémás lupus erythematosus,r heumatoid arthritis aplasztikus anaemia idiopathiás vagy thrombotiku s thrombocytopeniás purpura Sepsis vörösvértest aplasia Máj- vesegraft kilökőd, Vogt- Koyanagi- Harada szindróma 84

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Endokrin betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási betegségek tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek tünetek Szembetegsége k szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzé kelő szerv betegségei tünetei Szívbetegségek a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek tünetek anorexia depresszió*, szorongás, álmatlanság* fejfájás, szédül*, koncentrációzavar hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus agresszió, hangulatváltozások, emocionális zavarok, idegesség, libidó csökken ájulás, migrén, memóriazavar, gyengeség, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízleli zavar, nyomasztó rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia vertigo, fülfájás tachycardia, perifériás oedema, palpitáció diabetes dehidráció öngyilkossági gondolatok, hallucinációk perifériás neuropathia retinavérz hallás veszt diabeteses ketoacidosis öngyilkosság, pszichotikus zavarok, kóma, görcsök,, facialis bénulás opticus neuropathia, papillaoedema, retina vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély szívizom infarktus, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathi a, angina, arrhythmia, pitvarfibrilláció, pericarditis,supr a-ventricularis tachycardia kipirulás hipertenzió agyvérz, vasculitis látásveszt mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok Cerebralis ischemia Savós retina leválás perifériás ischemia 85

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendsze ri betegségek tünetek Máj- epebetegségek, illetve tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók dyspnoe, köhög hasmen*, émelyg*, hasi fájdalom* alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság izomfájdalom, ízületi fájdalom láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának a helyén*, érzékenység* terheli dyspnoe, orrvérz, nasopharyngitis, melléküregnyálkahártya vérbőség, orrnyálkahártya vérbőség, rhinitis, torokfájás hányás, dyspepsia, dysphagia, szájfekélyesed, fogínyvérz, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság psoriasis, urticaria, ekcéma, kiüt, fokozott izzadás, bőrelváltozások, fény-érzékenység, éjszakai izzadás Hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgásszervi eredetű fájdalom, izomgörcsök impotencia mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság nehézlégz Gastrointestinalis vérz interstitialis pneumonia, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is, tüdőembólia peptikus fekély, pancreatitis májműködi zavar, cholangitis, zsírmáj myositis veseelégtelenség májelégtelenség Stevens- Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooedem a, erythema multiforme pulmonalis arterias hypertonia Ischaemiás colitis, nyelv pigmentáció Rhabdomyoly sis 86

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sérül, mérgez a beavatkozással kapcsolatos súlycsökken 87 gyógyszer túladagolás szövődmények *A monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-s betegeken ezek a mellékhatások nem voltak gyakoriak ( 1/100 < 1/10). Interferon tartalmú kzítmények csoportjára vonatkozó általános megjelöl lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia rzt. Kiválasztott mellékhatások leírása Pulmonális artériás hipertónia Az alfa interferon kzítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőz, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezel kezdetét követően. Laboratóriumi értékek A -kezel kóros laborértékekkel járt együtt: ALT-emelked, bilirubin emelked, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a monoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál zleltek emelkedett ALT-szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezel abbahagyásához vezetett. A -kezel csökkentette a hematológiai értékeket (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, a sejtszámok visszatértek a kezel előtti értékekre a terápia befejezét követő 4-8 héten belül (lásd 4.2 4.4 pont). Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749-0,5 x 10 9 /l), ill. súlyos (ANC: 0,5 x 10 9 /l) neutropenia fordult elő a betegek 24%-ánál (216/887), ill. 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó (180 mikrogramm) ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezel esetén. Anti-interferon antitestek A -szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-ben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A -kezel a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréhez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a /ribavirin (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal. HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával a növekedi faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelt csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút neutrophilszám 500 sejt/mm 3 alá csökkenét a betegek 13%-ánál, ill. 11%-ánál figyelték meg monoterápia, ill. kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000/mm 3 alá csökkene,

a betegek 10%-ánál, ill. 8%-ánál fordult elő a monoterápiát, ill. konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál, ill. 14%-ánál monoterápia, ill. kombinációs terápia során. Gyermekek Krónikus hepatitis C Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek rzesült monoterápiában vagy ribavirin kombinációs kezelben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett az adagot módosítani, leggyakrabban neutropenia anaemia miatt. Általánosságban a gyermekeknél zlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekekkel végzett vizsgálatban legfeljebb 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél zlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbeteged (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális betegség (56%) az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezeli csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelt biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus anaemia). A vizsgálat során zlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a plusz ribavirin kombinációs kezeli csoportban (hyperglykaemia cholecystectomia). 88

10. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött plusz ribavirin kezelben rzesült gyermekkorú betegeknél Szervrendszer Nagyon gyakori gyakori Fertőző betegségek parazitafertőzek mononucleosis infectiosa, streptococcus pharyngitis, influenza, vírusos gastroenteritis, candidiasis, gastroenteritis, fogtályog, árpa, húgyúti fertőz, nasopharyngitis anaemia Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási étvágycsökken hyperglykaemia, 1-es típusú betegségek tünetek diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek álmatlanság depresszió, szorongás, hallucináció, kóros viselked, agresszió, indulatosság, a koncentráció zavara / hiperaktivitási rendellenesség Idegrendszeri betegségek tünetek fejfájás szédül, a figyelem zavara, migrén Szembetegségek szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzékelő szerv betegségei tünetei Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendszeri betegségek tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sebzeti egyéb orvosi beavatkozások eljárások Szociális körülmények emztőrendszeri betegség kiüt, viszket, alopecia csont- izomfájdalom influenzaszerű megbeteged, reakció az injekció beadásának helyén, irritabilitás, fáradtság átmeneti vakság, retinalis exudatum, látáskárosodás, szemirritáció, szemfájdalom, szemviszket fülfájás dyspnoe, orrvérz felhasi fájdalom, stomatitis, hányinger, stomatitis aphtosa, szájbetegség arcduzzanat, gyógyszer okozta kiüt hátfájás, végtagfájdalom dysuria, inkontinencia, húgyuti rendellenesség hüvelyváladékozás láz, haematoma az ér megszúrásának helyén, fájdalom kóros pszichiátriai értékel foghúzás, cholecystectomia tanulási problémák Gyermekkorú betegeknél a növeked elmaradását zlelték (lásd 4.4 pont). plusz ribavirin kombinációs kezelben rzesülő gyermekeknél 48 hetes kezel után a testtömeg testmagasság növekedének a kiinduláshoz viszonyított elmaradását zlelték. A betegek életkor szerinti testtömeg testmagasság percentil értékei csökkentek a kezel alatt. A legtöbb betegnél a kezel befejezét követő 2 éves követ végére a testtömeg testmagasság percentilek visszatértek a kiindulási normatív növekedi görbéhez (a kezel megkezdekor az átlagos súlypercentil 64% volt, 60% a kezel vége után két évvel; a kezel megkezdekor az életkor szerinti átlagos magasságpercentil 54% volt, 56% a kezel után két évvel). A kezel végén a betegek 43%-ánál zleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentil csökkent 25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb 89

magasságpercentil csökkent a normatív növekedi görbéhez képest. Két évvel a kezel vége után a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási tessttömeg görbe 15 percentil értékén vagy alatta, 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentil értékén vagy alatta. Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezel után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követi vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezel utáni 2 évben tapasztalt növekedbeli javulás fennmaradt a kezel utáni 6 éves (követi) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezel után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedi görbéje alatt, hat évvel a kezel után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezelsel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a növekedre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e. Laboratóriumi értékek Dóziscsökkentre vagy a kezel végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökken esetén (lásd a 3. a 7. táblázatot). A klinikai vizsgálat alatt zlelt legtöbb laboratóriumi eltér röviddel a kezel abbahagyása után normalizálódott. Feltételezett mellékhatások bejelente A gyógyszer engedélyezét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelente, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egzségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság rzére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét adagban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem zleltek szokatlan, súlyos, vagy a kezelt korlátozó eseményt. Vesesejt karcinómában ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 540 mikrogramm, ill. maximum 630 mikrogramm adagot adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon terápiára jellemző mellékhatások. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, interferonok ATC kód: L03AB11 Hatásmechanizmus A PEG reagens (bisz-monometoxi-polietilén-glikol) konjugációja interferon alfa-2a-val eredményezi a pegilált interferont alfa-2a-t (). A rendelkezik azokkal az in vitro antivirális antiproliferatív hatásokkal, melyek az interferon alfa-2a-t jellemzik. Az interferon alfa-2a-t bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal konjugálják, hogy a szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol protein legyen. Az átlagos molekulatömeg 60 000 Da melyből a protein rz kb. 20 000 Da. Farmakodinámiás hatások A HCV-RNS szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelre reagáló krónikus C hepatitises betegekben 180 mikrogramm adása után. A csökken első fázisa az első dózis beadása után 24-36 órával következik be, míg a csökken második fázisa a következő 4-16 hét alatt jön létre azokban a betegekben, akikben tartós virológiai válasz alakul ki. A ribavirinnek nem volt szignifikáns 90

hatása a kezdeti víruskinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin pegilált interferon alfa-2a vagy interferon alfa kombinációval kezeltek. Klinikai hatásosság biztonságosság Krónikus hepatitis B Az összes klinikai vizsgálatba olyan krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeket vontak be, akikben aktív vírus replikáció történt, amit HBV DNS-sel mértek, emelkedett ALT szintjük volt a májbiopszia krónikus hepatitis fennállására utalt. A WV16240 számú vizsgálatba olyan betegeket vontak be akik HBeAg pozitívak voltak, a WV16241 vizsgálatba viszont olyanokat, akik HBeAg negatívak anti-hbe pozitívak voltak. Mindkét vizsgálatban a kezel időtartama 48 hét, a kezelmentes megfigyeli időszak 24 hét volt. Mindkét vizsgálatban a plusz placebo, a plusz lamivudin a csak lamivudin kezelt hasonlították össze. Ezekbe a klinikai vizsgálatokba HBV-HIV társfertőzben szenvedő betegeket nem vontak be. A 11. táblázat mutatja a követi periódus végén a két klinikai vizsgálatban zlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió a HBV-DNS 10 5 kópia/ml alá történő csökkene volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ALT normalizáció a HBV-DNS 2x10 4 kópia/ml alá csökkene volt. A HBV DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén. 11. táblázat: Szerológiai, virológiai biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-ben HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-hbe pozitív WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat Válasz lamivudin Paraméter 100 mg HBeAg szerokonverzió HBV DNS válasz* ALT normalizáció HBsAg szerokonverzió 180 mcg Placebo (N= 271) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 271) (N= 272) 180 mcg Placebo (N= 177) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 179) lamivudin 100 mg (N= 181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% *HBeAg-pozitív betegek esetén: HBV DNS <10 5 kópia/ml HBeAg-negatív/anti-HBe-pozitív betegek esetén: HBV DNS <2x10 4 kópia/ml # p-érték (vs lamivudin) 0,01 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) A hisztológiai válasz mindhárom csoportban, mindkét vizsgálatban hasonló volt; azok a betegek azonban, akiken a hatás 24 héttel a kezel után is fennállt, nagyobb valószínűséggel mutattak hisztológiai javulást is. Azon betegek, akik a fázis III vizsgálatot befejezték, bevonhatók voltak a (WV16866) hosszútávú követes vizsgálatba. A WV16240-es számú vizsgálatba bevont azon betegek közül, akik monoterápiában rzesültek rzt vettek a hosszútávú követes vizsgálatban, a HBeAg 91

szerokonverzió 12 hónappal a terápia befejeze után a betegek 48%-ánál (73/153) tartósan fennállt. Azoknál a betegeknél, akik a WV16241-es számú vizsgálatban monoterápiát kaptak, a HBV DNS válaszarány az ALT normalizáció 12 hónappal a kezel befejeze után 42% (41/97) 59% (58/99) volt. Krónikus hepatitis C A válasz prediktív értéke Lásd 4.2 pont, 2. táblázat. Dózis-hatás összefügg monoterápia esetén Összehasonlítva a 90 mikrogrammos a 180 mikrogrammos dózist, az utóbbi tartós virológiai választ váltott ki cirrózisos betegekben, ugyanakkor egy nem-cirrózisos betegeken végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm 180 mikrogramm alkalmazásával. Megerősítő klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt felnőtt betegeknél Az összes klinikai vizsgálatba interferonnal még nem kezelt krónikus C hepatitises betegeket vontak be, akiknek a betegségét a következőkkel igazolták: kimutatható szérum HCV-RNS-szint, emelkedett ALT-szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek vettek rzt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 20. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek adatait, a kezeli sémákat, a kezelek időtartamát a vizsgálatok eredményeit a 12., 13., 14. 20. táblázat mutatja. Virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICOR TM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/ml-rel egyenértékű), tartós válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejeze után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki. 12. táblázat: Virológiai válasz a HCV-vel fertőzött betegekben monoterápia kombinációs terápia nem-cirrotikus cirrotikus nem-cirrotikus cirrotikus cirrotikus NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat NV15942 NV15801 vizsgálat +NV15801 vizsgálat vizsgálat 180 mikrogramm 180 mikrogramm interferon alfa-2a 3 MNE Válasz a kezel végén Össz tartós (N = 701) 48 hét interferon alfa-2a 6 MNE/3 MNE 3 MNE (N = 478) 48 hét (N = 87) 48 hét (N = 88) 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 436) 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 453) 48 hét interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 444) 48 hét 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95% CI a 11% - 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95% CI a 3% - 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek ribavirin kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus a kezel előtti vírusterhel függvényében, illetve a genotípus, a kezel előtti vírusterhel a 4. héten zlelt rapid virológiai válasz függvényében, a 13.. 14. táblázatban 92

tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelen a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezeli séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd 1., 13. 14. táblázat). A kezeli sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelek függetlenek ettől az alapjellemzőtől. 13. táblázat: A genotípuson a kezel előtti vírusterhelen alapuló tartós virológiai válasz ribavirin kombinációs terápia után HCV betegekben 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 1- es genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 29%(29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 41%(102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52%(142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 2/3- as genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) 4- (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) es genotípus Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 800 mg 48 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezel időtartamának 24 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 1-es 4-es genotípusú fertőz esetén a tartós rapid virológiai válasz alapján azon betegeknél akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 14. táblázat). 93

14. táblázat: A 4. héten zlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es 4-es genotípusú HCV betegeken, ribavirinnel kombinált terápia után 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét ML17131 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 1-es genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) 1-es genotípus nem RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43) 43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158) - - - 4-es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) 4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) - Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten. A rendelkezre álló adatok, bár korlátozott mennyiségűek, azt mutatják, hogy a kezel időtartamának 24 hétre történő csökkente a relapszusok nagyobb kockázatával járhat (lásd 15. táblázat). 15. táblázat: A kezel végi virológiai válasz relapszusa a rapid virológiai választ adó betegeken 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét 1-es genotípus RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 3,8% (1/26) 25% (1/4) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/17) 0% (0/7) 4-es genotípus RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezel időtartamának 16 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 16. táblázat). A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeken végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 mcg t kapott subcutan hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirin adagot, 16- vagy 24-hetes kezeli csoportba randomizálták őket. Összességében a 16 hetes kezel során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezel esetén (76%) (p <0,0001). A 4. héten HCV RNS negatívvá váló, a kezel kezdetekor kis vírusterhelű betegek alcsoportjának retrospektív elemze során megvizsgálták a 16 hetes a 24 hetes kezel során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 16. táblázat). 94

16. táblázat: Összesített, ill. a 4. héten elért gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 2-es vagy 3-as genotípusú HCV betegeknél, ribavirinnel kombinált -kezel után NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 65% (443/679) 82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 76% (478/630) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség 95%-os CI -10,6% [-15,5% ; -0,06%] -8,2% [-12,8% ; -3,7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15,9% ; -3,6%] Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. p-érték p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002 Az adatok arra utaltak, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 17. táblázat). 17. táblázat: Virológiai relapszus a kezel befejeze után 2 -es vagy 3-as genotípusú, gyors virológiai választ mutató betegeknél NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség [95%-os CI] 9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] p-érték p<0,0001 p=0,04 p=0,0002 A sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2a a szöveti válasz szempontjából is, beleértve a cirrhotikus /vagy a HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeket is. Felnőtt, krónikus hepatis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek AZ MV17510-es számú klinikai vizsgálatban, a korábbi pegilált interferon alfa-2b ribavirin terápiára nem reagáló betegeket négy különböző kezeli csoportba randomizálták: 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 60 hétig 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 36 hétig 180 mikrogramm/hét 72 hétig 180 mikrogramm/hét 48 hétig Minden beteg ribavirinnel (1000 mg vagy 1200 mg/nap) kombinálva kapta a -t. Minden kezeli kar egy 24-hetes kezelmentes követi periódust tartalmazott. 95

A kezel időtartamának az indukciós dózis használatának többszörös regresszióval összesített csoportanalízissel történő értékele a tartós virológia válasz elérének legfontosabb elősegítőjeként egyértelműen a 72-hetes kezeli időtartamot jelölte meg.a tartós virológiai válaszban (SVR) a kezel időtartama, a demográfiai adatok a korábbi kezelre adott legjobb válasz szerinti különbségek a 18. táblázatban láthatóak. 18. táblázat: 12. heti virológiai válasz (VR) a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása ribavirin kombinációs terápiát követően Peginterferon alfa-2b ribavirin kezelre nem reagáló betegeknél MV17150 vizsgálat Összes Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 1/4 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 2/3 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel Cirrózis státusza Cirrózisos Nincs cirrózis A korábbi kezelre adott legjobb virológiai válasz 2log 10 csökken a HCV-RNS szintben <2log 10 csökken a HCV-RNS szintben A legjobb korábbi válasz hiányzik 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 vagy 48 hét (N = 942) 12. héten VR-t mutató betegek a (N = 876) 18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686) 17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663) 58% (15/26) (2/5) (11/19) 8% (19/239) 22% (137/633) 28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 hét (N = 473) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59% (51/87) 68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 48 hét (N = 469) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34% (17/50) (6/12) (5/14) 29% (9/31) Nagy vírusterhel = >800 000 NE/m;Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; a betegek: A 12. héten vírus-szuppressziót (nem kimutatható HCV-RNS szint <50 NE/ml) elért betegeket a 12. héten virológiai választ mutatónak tekintették Azokat a betegeket, akiknél hiányzott a 12. heti HCV-RNS eredmény, kizárták az elemzből. b betegek: Azokat a betegeket, akik a 12. héten vírus-szuppressziót értek el, de hiányzott a HCV-RNS eredményük a követi periódus végén, kezelre nem reagáló betegeknek tekintették. A HALT-C vizsgálatban azok a krónikus hepatitis C-ben előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek, akik a korábbi interferon alfa vagy pegilált interferon monoterápiára vagy ribavirin kombinációs terápiára nem reagáltak, 180 mikrogramm/hét dózisú -t naponta 1000/1200 mg ribavirint kaptak. Azok a betegek, akiknél a 20-hetes kezelt követően a HCV-RNS nem volt kimutatható, a ribavirin kombinációs terápiát összesen 48 hétig kapták, a kezel vége után még 24 hétig követték őket. A tartós virológiai válasz kialakulásának valószínűsége a korábbi kezeli sémától függött; lásd 19. táblázat 96

19. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezeli sémák szerint kezelre nem reagáló betegeknél a HALT-C-ben 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg Korábbi kezel 48 hét Interferon 27% (70/255) Pegilált interferon 34% (13/38) Interferon + ribavirin 13% (90/692) Pegilált interferon + ribavirin 11% (7/61) HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz monoterápia - ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken az alábbi táblázatban látható (20. táblázat) 20. táblázat: A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz, ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken NR15961 számú vizsgálat Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg 48 hét 180 mikrogramm Placebo 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 48 hét Összes beteg 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* 1-es genotípus 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Kis vírusterhel 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Nagy vírusterhel 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130) 2-3-as genotípus 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Kis vírusterhel 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Nagy vírusterhel 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg: Különbség arány (95% CI) = 5,40 (3,42-től 8,24-ig), p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = <0,0001 * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) = 2,89 (1,93-tól 4,32-ig), p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = <0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) = 0,53 (0,33-tól 0,85-ig), p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = <0,0084 1-es genotípusú HCV- HIV társfertőzben szenvedő betegeken végzett újabb vizsgálatban (NV18209) a következő kezeleket hasonlították össze: 180 mikrogramm/hét ribavirin naponta 800 mg vagy 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg), 48 héten át. A vizsgálat megtervezekor hatásossági szempontokat nem vettek figyelembe. A biztonságossági profil mindkét ribavirin-csoportban megegyezett nem mutatott jelentős különbséget a + ribavirin kombinációs kezel ismert biztonságossági profiljához képest, kivéve az anaemia előfordulásának kismértékű növekedét a nagyobb dózisú ribavirin karon. HVC betegek normális ALT értékekkel Az NR16071 számú vizsgálatban a normális ALT értékkel rendelkező betegek random módon a következő kezelt kapták: 180 mikrogramm/hét ribavirin 800 mg/nap vagy 24 vagy 48 héten át, amit egy 24 hetes kezelmentes periódus követett illetve 72 hétig nem kaptak kezelt. Az SVR értékek (sustained virological response) ezekben a kezeli csoportokban hasonlók voltak az NV15942 számú vizsgálat megfelelő kezeli csoportjaihoz képest. 97

Gyermekek A vizsgáló által szponzorált CHIPS vizsgálatban (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65, krónikus HCV fertőzben szenvedő gyermeket serdülőt (6-18 éves) kezeltek sc. adott 100 mcg/m 2 -szal hetente egyszer 15 mg/kg/nap dózisú ribavirinnel 24 hétig (2-es 3-as genotípus esetén) vagy 48 hétig (minden más genotípus esetén). Az előzetes korlátozott számú biztonságossági adat nem mutatott nyilvánvaló eltért a kombináció biztonságossági profiljától, amelyet krónikus HCV fertőzben szenvedő felnőtt betegek kezele során tapasztaltak, ugyanakkor fontos, hogy a növekedre gyakorolt lehetséges hatásról nem számoltak be. A hatásossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Az NV17424 (PEDS-C) vizsgálatban korábban nem kezelt, 5-17 év közötti gyermekkorú betegek (55% 12 éves kor alatti), kompenzált májcirrózissal kimutatható HCV-RNS-sel hetente egyszer adagolt,180 mcg x testfelszín/1,73 m 2 dózisú -kezelben rzesültek, napi 15 mg/ttkg ribavirinnel kiegzítve vagy anélkül, 48 héten át. A kezel befejeze után minden beteget 24 héten át követtek. Összesen 55 beteg kapott az indulástól plusz ribavirin kombinációs kezelt, akik közül 51% lány, 82% fehér volt, valamint 82%-ban HCV 1-es genotípusú fertőzük volt. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat hatásossági eredményeit a 21. táblázat foglalja össze. 21. táblázat: Tartós virológiai válasz az NVI7424 vizsgálatban 180 mcg x testfelszín/1,73 m² + ribavirin 15 mg/kg (N=55)* Összes HCV genotípus** 29 (53%) HCV 1-es genotípus 21/45 (47%) HCV 2-3-as genotípus 8/10 (80%) * Az eredmény a nem detektálható HCV-RNS szintet jelenti: HCV-RNS kevesebb, mint 50 NE/ml a kezel vége után 24 héttel, AMPLICOR HCV teszttel mérve (v2). **A kezel tervezett hossza a genotípustól függetlenül 48 hét volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egzséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm injekciót beadva a peginterferon alfa-2a koncentráció 3-6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A felszívódása elhúzódó, a szérum csúcskoncentráció 72-96 óra alatt alakul ki a beadás után. A teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferon alfa-2a-hoz. Eloszlás A peginterferon alfa-2a elsősorban a véráramban az extracelluláris folyadékban található, amint ezt az egyensúlyi állapotban mérhető, 6-14 literes megoszlási térfogat (V d ) mutatja emberen, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon alfa-2a a májban, vesében a csontvelőben oszlik meg amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Biotranszformáció A metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokban végzett vizsgálatok szerint a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki. Elimináció Emberben a peginterferon alfa-2a szisztémás clearance-e kb. 100-szor alacsonyabb, mint a natív interferon alfa-2a clearance. Intravénás adás után a peginterferon alfa-2a terminális felezi ideje egzséges önkénteseken kb. 60-80 óra, szemben a standard interferonnál zlelt 3-4 órával. Subcutan adás után a terminális felezi idő betegeken hosszabb, az átlagérték 160 óra (84-353 óra). 98

A terminális felezi idő valószínűleg nemcsak a vegyület eliminációs fázisát tükrözi, hanem a elhúzódó felszívódását is. Linearitás/nem-linearitás Egzséges önkénteseken krónikus B vagy C hepatitisben szenvedő betegeken a expozíciója a dózissal arányosan nő heti egyszeri adagolás mellett. Krónikus B vagy C típusú hepatitises betegekben a peginterferon alfa-2a szérum koncentrációja 2-3-szorosra emelkedik 6-8 hetes heti egyszeri adagolás után az egyszeri dózis után mért értékekhez viszonyítva. A 8 heti kezel után további akkumuláció nem várható. A legmagasabb legalacsonyabb koncentráció aránya 48 heti kezel után 1,5 2 között van. A peginterferon alfa-2a szérum koncentráció fennmarad az egz hét folyamán (168 óra). Beszűkült vesefunkciójú betegek Beszűkült vesefunkció esetén enyhén csökken a Cl/F a felezi idő megnyúlik. Azok a betegek (n = 3), akik kreatinin clearance-e 20-40 ml/min között van, az átlagos Cl/F 25%-kal csökken a normális veseműködű betegekhez hasonlítva. A vesebetegség végstádiumában lévő, hemodializált betegekben a hatóanyag clearance-e 25-45%-kal csökken, a 135 mikrogrammos adag hasonló expozíciót eredményez, mint a 180 mikrogramm alkalmazása normál vesefunkciójú emberekben (lásd 4.2 pont). Nemi különbségek A farmakokinetikája egyetlen subcutan injekció után hasonló volt egzséges nőkben férfiakban. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban (NR16141) 14 CHC-ben szenvedő, 2-8 év közötti gyermek rzesült monoterápiában a következő adagban: 180 mcg x testfelszín/1,73 m 2. A vizsgálat alapján felállított farmakokinetikai modell szerint a vizsgált korcsoportban a testfelszín egyenesen arányos a gyógyszer látszólagos clearance-ével. Azaz minél kisebb a gyermek testfelszíne, annál alacsonyabb a gyógyszer-clearance, következképpen annál magasabb a gyógyszer-expozíció. Az adagolási időszakban az átlagos expozíció (AUC) becsült értéke 25-70%-kal magasabb, mint ami 180 mcg fix dózisú kezelben rzesülő felnőtteknél zlelhető. Idősek A felszívódása egyetlen 180 mikrogramm subcutan injekció után 62 évesnél idősebb személyekben a fiatal egzséges emberekhez képest kőbb indult meg, de folyamatos volt. (t max =115 óra vs. 82 óra, 62 évesnél idősebb emberek vs. fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett volt (1663 vs. 1295 ng h/ml), de a csúcskoncentrációk (9,1 vs. 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak a 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer expozíciója, a farmakodinamikai válasz a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni idős betegekben sem (lásd 4.2 pont). Beszűkült májfunkció A farmakokinetikája hasonló volt egzséges egyénekben hepatitis B vagy C-ben szenvedő betegekben. Hasonló expozíció farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrotikus (Child-Pugh A stádium) nem-cirrotikus betegekben. A beadás helye A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá, mert ezen a két helyen a felszívódás 20-30%-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a karba történő beadása után az expozíció alacsonyabb volt, mint a hasba, vagy combba történt beadás után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai toxicitási vizsgálatának határt szabott az, hogy az interferonok fajspecifikusak. Az akut krónikus toxicitási vizsgálatokat cynomolgus majmokon végezték, a peginterferonnal 99

kezelt állatokon megfigyelt jelenségek hasonló termzetűek voltak mint amelyeket az interferon alfa- 2a-val figyeltek meg. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat -szal nem végeztek. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a menstruációs ciklus megnyúlását zlelték peginterferon alfa-2a adása után is nőstény majmokon. Az interferon alfa-2a kezel statisztikailag szignifikánsan növelte a vetélek számát rhesus majmokon. Bár nem figyeltek meg teratogén hatást az időre született utódokon, emberen nem zárható ki e nemkívánt hatás. plusz ribavirin Ha ribavirinnel együtt alkalmazták, a nem váltott ki semmi olyan hatást majmokon, melyet ne láttak volna valamelyik hatóanyaggal külön-külön adva. A legfontosabb, kezelsel kapcsolatos változás a reverzibilis, enyhe, vagy mérsékelten súlyos anaemia volt, mely nagyobb mértékű volt a két szer együttes adásakor, mint a két aktív hatóanyagot külön-külön adva. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Poliszorbát 80 Benzil-alkohol Nátrium-acetát Ecetsav Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 6.5 Csomagolás típusa kiszerele 0,5 ml oldatos injekció előretöltött, szilikonozott, I. típusú üvegből kzült, dugattyúval ellátott, az oldattal érintkező felületén fluororesin réteggel laminált butilgumi zárókoronggal lezárt fecskendőben, injekciós tűvel. A fecskendőn 90 mcg, 65 mcg, 45 mcg, 30 mcg, 20 mcg 10 mcg-os adagoknak megfelelő jelzek vannak. A csomagolás 1 előretöltött fecskendőt tartalmaz. 6.6 A megsemmisítre vonatkozó különleges óvintézkedek Az injekciós oldat egyszeri alkalmazásra szolgál. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy vannak-e benne rzecskék vagy elszíneződött-e az oldat. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve a hulladékanyag megsemmisítét a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. 100

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I) EU/1/02/221/017 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 101

1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy előretöltött fecskendő 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 0,5 ml oldatban. A hatáserősség a peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2a molekularzének mennyiségére utal a pegiláció figyelembe vétele nélkül. *A hatóanyag a peginterferon alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag: Benzil-alkohol (10 mg/1 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus hepatitis B A -t olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük bizonyított vírus replikációjuk, emelkedett ALT szintjük hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk /vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 5.1 pont). Krónikus hepatitis C Felnőtt betegek A más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 5.1 pontot. 5 éves vagy annál idősebb gyermekek A ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekek serdülők kezelére javallott, akik még nem rzesültek kezelben szérum HCV-RNS pozitívak. Ha a terápiás dönt az, hogy a kezelt már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növeked gátlása visszafordítható-e. A kezelről egyénenként kell dönteni (lásd 4.4 pont) 102

4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt csak hepatitis B C kezelében jártas orvos végezheti. Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. C típusú hepatitisben a monoterápia kizárólag akkor indokolt, ha az egyéb adandó gyógyszerek ellenjavalltak. Adagolás Krónikus hepatitis B felnőtt betegek A szokásos dózisa a kezel időtartama HBeAg-pozitív HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig, subcutan a has, vagy a comb bőre alá adva. Krónikus hepatitis C korábban nem kezelt felnőtt betegek A szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer a has, vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy orális ribavirin kzítménnyel kombinálva. A injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin kzítményt étkez közben kell bevenni. A kezel időtartama ribavirin kettős kombináció A ribavirin kzítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben 4. héten HCV- RNS kimutatható, függetlenül a kezel előtti vírusterheltől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezel megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük alapértéke kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml) vagy - 4-es genotípussal fertőzöttek valamint a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a visszaes veszélye a 24-hetes kezeli időtartam esetén, mint a 48-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeken a betegeken a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml) akik a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16-hetes kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelük a kiinduláskor kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml), valamint a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16-hetes kezeli időtartam esetén, mint 24-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24-hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását valamint egyéb klinikai prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintsel kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (lásd 1. táblázat). 103

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48 hetes kombinációs kezel ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel. 1. táblázat: Kombinációs terápia céljára ajánlott adagolás HCV-vel fertőzött betegek számára Genotípus adag Ribavirin adag Időtartam 1-es genotípus LVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét HVL RVR*-rel 75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es vagy 4-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét RVR* nélkül 75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg 24 hét RVR** nélkül 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg (a) 16 hét (a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = 800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24-hetes kezel helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezel végső klinikai hatása nem ismert, a kezelre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét meg kell fontolni. A monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt felnőtt betegek A javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek a genotípustól függetlenül naponta 1200 mg ribavirin adandó. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a peginterferon ribavirin kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő felnőtt betegek A javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezel időtartama Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz a válasz elmaradásának prediktív értéke ribavirin kettős kombinációban korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. 12. táblázat). 104

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétre Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétre Tartós válasz Prediktív érték 1-es genotípus 102 97 95% 467 271 58% (N = 569) 2-es 3-as genotípus (N = 96) (97/102) 3 3 100% (3/3) (271/467) 93 81 87% (81/93) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken, akiken monoterápiát, vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (100% (130/130), ill. 98% (83/85)). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte ribavirin kettős kombinációban korábban kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72-hetes ismételt kezel során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutatható HCV RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48- hetes kezelsel 96% (324/339) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48-hetes kezelsel 57% (57/100) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtt betegeknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai /vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkente általában elegendő felnőtt betegeknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emele, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 4.8 pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkente, ha a neutrophil sejtek száma 750/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) 500/mm 3, a kezelt fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a 1000/mm 3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm -szal kell újra kezdeni a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám 50 000/mm 3. A kezelt abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma 25 000/mm 3 szintre csökken. Felnőtteknél a sürgősséggel ellátandó anaemia kezelére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül 10 g/dl 8,5 g/dl értékek közé csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja 2 g/dl-rel csökken a kezel bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. A ribavirin kezelt abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns 105

cardiovascularis betegség nélkül 8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin érték 12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződét követően a ribavirint újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos dönte alapján. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. 3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt (rzletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkente 600 mg-ra Ribavirin adás megszüntete csökkente 135/90/45 adás megszüntete mikrogrammra 750/mm 3 500/mm 3 A kombináció adásának megszüntete Abszolút neutrophilszám Vérlemezkeszám 50 000/mm 3 25 000/mm 3 25 000/mm 3 Hemoglobin - szívbetegség nincs Hemoglobin - stabil szívbetegség 10 g/dl, 8,5 g/dl 2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt 8,5 g/dl 12 g/dl a 4 hetes csökkentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezel monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A injekcióval kezelt betegekben az ALT (alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedét zlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C-ben felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben ALT növekedt zleltek ( 10x referencia tartomány felső határ vagy 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelked progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkent ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműköd dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken nem ritka az átmeneti ALT flare, mely néhány esetben meghaladja a normális felső határérték tízszeresét immunválaszra utalhat. A kezelt általában nem szabad elkezdeni, ha az ALT szint a normális felső határ >10-szeresére emelkedik. A kezel folytatását meg kell fontolni a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni az ALT flare alatt. Ilyenkor ha a adagját csökkentik, vagy a kezelt abbahagyják, az ALT flare megszűne után kezel újra indítható (lásd 4.4 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Beszűkült vesefunkció A vesebetegség végső fázisában lévő betegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyel alatt kell 106

tartani a dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. Beszűkült májfunkció Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a hatásosnak biztonságosnak bizonyult. A -t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B, C stádiumba, vagyis Enyhe, Közepesen súlyos, Súlyos stádiumokba sorolhatók, amik az 5-6, 7-9 10-15 pontoknak felelnek meg. Módosított értékel Értékel Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1-2 fokozat 3-4 fokozat* 1 2 3 Ascites Szérum bilirubin (mg/dl) Nincs Enyhe Közepes 2 2,0-3 3 1 2 3 1 2 3 SI egység = mol/l 34 34-51 51 Szérum albumin (g/dl) 3,5 3,5-2,8 2,8 INR 1,7 1,7-2,3 2,3 *pontozás Trey, Burns Saunders (1966) szerint 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Gyermekek A újszülötteknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd 4.3 4.4 pont). Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekek számára, akiknek a testfelszíne nagyobb, mint 0,7 m 2 az ajánlott ribavirin adagolást a 4. az 5. táblázat mutatja. Gyermekkorú betegek kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt. A előretöltött tollak nem alkalmasak a megfelelő dózisok adagolására ezeknél a betegeknél. Amennyiben a kezelt a beteg 18. életévének betölte előtt kezdik el, a kezel befejezéig a gyermekkori adagolást kell folytatni. A nem adható olyan gyermekeknek, akiknek a testfelszíne (BSA) kisebb, mint 0,71 mivel ebben az alcsoportban nem áll rendelkezre adat. A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt: 107

A kezel időtartama Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekeknél a -ribavirin kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket 24 hétig, minden más genotípusú vírussal fertőzött beteget 48 hétig kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel első 24 hete után a HCV-RNS még kimutatható, be kell fejezni a kezelt, mivel a tartós virológiai válasz elére a kezel folytatásával sem valószínű. 4. táblázat: adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testfelszín (BSA) tartomány (m 2 ) Heti adag (mikrogramm) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekeknél serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg két rzre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelére vonatkozó adagolási ajánlást az 5. táblázat mutatja. A 200 mg-os tablettát sem a betegnek, sem gondozójának nem szabad eltörnie. 5. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testtömeg kg (font) Ribavirin napi adag Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) 23 33 (51-73) 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 34 46 (75-101) 600 mg/ nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 47 59 (103-131) 800 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 60 74 (132-163) 1000 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este 75 (>165) 1200 mg/ nap 3 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este Dózismódosítás mellékhatások miatt gyermekeknél Gyermekeknél toxicitás miatt az adagolás megszakítása vagy leállítása előtt (lásd 6. táblázat) legfeljebb három lépben történő dózismódosításra van lehetőség. 6. táblázat: A ajánlott dózismódosítása gyermekeknél Kezdőadag (mikrogramm) Dóziscsökkent 1. szint Dóziscsökkent 2. szint Dóziscsökkent 3. szint (mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Amennyiben a /vagy a ribavirin adagolásával összefüggbe hozható toxicitás alakul ki, az egyik vagy mindkét gyógyszer adagját csökkenteni lehet. Továbbá, a ribavirint vagy a plusz ribavirin kombinációs kezelt le is lehet állítani. Fontos, hogy a ribavirin sosem adható monoterápiában. A adagolással összefüggő ismert toxicitások esetén a gyermekpopulációra vonatkozó specifikus dózismódosítási ajánlások a 7. táblázatban láthatóak. Minden további toxicitás kezelére, ha nincs külön megemlítve, a felnőttekre vonatkozó ajánlás érvényes. 108

7. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén gyermekkorú betegeknél Toxicitás dózismódosítás Neutropénia 750-999 sejt/mm 3 : 1-2 hét azonnali dózismódosítás az 1. szintre; 3-48 hét: nincs módosítás. 500-749 sejt/mm 3 : 1-2 hét függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal, 3 hétig hetente ellenőrizve, hogy az ANC >750 sejt/mm 3 ; 3-48 hét - azonnali dózismódosítás az 1. szintre. 250-499 sejt/mm 3 : 1-2 hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást a 2. szintnek megfelelő módosított adaggal; 3-48, hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal. <250 sejt/mm 3 (vagy lázzal járó neutropénia) esetén a kezelt le kell állítani. Emelkedett alanin transzamináz (ALT) Tartósan emelkedett vagy növekvő érték esetén, ha az a normálérték felső határának öt tízszerese között van, csökkentse az adagot az 1. szintre, hetente ellenőrizze az ALT-szintet, hogy csökken-e vagy változatlan. A normálérték felső határának tízszeresét tartósan meghaladó ALT-érték esetén a kezelt le kell állítani. Gyermekeknél a ribavirin-kezelsel összefüggbe hozható toxicitás, mint pl. a kezel következtében fellépő anaemia esetén csökkenteni kell a teljes adagot. A dóziscsökkent mértékét a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat. Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentére gyermekkorú betegekre Teljes adag Dózismódosítás egy lépben Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/tthg/nap) (kb. 7,5 mg/ttkg/nap) 400 mg/nap 200 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel. 600 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 800 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 1000 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 1200 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este Korlátozott tapasztalat van 3 5 év közötti vagy korábban sikertelenül kezelt, HCV-vel fertőzött gyermekek -kezelével kapcsolatban. HIV-HCV társfertőzben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek kezelével kapcsolatban nincs adat. Az alkalmazás módja A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a -expozíció csökkent, ha a -t a karba adták (lásd 5.2 pont). A úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy fecskendőt egy személy használhat fel a fecskendő egyszer használatos. 109

A gyógyszer beadását végző, nem egzségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, Információk a felhasználó számára c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell. 4.3 Ellenjavallatok A kzítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Autoimmun hepatitis. Súlyos májműködi zavar, vagy dekompenzált májcirrózis. Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont). Cirrhosisos 6 Child-Pough pontszámos HIV-HCV fertőzött betegek, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye. Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Újszülöttek három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd 4.4 pont, benzil-alkohol). Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. 4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a -terápia során a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedt (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezel során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a -kezelt abbahagyni a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelben is rzesíteni. Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, -kezelben kell rzesülniük, a kezelt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása kezele biztosított. A alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont). Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezel alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelt szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezde előtt gondosan értékelni megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigién gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelít, a beteg vizsgálata, kezele követe céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezel alatt a kezel befejeze után is. Pszichiátriai kórképek a szerhasználat újbóli megjelenekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott. 110

Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb 48 hétig tartó plusz ribavirin kezeli időszak alatt az 5-17 éves gyermekeknél a testtömeg csökkene a növeked elmaradása gyakori volt (lásd 4.8 5.1 pont). A kezel várható előnyét eseti megfontolás alapján körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél serdülőknél zleltek (lásd 4.8 5.1 pont). - Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását okozta a kezel alatt, a visszafordíthatósága bizonytalan. - A kockázatot mérlegelni kell a gyermek betegségének jellemzőivel szemben, mint pl. a betegség bizonyított progressziója (igazolt fibrosis), társbetegségek, amik negatívan befolyásolhatják a betegség progresszióját (mint pl. HIV társfertőz), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezői (HCV genotípusa vírusterhel) Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növeked után kell kezelni, hogy a növeked elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozó adat. A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott termék kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy megnevezni) a beteg orvosi dokumentációjában. Laboratóriumi vizsgálatok a kezel megkezde előtt alatt A kezel megkezde előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai biokémiai labor vizsgálatok elvégze. A következő értékek esetén indítható kezel: - Vérlemezkeszám 90 000/mm 3 - Abszolút neutrophilszám 1500/mm 3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH T4) A vérkép vizsgálatot a 2. 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezel folyamán (beleértve a vércukorszint ellenőrzt). A klinikai vizsgálatokban kezel során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) az abszolút neutrophil sejtszám (ANC). A csökken rendszerint a kezel első 2 hetében következik be (lásd 4.8 pont). További csökken 8 hetes kezelt követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophil sejtszám csökkene a dózis csökkentével, vagy a kezel megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A kezel hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a követi periódus alatt érte el újra a kezel előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Anaemia (hemoglobin 10 g/dl) krónikus hepatitis C-ben szenvedő a betegek legfeljebb 15%-ában volt megfigyelhető a ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezel időtartamától a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8 pont). Nő betegek esetében nagyobb az anaemia kifejlődének veszélye. A injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopeniat csontvelő szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után, nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). 111

ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködt, vagy a már meglévő thyroid diszfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így -kezel során is. A terápia megkezde előtt a TSH-, T4-szintet ellenőrizni kell. A kezel elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezelsel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezel során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegen kóros pajzsmirigy-működre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A alkalmazása során előfordulhat hypoglykaemia, hyperglykaemia diabetes mellitus (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kezelhető gyógyszeresen, nem rzesülhetnek sem monoterápiában sem -ribavirin kombinációs kezelben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel során fejlődnek ki ezek a tünetek gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a vagy -ribavirin kombinációs kezelt fel kell függeszteni. Cardiovascularis rendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon kezel, így kezel során is. Ismert szívműködi zavar esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelt fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin kezelt, ha anaemia lép fel (lásd 4.2 pont). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműköd dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezel során, a adását abba kell hagyni. A -kezel során előfordult, hogy az ALT-szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növeked progresszív klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkent ellenére, vagy a direkt bilirubin szint növekedével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 4.8 pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-től, hepatitis B-ben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti potenciálisan szignifikáns szérum ALT szint emelkedsel jellemezhető. A HBV-ben végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedt a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek felében, ahol a felső normális határérték tízszeresét meghaladó emelked előfordult, a adagját csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelked meg nem szűnt, a többi esetben a kezelt változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrze minden esetben indokolt volt. Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelt abba kell hagyni azonnal megfelelő gyógyszeres kezelt kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütek esetén nem szükséges a kezelt megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezel során auto-antitestek autoimmun betegségek fejlődhetnek ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeken nagyobb a betegség kialakulásának veszélye. Az autoimmun betegségekre jellemző tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az interferon kezel folytatásának előnyeit kockázatait újra kell mérlegelni (lásd Endokrin rendszer 4.4 4.8 pont). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelt meg kell szakítani, a kortikoszteroid-kezelt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). 112

Láz / fertőzek Bár a láz társulhat az interferon terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait különösen a komoly fertőzeket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezel, így terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) ferőzeket sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelt kell alkalmazni, a terápia felfüggesztét meg kell fontolni. Szemzeti megbetegedek A kezel során is ritkán előfordulhatnak retinopathiák, pl. retina bevérz, gyapottépes góc, papillooedema, opticus neuropathia retina artéria vagy véna elzáródás, melyek látásvesztt okozhatnak. Minden betegen szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtt illetve gyermek betegeken, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti panaszai, (pl. diabeteses, vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni a terápia során. A kezelt abba kell hagyni, ha a kezel alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdő elváltozások A terápia során előfordultak a tüdőt érintő elváltozások, pl. nehézlégz, pulmonaris infiltratio, pneumonia pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelt abba kell hagyni. Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A kezelt psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, a kezel abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A - ribavirin-kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeken nem bizonyított. Önmagába, illetve ribavirinnel kombinációban adott -kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HCV-HIV társfertőz Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, ezen kzítmények toxicitásának megismere annak kezele céljából. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel, vagy monoterápiában alkalmazott toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint interferon kezelt ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeken a betegeken a pancreatitis /vagy tejsavacidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegekben, akik nagyon aktív anti-retrovirális terápiát (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A HAART terápia mellé ezért a ribavirin kombinációt csak gondos mérlegel után javasolt adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Társfertőzben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegekben, akik HAART kezelt kapnak, nagyobb a májműköd dekompenzációjának veszélye haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így kezelsel kombinálva adják. Társfertőzben szenvedő, cirrózisos betegeken a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum bilirubin, csökkent hemoglobin, emelkedett alkalikus foszfatáz, csökkent vérlemezkeszám, didanozin (ddi) kezel. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj 113

károsodott szintetizáló működét; pl: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. A -kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. Olyan HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezre hatásossági biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 számmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis periodontalis betegségek ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél dentalis periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül tartós ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítt kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú monoterápiáját vizsgálták, nem zlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a jelentős csökkenét. Segédanyag A benzil-alkoholt tartalmaz. Koraszülötteknek újszülötteknek nem szabad adni. Csecsemőknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat anaphylactoid reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egzséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedét figyelték meg, ami annak a jele, hogy a a citokróm P450 1A2 inhibitora. A teofillin kombinált kezelben rzesülő betegekben a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin a közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb terápia után maximális. HCV vagy HBV monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV betegnek metadon fenntartó kezelt adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott 180 mikrogramm sc. kezel mellé. Az átlagos metadon-szint ezekben a betegekben a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeknél a metadon toxicitás jeleit tüneteit ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadont kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon alfa-2a ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin 114

azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelére naponta 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm szubkután adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. Ráadásul a telbivudin az interferon alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegen, akiken egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint didanozint együtt adni. A didanozin, vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropátia, pancreatitis szimptómás hyperlactaemia/tejsavacidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel. 4.6 Termékenység, terhesség szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre a peginterferon alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferon alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a peginterferon alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőn fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezel megkezde előtt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A peginterferon alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmokban a peginterferon alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). 115

Alkalmazás ribavirinnel: A ribavirinnek szignifikáns teratogén /vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknek. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerüle érdekében a -szal kezelt nők, vagy -szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a -t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes korú nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfi betegek vagy nő partnereik hatásos fogamzásgátlást kell, hogy alkalmazzanak a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is. 4.7 A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre A kis-, vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességeket. Azok a betegek, akiknél szédül, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek járművet ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus hepatits C A alkalmazásakor legtöbbször tapasztalt mellékhatások gyakorisága súlyossága hasonló az interferon alfa-2a-nál tapasztalt mellékhatásokhoz (lásd 9. táblázat). A 180 mikrogrammal kezelt betegek esetén zlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe közepes súlyosságúak voltak, a dózis módosítása vagy a kezel abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis B Klinikai vizsgálatokban, 48-hetes kezel 24-hetes megfigyeli időszak alapján a biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-ben hasonló volt a krónikus hepatitis C-ben zlelthez. A láz kivételével a közölt mellékhatások nagy rzének gyakorisága jelentősen kisebb volt a monoterápiával kezelt krónikus hepatitisz B-ben mint a monoterápiával kezelt HCV betegeken (lásd 9. táblázat). A vizsgálatok alatt mellékhatásokat tapasztalt a -szal kezelt betegek 88%-a a lamivudinnal kezelt kontroll-csoport 53%-a, míg súlyos mellékhatásokat a -szal kezelt betegek 6%-a a lamivudinnal kezelt betegek 4%-a tapasztalt. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a -kezelt kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin kezelét. A kezelt abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezeli csoportban hasonló volt az összpopulációban zlelthez. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek Összességében, a ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon alfa-2b/ribavirin kezelre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72-hetes kezelt kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérek miatti - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 48-hetes karok esetében 6% 7%, a 72- hetes karok esetében 12% 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 72-hetes karokon nagyobb volt (13% 15%), mint a 48-hetes karokon (6% 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon alfa-2b/ribavirin terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő alacsony, 50 000/mm 3 kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében zlelt hematológiai laboratóriumi eltérek között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), 116

neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm 3 ANC-t) thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm 3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C HIV társfertőz A HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken a csak -szal vagy a ribavirin kombinációjával kezelt betegeken zlelt mellékhatás profil hasonló volt a csak HCV-fertőzben szenvedő betegeken zlelthez. ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV betegeken más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek 1% - 2%-án: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia chromaturia. kezel hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkene reverzibilis volt az adag csökkentekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A alkalmazásának nem volt negatív hatása a HIV virémia csökkenére a terápia, vagy a követ során. Csak kev adat áll rendelkezre olyan társfertőzben szenvedő betegeken akik CD4+sejtszáma < 200/µl. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 9. táblázat összefoglalja a nemkívánatos hatásokat illetve melléhatásokat, melyeket monoterápia során HBV-vel HCV-vel fertőzött betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalombahozatalt követően spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások monoterápia során HBV-vel vagy HCV-vel vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Fertőző betegségek parazitafertőz ek Jó-, rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Immunrendszer i betegségek tünetek bronchitis, felsőlégúti fertőz, oralis candidiasis, herpes simplex, gomba-, vírus- bakteriális fertőzek thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathia pneumonia, bőrfertőz májdaganat sarcoidosis, thyroiditis Endocarditis, otitis externa pancytopenia anafilaxia, szisztémás lupus erythematosus,r heumatoid arthritis aplasztikus anaemia idiopathiás vagy thrombotiku s thrombocytopeniás purpura Sepsis vörösvértest aplasia Máj- vesegraft kilökőd, Vogt- Koyanagi- Harada szindróma 117

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Endokrin betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási betegségek tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek tünetek Szembetegsége k szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzé kelő szerv betegségei tünetei Szívbetegségek a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek tünetek anorexia depresszió*, szorongás, álmatlanság* fejfájás, szédül*, koncentrációzavar hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus agresszió, hangulatváltozások, emocionális zavarok, idegesség, libidó csökken ájulás, migrén, memóriazavar, gyengeség, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízleli zavar, nyomasztó rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia vertigo, fülfájás tachycardia, perifériás oedema, palpitáció diabetes dehidráció öngyilkossági gondolatok, hallucinációk perifériás neuropathia retinavérz hallás veszt diabeteses ketoacidosis öngyilkosság, pszichotikus zavarok, kóma, görcsök,, facialis bénulás opticus neuropathia, papillaoedema, retina vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély szívizom infarktus, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathi a, angina, arrhythmia, pitvarfibrilláció, pericarditis supraventricularis tachycardia, kipirulás hipertenzió agyvérz, vasculitis látásveszt mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok Cerebralis ischemia Savós retina leválás perifériás ischemia 118

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendsze ri betegségek tünetek Máj- epebetegségek, illetve tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók dyspnoe, köhög hasmen*, émelyg*, hasi fájdalom* alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság izomfájdalom, ízületi fájdalom láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának a helyén*, érzékenység* terheli dyspnoe, orrvérz, nasopharyngitis, melléküregnyálkahártya vérbőség, orrnyálkahártya vérbőség, rhinitis, torokfájás hányás, dyspepsia, dysphagia, szájfekélyesed, fogínyvérz, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság psoriasis, urticaria, ekcéma, kiüt, fokozott izzadás, bőrelváltozások, fény-érzékenység, éjszakai izzadás Hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgásszervi eredetű fájdalom, izomgörcsök impotencia mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság nehézlégz Gastrointestinalis vérz interstitialis pneumonia, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is, tüdőembólia peptikus fekély, pancreatitis májműködi zavar, cholangitis, zsírmáj myositis veseelégtelenség májelégtelenség Stevens- Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooedem a, erythema multiforme pulmonalis arterias hypertonia Ischaemiás colitis, nyelv pigmentáció Rhabdomyoly sis 119

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sérül, mérgez a beavatkozással kapcsolatos súlycsökken 120 gyógyszer túladagolás szövődmények *A monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-s betegeken ezek a mellékhatások nem voltak gyakoriak ( 1/100 < 1/10). Interferon tartalmú kzítmények csoportjára vonatkozó általános megjelöl lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia rzt. Kiválasztott mellékhatások leírása Pulmonális artériás hipertónia Az alfa interferon kzítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőz, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezel kezdetét követően. Laboratóriumi értékek A -kezel kóros laborértékekkel járt együtt: ALT-emelked, bilirubin emelked, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a monoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál zleltek emelkedett ALT-szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezel abbahagyásához vezetett. A -kezel csökkentette a hematológiai értékeket (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, a sejtszámok visszatértek a kezel előtti értékekre a terápia befejezét követő 4-8 héten belül (lásd 4.2 4.4 pont). Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749-0,5 x 10 9 /l), ill. súlyos (ANC: 0,5 x 10 9 /l) neutropenia fordult elő a betegek 24%-ánál (216/887), ill. 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó (180 mikrogramm) ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezel esetén. Anti-interferon antitestek A -szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-ben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A -kezel a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréhez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a /ribavirin (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal. HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával a növekedi faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelt csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút neutrophilszám 500 sejt/mm 3 alá csökkenét a betegek 13%-ánál, ill. 11%-ánál figyelték meg monoterápia, ill. kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000/mm 3 alá csökkene,

a betegek 10%-ánál, ill. 8%-ánál fordult elő a monoterápiát, ill. konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál, ill. 14%-ánál monoterápia, ill. kombinációs terápia során. Gyermekek Krónikus hepatitis C Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek rzesült monoterápiában vagy ribavirin kombinációs kezelben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett az adagot módosítani, leggyakrabban neutropenia anaemia miatt. Általánosságban a gyermekeknél zlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekekkel végzett vizsgálatban legfeljebb 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél zlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbeteged (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális betegség (56%) az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezeli csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelt biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus anaemia). A vizsgálat során zlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a plusz ribavirin kombinációs kezeli csoportban (hyperglykaemia cholecystectomia). 121

10. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött plusz ribavirin kezelben rzesült gyermekkorú betegeknél Szervrendszer Nagyon gyakori gyakori Fertőző betegségek parazitafertőzek mononucleosis infectiosa, streptococcus pharyngitis, influenza, vírusos gastroenteritis, candidiasis, gastroenteritis, fogtályog, árpa, húgyúti fertőz, nasopharyngitis anaemia Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási étvágycsökken hyperglykaemia, 1-es típusú betegségek tünetek diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek álmatlanság depresszió, szorongás, hallucináció, kóros viselked, agresszió, indulatosság, a koncentráció zavara / hiperaktivitási rendellenesség Idegrendszeri betegségek tünetek fejfájás szédül, a figyelem zavara, migrén Szembetegségek szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzékelő szerv betegségei tünetei Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendszeri betegségek tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sebzeti egyéb orvosi beavatkozások eljárások Szociális körülmények emztőrendszeri betegség kiüt, viszket, alopecia csont- izomfájdalom influenzaszerű megbeteged, reakció az injekció beadásának helyén, irritabilitás, fáradtság átmeneti vakság, retinalis exudatum, látáskárosodás, szemirritáció, szemfájdalom, szemviszket fülfájás dyspnoe, orrvérz felhasi fájdalom, stomatitis, hányinger, stomatitis aphtosa, szájbetegség arcduzzanat, gyógyszer okozta kiüt hátfájás, végtagfájdalom dysuria, inkontinencia, húgyuti rendellenesség hüvelyváladékozás láz, haematoma az ér megszúrásának helyén, fájdalom kóros pszichiátriai értékel foghúzás, cholecystectomia tanulási problémák Gyermekkorú betegeknél a növeked elmaradását zlelték (lásd 4.4 pont). plusz ribavirin kombinációs kezelben rzesülő gyermekeknél 48 hetes kezel után a testtömeg testmagasság növekedének a kiinduláshoz viszonyított elmaradását zlelték. A betegek életkor szerinti testtömeg testmagasság percentil értékei csökkentek a kezel alatt. A legtöbb betegnél a kezel befejezét követő 2 éves követ végére a testtömeg testmagasság percentilek visszatértek a kiindulási normatív növekedi görbéhez (a kezel megkezdekor az átlagos súlypercentil 64% volt, 60% a kezel vége után két évvel; a kezel megkezdekor az életkor szerinti átlagos magasságpercentil 54% volt, 56% a kezel után két évvel). A kezel végén a betegek 43%-ánál zleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentil csökkent 25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb 122

magasságpercentil csökkent a normatív növekedi görbéhez képest. Két évvel a kezel vége után a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási tessttömeg görbe 15 percentil értékén vagy alatta, 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentil értékén vagy alatta. Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezel után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követi vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezel utáni 2 évben tapasztalt növekedbeli javulás fennmaradt a kezel utáni 6 éves (követi) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezel után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedi görbéje alatt, hat évvel a kezel után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezelsel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a növekedre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e. Laboratóriumi értékek Dóziscsökkentre vagy a kezel végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökken esetén (lásd a 3. a 7. táblázatot). A klinikai vizsgálat alatt zlelt legtöbb laboratóriumi eltér röviddel a kezel abbahagyása után normalizálódott. Feltételezett mellékhatások bejelente A gyógyszer engedélyezét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelente, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egzségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság rzére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét adagban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem zleltek szokatlan, súlyos, vagy a kezelt korlátozó eseményt. Vesesejt karcinómában ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 540 mikrogramm, ill. maximum 630 mikrogramm adagot adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon terápiára jellemző mellékhatások. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB11 Hatásmechanizmus A PEG reagens (bisz-monometoxi-polietilén-glikol) konjugációja interferon alfa-2a-val eredményezi a pegilált interferon alfa-2a-t (). A rendelkezik azokkal az in vitro antivirális antiproliferatív hatásokkal, melyek az interferon alfa-2a-t jellemzik. Az interferont alfa-2a-t bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal konjugálják, hogy a szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol protein legyen. Az átlagos molekulatömeg 60 000 Da melyből a protein rz kb. 20 000 Da. Farmakodinámiás hatások A HCV-RNS szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelre reagáló krónikus C hepatitises betegekben 180 mikrogramm adása után. A csökken első fázisa az első dózis beadása után 24-36 órával következik be, míg a csökken második fázisa a következő 4-16 hét alatt jön létre azokban a betegekben, akikben tartós virológiai válasz alakul ki. A ribavirinnek nem volt szignifikáns 123

hatása a kezdeti víruskinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin pegilált interferon alfa-2a vagy interferon alfa kombinációval kezeltek. Klinikai hatásosság biztonságosság Krónikus hepatitis B Az összes klinikai vizsgálatba olyan krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeket vontak be, akikben aktív vírus replikáció történt, amit HBV DNS-sel mértek, emelkedett ALT szintjük volt a májbiopszia krónikus hepatitis fennállására utalt. A WV16240 számú vizsgálatba olyan betegeket vontak be akik HBeAg pozitívak voltak, a WV16241 vizsgálatba viszont olyanokat, akik HBeAg negatívak anti-hbe pozitívak voltak. Mindkét vizsgálatban a kezel időtartama 48 hét, a kezelmentes megfigyeli időszak 24 hét volt. Mindkét vizsgálatban a plusz placebo, a plusz lamivudin a csak lamivudin kezelt hasonlították össze. Ezekbe a klinikai vizsgálatokba HBV-HIV társfertőzben szenvedő betegeket nem vontak be. A 11. táblázat mutatja a követi periódus végén a két klinikai vizsgálatban zlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió a HBV-DNS 10 5 kópia/ml alá történő csökkene volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ALT normalizáció a HBV-DNS 2x10 4 kópia/ml alá csökkene volt. A HBV DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén. 11. táblázat: Szerológiai, virológiai biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-ben HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-hbe pozitív WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat Válasz lamivudin Paraméter 100 mg HBeAg szerokonverzió HBV DNS válasz* ALT normalizáció HBsAg szerokonverzió 180 mcg Placebo (N= 271) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 271) (N= 272) 180 mcg Placebo (N= 177) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 179) lamivudin 100 mg (N= 181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% *HBeAg-pozitív betegek esetén: HBV DNS <10 5 kópia/ml HBeAg-negatív/anti-HBe-pozitív betegek esetén: HBV DNS <2x10 4 kópia/ml # p-érték (vs lamivudin) 0,01 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) A hisztológiai válasz mindhárom csoportban, mindkét vizsgálatban hasonló volt; azok a betegek azonban, akiken a hatás 24 héttel a kezel után is fennállt, nagyobb valószínűséggel mutattak hisztológiai javulást is. Azon betegek, akik a fázis III vizsgálatot befejezték, bevonhatók voltak a (WV16866) hosszútávú követes vizsgálatba. A WV16240-es számú vizsgálatba bevont azon betegek közül, akik monoterápiában rzesültek rzt vettek a hosszútávú követes vizsgálatban, a HBeAg szerokonverzió 12 hónappal a terápia befejeze után a betegek 48%-ánál (73/153) tartósan fennállt. 124

Azoknál a betegeknél, akik a WV16241-es számú vizsgálatban monoterápiát kaptak, a HBV DNS válaszarány az ALT normalizáció 12 hónappal a kezel befejeze után 42% (41/97) 59% (58/99) volt. Krónikus hepatitis C A válasz prediktív értéke Lásd 4.2 pont, 2. táblázat. Dózis-hatás összefügg monoterápia esetén Összehasonlítva a 90 mikrogrammos a 180 mikrogrammos dózist, az utóbbi tartós virológiai választ váltott ki cirrózisos betegekben, ugyanakkor egy nem-cirrózisos betegeken végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm 180 mikrogramm alkalmazásával. Megerősítő klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt felnőtt betegeknél Az összes klinikai vizsgálatba interferonnal még nem kezelt krónikus C hepatitises betegeket vontak be, akiknek a betegségét a következőkkel igazolták: kimutatható szérum HCV-RNS-szint, emelkedett ALT-szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak HCV-HIV társfertőzben szenvedő betegek vettek rzt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 20. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek adatait, a kezeli sémákat, a kezelek időtartamát a vizsgálatok eredményeit a 12, 13, 14.,20. táblázat mutatja.virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICOR TM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/ml-rel egyenértékű), tartós válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejeze után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki. 12. táblázat: Virológiai válasz a HCV-vel fertőzött betegekben monoterápia kombinációs terápia nem-cirrotikus cirrotikus nem-cirrotikus cirrotikus cirrotikus NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat NV15942 NV15801 vizsgálat +NV15801 vizsgálat vizsgálat 180 mikrogramm 180 mikrogramm interferon alfa-2a 3 MNE Válasz a kezel végén Össz tartós (N = 701) 48 hét interferon alfa-2a 6 MNE/3 MNE 3 MNE (N = 478) 48 hét (N = 87) 48 hét (N = 88) 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 436) 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 453) 48 hét interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 444) 48 hét 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95% CI a 11% - 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95% CI a 3% - 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek ribavirin kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus a kezel előtti vírusterhel függvényében illetve a genotípus, a kezel előtti vírusterhel a 4. héten zlelt rapid virológiai válasz függvényében, a 13. 14. táblázatban tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelen a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezeli séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd 1., 13. 14. táblázat). 125

A kezeli sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelek függetlenek ettől az alapjellemzőtől. 13. táblázat: A genotípuson a kezel előtti vírusterhelen alapuló tartós virológiai válasz ribavirin kombinációs terápia után HCV betegekben 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 1-es genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 41%(102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52%(142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 2/3- as genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) 4-es genotípus (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 800 mg 48 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezel időtartamának 24 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 1-es 4-es genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 14. táblázat). 14 táblázat: A 4. héten zlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es 4- es genotípusú HCV betegeken, ribavirinnel kombinált terápia után 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét ML17131 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 1-es genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) 1-es genotípus nem RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43) 43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158) - - - 4-es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) 4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten 126

A rendelkezre álló adatok, bár korlátozott mennyiségűek, azt mutatják, hogy a kezel időtartamának 24 hétre történő csökkente összefüggben lehet a relapszusok nagyobb kockázatával (lásd 15. táblázat). 15. táblázat: A kezel végi virológiai válasz relapszusa a rapid virológiai választ adó betegeken 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét 1-es genotípus RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 3,8% (1/26) 25% (1/4) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/17) 0% (0/7) 4-es genotípus RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezel időtartamának 16 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 16. táblázat). A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeken végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 g t kapott subcutan hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirin adagot, 16- vagy 24-hetes kezeli csoportba randomizálták őket. Összességében a 16 hetes kezel során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezel esetén (76%) (p < 0,0001). A 4. héten HCV RNS negatívvá váló, a kezel kezdetekor kis vírusterhelű betegek alcsoportjának retrospektív elemze során megvizsgálták a 16 hetes a 24 hetes kezel során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 16. táblázat). 16. táblázat: Összesített, ill. a 4. héten elért gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 2-es vagy 3-as genotípusú HCV betegeknél, ribavirinnel kombinált -kezel után NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 65% (443/679) 82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 76% (478/630) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) Kis vírusterhel = 800,000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800,000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség 95%-os CI -10,6% [-15,5% ; -0,06%] -8,2% [-12,8% ; -3,7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15,9% ; -3,6%] Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. p-érték p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002 127

Az adatok arra utaltak, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 17. táblázat). 17. táblázat: Virológiai relapszus a kezel befejeze után 2 -es vagy 3-as genotípusú, gyors virológiai választ mutató betegeknél NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség [95%-os CI] 9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] p-érték p<0,0001 p=0,04 p=0,0002 A sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2a a szöveti válasz szempontjából is, beleértve a cirrotikus /vagy a HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeket is. Felnőtt,krónikus hepatis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek AZ MV17510-es számú klinikai vizsgálatban, a korábbi pegilált interferon alfa-2b ribavirin terápiára nem reagáló betegeket négy különböző kezeli csoportba randomizálták: 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 60 hétig 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 36 hétig 180 mikrogramm/hét 72 hétig 180 mikrogramm/hét 48 hétig Minden beteg ribavirinnel (1000 mg vagy 1200 mg/nap) kombinálva kapta a -t. Minden kezeli kar egy 24-hetes kezelmentes követi periódust tartalmazott. A kezel időtartamának az indukciós dózis használatának többszörös regresszióval összesített csoportanalízissel történő értékele a tartós virológia válasz elérének legfontosabb elősegítőjeként egyértelműen a 72-hetes kezeli időtartamot jelölte meg.a tartós virológiai válaszban (SVR) a kezel időtartama, a demográfiai adatok a korábbi kezelre adott legjobb válasz szerinti különbségek a 18. táblázatban láthatóak. 128

18. táblázat: 12. heti virológiai válasz (VR) a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása ribavirin kombinációs terápiát követően Peginterferon alfa-2b ribavirin kezelre nem reagáló betegeknél MV17150 vizsgálat Összes Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 1/4 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 2/3 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel Cirrózis státusza Cirrózisos Nincs cirrózis A korábbi kezelre adott legjobb virológiai válasz 2log 10 csökken a HCV-RNS szintben <2log 10 csökken a HCV-RNS szintben A legjobb korábbi válasz hiányzik 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 vagy 48 hét (N = 942) 12. héten VR-t mutató betegek a (N = 876) 18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686) 17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663) 58% (15/26) (2/5) (11/19) 8% (19/239) 22% (137/633) 28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 hét (N = 473) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59% (51/87) 68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 48 hét (N = 469) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34% (17/50) (6/12) (5/14) 29% (9/31) Nagy vírusterhel = >800 000 NE/m;Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; a betegek: A 12. héten vírus-szuppressziót (nem kimutatható HCV-RNS szint <50 NE/ml) elért betegeket a 12. héten virológiai választ mutatónak tekintették Azokat a betegeket, akiknél hiányzott a 12. heti HCV-RNS eredmény, kizárták az elemzből. b betegek: Azokat a betegeket, akik a 12. héten vírus-szuppressziót értek el, de hiányzott a HCV-RNS eredményük a követi periódus végén, kezelre nem reagáló betegeknek tekintették. A HALT-C vizsgálatban azok a krónikus hepatitis C-ben előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek, akik a korábbi interferon alfa vagy pegilált interferon monoterápiára vagy ribavirin kombinációs terápiára nem reagáltak, 180 mikrogramm/hét dózisú -t naponta 1000/1200 mg ribavirint kaptak. Azok a betegek, akiknél a 20-hetes kezelt követően a HCV-RNS nem volt kimutatható, a ribavirin kombinációs terápiát összesen 48 hétig kapták, a kezel vége után még 24 hétig követték őket. A tartós virológiai válasz kialakulásának valószínűsége a korábbi kezeli sémától függött; lásd 19. táblázat 129

19. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezeli sémák szerint kezelre nem reagáló betegeknél a HALT-C-ben 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg Korábbi kezel 48 hét Interferon 27% (70/255) Pegilált interferon 34% (13/38) Interferon + ribavirin 13% (90/692) Pegilált interferon + ribavirin 11% (7/61) HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz monoterápia - ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken az alábbi táblázatban látható (20. táblázat) 20. táblázat: A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz, ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken NR15961 számú vizsgálat interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg 48 hét 180 mikrogramm Placebo 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 48 hét Összes beteg 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* 1-es genotípus 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Kis vírusterhel 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Nagy vírusterhel 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130) 2-3-as genotípus 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Kis vírusterhel 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Nagy vírusterhel 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg: Különbség arány (95% CI) =5,40 (3,42-től 8,24-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =2,89 (1,93-tól 4,32-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =0,53 (0,33-tól 0,85-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0084 1-es genotípusú HCV- HIV társfertőzben szenvedő betegeken végzett újabb vizsgálatban (NV18209) a következő kezeleket hasonlították össze: 180 mikrogramm/hét ribavirin naponta 800 mg vagy 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg), 48 héten át. A vizsgálat megtervezekor hatásossági szempontokat nem vettek figyelembe. A biztonságossági profil mindkét ribavirin-csoportban megegyezett nem mutatott jelentős különbséget a + ribavirin kombinációs kezel ismert biztonságossági profiljához képest, kivéve az anaemia előfordulásának kismértékű növekedét a nagyobb dózisú ribavirin karon. HCV betegek normális ALT érékekkel Az NR16071 számú vizsgálatban a normális ALT értékkel rendelkező betegek random módon a következő kezelt kapták: 180 mikrogramm/hét ribavirin 800 mg/nap vagy 24 vagy 48 héten át, amit egy 24 hetes kezelmentes periódus követett illetve 72 hétig nem kaptak kezelt. Az SVR értékek (sustained virological response) ezekben a kezeli csoportokban hasonlók voltak az NV15942 számú vizsgálat megfelelő kezeli csoportjaihoz képest. 130

Gyermekek A vizsgáló által szponzorált CHIPS vizsgálatban (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65, krónikus HCV fertőzben szenvedő gyermeket serdülőt (6-18 éves) kezeltek sc. adott 100 mcg/m 2 -szal hetente egyszer 15 mg/kg/nap dózisú ribavirinnel 24 hétig (2-es 3-as genotípus esetén) vagy 48 hétig (minden más genotípus esetén). Az előzetes korlátozott számú biztonságossági adat nem mutatott nyilvánvaló eltért a kombináció biztonságossági profiljától, amelyet krónikus HCV fertőzben szenvedő felnőtt betegek kezele során tapasztaltak, ugyanakkor fontos, hogy a növekedre gyakorolt lehetséges hatásról nem számoltak be. A hatásossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Az NV17424 (PEDS-C) vizsgálatban korábban nem kezelt, 5-17 év közötti gyermekkorú betegek (55% 12 éves kor alatti), kompenzált májcirrózissal kimutatható HCV-RNS-sel hetente egyszer adagolt,180 mcg x testfelszín/1,73 m 2 dózisú -kezelben rzesültek, napi 15 mg/ttkg ribavirinnel kiegzítve vagy anélkül, 48 héten át. A kezel befejeze után minden beteget 24 héten át követtek. Összesen 55 beteg kapott az indulástól plusz ribavirin kombinációs kezelt, akik közül 51% lány, 82% fehér volt, valamint 82%-ban HCV 1-es genotípusú fertőzük volt. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat hatásossági eredményeit a 21. táblázat foglalja össze. 21. táblázat: Tartós virológiai válasz az NVI7424 vizsgálatban 180 mcg x testfelszín/1,73 m² + ribavirin 15 mg/kg (N=55)* Összes HCV genotípus** 29 (53%) HCV 1-es genotípus 21/45 (47%) HCV 2-3-as genotípus 8/10 (80%) * Az eredmény a nem detektálható HCV-RNS szintet jelenti: HCV-RNS kevesebb, mint 50 NE/ml a kezel vége után 24 héttel, AMPLICOR HCV teszttel mérve (v2). **A kezel tervezett hossza a genotípustól függetlenül 48 hét volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egzséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm injekciót beadva a peginterferon alfa-2a koncentráció 3-6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A felszívódása elhúzódó, a szérum csúcskoncentráció 72-96 óra alatt alakul ki a beadás után. A teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferon alfa-2a-hoz. Eloszlás A peginterferon alfa-2a elsősorban a véráramban az extracelluláris folyadékban található, amint ezt az egyensúlyi állapotban mérhető, 6-14 literes megoszlási térfogat (V d ) mutatja emberen, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon alfa-2a a májban, vesében a csontvelőben oszlik meg amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Biotranszformáció A metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokban végzett vizsgálatok szerint a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki. Elimináció Emberben a peginterferon alfa-2a szisztémás clearance-e kb. 100-szor alacsonyabb, mint a natív interferon alfa-2a clearance. Intravénás adás után a peginterferon alfa-2a terminális felezi ideje egzséges önkénteseken kb. 60-80 óra, szemben a standard interferonnál zlelt 3-4 órával. Subcutan adás után a terminális felezi idő betegeken hosszabb, az átlagérték 160 óra (84-353 óra). 131

A terminális felezi idő valószínűleg nemcsak a vegyület eliminációs fázisát tükrözi, hanem a elhúzódó felszívódását is. Linearitás/nem-linearitás Egzséges önkénteseken krónikus B C hepatitisben szenvedő betegeken a expozíciója a dózissal arányosan nő heti egyszeri adagolás mellett. Krónikus B C típusú hepatitises betegekben a peginterferon alfa-2a szérum koncentrációja 2-3- szorosra emelkedik 6-8 hetes heti egyszeri adagolás után az egyszeri dózis után mért értékekhez viszonyítva. 8 heti kezel után további akkumuláció nem várható. A legmagasabb legalacsonyabb koncentráció aránya 48 heti kezel után 1,5 2 között van. A peginterferon alfa-2a szérum koncentráció fennmarad az egz hét folyamán (168 óra). Beszűkült vesefunkciójú betegek Beszűkült vesefunkció esetén enyhén csökken a Cl/F a felezi idő megnyúlik. Azok a betegek (n = 3), akik kreatinin clearance-e 20-40 ml/min között van, az átlagos Cl/F 25%-kal csökken a normális veseműködű betegekhez hasonlítva. A vesebetegség végstádiumában lévő, hemodializált betegekben a hatóanyag clearance-e 25-45%-kal csökken, a 135 mikrogrammos adag hasonló expozíciót eredményez, mint a 180 mikrogramm alkalmazása normál vesefunkciójú emberekben (lásd 4.2 pont). Nemi különbségek A farmakokinetikája egyetlen subcutan injekció után hasonló volt egzséges nőkben férfiakban. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban (NR16141) 14 CHC-ben szenvedő, 2-8 év közötti gyermek rzesült monoterápiában a következő adagban: 180 mcg x testfelszín/1,73 m 2. A vizsgálat alapján felállított farmakokinetikai modell szerint a vizsgált korcsoportban a testfelszín egyenesen arányos a gyógyszer látszólagos clearance-ével. Azaz minél kisebb a gyermek testfelszíne, annál alacsonyabb a gyógyszer-clearance, következképpen annál magasabb a gyógyszer-expozíció. Az adagolási időszakban az átlagos expozíció (AUC) becsült értéke 25-70%-kal magasabb, mint ami 180 mcg fix dózisú kezelben rzesülő felnőtteknél zlelhető. Idősek A felszívódása egyetlen 180 mikrogramm subcutan injekció után 62 évesnél idősebb személyekben a fiatal egzséges emberekhez képest kőbb indult meg, de folyamatos volt. (t max =115 óra vs. 82 óra, 62 évesnél idősebb emberek vs. fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett volt (1663 vs. 1295 ng h/ml), de a csúcskoncentrációk (9,1 vs. 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak a 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer expozíciója, a farmakodinamikai válasz a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni idős betegekben sem (lásd 4.2 pont). Beszűkült májfunkció A farmakokinetikája hasonló volt egzséges egyénekben hepatitis B vagy C-ben szenvedő betegekben. Hasonló expozíció farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrotikus (Child-Pugh A stádium) nem-cirrotikus betegekben. A beadás helye A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá, mert ezen a két helyen a felszívódás 20-30%-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a karba történő beadása után az expozíció alacsonyabb volt, mint a hasba, vagy combba történt beadás után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai toxicitási vizsgálatának határt szabott az, hogy az interferonok fajspecifikusak. Az akut krónikus toxicitási vizsgálatokat cynomolgus majmokon végezték, a peginterferonnal 132

kezelt állatokon megfigyelt jelenségek hasonló termzetűek voltak mint amelyeket az interferon alfa-2a-val figyeltek meg. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat -szal nem végeztek. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a menstruációs ciklus megnyúlását zlelték peginterferon alfa-2a adása után is nőstény majmokon. Az interferon alfa-2a kezel statisztikailag szignifikánsan növelte a vetélek számát rhesus majmokon. Bár nem figyeltek meg teratogén hatást az időre született utódokon, emberen nem zárható ki e nemkívánt hatás. plusz ribavirin Ha ribavirinnel együtt alkalmazták, a nem váltott ki semmi olyan hatást majmokon, melyet ne láttak volna valamelyik hatóanyaggal külön-külön adva. A legfontosabb, kezelsel kapcsolatos változás a reverzibilis, enyhe, vagy mérsékelten súlyos anaemia volt, mely nagyobb mértékű volt a két szer együttes adásakor, mint a két aktív hatóanyagot külön-külön adva. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Poliszorbát 80 Benzil-alkohol Nátrium-acetát Ecetsav Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 6.5 Csomagolás típusa kiszerele 0,5 ml oldatos injekció előretöltött, szilikonozott, I. típusú üvegből kzült, dugattyúval ellátott, az oldattal érintkező felületén fluororesin réteggel laminált butilgumi zárókoronggal lezárt fecskendőben; injekciós tűvel. A fecskendőn 135 mcg, 90 mcg, 45 mcg-os adagoknak megfelelő jelzek vannak. A kzítmény 1, 4 vagy 12 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolási egységben elérhető. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítre vonatkozó különleges óvintézkedek Az injekciós oldat egyszei alkalmazásra szolgál. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy vannak-e benne rzecskék vagy elszíneződött-e az oldat. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítét a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. 133

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I) EU/1/02/221/005 EU/1/02/221/006 EU/1/02/221/009 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 134

1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy előretöltött fecskendő 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 0,5 ml oldatban. A hatáserősség a peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2a molekularzének mennyiségére utal a pegiláció figyelembe vétele nélkül. *A hatóanyag a peginterferon alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált, vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag: Benzil-alkohol (10 mg/1 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus hepatitis B A -t olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük bizonyított vírus replikációjuk, emelkedett ALT szintjük hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk /vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 5.1 pont). Krónikus hepatitis C Felnőtt betegek A más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 5.1 pontot. 5 éves vagy annál idősebb gyermekek A ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekek serdülők kezelére javallott, akik még nem rzesültek kezelben szérum HCV-RNS pozitívak. Ha a terápiás dönt az, hogy a kezelt már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növeked gátlása visszafordítható-e. A kezelről egyénenként kell dönteni (lásd 4.4 pont). 135

4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt csak hepatitis B C kezelében jártas orvos végezheti. Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. C típusú hepatitisben a monoterápia kizárólag akkor indokolt, ha az egyéb adandó gyógyszerek ellenjavalltak. Adagolás Krónikus hepatitis B felnőtt betegek A szokásos dózisa a kezel időtartama HBeAg-pozitív HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig, subcutan a has, vagy a comb bőre alá adva. Krónikus hepatitis C korábban nem felnőtt kezelt betegek A szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer a has, vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy orális ribavirin kzítménnyel kombinálva. A injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin kzítményt étkez közben kell bevenni. A kezel időtartama ribavirin kettős kombináció A ribavirin kzítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben 4. héten HCV- RNS kimutatható, függetlenül a kezel előtti vírusterheltől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezel megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük alapértéke kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml) vagy - 4-es genotípussal fertőzöttek valamint a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a visszaes veszélye a 24-hetes kezeli időtartam esetén, mint a 48-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeken a betegeken a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml) akik a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16-hetes kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelük a kiinduláskor kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml), valamint a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16-hetes kezeli időtartam esetén, mint 24-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24-hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását valamint egyéb klinikai prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintsel kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (lásd 1. táblázat). 136

Korátozott mennyiségű adat áll rendelkezre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48-hetes kombinációs kezel ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel. 1. táblázat: Kombinációs terápia céljára ajánlott adagolás HCV-vel fertőzött betegek számára Genotípus adag Ribavirin adag Időtartam 1-es genotípus LVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét HVL RVR*-rel 75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es vagy 4-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét RVR* nélkül 75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg 24 hét RVR** nélkül 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg (a) 16 hét (a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = 800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24-hetes kezel helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezel végső klinikai hatása nem ismert, a kezelre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét meg kell fontolni. A monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt felnőtt betegek: A javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek a genotípustól függetlenül naponta 1200 mg ribavirin adandó. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a peginterferon ribavirin kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő felnőtt betegek A javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezel időtartama Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz a válasz elmaradásának prediktív értéke ribavirin kettős kombinációban korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. 12. táblázat). 137

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétre Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétre Tartós válasz Prediktív érték 1-es genotípus 102 97 95% 467 271 58% (N = 569) 2-es 3-as genotípus (N = 96) (97/102) 3 3 100% (3/3) (271/467) 93 81 87% (81/93) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken, akiken monoterápiát, vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (100% (130/130), ill. 98% (83/85)). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte ribavirin kettős kombinációban korábban kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72-hetes ismételt kezel során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutatható HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48- hetes kezelsel 96% (324/339) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48-hetes kezelsel 57% (57/100) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtt betegeknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai /vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkente általában elegendő felnőtt betegeknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emele, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 4.8 pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkente, ha a neutrophil sejtek száma 750/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) 500/mm 3, a kezelt fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a 1000/mm 3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm -szal kell újra kezdeni a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám 50 000/mm 3. A kezelt abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma 25 000/mm 3 szintre csökken. Felnőtteknél a sürgősséggel ellátandó anaemia kezelére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül 10 g/dl 8,5 g/dl értékek közé csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja 2 g/dl-rel csökken a kezel bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. A ribavirin kezelt abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns cardiovascularis betegség nélkül 8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása 138

esetén a hemoglobin érték 12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződét követően a ribavirint újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos dönte alapján. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. 3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt (rzletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkente 600 mg-ra Ribavirin adás megszüntete csökkente 135/90/45 adás megszüntete mikrogrammra 750/mm 3 500/mm 3 A kombináció adásának megszüntete Abszolút neutrophilszám Vérlemezkeszám 50 000/mm 3 25 000/mm 3 25 000/mm 3 Hemoglobin - szívbetegség nincs Hemoglobin - stabil szívbetegség 10 g/dl, 8,5 g/dl 2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt 8,5 g/dl 12 g/dl a 4 hetes csökkentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezel monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A injekcióval kezelt betegekben az ALT (alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedét zlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C-ben felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben ALT növekedt zleltek ( 10x referencia tartomány felső határ vagy 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelked progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkent ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműköd dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken nem ritka az átmeneti ALT flare, mely néhány esetben meghaladja a normális felső határérték tízszeresét immunválaszra utalhat. A kezelt általában nem szabad elkezdeni, ha az ALT szint a normális felső határ >10-szeresére emelkedik. A kezel folytatását meg kell fontolni a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni az ALT flare alatt. Ilyenkor ha a adagját csökkentik, vagy a kezelt abbahagyják, az ALT flare megszűne után kezel újra indítható (lásd 4.4 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Beszűkült vesefunkció A vesebetegség végső fázisában lévő betegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyel alatt kell tartani a dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. 139

Beszűkült májfunkció Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a hatásosnak biztonságosnak bizonyult. A -t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B, C stádiumba, vagyis Enyhe, Közepesen súlyos, Súlyos stádiumokba sorolhatók, amik az 5-6, 7-9 10-15 pontoknak felelnek meg. Módosított értékel Értékel Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1-2 fokozat 3-4 fokozat* 1 2 3 Ascites Szérum bilirubin (mg/dl) Nincs Enyhe Közepes 2 2,0-3 3 1 2 3 1 2 3 SI egység = mol/l 34 34-51 51 Szérum albumin (g/dl) 3,5 3,5-2,8 2,8 INR 1,7 1,7-2,3 2,3 *pontozás Trey, Burns Saunders (1966) szerint 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Gyermekek A újszülötteknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd 4.3 4.4 pont). Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekek számára, akiknek a testfelszíne nagyobb, mint 0,7 m 2 az ajánlott ribavirin adagolást a 4. az 5. táblázat mutatja. Gyermekkorú betegek kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt. A előretöltött tollak nem alkalmasak a megfelelő dózisok adagolására ezeknél a betegeknél. Amennyiben a kezelt a beteg 18. életévének betölte előtt kezdik el, a kezel befejezéig a gyermekkori adagolást kell folytatni. A nem adható olyan gyermekeknek, akiknek a testfelszíne (BSA) kisebb, mint 0,71 mivel ebben az alcsoportban nem áll rendelkezre adat. A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt: 140

A kezel időtartama Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekeknél a -ribavirin kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket 24 hétig, minden más genotípusú vírussal fertőzött beteget 48 hétig kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel első 24 hete után a HCV-RNS még kimutatható, be kell fejezni a kezelt, mivel a tartós virológiai válasz elére a kezel folytatásával sem valószínű. 4. táblázat: adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testfelszín (BSA) tartomány (m 2 ) Heti adag (mikrogramm) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekeknél serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg két rzre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelére vonatkozó adagolási ajánlást az 5. táblázat mutatja. A 200 mg-os tablettát sem a betegnek, sem gondozójának nem szabad eltörnie. 5. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testtömeg kg (font) Ribavirin napi adag Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) 23 33 (51-73) 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 34 46 (75-101) 600 mg/ nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 47 59 (103-131) 800 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 60 74 (132-163) 1000 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este 75 (>165) 1200 mg/ nap 3 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este Dózismódosítás mellékhatások miatt gyermekeknél Gyermekeknél toxicitás miatt az adagolás megszakítása vagy leállítása előtt (lásd 6. táblázat) legfeljebb három lépben történő dózismódosításra van lehetőség. 6. táblázat: A ajánlott dózismódosítása gyermekeknél Kezdőadag (mikrogramm) Dóziscsökkent 1. szint Dóziscsökkent 2. szint Dóziscsökkent 3. szint (mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Amennyiben a /vagy a ribavirin adagolásával összefüggbe hozható toxicitás alakul ki, az egyik vagy mindkét gyógyszer adagját csökkenteni lehet. Továbbá, a ribavirint vagy a plusz ribavirin kombinációs kezelt le is lehet állítani. Fontos, hogy a ribavirin sosem adható monoterápiában. A adagolással összefüggő ismert toxicitások esetén a gyermekpopulációra vonatkozó specifikus dózismódosítási ajánlások a 7. táblázatban láthatóak. Minden további toxicitás kezelére, ha nincs külön megemlítve, a felnőttekre vonatkozó ajánlás érvényes. 141

7. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén gyermekkorú betegeknél Toxicitás dózismódosítás Neutropénia 750-999 sejt/mm 3 : 1-2 hét azonnali dózismódosítás az 1. szintre; 3-48 hét: nincs módosítás. 500-749 sejt/mm 3 : 1-2 hét függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal, 3 hétig hetente ellenőrizve, hogy az ANC >750 sejt/mm 3 ; 3-48 hét - azonnali dózismódosítás az 1. szintre. 250-499 sejt/mm 3 : 1-2 hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást a 2. szintnek megfelelő módosított adaggal; 3-48, hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal. <250 sejt/mm 3 (vagy lázzal járó neutropénia) esetén a kezelt le kell állítani. Emelkedett alanin transzamináz (ALT) Tartósan emelkedett vagy növekvő érték esetén, ha az a normálérték felső határának öt tízszerese között van, csökkentse az adagot az 1. szintre, hetente ellenőrizze az ALT-szintet, hogy csökken-e vagy változatlan. A normálérték felső határának tízszeresét tartósan meghaladó ALT-érték esetén a kezelt le kell állítani. Gyermekeknél a ribavirin-kezelsel összefüggbe hozható toxicitás, mint pl. a kezel következtében fellépő anaemia esetén csökkenteni kell a teljes adagot. A dóziscsökkent mértékét a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat. Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentére gyermekkorú betegekre Teljes adag Dózismódosítás egy lépben Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) (kb. 7,5 mg/ttkg/nap) 400 mg/nap 200 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel. 600 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 800 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 1000 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 1200 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este Korlátozott tapasztalat van 3 5 év közötti vagy korábban sikertelenül kezelt, HCV-vel fertőzött gyermekek -kezelével kapcsolatban. HIV-HCV társfertőzben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek kezelével kapcsolatban nincs adat. Az alkalmazás módja A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a -expozíció csökkent, ha a -t a karba adták (lásd 5.2 pont). A úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy fecskendőt egy személy használhat fel a fecskendő egyszer használatos. 142

A gyógyszer beadását végző, nem egzségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, Információk a felhasználó számára c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell. 4.3 Ellenjavallatok A kzítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Autoimmun hepatitis. Súlyos májműködi zavar, vagy dekompenzált májcirrózis. Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont). Cirrhosisos 6 Child-Pugh számos HIV-HCV fertőzött betegek, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye. Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Újszülöttek három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd 4.4 pont, benzil-alkohol). Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. 4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a -terápia során a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedt (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezel során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a -kezelt abbahagyni a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelben is rzesíteni. Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, -kezelben kell rzesülniük, a kezelt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása kezele biztosított. A alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont). Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezel alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelt szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezde előtt gondosan értékelni megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigién gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelít, a beteg vizsgálata, kezele követe céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezel alatt a kezel befejeze után is. Pszichiátriai kórképek a szerhasználat újbóli megjelenekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott. 143

Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb 48 hétig tartó plusz ribavirin kezeli időszak alatt az 5-17 éves gyermekeknél a testtömeg csökkene a növeked elmaradása gyakori volt (lásd 4.8 5.1 pont). A kezel várható előnyét eseti megfontolás alapján körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél serdülőknél zleltek (lásd 4.8 5.1 pont). - Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását okozta a kezel alatt, a visszafordíthatósága bizonytalan. - A kockázatot mérlegelni kell a gyermek betegségének jellemzőivel szemben, mint pl. a betegség bizonyított progressziója (igazolt fibrosis), társbetegségek, amik negatívan befolyásolhatják a betegség progresszióját (mint pl. HIV társfertőz), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezői (HCV genotípusa vírusterhel) Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növeked után kell kezelni, hogy a növeked elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozó adat. A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott termék kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy megnevezni) a beteg orvosi dokumentációjában. Laboratóriumi vizsgálatok a kezel megkezde előtt alatt A kezel megkezde előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai biokémiai labor vizsgálatok elvégze. A következő értékek esetén indítható kezel: - Vérlemezkeszám 90 000/mm 3 - Abszolút neutrophilszám 1500/mm 3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH T4) A vérkép vizsgálatot a 2. 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezel folyamán (beleértve a vércukorszint ellenőrzt). A klinikai vizsgálatokban kezel során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) az abszolút neutrophilszám (ANC). A csökken rendszerint a kezel első 2 hetében következik be (lásd 4.8 pont). További csökken 8 hetes kezelt követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophilszám csökkene a dózis csökkentével, vagy a kezel megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A kezel hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a követi periódus alatt érte el újra a kezel előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Anaemia (hemoglobin 10 g/dl) a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek legfeljebb 15%-ában volt megfigyelhető a ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezel időtartamától a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8, 4. pont). Nő betegek esetében nagyobb az anaemia kifejlődének veszélye. A injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopeniat csontvelő szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). 144

ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködt, vagy a már meglévő thyroid diszfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így -kezel során is. A terápia megkezde előtt a TSH-, T4-szintet ellenőrizni kell. A kezel elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezelsel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezel során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegen kóros pajzsmirigy-működre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A alkalmazása során előfordulhat hypoglykaemia, hyperglykaemia diabetes mellitus (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kezelhető gyógyszeresen, nem rzesülhetnek sem monoterápiában sem -ribavirin kombinációs kezelben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel során fejlődnek ki ezek a tünetek gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a vagy -ribavirin kombinációs kezelt fel kell függeszteni. Cardiovascularis rendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon kezel, így -kezel során is. Ismert szívműködi zavar esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelt fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin kezelt, ha anaemia lép fel (lásd 4.2 pont). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműköd dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezel során, a adását abba kell hagyni. A -kezel során előfordult, hogy az ALT-szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növeked progresszív klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkent ellenére, vagy a direkt bilirubin szint növekedével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 4.8 pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-től, hepatitis B-ben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti potenciálisan szignifikáns szérum ALT szint emelkedsel jellemezhető. A HBV-ben végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedt a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek felében, ahol a felső normális határérték tízszeresét meghaladó emelked előfordult, a adagját csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelked meg nem szűnt, a többi esetben a kezelt változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrze minden esetben indokolt volt. Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelt abba kell hagyni azonnal megfelelő gyógyszeres kezelt kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütek esetén nem szükséges a kezelt megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezel során auto-antitestek autoimmun betegségek fejlődhetnek ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeken nagyobb a betegség kialakulásának veszélye. Az autoimmun betegségekre jellemző tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az interferon kezel folytatásának előnyeit kockázatait újra kell mérlegelni (lásd Endokrin rendszer 4.4 4.8 pont). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelt meg kell szakítani, a kortikoszteroid-kezelt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). 145

Láz / fertőzek Bár a láz társulhat az interferon terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait különösen a komoly fertőzeket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezel, így terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) ferőzeket sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelt kell alkalmazni, a terápia felfüggesztét meg kell fontolni. Szemzeti megbetegedek A kezel során ritkán előfordulhatnak retinopathiák, pl. retina bevérz, gyapottépes góc, papillooedema, opticus neuropathia retina artéria vagy véna elzáródás, melyek látásvesztt okozhatnak. Minden betegen szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtt illetve gyermek betegeken, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti panaszai, (pl. diabeteses, vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni a terápia során. A kezelt abba kell hagyni, ha a kezel alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdő elváltozások A terápia során is előfordultak a tüdőt érintő elváltozások, pl. nehézlégz, pulmonaris infiltratio, pneumonia pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelt abba kell hagyni. Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A kezelt psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, a kezel abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A - ribavirin-kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeken nem bizonyított. Önmagába, illetve ribavirinnel kombinációban adott -kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HCV-HIV társfertőz Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, ezen kzítmények toxicitásának megismere annak kezele céljából. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel, vagy monoterápiában alkalmazott toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint interferon kezelt ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeken a betegeken a pancreatitis /vagy tejsavacidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegekben, akik nagyon aktív anti-retrovirális terápiát (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A HAART terápia mellé ezért a ribavirin kombinációt csak gondos mérlegel után javasolt adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Társfertőzben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegekben, akik HAART kezelt kapnak, nagyobb a májműköd dekompenzációjának veszélye haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így kezelsel kombinálva adják. Társfertőzben szenvedő, cirrózisos betegeken a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum bilirubin, csökkent hemoglobin, emelkedett alkalikus foszfatáz, csökkent vérlemezkeszám, didanozin (ddi) kezel. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj 146

károsodott szintetizáló működét; pl: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. A -kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. Olyan HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezre hatásossági biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 számmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis periodontalis betegségek ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél dentalis periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül tartós ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítt kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú monoterápiáját vizsgálták, nem zlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a jelentős csökkenét. Segédanyag A benzil-alkoholt tartalmaz. Koraszülötteknek újszülötteknek nem szabad adni. Csecsemőknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat anaphylactoid reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egzséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedét figyelték meg, ami annak a jele, hogy a a citokróm P450 1A2 inhibitora. A teofillin kombinált kezelben rzesülő betegekben a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin a közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb terápia után maximális. HCV vagy HBV monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV betegnek metadon fenntartó kezelt adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott 180 mikrogramm sc. kezel mellé. Az átlagos metadon-szint ezekben a betegekben a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeknél a metadon toxicitás jeleit tüneteit ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadont kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon alfa-2a ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin 147

azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelére naponta 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm szubkután adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. Ráadásul a telbivudin az interferon alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegen, akiken egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint didanozint együtt adni. A didanozin, vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropátia, pancreatitis szimptómás hyperlactaemia/tejsavacidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel. 4.6 Termékenység, terhesség szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre a peginterferon alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferon alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a peginterferon alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőn fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezel megkezde előtt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A peginterferon alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmokban a peginterferon alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). 148

Alkalmazás ribavirinnel A ribavirinnek szignifikáns teratogén /vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknek. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerüle érdekében a -szal kezelt nők, vagy -szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a -t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes korú nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfi betegek vagy nő partnereik hatásos fogamzásgátlást kell, hogy alkalmazzanak a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Kérjük vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is. 4.7 A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre A kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességeket. Azok a betegek, akiknél szédül, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek járművet ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus hepatitis C A alkalmazásakor legtöbbször tapasztalt mellékhatások gyakorisága súlyossága hasonló az interferon alfa-2a-nál tapasztalt mellékhatásokhoz (lásd 9. táblázat). A 180 mikrogrammal kezelt betegek esetén zlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe közepes súlyosságúak voltak, a dózismódosítása vagy a kezel abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis B Klinikai vizsgálatokban, 48-hetes kezel 24-hetes megfigyeli időszak alapján a biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-ben hasonló volt a krónikus hepatitis C-ben zlelthez. A láz kivételével a közölt mellékhatások nagy rzének gyakorisága jelentősen kisebb volt a monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-ben mint a monoterápiával kezelt HCV betegeken (lásd 9. táblázat). A vizsgálatok alatt mellékhatásokat tapasztalt a -szal kezelt betegek 88%-a a lamivudinnal kezelt kontroll-csoport 53%-a, míg súlyos mellékhatásokat a -szal kezelt betegek 6%-a a lamivudinnal kezelt betegek 4%-a tapasztalt. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a -kezelt kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin kezelét. A kezelt abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezeli csoportban hasonló volt az összpopulációban zlelthez. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek Összességében, a ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon alfa-2b/ribavirin kezelre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72-hetes kezelt kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérek miatti - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 48-hetes karok esetében 6% 7%, a 72- hetes karok esetében 12% 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 72-hetes karokon nagyobb volt (13% 15%), mint a 48-hetes karokon (6% 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon alfa-2b/ribavirin terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő alacsony, 50 000/mm 3 kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében zlelt hematológiai laboratóriumi eltérek között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), 149

neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm 3 ANC-t) thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm 3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C HIV társfertőz A HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken a csak -szal vagy a ribavirin kombinációjával kezelt betegeken zlelt mellékhatás profil hasonló volt a csak HCV-fertőzben szenvedő betegeken zlelthez. ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV betegeken más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek 1% - 2%-án: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia chromaturia. kezel hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkene reverzibilis volt az adag csökkentekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A alkalmazásának nem volt negatív hatása a HIV virémia csökkenére a terápia, vagy a követ során. Csak kev adat áll rendelkezre olyan társfertőzben szenvedő betegeken akik CD4+sejtszáma < 200/µl. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 9. táblázat összefoglalja a nemkívánatos hatásokat illetve melléhatásokat, melyeket monoterápia során HBV-vel HCV-vel fertőzött betegek esetén, vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalombahozatalt követően spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások monoterápia során HBV-vel vagy HCV-vel vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során Szervrendszer Fertőző betegségek parazitafertőz ek Jó-, rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Immunrendszer i betegségek tünetek Nagyon gyakori Gyakori bronchitis, felsőlégúti fertőz, oralis candidiasis, herpes simplex, gomba-, vírus bakteriális fertőzek thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathia Nem gyakori pneumonia, bőrfertőz májdaganat sarcoidosis, thyroiditis Ritka endocarditis, otitis externa pancytopenia anafilaxia, szisztémás lupus erythematosus,rhe umatoid arthritis Nagyon ritka <1/10 000 aplasztikus anaemia idiopathiás vagy thrombotiku s thrombocytopeniás purpura Gyakorisága nem ismert Sepsis vörösvértest aplasia Máj- vesegraft kilökőd, Vogt- Koyanagi- Harada szindróma 150

Szervrendszer Endokrin betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási betegségek tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek tünetek Szembetegsége k szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzé kelő szerv betegségei tünetei Szívbetegségek a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek tünetek Nagyon gyakori anorexia depresszió*, szorongás, álmatlanság* fejfájás, szédül*, koncentrációzavar Gyakori hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus agresszió, hangulatváltozások, emocionális zavarok, idegesség, libidó csökken ájulás, migrén, memóriazavar, gyengeség, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízleli zavar, rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia vertigo, fülfájás tachycardia, perifériás oedema, palpitáció Nem gyakori diabetes dehidráció öngyilkosság i gondolatok, hallucináció k perifériás neuropathia retinavérz hallásveszt Ritka diabeteses ketoacidosis öngyilkosság, pszichotikus zavarok kóma, görcsök, facialis bénulás opticus neuropathia, papillaoedema, retina vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély szívizom infarktus, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, angina,, arrhythmia, pitvar-fibrilláció, pericarditis, supraventricularis tachycardia kipirulás hipertenzió agyvérz, vasculitis Nagyon ritka <1/10 000 látásveszt Gyakorisága nem ismert mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok Cerebralis ischemia Savós retina leválás perifériás ischemia 151

Szervrendszer Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendsze ri betegségek tünetek Máj- epebetegségek illetve tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Nagyon gyakori dyspnoe, köhög hasmen*, émelyg*, hasi fájdalom alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság izomfájdalom, ízületi fájdalom Gyakori terheli dyspnoe, orrvérz, nasopharyngitis, melléküregnyálkahártya vérbőség, orrnyálkahártya vérbőség, rhinitis, torokfájás hányás, dyspepsia, dysphagia, szájfekélyesed, fogínyvérz, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság impotencia Nem gyakori nehézlégz Gastrointestinalis vérz májelégtelenség Ritka interstitialis pneumonia, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is, tüdőembólia peptikus fekély, pancreatitis májműködi zavar, cholangitis, zsírmáj myositis vese-elégtelenség Nagyon ritka <1/10 000 psoriasis, urticaria, ekcéma, kiüt, fokozott izzadás, bőrelváltozások, fényérzékenység, éjszakai izzadás Hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgásszervi eredetű fájdalom, izomgörcsök Stevens- Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooedem a, erythema multiforme Gyakorisága nem ismert pulmonalis arterias hypertonia Ischaemiás colitis, nyelv pigmentáció Rhabdomyoly sis 152

Szervrendszer Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sérül, mérgez a beavatkozással kapcsolatos Nagyon gyakori láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának a helyén*, érzékenység* Gyakori mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság súlycsökken Nem gyakori Ritka gyógyszer túladagolás Nagyon ritka <1/10 000 szövődmények *A monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-s betegeken ezek a mellékhatások nem voltak gyakoriak ( 1/100 < 1/10). Interferon tartalmú kzítmények csoportjára vonatkozó általános megjelöl lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia rzt. Kiválasztott mellékhatások leírása Pulmonális artériás hipertónia Az alfa interferon kzítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőz, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezel kezdetét követően. Laboratóriumi értékek A -kezel kóros laborértékekkel járt együtt: ALT-emelked, bilirubin emelked, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a monoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál zleltek emelkedett ALT-szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezel abbahagyásához vezetett. A -kezel csökkentette a hematológiai értékeket (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, a sejtszámok visszatértek a kezel előtti értékekre a terápia befejezét követő 4-8 héten belül (lásd 4.2 4.4 pont). Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749-0,5 x 10 9 /l), ill. súlyos (ANC: 0,5 x 10 9 /l) neutropenia fordult elő a betegek 24%-ánál (216/887), ill. 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó (180 mikrogramm) ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezel esetén. Anti-interferon antitestek A -szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-ben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A -kezel a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréhez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a /ribavirin Gyakorisága nem ismert 153

(NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal. HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával a növekedi faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelt csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút neutrophilszám 500 sejt/mm 3 alá csökkenét a betegek 13%-ánál, ill. 11%-ánál figyelték meg monoterápia, ill. kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000/mm 3 alá csökkene, a betegek 10%-ánál, ill. 8%-ánál fordult elő a monoterápiát, ill. konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál, ill. 14%-ánál monoterápia, ill. kombinációs terápia során. Gyermekek Krónikus hepatitis C Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek rzesült monoterápiában vagy ribavirin kombinációs kezelben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett az adagot módosítani, leggyakrabban neutropenia anaemia miatt. Általánosságban a gyermekeknél zlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekekkel végzett vizsgálatban legfeljebb 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél zlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbeteged (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális betegség (56%) az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezeli csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelt biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus anaemia). A vizsgálat során zlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a plusz ribavirin kombinációs kezeli csoportban (hyperglykaemia cholecystectomia). 154

10. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött plusz ribavirin kezelben rzesült gyermekkorú betegeknél Szervrendszer Nagyon gyakori gyakori Fertőző betegségek parazitafertőzek mononucleosis infectiosa, streptococcus pharyngitis, influenza, vírusos gastroenteritis, candidiasis, gastroenteritis, fogtályog, árpa, húgyúti fertőz, nasopharyngitis anaemia Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási étvágycsökken hyperglykaemia, 1-es típusú betegségek tünetek diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek álmatlanság depresszió, szorongás, hallucináció, kóros viselked, agresszió, indulatosság, a koncentráció zavara / hiperaktivitási rendellenesség Idegrendszeri betegségek tünetek fejfájás szédül, a figyelem zavara, migrén Szembetegségek szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzékelő szerv betegségei tünetei Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendszeri betegségek tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sebzeti egyéb orvosi beavatkozások eljárások Szociális körülmények emztőrendszeri betegség kiüt, viszket, alopecia csont- izomfájdalom influenzaszerű megbeteged, reakció az injekció beadásának helyén, irritabilitás, fáradtság átmeneti vakság, retinalis exudatum, látáskárosodás, szemirritáció, szemfájdalom, szemviszket fülfájás dyspnoe, orrvérz felhasi fájdalom, stomatitis, hányinger, stomatitis aphtosa, szájbetegség arcduzzanat, gyógyszer okozta kiüt hátfájás, végtagfájdalom dysuria, inkontinencia, húgyuti rendellenesség hüvelyváladékozás láz, haematoma az ér megszúrásának helyén, fájdalom kóros pszichiátriai értékel foghúzás, cholecystectomia tanulási problémák Gyermekkorú betegeknél a növeked elmaradását zlelték (lásd 4.4 pont). plusz ribavirin kombinációs kezelben rzesülő gyermekeknél 48 hetes kezel után a testtömeg testmagasság növekedének a kiinduláshoz viszonyított elmaradását zlelték. A betegek életkor szerinti testtömeg testmagasság percentil értékei csökkentek a kezel alatt. A legtöbb betegnél a kezel befejezét követő 2 éves követ végére a testtömeg testmagasság percentilek visszatértek a kiindulási normatív növekedi görbéhez (a kezel megkezdekor az átlagos súlypercentil 64% volt, 60% a kezel vége után két évvel; a kezel megkezdekor az életkor szerinti átlagos magasságpercentil 54% volt, 56% a kezel után két évvel). A kezel végén a betegek 43%-ánál zleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentil csökkent 25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb 155

magasságpercentil csökkent a normatív növekedi görbéhez képest. Két évvel a kezel vége után a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási tessttömeg görbe 15 percentil értékén vagy alatta, 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentil értékén vagy alatta. Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezel után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követi vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezel utáni 2 évben tapasztalt növekedbeli javulás fennmaradt a kezel utáni 6 éves (követi) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezel után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedi görbéje alatt, hat évvel a kezel után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezelsel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a növekedre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e. Laboratóriumi értékek Dóziscsökkentre vagy a kezel végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökken esetén (lásd a 3. a 7. táblázatot). A klinikai vizsgálat alatt zlelt legtöbb laboratóriumi eltér röviddel a kezel abbahagyása után normalizálódott. Feltételezett mellékhatások bejelente A gyógyszer engedélyezét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelente, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egzségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság rzére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét adagban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem zleltek szokatlan, súlyos, vagy a kezelt korlátozó eseményt. Vesesejt karcinómában ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 540 mikrogramm, ill. maximum 630 mikrogramm adagot adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon terápiára jellemző mellékhatások. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB11 Hatásmechanizmus A PEG reagens (bisz-monometoxi-polietilén-glikol) konjugációja interferonnal alfa-2a-val eredményezi a pegilált interferon alfa-2a-t (). A rendelkezik azokkal az in vitro antivirális antiproliferatív hatásokkal, melyek az interferon alfa-2a-t jellemzik. Az interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal konjugálják, hogy a szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol protein legyen. Az átlagos molekulatömeg 60 000 Da melyből a protein rz kb. 20 000 Da. Farmakodinámiás hatások A HCV-RNS szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelre reagáló krónikus C hepatitises betegekben 180 mikrogramm adása után. A csökken első fázisa az első dózis beadása után 24-36 órával következik be, míg a csökken második fázisa a következő 4-16 hét alatt jön létre azokban a betegekben, akikben tartós virológiai válasz alakul ki. A ribavirinnek nem volt szignifikáns 156

hatása a kezdeti víruskinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin pegilált interferon alfa-2a vagy interferon alfa kombinációval kezeltek. Klinikai hatásosság biztonságosság Krónikus hepatitis B Az összes klinikai vizsgálatba olyan krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeket vontak be, akikben aktív vírus replikáció történt, amit HBV DNS-sel mértek, emelkedett ALT szintjük volt a májbiopszia krónikus hepatitis fennállására utalt. A WV16240 számú vizsgálatba olyan betegeket vontak be akik HBeAg pozitívak voltak, a WV16241 vizsgálatba viszont olyanokat, akik HBeAg negatívak anti-hbe pozitívak voltak. Mindkét vizsgálatban a kezel időtartama 48 hét, a kezelmentes megfigyeli időszak 24 hét volt. Mindkét vizsgálatban a plusz placebo, a plusz lamivudin a csak lamivudin kezelt hasonlították össze. Ezekbe a klinikai vizsgálatokba HBV-HIV társfertőzben szenvedő betegeket nem vontak be. A 11. táblázat mutatja a követi periódus végén a két klinikai vizsgálatban zlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió a HBV-DNS 10 5 kópia/ml alá történő csökkene volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ALT normalizáció a HBV-DNS 2x10 4 kópia/ml alá csökkene volt. A HBV DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén. 11. táblázat: Szerológiai, virológiai biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-ben HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-hbe pozitív WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat Válasz lamivudin Paraméter 100 mg HBeAg szerokonverzió HBV DNS válasz* ALT normalizáció HBsAg szerokonverzió 180 mcg Placebo (N= 271) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 271) (N= 272) 180 mcg Placebo (N= 177) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 179) lamivudin 100 mg (N= 181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% *HBeAg-pozitív betegek esetén: HBV DNS <10 5 kópia/ml HBeAg-negatív/anti-HBe-pozitív betegek esetén: HBV DNS <2x10 4 kópia/ml # p-érték (vs lamivudin) 0,01 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) A hisztológiai válasz mindhárom csoportban, mindkét vizsgálatban hasonló volt; azok a betegek azonban, akiken a hatás 24 héttel a kezel után is fennállt, nagyobb valószínűséggel mutattak hisztológiai javulást is. Azon betegek, akik a fázis III vizsgálatot befejezték, bevonhatók voltak a (WV16866) hosszútávú követes vizsgálatba. A WV16240-es számú vizsgálatba bevont azon betegek közül, akik monoterápiában rzesültek rzt vettek a hosszútávú követes vizsgálatban, a HBeAg 157

szerokonverzió 12 hónappal a terápia befejeze után a betegek 48%-ánál (73/153) tartósan fennállt. Azoknál a betegeknél, akik a WV16241-es számú vizsgálatban monoterápiát kaptak, a HBV DNS válaszarány az ALT normalizáció 12 hónappal a kezel befejeze után 42% (41/97) 59% (58/99) volt. Krónikus hepatitis C A válasz prediktív értéke Lásd 4.2 pont, 2. táblázat. Dózis-hatás összefügg monoterápia esetén Összehasonlítva a 90 mikrogrammos a 180 mikrogrammos dózist, az utóbbi tartós virológiai választ váltott ki cirrózisos betegekben, ugyanakkor egy nem-cirrózisos betegeken végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm 180 mikrogramm alkalmazásával. Megerősítő klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt felnőtt betegeknél Az összes klinikai vizsgálatba interferonnal még nem kezelt krónikus C hepatitises betegeket vontak be, akiknek a betegségét a következőkkel igazolták: kimutatható szérum HCV-RNS-szint, emelkedett ALT-szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak HCV-HIV társfertőzben szenvedő betegek vettek rzt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 20. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek adatait, a kezeli sémákat, a kezelek időtartamát a vizsgálatok eredményeit a 12., 13., 14. 20. táblázat mutatja. Virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICOR TM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/mlrel egyenértékű), tartós válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejeze után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki. 12. táblázat: Virológiai válasz a HCV-vel fertőzött betegekben monoterápia nem-cirrotikus cirrotikus cirrotikus NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat +NV15801 vizsgálat interferon 180 mikrogramgramm 180 mikro- alfa-2a 3 MNE Válasz a kezel végén Össz tartós (N = 701) 48 hét interferon alfa-2a 6 MNE/3 MNE 3 MNE (N = 478) 48 hét (N = 87) 48 hét (N = 88) 48 hét kombinációs terápia nem-cirrotikus cirrotikus NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 436) 48 hét NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 453) 48 hét interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 444) 48 hét 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95% CI a 11% - 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95% CI a 3% - 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek ribavirin kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus a kezel előtti vírusterhel függvényében, illetve a genotípus, a kezel előtti vírusterhel a 4. héten zlelt rapid virológiai válasz függvényében, a 13. 14. táblázatban 158

tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelen a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezeli séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd 1., 13., 14. táblázat). A kezeli sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelek függetlenek ettől az alapjellemzőtől. 13. táblázat: A genotípuson a kezel előtti vírusterhelen alapuló tartós virológiai válasz ribavirin kombinációs terápia után HCV betegekben 180 mikrogramm ribavirin 800 mg NV 15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 1-es genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 41%(102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52%(142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 2/3-as genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) 4-es genotípus (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 800 mg 48 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezel időtartamának 24 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 1-es 4-es genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 14. táblázat). 14. táblázat: A 4. héten zlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es 4-es genotípusú HCV betegeken, ribavirinnel kombinált terápia után 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét ML17131 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 1-es genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) 1-es genotípus nem RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43) 43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158) - - - 4-es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) 4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) - Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten 159

A rendelkezre álló adatok, bár korlátozott mennyiségűek, azt mutatják, hogy a kezel időtartamának 24 hétre történő csökkente összefüggben lehet a relapszusok nagyobb kockázatával (lásd 15. táblázat). 15. táblázat: A kezel végi virológiai válasz relapszusa a rapid virológiai választ adó betegeken 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét 1-es genotípus RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 3,8% (1/26) 25% (1/4) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/17) 0% (0/7) 4-es genotípus RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezel időtartamának 16 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 16. táblázat). A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeken végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 mcg t kapott subcutan hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirin adagot, 16- vagy 24-hetes kezeli csoportba randomizálták őket. Összességében a 16 hetes kezel során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezel esetén (76%) (p <0,0001). A 4. héten HCV-RNS negatívvá váló, a kezel kezdetekor kis vírusterhelű betegek alcsoportjának retrospektív elemze során megvizsgálták a 16 hetes a 24 hetes kezel során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 16. táblázat). 16. táblázat: Összesített, ill. a 4. héten elért gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 2-es vagy 3-as genotípusú HCV betegeknél, ribavirinnel kombinált -kezel után NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 65% (443/679) 82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 76% (478/630) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelé = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség 95%-os CI -10,6% [-15,5% ; -0,06%] -8,2% [-12,8% ; -3,7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15,9% ; -3,6%] Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. p-érték p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002 160

Az adatok arra utaltak, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 17. táblázat). 17. táblázat: Virológiai relapszus a kezel befejeze után 2 -es vagy 3-as genotípusú, gyors virológiai választ mutató betegeknél NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség [95%-os CI] 9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] p-érték p<0,0001 p=0,04 p=0,0002 A sokkal hatásosabbnak bizonyult mint az interferon alfa-2a a szöveti válasz szempontjából is, beleértve a cirrotikus, /vagy a HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeket is. Felnőtt, krónikus hepatis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek AZ MV17510-es számú klinikai vizsgálatban, a korábbi pegilált interferon alfa-2b ribavirin terápiára nem reagáló betegeket négy különböző kezeli csoportba randomizálták: 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 60 hétig 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 36 hétig 180 mikrogramm/hét 72 hétig 180 mikrogramm/hét 48 hétig Minden beteg ribavirinnel (1000 mg vagy 1200 mg/nap) kombinálva kapta a -t. Minden kezeli kar egy 24-hetes kezelmentes követi periódust tartalmazott. A kezel időtartamának az indukciós dózis használatának többszörös regresszióval összesített csoportanalízissel történő értékele a tartós virológia válasz elérének legfontosabb elősegítőjeként egyértelműen a 72-hetes kezeli időtartamot jelölte meg.a tartós virológiai válaszban (SVR) a kezel időtartama, a demográfiai adatok a korábbi kezelre adott legjobb válasz szerinti különbségek a 18. táblázatban láthatóak. 161

18. táblázat: 12. heti virológiai válasz (VR) a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása ribavirin kombinációs terápiát követően Peginterferon alfa-2b ribavirin kezelre nem reagáló betegeknél MV17150 vizsgálat Összes Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 1/4 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 2/3 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel Cirrózis státusza Cirrózisos Nincs cirrózis A korábbi kezelre adott legjobb virológiai válasz 2log 10 csökken a HCV-RNS szintben <2log 10 csökken a HCV-RNS szintben A legjobb korábbi válasz hiányzik 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 vagy 48 hét (N = 942) 12. héten VR-t mutató betegek a (N = 876) 18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686) 17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663) 58% (15/26) (2/5) (11/19) 8% (19/239) 22% (137/633) 28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 hét (N = 473) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59% (51/87) 68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 48 hét (N = 469) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34% (17/50) (6/12) (5/14) 29% (9/31) Nagy vírusterhel = >800 000 NE/m;Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; a betegek: A 12. héten vírus-szuppressziót (nem kimutatható HCV-RNS szint <50 NE/ml) elért betegeket a 12. héten virológiai választ mutatónak tekintették Azokat a betegeket, akiknél hiányzott a 12. heti HCV-RNS eredmény, kizárták az elemzből. b betegek: Azokat a betegeket, akik a 12. héten vírus-szuppressziót értek el, de hiányzott a HCV-RNS eredményük a követi periódus végén, kezelre nem reagáló betegeknek tekintették. A HALT-C vizsgálatban azok a krónikus hepatitis C-ben előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek, akik a korábbi interferon alfa vagy pegilált interferon monoterápiára vagy ribavirin kombinációs terápiára nem reagáltak, 180 mikrogramm/hét dózisú -t naponta 1000/1200 mg ribavirint kaptak. Azok a betegek, akiknél a 20-hetes kezelt követően a HCV-RNS nem volt kimutatható, a ribavirin kombinációs terápiát összesen 48 hétig kapták, a kezel vége után még 24 hétig követték őket. A tartós virológiai válasz kialakulásának valószínűsége a korábbi kezeli sémától függött; lásd 19. táblázat 162

19. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezeli sémák szerint kezelre nem reagáló betegeknél a HALT-C-ben 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg Korábbi kezel 48 hét Interferon 27% (70/255) Pegilált interferon 34% (13/38) Interferon + ribavirin 13% (90/692) Pegilált interferon + ribavirin 11% (7/61) HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz monoterápia - ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken az alábbi táblázatban látható (20. táblázat). 20. táblázat: A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz, ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken NR15961 számú vizsgálat Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg 48 hét 180 mikrogramm Placebo 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 48 hét Összes beteg 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* 1-es genotípus 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Kis vírusterhel 19%(8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Nagy vírusterhel 3%(4/129) 5% (7/130) 18% (23/130) 2-3-as genotípus 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Kis vírusterhel 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Nagy vírusterhel 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg: Különbség arány (95% CI) =5,40 (3,42-től 8,24-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =2,89 (1,93-tól 4,32-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =0,53 (0,33-tól 0,85-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0084 1-es genotípusú HCV- HIV társfertőzben szenvedő betegeken végzett újabb vizsgálatban (NV18209) a következő kezeleket hasonlították össze: 180 mikrogramm/hét ribavirin naponta 800 mg vagy 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg), 48 héten át. A vizsgálat megtervezekor hatásossági szempontokat nem vettek figyelembe. A biztonságossági profil mindkét ribavirin-csoportban megegyezett nem mutatott jelentős különbséget a + ribavirin kombinációs kezel ismert biztonságossági profiljához képest, kivéve az anaemia előfordulásának kismértékű növekedét a nagyobb dózisú ribavirin karon. HCV betegek normális ALT érékekkel Az NR16071 számú vizsgálatban a normális ALT értékkel rendelkező betegek random módon a következő kezelt kapták: 180 mikrogramm/hét ribavirin 800 mg/nap vagy 24 vagy 48 héten át, amit egy 24 hetes kezelmentes periódus követett illetve 72 hétig nem kaptak kezelt. Az SVR értékek (sustained virological response) ezekben a kezeli csoportokban hasonlók voltak az NV15942 számú vizsgálat megfelelő kezeli csoportjaihoz képest. 163

Gyermekek A vizsgáló által szponzorált CHIPS vizsgálatban (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65, krónikus HCV fertőzben szenvedő gyermeket serdülőt (6-18 éves) kezeltek sc. adott 100 mcg/m 2 -szal hetente egyszer 15 mg/kg/nap dózisú ribavirinnel 24 hétig (2-es 3-as genotípus esetén) vagy 48 hétig (minden más genotípus esetén). Az előzetes korlátozott számú biztonságossági adat nem mutatott nyilvánvaló eltért a kombináció biztonságossági profiljától, amelyet krónikus HCV fertőzben szenvedő felnőtt betegek kezele során tapasztaltak, ugyanakkor fontos, hogy a növekedre gyakorolt lehetséges hatásról nem számoltak be. A hatásossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Az NV17424 (PEDS-C) vizsgálatban korábban nem kezelt, 5-17 év közötti gyermekkorú betegek (55% 12 éves kor alatti), kompenzált májcirrózissal kimutatható HCV-RNS-sel hetente egyszer adagolt,180 mcg x testfelszín/1,73 m 2 dózisú -kezelben rzesültek, napi 15 mg/ttkg ribavirinnel kiegzítve vagy anélkül, 48 héten át. A kezel befejeze után minden beteget 24 héten át követtek. Összesen 55 beteg kapott az indulástól plusz ribavirin kombinációs kezelt, akik közül 51% lány, 82% fehér volt, valamint 82%-ban HCV 1-es genotípusú fertőzük volt. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat hatásossági eredményeit a 21. táblázat foglalja össze. 21. táblázat: Tartós virológiai válasz az NVI7424 vizsgálatban 180 mcg x testfelszín/1,73 m² + ribavirin 15 mg/kg (N=55)* Összes HCV genotípus** 29 (53%) HCV 1-es genotípus 21/45 (47%) HCV 2-3-as genotípus 8/10 (80%) * Az eredmény a nem detektálható HCV-RNS szintet jelenti: HCV-RNS kevesebb, mint 50 NE/ml a kezel vége után 24 héttel, AMPLICOR HCV teszttel mérve (v2). **A kezel tervezett hossza a genotípustól függetlenül 48 hét volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egzséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm injekciót beadva a peginterferon alfa-2a koncentráció 3-6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A felszívódása elhúzódó, a szérum csúcskoncentráció 72-96 óra alatt alakul ki a beadás után. A teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferon alfa-2a-hoz. Eloszlás A peginterferon alfa-2a elsősorban a véráramban az extracelluláris folyadékban található, amint ezt az egyensúlyi állapotban mérhető, 6-14 literes megoszlási térfogat (V d ) mutatja emberen, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon alfa-2a a májban, vesében a csontvelőben oszlik meg, amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Biotranszformáció A metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokban végzett vizsgálatok szerint a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki. Elimináció Emberben a peginterferon alfa-2a szisztémás clearance-e kb. 100-szor alacsonyabb, mint a natív interferon alfa-2a clearance. Intravénás adás után a peginterferon alfa-2a terminális felezi ideje egzséges önkénteseken kb. 60-80 óra, szemben a standard interferonnál zlelt 3-4 órával. Subcutan adás után a terminális felezi idő betegeken hosszabb, az átlagérték 160 óra (84-353 óra). 164

A terminális felezi idő valószínűleg nemcsak a vegyület eliminációs fázisát tükrözi, hanem a elhúzódó felszívódását is. Linearitás/nem-linearitás Egzséges önkénteseken krónikus B vagy C hepatitisben szenvedő betegeken a expozíciója a dózissal arányosan nő heti egyszeri adagolás mellett. Krónikus B vagy C típusú hepatitises betegekben a peginterferon alfa-2a szérum koncentrációja 2-3- szorosra emelkedik 6-8 hetes heti egyszeri adagolás után az egyszeri dózis után mért értékekhez viszonyítva. 8 heti kezel után további akkumuláció nem várható. A legmagasabb legalacsonyabb koncentráció aránya 48 heti kezel után 1,5 2 között van. A peginterferon alfa-2a szérum koncentráció fennmarad az egz hét folyamán (168 óra). Beszűkült vesefunkciójú betegek Beszűkült vesefunkció esetén enyhén csökken a Cl/F a felezi idő megnyúlik. Azok a betegek (n = 3), akik kreatinin clearance-e 20-40 ml/min között van, az átlagos Cl/F 25%-kal csökken a normális veseműködű betegekhez hasonlítva. A vesebetegség végstádiumában lévő, hemodializált betegekben a hatóanyag clearance-e 25-45% -kal csökken, a 135 mikrogrammos adag hasonló expozíciót eredményez, mint a 180 mikrogramm alkalmazása normál vesefunkciójú emberekben (lásd 4.2 pont). Nemi különbségek A farmakokinetikája egyetlen subcutan injekció után hasonló volt egzséges nőkben férfiakban. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban (NR16141) 14 CHC-ben szenvedő, 2-8 év közötti gyermek rzesült monoterápiában a következő adagban: 180 mcg x testfelszín/1,73 m 2. A vizsgálat alapján felállított farmakokinetikai modell szerint a vizsgált korcsoportban a testfelszín egyenesen arányos a gyógyszer látszólagos clearance-ével. Azaz minél kisebb a gyermek testfelszíne, annál alacsonyabb a gyógyszer-clearance, következképpen annál magasabb a gyógyszer-expozíció. Az adagolási időszakban az átlagos expozíció (AUC) becsült értéke 25-70%-kal magasabb, mint ami 180 mcg fix dózisú kezelben rzesülő felnőtteknél zlelhető. Idősek A felszívódása egyetlen 180 mikrogramm subcutan injekció után 62 évesnél idősebb személyekben a fiatal egzséges emberekhez képest kőbb indult meg, de folyamatos volt. (t max =115 óra vs. 82 óra, 62 évesnél idősebb emberek vs. fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett volt (1663 vs. 1295 ng h/ml), de a csúcskoncentrációk (9,1 vs. 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak a 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer expozíciója, a farmakodinamikai válasz a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni idős betegekben sem (lásd 4.2 pont). Beszűkült májfunkció A farmakokinetikája hasonló volt egzséges egyénekben hepatitis B vagy C-ben szenvedő betegekben. Hasonló expozíció farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrotikus (Child-Pugh A stádium) nem-cirrotikus betegekben. A beadás helye A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá, mert ezen a két helyen a felszívódás 20-30%-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a karba történő beadása után az expozíció alacsonyabb volt, mint a hasba, vagy combba történt beadás után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai toxicitási vizsgálatának határt szabott az, hogy az interferonok fajspecifikusak. Az akut krónikus toxicitási vizsgálatokat cynomolgus majmokon végezték, a peginterferonnal 165

kezelt állatokon megfigyelt jelenségek hasonló termzetűek voltak mint amelyeket az interferonnal alfa-2a-val figyeltek meg. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat -szal nem végeztek. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a menstruációs ciklus megnyúlását zlelték peginterferon alfa-2a adása után is nőstény majmokon. Az interferon alfa-2a kezel statisztikailag szignifikánsan növelte a vetélek számát rhesus majmokon. Bár nem figyeltek meg teratogén hatást az időre született utódokon, emberen nem zárható ki e nemkívánt hatás. plusz ribavirin Ha ribavirinnel együtt alkalmazták, a nem váltott ki semmi olyan hatást majmokon, melyet ne láttak volna valamelyik hatóanyaggal külön-külön adva. A legfontosabb, kezelsel kapcsolatos változás a reverzibilis, enyhe, vagy mérsékelten súlyos anaemia volt, mely nagyobb mértékű volt a két szer együttes adásakor, mint a két aktív hatóanyagot külön-külön adva. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Poliszorbát 80 Benzil-alkohol Nátrium-acetát Ecetsav Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 6.5 Csomagolás típusa kiszerele 0,5 ml oldatos injekció előretöltött, szilikonozott, I. típusú üvegből kzült, dugattyúval ellátott, az oldattal érintkező felületén fluororesin réteggel laminált butilgumi zárókoronggel lezárt fecskendőben; injekciós tűvel. A kzítmény 1, 4 vagy 12 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolási egységben elérhető. A fecskendőn 180 mcg, 135 mcg, 90 mcg-os adagoknak megfelelő jelzek vannak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítre vonatkozó különleges óvintézkedek Az injekciós oldat egyszei alkalmazásra szolgál. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy vannak-e benne rzecskék vagy elszíneződött-e az oldat. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítét a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. 166

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I) EU/1/02/221/007 EU/1/02/221/008 EU/1/02/221/010 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 167

1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy előretöltött toll 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 0,5 ml oldatban. A hatáserősség az peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2a molekularzének mennyiségére utal a pegiláció figyelembe vétele nélkül. *A hatóanyag a peginterferon alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag: Benzil-alkohol (10 mg/1 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus hepatitis B A -t olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük bizonyított vírus replikációjuk, emelkedett ALT szintjük hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk /vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 5.1 pont). Krónikus hepatitis C Felnőtt betegek A más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 5.1 pontot. 5 éves vagy annál idősebb gyermekek A ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekek serdülők kezelére javallott, akik még nem rzesültek kezelben szérum HCV-RNS pozitívak. Ha a terápiás dönt az, hogy a kezelt már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növeked gátlása visszafordítható-e. A kezelről egyénenként kell dönteni (lásd 4.4 pont). 168

4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt csak hepatitis B C kezelében jártas orvos végezheti. Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. C típusú hepatitisben a monoterápia kizárólag akkor indokolt, ha az egyéb adandó gyógyszerek ellenjavalltak. Adagolás Krónikus hepatitis B felnőtt betegek A szokásos dózisa a kezel időtartama HBeAg-pozitív HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig, subcutan a has, vagy a comb bőre alá adva. Krónikus hepatitis C korábban nem kezelt felnőtt betegek A szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer a has, vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy orális ribavirin kzítménnyel kombinálva. A injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin kzítményt étkez közben kell bevenni. A kezel időtartama ribavirin kettős kombináció A ribavirin kzítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben 4. héten HCV- RNS kimutatható, függetlenül a kezel előtti vírusterheltől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezel megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük alapértéke kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml) vagy - 4-es genotípussal fertőzöttek valamint a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a visszaes veszélye a 24-hetes kezeli időtartam esetén, mint a 48-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeken a betegeken a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml) akik a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16-hetes kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelük a kiinduláskor kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml), valamint a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16-hetes kezeli időtartam esetén, mint 24-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24-hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását valamint egyéb klinikai prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintsel kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (lásd 1. táblázat). 169

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48 hetes kombinációs kezel ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel. 1. táblázat: Kombinációs terápia céljára ajánlott adagolás HCV-vel fertőzött betegek számára Genotípus adag Ribavirin adag Időtartam 1-es genotípus LVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét HVL RVR*-rel 75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es vagy 4-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét RVR* nélkül 75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg 24 hét RVR** nélkül 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg (a) 16 hét (a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = 800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24-hetes kezel helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezel végső klinikai hatása nem ismert, a kezelre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét meg kell fontolni. A monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt felnőtt betegek A javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek a genotípustól függetlenül naponta 1200 mg ribavirin adandó. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a peginterferon ribavirin kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő felnőtt betegek A javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezel időtartama Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz a válasz elmaradásának prediktív értéke ribavirin kettős kombinációban korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. 12. táblázat). 170

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétre Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétre Tartós válasz Prediktív érték 1-es genotípus 102 97 95% 467 271 58% (N = 569) 2-es 3-as genotípus (N = 96) (97/102) 3 3 100% (3/3) (271/467) 93 81 87% (81/93) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken, akiken monoterápiát, vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (100% (130/130), ill. 98% (83/85)). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte ribavirin kettős kombinációban korábban kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72-hetes ismételt kezel során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutatható HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48- hetes kezelsel 96% (324/339) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48-hetes kezelsel 57% (57/100) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtt betegeknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai /vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkente általában elegendő felnőtt betegeknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emele, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 4.8 pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkente, ha a neutrophil sejtek száma 750/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) 500/mm 3, a kezelt fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a 1000/mm 3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm -szal kell újra kezdeni a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám 50 000/mm 3. A kezelt abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma 25 000/mm 3 szintre csökken. Felnőtteknél a sürgősséggel ellátandó anaemia kezelére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül 10 g/dl 8,5 g/dl értékek közé csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja 2 g/dl-rel csökken a kezel bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. A ribavirin kezelt abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns 171

cardiovascularis betegség nélkül 8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin érték 12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződét követően a ribavirint újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos dönte alapján. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. 3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt (rzletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkente 600 mg-ra Ribavirin adás megszüntete csökkente 135/90/45 adás megszüntete mikrogrammra 750/mm 3 500/mm 3 A kombináció adásának megszüntete Abszolút neutrophilszám Vérlemezkeszám 50 000/mm 3 25 000/mm 3 25 000/mm 3 Hemoglobin - szívbetegség nincs Hemoglobin - stabil szívbetegség 10 g/dl, 8,5 g/dl 2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt 8,5 g/dl 12 g/dl a 4 hetes csökkentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezel monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A injekcióval kezelt betegekben az ALT (alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedét zlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C-ben felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben ALT növekedt zleltek ( 10x referencia tartomány felső határ vagy 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelked progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkent ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműköd dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken nem ritka az átmeneti ALT flare, mely néhány esetben meghaladja a normális felső határérték tízszeresét immunválaszra utalhat. A kezelt általában nem szabad elkezdeni, ha az ALT szint a normális felső határ >10-szeresére emelkedik. A kezel folytatását meg kell fontolni a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni az ALT flare alatt. Ilyenkor ha a adagját csökkentik, vagy a kezelt abbahagyják, az ALT flare megszűne után kezel újra indítható (lásd 4.4 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Beszűkült vesefunkció A vesebetegség végső fázisában lévő betegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyel alatt kell 172

tartani a dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. Beszűkült májfunkció Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a hatásosnak biztonságosnak bizonyult. A -t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B, C stádiumba, vagyis Enyhe, Közepesen súlyos, Súlyos stádiumokba sorolhatók, amik az 5-6, 7-9 10-15 pontoknak felelnek meg. Módosított értékel Értékel Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1-2 fokozat 3-4 fokozat* 1 2 3 Ascites Szérum bilirubin (mg/dl) Nincs Enyhe Közepes 2 2,0-3 3 1 2 3 1 2 3 SI egység = mol/l 34 34-51 51 Szérum albumin (g/dl) 3,5 3,5-2,8 2,8 INR 1,7 1,7-2,3 2,3 *pontozás Trey, Burns Saunders (1966) szerint 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Gyermekek A újszülötteknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd 4.3 4.4 pont). Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekek számára, akiknek a testfelszíne nagyobb, mint 0,7 m 2 az ajánlott ribavirin adagolást a 4. az 5. táblázat mutatja. Gyermekkorú betegek kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt. A előretöltött tollak nem alkalmasak a megfelelő dózisok adagolására ezeknél a betegeknél. Amennyiben a kezelt a beteg 18. életévének betölte előtt kezdik el, a kezel befejezéig a gyermekkori adagolást kell folytatni. A nem adható olyan gyermekeknek, akiknek a testfelszíne (BSA) kisebb, mint 0,71 mivel ebben az alcsoportban nem áll rendelkezre adat. A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt: 173

A kezel időtartama Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekeknél a -ribavirin kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket 24 hétig, minden más genotípusú vírussal fertőzött beteget 48 hétig kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel első 24 hete után a HCV-RNS még kimutatható, be kell fejezni a kezelt, mivel a tartós virológiai válasz elére a kezel folytatásával sem valószínű. 4. táblázat: adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testfelszín (BSA) tartomány (m 2 ) Heti adag (mikrogramm) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekeknél serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg két rzre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelére vonatkozó adagolási ajánlást az 5. táblázat mutatja. A 200 mg-os tablettát sem a betegnek, sem gondozójának nem szabad eltörnie. 5. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testtömeg kg (font) Ribavirin napi adag Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) 23 33 (51-73) 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 34 46 (75-101) 600 mg/ nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 47 59 (103-131) 800 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 60 74 (132-163) 1000 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este 75 (>165) 1200 mg/ nap 3 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este Dózismódosítás mellékhatások miatt gyermekeknél Gyermekeknél toxicitás miatt az adagolás megszakítása vagy leállítása előtt (lásd 6. táblázat) legfeljebb három lépben történő dózismódosításra van lehetőség. 6. táblázat: A ajánlott dózismódosítása gyermekeknél Kezdőadag (mikrogramm) Dóziscsökkent 1. szint Dóziscsökkent 2. szint Dóziscsökkent 3. szint (mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Amennyiben a /vagy a ribavirin adagolásával összefüggbe hozható toxicitás alakul ki, az egyik vagy mindkét gyógyszer adagját csökkenteni lehet. Továbbá, a ribavirint vagy a plusz ribavirin kombinációs kezelt le is lehet állítani. Fontos, hogy a ribavirin sosem adható monoterápiában. A adagolással összefüggő ismert toxicitások esetén a gyermekpopulációra vonatkozó specifikus dózismódosítási ajánlások a 7. táblázatban láthatóak. Minden további toxicitás kezelére, ha nincs külön megemlítve, a felnőttekre vonatkozó ajánlás érvényes. 174

7. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén gyermekkorú betegeknél Toxicitás dózismódosítás Neutropénia 750-999 sejt/mm 3 : 1-2 hét azonnali dózismódosítás az 1. szintre; 3-48 hét: nincs módosítás. 500-749 sejt/mm 3 : 1-2 hét függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal, 3 hétig hetente ellenőrizve, hogy az ANC >750 sejt/mm 3 ; 3-48 hét - azonnali dózismódosítás az 1. szintre. 250-499 sejt/mm 3 : 1-2 hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást a 2. szintnek megfelelő módosított adaggal; 3-48, hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal. <250 sejt/mm 3 (vagy lázzal járó neutropénia) esetén a kezelt le kell állítani. Emelkedett alanin transzamináz (ALT) Tartósan emelkedett vagy növekvő érték esetén, ha az a normálérték felső határának öt tízszerese között van, csökkentse az adagot az 1. szintre, hetente ellenőrizze az ALT-szintet, hogy csökken-e vagy változatlan. A normálérték felső határának tízszeresét tartósan meghaladó ALT-érték esetén a kezelt le kell állítani. Gyermekeknél a ribavirin-kezelsel összefüggbe hozható toxicitás, mint pl. a kezel következtében fellépő anaemia esetén csökkenteni kell a teljes adagot. A dóziscsökkent mértékét a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat. Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentére gyermekkorú betegekre Teljes adag Dózismódosítás egy lépben Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) (kb. 7,5 mg/ttkg/nap) 400 mg/nap 200 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel. 600 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 800 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 1000 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 1200 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este Korlátozott tapasztalat van 3 5 év közötti vagy korábban sikertelenül kezelt, HCV-vel fertőzött gyermekek -kezelével kapcsolatban. HIV-HCV társfertőzben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek kezelével kapcsolatban nincs adat. Az alkalmazás módja A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a -expozíció csökkent, ha a -t a karba adták (lásd 5.2 pont). A úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy tollat egy személy használhat fel a toll egyszer használatos. 175

A gyógyszer beadását végző, nem egzségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, Információk a felhasználó számára c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell. 4.3 Ellenjavallatok A kzítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Autoimmun hepatitis. Súlyos májműködi zavar, vagy dekompenzált májcirrózis. Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont). Cirrhosisos 6 Child-Pough pontszámos HIV-HCV fertőzött betegek, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye. Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Újszülöttek három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd 4.4 pont, benzil-alkohol). Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. 4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a -terápia során a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedt (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezel során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a -kezelt abbahagyni a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelben is rzesíteni. Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, -kezelben kell rzesülniük, a kezelt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása kezele biztosított. A alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont). Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezel alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelt szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezde előtt gondosan értékelni megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigién gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelít, a beteg vizsgálata, kezele követe céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezel alatt a kezel befejeze után is. Pszichiátriai kórképek a szerhasználat újbóli megjelenekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott. 176

Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb 48 hétig tartó plusz ribavirin kezeli időszak alatt az 5-17 éves gyermekeknél a testtömeg csökkene a növeked elmaradása gyakori volt (lásd 4.8 5.1 pont). A kezel várható előnyét eseti megfontolás alapján körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél serdülőknél zleltek (lásd 4.8 5.1 pont). - Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását okozta a kezel alatt, a visszafordíthatósága bizonytalan. - A kockázatot mérlegelni kell a gyermek betegségének jellemzőivel szemben, mint pl. a betegség bizonyított progressziója (igazolt fibrosis), társbetegségek, amik negatívan befolyásolhatják a betegség progresszióját (mint pl. HIV társfertőz), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezői (HCV genotípusa vírusterhel) Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növeked után kell kezelni, hogy a növeked elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozó adat. A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott termék kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy megnevezni) a beteg orvosi dokumentációjában. Laboratóriumi vizsgálatok a kezel megkezde előtt alatt A kezel megkezde előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai biokémiai labor vizsgálatok elvégze. A következő értékek esetén indítható kezel: - Vérlemezkeszám 90 000/mm 3 - Abszolút neutrophilszám 1500/mm 3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH T4) A vérkép vizsgálatot a 2. 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezel folyamán (beleértve a vércukorszint ellenőrzt). A klinikai vizsgálatokban kezel során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) az abszolút neutrophil sejtszám (ANC). A csökken rendszerint a kezel első 2 hetében következik be (lásd 4.8 pont). További csökken 8 hetes kezelt követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophil sejtszám csökkene a dózis csökkentével, vagy a kezel megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A kezel hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a követi periódus alatt érte el újra a kezel előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Anaemia (hemoglobin 10 g/dl) krónikus hepatitis C-ben szenvedő a betegek legfeljebb 15%-ában volt megfigyelhető a ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezel időtartamától a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8 pont). Nő betegek esetében nagyobb az anaemia kifejlődének veszélye. A injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopeniat csontvelő szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után, nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). 177

ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködt, vagy a már meglévő thyroid diszfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így -kezel során is. A terápia megkezde előtt a TSH-, T4-szintet ellenőrizni kell. A kezel elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezelsel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezel során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegen kóros pajzsmirigy-működre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A alkalmazása során előfordulhat hypoglykaemia, hyperglykaemia diabetes mellitus (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kezelhető gyógyszeresen, nem rzesülhetnek sem monoterápiában sem -ribavirin kombinációs kezelben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel során fejlődnek ki ezek a tünetek gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a vagy -ribavirin kombinációs kezelt fel kell függeszteni. Cardiovascularis rendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon kezel, így kezel során is. Ismert szívműködi zavar esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelt fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin kezelt, ha anaemia lép fel (lásd 4.2 pont). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműköd dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezel során, a adását abba kell hagyni. A -kezel során előfordult, hogy az ALT-szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növeked progresszív klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkent ellenére, vagy a direkt bilirubin szint növekedével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 4.8 pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-től, hepatitis B-ben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti potenciálisan szignifikáns szérum ALT szint emelkedsel jellemezhető. A HBV-ben végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedt a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek felében, ahol a felső normális határérték tízszeresét meghaladó emelked előfordult, a adagját csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelked meg nem szűnt, a többi esetben a kezelt változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrze minden esetben indokolt volt. Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelt abba kell hagyni azonnal megfelelő gyógyszeres kezelt kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütek esetén nem szükséges a kezelt megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezel során auto-antitestek autoimmun betegségek fejlődhetnek ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeken nagyobb a betegség kialakulásának veszélye. Az autoimmun betegségekre jellemző tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az interferon kezel folytatásának előnyeit kockázatait újra kell mérlegelni (lásd Endokrin rendszer 4.4 4.8 pont). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelt meg kell szakítani, a kortikoszteroid-kezelt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). 178

Láz / fertőzek Bár a láz társulhat az interferon terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait különösen a komoly fertőzeket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezel, így terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) ferőzeket sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelt kell alkalmazni, a terápia felfüggesztét meg kell fontolni. Szemzeti megbetegedek A kezel során ritkán előfordulhatnak retinopathiák, pl. retina bevérz, gyapottépes góc, papillooedema, opticus neuropathia retina artéria vagy véna elzáródás, melyek látásvesztt okozhatnak. Minden betegen szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtt illetve gyermek betegeken, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti panaszai, (pl. diabeteses, vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni a terápia során. A kezelt abba kell hagyni, ha a kezel alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdő elváltozások A terápia során előfordultak a tüdőt érintő elváltozások, pl. nehézlégz, pulmonaris infiltratio, pneumonia pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelt abba kell hagyni. Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A kezelt psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, a kezel abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A - ribavirin-kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeken nem bizonyított. Önmagába, illetve ribavirinnel kombinációban adott -kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HCV-HIV társfertőz Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, ezen kzítmények toxicitásának megismere annak kezele céljából. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel, vagy monoterápiában alkalmazott toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint interferon kezelt ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeken a betegeken a pancreatitis /vagy tejsavacidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegekben, akik nagyon aktív anti-retrovirális terápiát (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A HAART terápia mellé ezért a ribavirin kombinációt csak gondos mérlegel után javasolt adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Társfertőzben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegekben, akik HAART kezelt kapnak, nagyobb a májműköd dekompenzációjának veszélye haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így kezelsel kombinálva adják. Társfertőzben szenvedő, cirrózisos betegeken a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum bilirubin, csökkent hemoglobin, emelkedett alkalikus foszfatáz, csökkent vérlemezkeszám, didanozin (ddi) kezel. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj 179

károsodott szintetizáló működét; pl: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. A -kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. Olyan HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezre hatásossági biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 számmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis periodontalis betegségek ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél dentalis periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül tartós ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítt kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú monoterápiáját vizsgálták, nem zlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a jelentős csökkenét. Segédanyag A benzil-alkoholt tartalmaz. Koraszülötteknek újszülötteknek nem szabad adni. Csecsemőknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat anaphylactoid reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egzséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedét figyelték meg, ami annak a jele, hogy a a citokróm P450 1A2 inhibitora. A teofillin kombinált kezelben rzesülő betegekben a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin a közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb terápia után maximális. HCV vagy HBV monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV betegnek metadon fenntartó kezelt adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott 180 mikrogramm sc. kezel mellé. Az átlagos metadon-szint ezekben a betegekben a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeknél a metadon toxicitás jeleit tüneteit ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadont kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon alfa-2a ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin 180

azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelére naponta 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm szubkután adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. Ráadásul a telbivudin az interferon alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegen, akiken egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint didanozint együtt adni. A didanozin, vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropátia, pancreatitis szimptómás hyperlactaemia/tejsavacidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel. 4.6 Termékenység, terhesség szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre az peginterferon alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferonnal alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a peginterferon alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőn fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezel megkezde előtt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A peginterferon alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmokban a peginterferon alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). 181

Alkalmazás ribavirinnel: A ribavirinnek szignifikáns teratogén /vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknek. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerüle érdekében a -szal kezelt nők, vagy -szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a -t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes korú nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfi betegek vagy nő partnereik hatásos fogamzásgátlást kell, hogy alkalmazzanak a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Kérjük, vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is. 4.7 A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre A kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességeket. Azok a betegek, akiknél szédül, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek járművet ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus hepatits C A alkalmazásakor legtöbbször tapasztalt mellékhatások gyakorisága súlyossága hasonló az interferonnal alfa-2a-nál tapasztalt mellékhatásokhoz (lásd 9. táblázat). A 180 mikrogrammal kezelt betegek esetén zlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe közepes súlyosságúak voltak, a dózis módosítása vagy a kezel abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis B Klinikai vizsgálatokban, 48-hetes kezel 24-hetes megfigyeli időszak alapján a biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-ben hasonló volt a krónikus hepatitis C-ben zlelthez. A láz kivételével a közölt mellékhatások nagy rzének gyakorisága jelentősen kisebb volt a monoterápiával kezelt krónikus hepatitisz B-ben mint a monoterápiával kezelt HCV betegeken (lásd 9. táblázat). A vizsgálatok alatt mellékhatásokat tapasztalt a -szal kezelt betegek 88%-a a lamivudinnal kezelt kontroll-csoport 53%-a, míg súlyos mellékhatásokat a -szal kezelt betegek 6%-a a lamivudinnal kezelt betegek 4%-a tapasztalt. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a -kezelt kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin kezelét. A kezelt abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezeli csoportban hasonló volt az összpopulációban zlelthez. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek Összességében, a ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon alfa-2b/ribavirin kezelre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72-hetes kezelt kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérek miatti - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 48-hetes karok esetében 6% 7%, a 72- hetes karok esetében 12% 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 72-hetes karokon nagyobb volt (13% 15%), mint a 48-hetes karokon (6% 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon alfa-2b/ribavirin terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő alacsony, 50 000/mm 3 kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében zlelt hematológiai laboratóriumi eltérek között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), 182

neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm 3 ANC-t) thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm 3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C HIV társfertőz A HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken a csak -szal vagy a ribavirin kombinációjával kezelt betegeken zlelt mellékhatás profil hasonló volt a csak HCV-fertőzben szenvedő betegeken zlelthez. ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV betegeken más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek 1% - 2%-án: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia chromaturia. kezel hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkene reverzibilis volt az adag csökkentekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A alkalmazásának nem volt negatív hatása a HIV virémia csökkenére a terápia, vagy a követ során. Csak kev adat áll rendelkezre olyan társfertőzben szenvedő betegeken akik CD4+sejtszáma < 200/µl. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 9. táblázat összefoglalja a nemkívánatos hatásokat illetve melléhatásokat, melyeket monoterápia során HBV-vel HCV-vel fertőzött betegek esetén vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalombahozatalt követően spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások monoterápia során HBV-vel vagy HCV-vel vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Fertőző betegségek parazitafertőz ek Jó-, rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Immunrendszer i betegségek tünetek bronchitis, felsőlégúti fertőz, oralis candidiasis, herpes simplex, gomba-, vírus- bakteriális fertőzek thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathia pneumonia, bőrfertőz májdaganat sarcoidosis, thyroiditis Endocarditis, otitis externa pancytopenia anafilaxia, szisztémás lupus erythematosus,rhe umatoid arthritis aplasztikus anaemia idiopathiás vagy thrombotikus thrombocytopeniás purpura Sepsis vörösvértest aplasia Máj- vesegraft kilökőd, Vogt- Koyanagi- Harada szindróma 183

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Endokrin betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási betegségek tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek tünetek Szembetegsége k szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzé kelő szerv betegségei tünetei Szívbetegségek a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek tünetek anorexia depresszió*, szorongás, álmatlanság* fejfájás, szédül*, koncentráció -zavar hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus agresszió, hangulatváltozások, emocionális zavarok, idegesség, libidó csökken ájulás, migrén, memóriazavar, gyengeség, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízleli zavar, nyomasztó rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia vertigo, fülfájás tachycardia, perifériás oedema, palpitáció diabetes dehidráció öngyilkossági gondolatok, hallucinációk perifériás neuropathia retinavérz hallás veszt diabeteses ketoacidosis öngyilkosság, pszichotikus zavarok, kóma, görcsök,, facialis bénulás opticus neuropathia, papilla oedema, retina vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély szívizom infarktus, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, angina, arrhythmia, pitvar-fibrilláció, pericarditis, supraventricularis tachycardia kipirulás hipertenzió agyvérz, vasculitis látásveszt mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok Cerebralis ischemia Savós retina leválás perifériás ischemia 184

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendsze ri betegségek tünetek Máj- epebetegségek illetve tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók dyspnoe, köhög hasmen*, émelyg*, hasi fájdalom* alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság izomfájdalo m, ízületi fájdalom láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának a helyén*, érzékenység * terheli dyspnoe, orrvérz, nasopharyngitis, melléküregnyálkahártya vérbőség, orrnyálkahártya vérbőség, rhinitis, torokfájás hányás, dyspepsia, dysphagia, szájfekélyesed, fogínyvérz, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság psoriasis, urticaria, ekcéma, kiüt, fokozott izzadás, bőrelváltozások, fény-érzékenység, éjszakai izzadás Hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgásszervi eredetű fájdalom, izomgörcsök impotencia mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság nehézlégz Gastrointestinalis vérz interstitialis pneumonia, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is, tüdőembólia peptikus fekély, pancreatitis májműködi zavar, cholangitis, zsírmáj myositis vese-elégtelenség májelégtelenség Stevens- Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooedema, erythema multiforme pulmonalis arterias hypertonia Ischaemiás colitis, nyelv pigmentáció Rhabdomyoly sis 185

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sérül, mérgez a beavatkozással kapcsolatos súlycsökken 186 gyógyszer túladagolás szövődmények *A monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-s betegeken ezek a mellékhatások nem voltak gyakoriak ( 1/100 < 1/10). Interferon tartalmú kzítmények csoportjára vonatkozó általános megjelöl lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia rzt. Kiválasztott mellékhatások leírása Pulmonális artériás hipertónia Az alfa interferon kzítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőz, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezel kezdetét követően. Laboratóriumi értékek A -kezel kóros laborértékekkel járt együtt: ALT-emelked, bilirubin emelked, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a monoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál zleltek emelkedett ALT-szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezel abbahagyásához vezetett. A -kezel csökkentette a hematológiai értékeket (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, a sejtszámok visszatértek a kezel előtti értékekre a terápia befejezét követő 4-8 héten belül (lásd 4.2 4.4 pont). Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749-0,5 x 10 9 /l), ill. súlyos (ANC: 0,5 x 10 9 /l) neutropenia fordult elő a betegek 24%-ánál (216/887), ill. 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó (180 mikrogramm) ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezel esetén. Anti-interferon antitestek A -szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-ben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A -kezel a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréhez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a /ribavirin (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal. HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával a növekedi faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelt csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút neutrophilszám 500 sejt/mm 3 alá csökkenét a betegek 13%-ánál, ill. 11%-ánál figyelték meg monoterápia, ill. kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000/mm 3 alá csökkene,

a betegek 10%-ánál, ill. 8%-ánál fordult elő a monoterápiát, ill. konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál, ill. 14%-ánál monoterápia, ill. kombinációs terápia során. Gyermekek Krónikus hepatitis C Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek rzesült monoterápiában vagy ribavirin kombinációs kezelben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett az adagot módosítani, leggyakrabban neutropenia anaemia miatt. Általánosságban a gyermekeknél zlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekekkel végzett vizsgálatban legfeljebb 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél zlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbeteged (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális betegség (56%) az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezeli csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelt biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus anaemia). A vizsgálat során zlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a plusz ribavirin kombinációs kezeli csoportban (hyperglykaemia cholecystectomia). 187

10. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött plusz ribavirin kezelben rzesült gyermekkorú betegeknél Szervrendszer Nagyon gyakori gyakori Fertőző betegségek parazitafertőzek mononucleosis infectiosa, streptococcus pharyngitis, influenza, vírusos gastroenteritis, candidiasis, gastroenteritis, fogtályog, árpa, húgyúti fertőz, nasopharyngitis anaemia Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási étvágycsökken hyperglykaemia, 1-es típusú betegségek tünetek diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek álmatlanság depresszió, szorongás, hallucináció, kóros viselked, agresszió, indulatosság, a koncentráció zavara / hiperaktivitási rendellenesség Idegrendszeri betegségek tünetek fejfájás szédül, a figyelem zavara, migrén Szembetegségek szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzékelő szerv betegségei tünetei Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendszeri betegségek tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sebzeti egyéb orvosi beavatkozások eljárások Szociális körülmények emztőrendszeri betegség kiüt, viszket, alopecia csont- izomfájdalom influenzaszerű megbeteged, reakció az injekció beadásának helyén, irritabilitás, fáradtság átmeneti vakság, retinalis exudatum, látáskárosodás, szemirritáció, szemfájdalom, szemviszket fülfájás dyspnoe, orrvérz felhasi fájdalom, stomatitis, hányinger, stomatitis aphtosa, szájbetegség arcduzzanat, gyógyszer okozta kiüt hátfájás, végtagfájdalom dysuria, inkontinencia, húgyuti rendellenesség hüvelyváladékozás láz, haematoma az ér megszúrásának helyén, fájdalom kóros pszichiátriai értékel foghúzás, cholecystectomia tanulási problémák Gyermekkorú betegeknél a növeked elmaradását zlelték (lásd 4.4 pont). plusz ribavirin kombinációs kezelben rzesülő gyermekeknél 48 hetes kezel után a testtömeg testmagasság növekedének a kiinduláshoz viszonyított elmaradását zlelték. A betegek életkor szerinti testtömeg testmagasság percentil értékei csökkentek a kezel alatt. A legtöbb betegnél a kezel befejezét követő 2 éves követ végére a testtömeg testmagasság percentilek visszatértek a kiindulási normatív növekedi görbéhez (a kezel megkezdekor az átlagos súlypercentil 64% volt, 60% a kezel vége után két évvel; a kezel megkezdekor az életkor szerinti átlagos magasságpercentil 54% volt, 56% a kezel után két évvel). A kezel végén a betegek 43%-ánál zleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentil csökkent 25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb 188

magasságpercentil csökkent a normatív növekedi görbéhez képest. Két évvel a kezel vége után a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási tessttömeg görbe 15 percentil értékén vagy alatta, 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentil értékén vagy alatta. Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezel után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követi vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezel utáni 2 évben tapasztalt növekedbeli javulás fennmaradt a kezel utáni 6 éves (követi) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezel után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedi görbéje alatt, hat évvel a kezel után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezelsel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a növekedre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e. Laboratóriumi értékek Dóziscsökkentre vagy a kezel végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökken esetén (lásd a 3. a 7. táblázatot). A klinikai vizsgálat alatt zlelt legtöbb laboratóriumi eltér röviddel a kezel abbahagyása után normalizálódott. Feltételezett mellékhatások bejelente A gyógyszer engedélyezét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelente, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egzségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság rzére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét adagban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem zleltek szokatlan, súlyos, vagy a kezelt korlátozó eseményt. Vesesejt karcinómában ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 540 mikrogramm, ill. maximum 630 mikrogramm adagot adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon terápiára jellemző mellékhatások. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, interferonok ATC kód: L03AB11 Hatásmechanizmus A PEG reagens (bisz-monometoxi-polietilén-glikol) konjugációja interferonnal alfa-2a-val eredményezi a pegilált interferon alfa-2a-t (). A rendelkezik azokkal az in vitro antivirális antiproliferatív hatásokkal, melyek az interferont alfa-2a-t jellemzik. Az interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal konjugálják, hogy a szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol protein legyen. Az átlagos molekulatömeg 60 000 Da melyből a protein rz kb. 20 000 Da. Farmakodinámiás hatások A HCV-RNS szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelre reagáló krónikus C hepatitises betegekben 180 mikrogramm adása után. A csökken első fázisa az első dózis beadása után 24-36 órával következik be, míg a csökken második fázisa a következő 4-16 hét alatt jön létre azokban a betegekben, akikben tartós virológiai válasz alakul ki. A ribavirinnek nem volt szignifikáns 189

hatása a kezdeti víruskinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin pegilált interferon alfa-2a vagy interferon alfa kombinációval kezeltek. Klinikai hatásosság biztonságosság Krónikus hepatitis B Az összes klinikai vizsgálatba olyan krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeket vontak be, akikben aktív vírus replikáció történt, amit HBV DNS-sel mértek, emelkedett ALT szintjük volt a májbiopszia krónikus hepatitis fennállására utalt. A WV16240 számú vizsgálatba olyan betegeket vontak be akik HBeAg pozitívak voltak, a WV16241 vizsgálatba viszont olyanokat, akik HBeAg negatívak anti-hbe pozitívak voltak. Mindkét vizsgálatban a kezel időtartama 48 hét, a kezelmentes megfigyeli időszak 24 hét volt. Mindkét vizsgálatban a plusz placebo, a plusz lamivudin a csak lamivudin kezelt hasonlították össze. Ezekbe a klinikai vizsgálatokba HBV-HIV társfertőzben szenvedő betegeket nem vontak be. A 11. táblázat mutatja a követi periódus végén a két klinikai vizsgálatban zlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió a HBV-DNS 10 5 kópia/ml alá történő csökkene volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ALT normalizáció a HBV-DNS 2x10 4 kópia/ml alá csökkene volt. A HBV DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén. 11. táblázat: Szerológiai, virológiai biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-ben HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-hbe pozitív WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat Válasz lamivudin Paraméter 100 mg HBeAg szerokonverzió HBV DNS válasz* ALT normalizáció HBsAg szerokonverzió 180 mcg Placebo (N= 271) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 271) (N= 272) 180 mcg Placebo (N= 177) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 179) lamivudin 100 mg (N= 181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% *HBeAg-pozitív betegek esetén: HBV DNS <10 5 kópia/ml HBeAg-negatív/anti-HBe-pozitív betegek esetén: HBV DNS <2x10 4 kópia/ml # p-érték (vs lamivudin) 0,01 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) A hisztológiai válasz mindhárom csoportban, mindkét vizsgálatban hasonló volt; azok a betegek azonban, akiken a hatás 24 héttel a kezel után is fennállt, nagyobb valószínűséggel mutattak hisztológiai javulást is. Azon betegek, akik a fázis III vizsgálatot befejezték, bevonhatók voltak a (WV16866) hosszútávú követes vizsgálatba. A WV16240-es számú vizsgálatba bevont azon betegek közül, akik monoterápiában rzesültek rzt vettek a hosszútávú követes vizsgálatban, a HBeAg 190

szerokonverzió 12 hónappal a terápia befejeze után a betegek 48%-ánál (73/153) tartósan fennállt. Azoknál a betegeknél, akik a WV16241-es számú vizsgálatban monoterápiát kaptak, a HBV DNS válaszarány az ALT normalizáció 12 hónappal a kezel befejeze után 42% (41/97) 59% (58/99) volt. Krónikus hepatitis C A válasz prediktív értéke Lásd 4.2 pont, 2. táblázat. Dózis-hatás összefügg monoterápia esetén Összehasonlítva a 90 mikrogrammos a 180 mikrogrammos dózist, az utóbbi tartós virológiai választ váltott ki cirrózisos betegekben, ugyanakkor egy nem-cirrózisos betegeken végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm 180 mikrogramm alkalmazásával. Megerősítő klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt felnőtt betegeknél Az összes klinikai vizsgálatba interferonnal még nem kezelt krónikus C hepatitises betegeket vontak be, akiknek a betegségét a következőkkel igazolták: kimutatható szérum HCV-RNS-szint, emelkedett ALT-szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak HCV-HIV társfertőzben szenvedő betegek vettek rzt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 20. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek adatait, a kezeli sémákat, a kezelek időtartamát a vizsgálatok eredményeit a 12, 13, 14,20. táblázat mutatja.virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICOR TM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/ml-rel egyenértékű), tartós válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejeze után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki. 12. táblázat: Virológiai válasz a HCV-vel fertőzött betegekben monoterápia kombinációs terápia nem-cirrotikus cirrotikus nem-cirrotikus cirrotikus cirrotikus NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat NV15942 NV15801 vizsgálat +NV15801 vizsgálat vizsgálat 180 mikrogramm 180 mikrogramm interferon alfa-2a 3 MNE Válasz a kezel végén Össz tartós (N = 701) 48 hét interferon alfa-2a 6 MNE/3 MNE 3 MNE (N = 478) 48 hét (N = 87) 48 hét (N = 88) 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 436) 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 453) 48 hét 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 444) 48 hét 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95% CI a 11% - 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95% CI a 3% - 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek ribavirin kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus a kezel előtti vírusterhel függvényében illetve a genotípus, a kezel előtti vírusterhel a 4. héten zlelt rapid virológiai válasz függvényében, a 13. 14. táblázatban 191

tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelen a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezeli séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd 1. 13. 14. táblázat). A kezeli sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelek függetlenek ettől az alapjellemzőtől. 13. táblázat: A genotípuson a kezel előtti vírusterhelen alapuló tartós virológiai válasz ribavirin kombinációs terápia után HCV betegekben 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15801 vizsgálat interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 1- es genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 41%(102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52%(142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 2/3- as genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) 4- (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) es genotípus Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 800 mg 48 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezel időtartamának 24 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 1-es 4-es genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 14. táblázat). 192

14 táblázat: A 4. héten zlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es 4- es genotípusú HCV betegeken, ribavirinnel kombinált terápia után 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét ML17131 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 1-es genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) 1-es genotípus nem RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43) 43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158) - - - 4-es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) 4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten A rendelkezre álló adatok, bár korlátozott mennyiségűek, azt mutatják, hogy a kezel időtartamának 24 hétre történő csökkente összefüggben lehet a relapszusok nagyobb kockázatával (lásd 15. táblázat). 15. táblázat: A kezel végi virológiai válasz relapszusa a rapid virológiai választ adó betegeken 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét 1-es genotípus RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 3,8% (1/26) 25% (1/4) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/17) 0% (0/7) 4-es genotípus RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezel időtartamának 16 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 16. táblázat). A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeken végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 mcg t kapott subcutan hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirin adagot, 16- vagy 24-hetes kezeli csoportba randomizálták őket. Összességében a 16 hetes kezel során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezel esetén (76%) (p < 0,0001). A 4. héten HCV RNS negatívvá váló, a kezel kezdetekor kis vírusterhelű betegek alcsoportjának retrospektív elemze során megvizsgálták a 16 hetes a 24 hetes kezel során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 16. táblázat). 193

16. táblázat: Összesített, ill. a 4. héten elért gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 2-es vagy 3-as genotípusú HCV betegeknél, ribavirinnel kombinált -kezel után NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 65% (443/679) 82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 76% (478/630) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) Kis vírusterhel = 800,000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800,000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség 95%-os CI -10,6% [-15,5% ; -0,06%] -8,2% [-12,8% ; -3,7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15,9% ; -3,6%] Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. p-érték p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002 Az adatok arra utaltak, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 17. táblázat). 17. táblázat: Virológiai relapszus a kezel befejeze után 2 -es vagy 3-as genotípusú, gyors virológiai választ mutató betegeknél NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség [95%-os CI] 9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] p-érték p<0,0001 p=0,04 p=0,0002 A sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint az interferon alfa-2a a szöveti válasz szempontjából is, beleértve a cirrotikus /vagy a HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeket is. Felnőtt, krónikus hepatis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek AZ MV17510-es számú klinikai vizsgálatban, a korábbi pegilált interferon alfa-2b ribavirin terápiára nem reagáló betegeket négy különböző kezeli csoportba randomizálták: 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 60 hétig 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 36 hétig 180 mikrogramm/hét 72 hétig 180 mikrogramm/hét 48 hétig Minden beteg ribavirinnel (1000 mg vagy 1200 mg/nap) kombinálva kapta a -t. Minden kezeli kar egy 24-hetes kezelmentes követi periódust tartalmazott. 194

A kezel időtartamának az indukciós dózis használatának többszörös regresszióval összesített csoportanalízissel történő értékele a tartós virológia válasz elérének legfontosabb elősegítőjeként egyértelműen a 72-hetes kezeli időtartamot jelölte meg.a tartós virológiai válaszban (SVR) a kezel időtartama, a demográfiai adatok a korábbi kezelre adott legjobb válasz szerinti különbségek a 18. táblázatban láthatóak. 18. táblázat: 12. heti virológiai válasz (VR) a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása ribavirin kombinációs terápiát követően Peginterferon alfa-2b ribavirin kezelre nem reagáló betegeknél MV17150 vizsgálat Összes Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 1/4 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 2/3 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel Cirrózis státusza Cirrózisos Nincs cirrózis A korábbi kezelre adott legjobb virológiai válasz 2log 10 csökken a HCV-RNS szintben <2log 10 csökken a HCV-RNS szintben A legjobb korábbi válasz hiányzik 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 vagy 48 hét (N = 942) 12. héten VR-t mutató betegek a (N = 876) 18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686) 17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663) 58% (15/26) (2/5) (11/19) 8% (19/239) 22% (137/633) 28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 hét (N = 473) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59% (51/87) 68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 48 hét (N = 469) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34% (17/50) (6/12) (5/14) 29% (9/31) Nagy vírusterhel = >800 000 NE/m;Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; a betegek: A 12. héten vírus-szuppressziót (nem kimutatható HCV-RNS szint <50 NE/ml) elért betegeket a 12. héten virológiai választ mutatónak tekintették Azokat a betegeket, akiknél hiányzott a 12. heti HCV-RNS eredmény, kizárták az elemzből. b betegek: Azokat a betegeket, akik a 12. héten vírus-szuppressziót értek el, de hiányzott a HCV-RNS eredményük a követi periódus végén, kezelre nem reagáló betegeknek tekintették. A HALT-C vizsgálatban azok a krónikus hepatitis C-ben előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek, akik a korábbi interferon alfa vagy pegilált interferon monoterápiára vagy ribavirin kombinációs terápiára nem reagáltak, 180 mikrogramm/hét dózisú -t naponta 1000/1200 mg ribavirint kaptak. Azok a betegek, akiknél a 20-hetes kezelt követően a HCV-RNS nem volt kimutatható, a ribavirin kombinációs terápiát összesen 48 hétig kapták, a kezel vége után még 24 hétig követték őket. A tartós virológiai válasz kialakulásának valószínűsége a korábbi kezeli sémától függött; lásd 19. táblázat 195

19. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezeli sémák szerint kezelre nem reagáló betegeknél a HALT-C-ben 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg Korábbi kezel 48 hét Interferon 27% (70/255) Pegilált interferon 34% (13/38) Interferon + ribavirin 13% (90/692) Pegilált interferon + ribavirin 11% (7/61) HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz monoterápia - ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken az alábbi táblázatban látható (20. táblázat) 20. táblázat: A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz, ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken NR15961 számú vizsgálat Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg 48 hét 180 mikrogramm Placebo 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 48 hét Összes beteg 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* 1-es genotípus 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Kis vírusterhel 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Nagy vírusterhel 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130) 2-3-as genotípus 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Kis vírusterhel 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Nagy vírusterhel 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg: Különbség arány (95% CI) =5,40 (3,42-től 8,24-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =2,89 (1,93-tól 4,32-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * Interferon alfa-2a-3 MNE ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =0,53 (0,33-tól 0,85-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0084 1-es genotípusú HCV- HIV társfertőzben szenvedő betegeken végzett újabb vizsgálatban (NV18209) a következő kezeleket hasonlították össze: 180 mikrogramm/hét ribavirin naponta 800 mg vagy 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg), 48 héten át. A vizsgálat megtervezekor hatásossági szempontokat nem vettek figyelembe. A biztonságossági profil mindkét ribavirin-csoportban megegyezett nem mutatott jelentős különbséget a + ribavirin kombinációs kezel ismert biztonságossági profiljához képest, kivéve az anaemia előfordulásának kismértékű növekedét a nagyobb dózisú ribavirin karon. HCV betegek normális ALT érékekkel Az NR16071 számú vizsgálatban a normális ALT értékkel rendelkező betegek random módon a következő kezelt kapták: 180 mikrogramm/hét ribavirin 800 mg/nap vagy 24 vagy 48 héten át, amit egy 24 hetes kezelmentes periódus követett illetve 72 hétig nem kaptak kezelt. Az SVR értékek (sustained virological response) ezekben a kezeli csoportokban hasonlók voltak az NV15942 számú vizsgálat megfelelő kezeli csoportjaihoz képest. 196

Gyermekek A vizsgáló által szponzorált CHIPS vizsgálatban (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65, krónikus HCV fertőzben szenvedő gyermeket serdülőt (6-18 éves) kezeltek sc. adott 100 mcg/m 2 -szal hetente egyszer 15 mg/kg/nap dózisú ribavirinnel 24 hétig (2-es 3-as genotípus esetén) vagy 48 hétig (minden más genotípus esetén). Az előzetes korlátozott számú biztonságossági adat nem mutatott nyilvánvaló eltért a kombináció biztonságossági profiljától, amelyet krónikus HCV fertőzben szenvedő felnőtt betegek kezele során tapasztaltak, ugyanakkor fontos, hogy a növekedre gyakorolt lehetséges hatásról nem számoltak be. A hatásossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Az NV17424 (PEDS-C) vizsgálatban korábban nem kezelt, 5-17 év közötti gyermekkorú betegek (55% 12 éves kor alatti), kompenzált májcirrózissal kimutatható HCV-RNS-sel hetente egyszer adagolt,180 mcg x testfelszín/1,73 m 2 dózisú -kezelben rzesültek, napi 15 mg/ttkg ribavirinnel kiegzítve vagy anélkül, 48 héten át. A kezel befejeze után minden beteget 24 héten át követtek. Összesen 55 beteg kapott az indulástól plusz ribavirin kombinációs kezelt, akik közül 51% lány, 82% fehér volt, valamint 82%-ban HCV 1-es genotípusú fertőzük volt. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat hatásossági eredményeit a 21. táblázat foglalja össze. 21. táblázat: Tartós virológiai válasz az NVI7424 vizsgálatban 180 mcg x testfelszín/1,73 m² + ribavirin 15 mg/kg (N=55)* Összes HCV genotípus** 29 (53%) HCV 1-es genotípus 21/45 (47%) HCV 2-3-as genotípus 8/10 (80%) * Az eredmény a nem detektálható HCV-RNS szintet jelenti: HCV-RNS kevesebb, mint 50 NE/ml a kezel vége után 24 héttel, AMPLICOR HCV teszttel mérve (v2). **A kezel tervezett hossza a genotípustól függetlenül 48 hét volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egzséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm injekciót beadva a peginterferon alfa-2a koncentráció 3-6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A felszívódása elhúzódó, a szérum csúcskoncentráció 72-96 óra alatt alakul ki a beadás után. A teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferon alfa-2a-hoz. Eloszlás A peginterferon alfa-2a elsősorban a véráramban az extracelluláris folyadékban található, amint ezt az egyensúlyi állapotban mérhető, 6-14 literes megoszlási térfogat (V d ) mutatja emberen, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon alfa-2a a májban, vesében a csontvelőben oszlik meg amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Biotranszformáció A metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokban végzett vizsgálatok szerint a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki. Elimináció Emberben a peginterferon alfa-2a szisztémás clearance-e kb. 100-szor alacsonyabb, mint a natív interferon alfa-2a clearance. Intravénás adás után a peginterferon alfa-2a terminális felezi ideje egzséges önkénteseken kb. 60-80 óra, szemben a standard interferonnál zlelt 3-4 órával. Subcutan adás után a terminális felezi idő betegeken hosszabb, az átlagérték 160 óra (84-353 óra). 197

A terminális felezi idő valószínűleg nemcsak a vegyület eliminációs fázisát tükrözi, hanem a elhúzódó felszívódását is. Linearitás/nem-linearitás Egzséges önkénteseken krónikus B C hepatitisben szenvedő betegeken a expozíciója a dózissal arányosan nő heti egyszeri adagolás mellett. Krónikus B C típusú hepatitises betegekben a peginterferon alfa-2a szérum koncentrációja 2-3- szorosra emelkedik 6-8 hetes heti egyszeri adagolás után az egyszeri dózis után mért értékekhez viszonyítva. 8 heti kezel után további akkumuláció nem várható. A legmagasabb legalacsonyabb koncentráció aránya 48 heti kezel után 1,5 2 között van. A peginterferon alfa-2a szérum koncentráció fennmarad az egz hét folyamán (168 óra). Beszűkült vesefunkciójú betegek Beszűkült vesefunkció esetén enyhén csökken a Cl/F a felezi idő megnyúlik. Azok a betegek (n = 3), akik kreatinin clearance-e 20-40 ml/min között van, az átlagos Cl/F 25%-kal csökken a normális veseműködű betegekhez hasonlítva. A vesebetegség végstádiumában lévő, hemodializált betegekben a hatóanyag clearance-e 25-45%-kal csökken, a 135 mikrogrammos adag hasonló expozíciót eredményez, mint a 180 mikrogramm alkalmazása normál vesefunkciójú emberekben (lásd 4.2 pont). Nemi különbségek A farmakokinetikája egyetlen subcutan injekció után hasonló volt egzséges nőkben férfiakban. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban (NR16141) 14 CHC-ben szenvedő, 2-8 év közötti gyermek rzesült monoterápiában a következő adagban: 180 mcg x testfelszín/1,73 m 2. A vizsgálat alapján felállított farmakokinetikai modell szerint a vizsgált korcsoportban a testfelszín egyenesen arányos a gyógyszer látszólagos clearance-ével. Azaz minél kisebb a gyermek testfelszíne, annál alacsonyabb a gyógyszer-clearance, következképpen annál magasabb a gyógyszer-expozíció. Az adagolási időszakban az átlagos expozíció (AUC) becsült értéke 25-70%-kal magasabb, mint ami 180 mcg fix dózisú kezelben rzesülő felnőtteknél zlelhető. Idősek A felszívódása egyetlen 180 mikrogramm subcutan injekció után 62 évesnél idősebb személyekben a fiatal egzséges emberekhez képest kőbb indult meg, de folyamatos volt. (t max =115 óra vs. 82 óra, 62 évesnél idősebb emberek vs. fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett volt (1663 vs. 1295 ng h/ml), de a csúcskoncentrációk (9,1 vs. 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak a 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer expozíciója, a farmakodinamikai válasz a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni idős betegekben sem (lásd 4.2 pont). Beszűkült májfunkció A farmakokinetikája hasonló volt egzséges egyénekben hepatitis B vagy C-ben szenvedő betegekben. Hasonló expozíció farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrotikus (Child-Pugh A stádium) nem-cirrotikus betegekben. A beadás helye A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá, mert ezen a két helyen a felszívódás 20-30%-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a karba történő beadása után az expozíció alacsonyabb volt, mint a hasba, vagy combba történt beadás után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai toxicitási vizsgálatának határt szabott az, hogy az interferonok fajspecifikusak. Az akut krónikus toxicitási vizsgálatokat cynomolgus majmokon végezték, a peginterferonnal 198

kezelt állatokon megfigyelt jelenségek hasonló termzetűek voltak mint amelyeket az interferonnal alfa-2a-val figyeltek meg. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat -szal nem végeztek. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a menstruációs ciklus megnyúlását zlelték peginterferon alfa-2a adása után is nőstény majmokon. Az interferon alfa-2a kezel statisztikailag szignifikánsan növelte a vetélek számát rhesus majmokon. Bár nem figyeltek meg teratogén hatást az időre született utódokon, emberen nem zárható ki e nemkívánt hatás. plusz ribavirin Ha ribavirinnel együtt alkalmazták, a nem váltott ki semmi olyan hatást majmokon, melyet ne láttak volna valamelyik hatóanyaggal külön-külön adva. A legfontosabb, kezelsel kapcsolatos változás a reverzibilis, enyhe, vagy mérsékelten súlyos anaemia volt, mely nagyobb mértékű volt a két szer együttes adásakor, mint a két aktív hatóanyagot külön-külön adva. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Poliszorbát 80 Benzil-alkohol Nátrium-acetát Ecetsav Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. 6.5 Csomagolás típusa kiszerele 0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben (szilikonozott I. típusú üveg) rögzített tűvel (rozsdamentes acél), dugattyúval (fluororezinnel laminált butilgumi) tűvédővel (poliizoprén) egy előretöltött tollban. A kzítmény 1, 4 vagy 12 előretöltött tollat tartalmazó csomagolási egységben elérhető. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 199

6.6 A megsemmisítre vonatkozó különleges óvintézkedek egyéb, a kzítmény kezelével kapcsolatos információk Az injekciós oldat egyszeri alkalmazásra szolgál. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy vannak-e benne rzecskék vagy elszíneződött-e az oldat. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve a hulladékanyag megsemmisítét a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. A betegtájékoztató az előretöltött toll előkzítére benne lévő beadására vonatkozó rzletes használati útmutatót tartalmaz. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I) EU/1/02/221/011 EU/1/02/221/012 EU/1/02/221/013 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 200

1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy előretöltött toll 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a* hatóanyagot tartalmaz 0,5 ml oldatban. A hatáserősség a peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2a molekularzének mennyiségére utal a pegiláció figyelembe vétele nélkül. *Az aktív hatóanyag a peginterferon alfa-2a, mely a rekombináns DNS technológiával Escherichia coliban előállított interferon alfa-2a bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal létrejött kovalens protein konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítandó össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált, vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag: Benzil-alkohol (10 mg/1 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen, ill. enyhén sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus hepatitis B A -t olyan hepatitis B vírus-burok antigén (HBeAg)-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük bizonyított vírus replikációjuk, emelkedett ALT szintjük hisztopatológiailag igazolt májgyulladásuk /vagy fibrózisuk van (lásd 4.4 5.1 pont). Krónikus hepatitis C Felnőtt betegek A más gyógyszerekkel kombinációban olyan krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegek kezelére javallott, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 4.2, 4.4 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) elleni genotípus specifikus aktivitásra vonatkozóan lásd a 4.2 5.1 pontot. 5 éves vagy annál idősebb gyermekek A ribavirinnel kombinálva olyan 5 éves vagy annál idősebb, krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekek serdülők kezelére javallott, akik még nem rzesültek kezelben szérum HCV-RNS pozitívak. Ha a terápiás dönt az, hogy a kezelt már gyermekkorban elkezdik, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását idézheti elő. Bizonytalan, hogy a növeked gátlása visszafordítható-e. A kezelről egyénenként kell dönteni (lásd 4.4 pont). 201

4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt csak hepatitis B C kezelében jártas orvos végezheti. Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. C típusú hepatitisben a monoterápia kizárólag akkor indokolt, ha az egyéb adandó gyógyszerek ellenjavalltak. Adagolás Krónikus hepatitis B felnőtt betegek A szokásos dózisa a kezel időtartama HBeAg-pozitív HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnek 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig, subcutan a has, vagy a comb bőre alá adva. Krónikus hepatitis C korábban nem kezelt felnőtt betegek A szokásos dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer a has, vagy a comb bőre alá adva, önmagában, vagy orális ribavirin kzítménnyel kombinálva. A injekcióval kombinációban alkalmazandó ribavirin dózisokat az 1. táblázat mutatja. A ribavirin kzítményt étkez közben kell bevenni. A kezel időtartama ribavirin kettős kombináció A ribavirin kzítménnyel végzett kombinációs terápia időtartama krónikus C típusú hepatitisben a vírus genotípusától függ. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben 4. héten HCV- RNS kimutatható, függetlenül a kezel előtti vírusterheltől, 48 hétig kell kezelni. A 24 hetes kezel megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük alapértéke kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml) vagy - 4-es genotípussal fertőzöttek valamint a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV RNS negatívak maradtak. Nagyobb lehet a visszaes veszélye a 24-hetes kezeli időtartam esetén, mint a 48-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeken a betegeken a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását egyéb további prognosztikus faktorokat, mint a fibrózis foka, is figyelembe kell venni. Nagyon körültekintően kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml) akik a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívak lettek a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradtak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül, 24 hétig kell kezelni. A csak 16-hetes kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akik 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, vírusterhelük a kiinduláskor kicsi (LVL) ( 800 000 NE/ml), valamint a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16-hetes kezeli időtartam esetén, mint 24-hetes kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24-hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását valamint egyéb klinikai prognosztikus faktorokat, pl. a fibrózis fokát. Nagyobb körültekintsel kell eljárni a kezel időtartamának lerövidítekor olyan 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszámuk (HVL) (>800 000 NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten negatívan befolyásolhatja a tartós virológiai választ (lásd 1. táblázat). 202

Korátozott mennyiségű adat áll rendelkezre 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekben, ezért esetükben 48-hetes kombinációs kezel ajánlott 1000/1200 mg ribavirinnel. 1. táblázat: Kombinációs terápia céljára ajánlott adagolás HCV-vel fertőzött betegek számára Genotípus adag Ribavirin adag Időtartam 1-es genotípus LVL RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét HVL RVR*-rel 75 kg = 1200 mg 4-es genotípus RVR*-rel 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 hét vagy 48 hét 1-es vagy 4-es genotípus 180 mikrogramm <75 kg = 1000 mg 48 hét RVR* nélkül 75 kg = 1200 mg 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg 24 hét RVR** nélkül 2-es vagy 3-as genotípus 180 mikrogramm 800 mg (a) 16 hét (a) vagy 24 hét LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus HVL RVR**-rel 180 mikrogramm 800 mg 24 hét *RVR = rapid vírus válasz (rapid viral response) (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten; **RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL = 800 000 NE/ml; HVL = >800 000 NE/ml. (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. A 24-hetes kezel helyett 16 hétre lerövidített kezdeti kezel végső klinikai hatása nem ismert, a kezelre nem reagáló, illetve visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét meg kell fontolni. A monoterápia ajánlott időtartama 48 hét. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt felnőtt betegek A javasolt dózisa ribavirinnel kombinálva 180 mikrogramm hetente egyszer, subcutan adva. A <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek a genotípustól függetlenül naponta 1200 mg ribavirin adandó. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje 48 hét. Amennyiben a peginterferon ribavirin kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő felnőtt betegek A javasolt dózisa 180 mikrogramm hetente egyszer 48 hétig subcutan adva, önmagában, vagy ribavirinnel kombinálva. 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg, 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg ribavirin adandó. Olyan betegeknek, akik nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzöttek, naponta 800 mg ribavirin adandó. A 48 hétnél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. vele kombinációban alkalmazott más gyógyszerekkel történő kezel időtartama Tanulmányozza a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is. A terápiás válasz a válasz elmaradásának prediktív értéke ribavirin kettős kombinációban korábban nem kezelt betegek Korai virológiai válasznak tekintendő, ha a terápia 12. hetére a HCV-RNS szintje legalább 2 log értékkel, vagy mérhetetlenül alacsony szintre csökkent. Ha ez bekövetkezett, tartós válasz volt várható (lásd 2. 12. táblázat). 203

2. táblázat: A 12. hétre bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétre Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétre Tartós válasz Prediktív érték 1-es genotípus 102 97 95% 467 271 58% (N = 569) 2-es 3-as genotípus (N = 96) (97/102) 3 3 100% (3/3) (271/467) 93 81 87% (81/93) A tartós válaszra vonatkozó negatív prediktív érték monoterápiával kezelt betegeknél 98% volt. Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken, akiken monoterápiát, vagy ribavirinnel kombinált terápiát alkalmaztak (100% (130/130), ill. 98% (83/85)). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értéket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte ribavirin kettős kombinációban korábban kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72-hetes ismételt kezel során a 12. heti vírusszuppresszió (nem kimutatható HCV RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48- hetes kezelsel 96% (324/339) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48-hetes kezelsel 57% (57/100) 72-hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Dózismódosítás mellékhatások miatt felnőtt betegeknél Általában Ha közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások (klinikai /vagy laboratóriumi) miatt dózismódosításra van szükség, a kezdeti dózis heti 135 mikrogrammra történő csökkente általában elegendő felnőtt betegeknél. Egyes esetekben szükséges lehet 90 mikrogrammra, vagy 45 mikrogrammra csökkenteni a dózist. A dózis újbóli emele, akár az eredeti dózisra megfontolandó, ha a mellékhatások megszűntek (lásd 4.4 4.8 pont). Haematológiai (lásd a 3. táblázatot is) Felnőtteknél ajánlott a dózis csökkente, ha a neutrophil sejtek száma 750/mm 3. Azon betegek esetében, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) 500/mm 3, a kezelt fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám a 1000/mm 3 értéket el nem éri. A terápiát először 90 mikrogramm -szal kell újra kezdeni a neutrophil sejtszám alakulását figyelemmel kell kísérni. A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. A dózist akkor kell 90 mikrogrammra csökkenteni, ha a vérlemezkeszám 50 000/mm 3. A kezelt abba kell hagyni, ha a vérlemezkék száma 25 000/mm 3 szintre csökken. Felnőtteknél a sürgősséggel ellátandó anaemia kezelére ajánlott eljárás a következő: a ribavirin dózist napi 600 mg-ra kell csökkenteni (200 mg reggel 400 mg este), ha az alábbi pontok közül bármelyik fennáll: (1) a beteg hemoglobin koncentrációja szignifikáns cardiovascularis betegség fennállása nélkül 10 g/dl 8,5 g/dl értékek közé csökken, vagy (2) stabil cardiovascularis betegség fennállásakor a beteg hemoglobin koncentrációja 2 g/dl-rel csökken a kezel bármely négy hete során. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. A ribavirin kezelt abba kell hagyni, ha bármelyik a következő pontok közül fennáll: (1) a beteg hemoglobinszintje szignifikáns 204

cardiovascularis betegség nélkül 8,5 g/dl alá csökken; (2) stabil cardiovascularis betegség fennállása esetén a hemoglobin érték 12 g/dl marad annak ellenére, hogy a beteg csökkentett dózist kapott 4 hétig. A kóros laboratóriumi paraméterek rendeződét követően a ribavirint újra lehet kezdeni napi 600 mg-mal, ami tovább növelhető napi 800 mg-ra a kezelőorvos dönte alapján. Az eredeti dózisra való visszatér nem javasolt. 3. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások miatt (rzletek a fenti szövegben) Ribavirin csökkente 600 mg-ra Ribavirin adás megszüntete csökkente 135/90/45 adás megszüntete mikrogrammra 750/mm 3 500/mm 3 A kombináció adásának megszüntete Abszolút neutrophilszám Vérlemezkeszám 50 000/mm 3 25 000/mm 3 25 000/mm 3 Hemoglobin - szívbetegség nincs Hemoglobin - stabil szívbetegség 10 g/dl, 8,5 g/dl 2 g/dl-rel csökken bármely 4 hét alatt 8,5 g/dl 12 g/dl a 4 hetes csökkentett dózis ellenére Ribavirin intolerancia esetén a kezel monoterápiával folytatandó. Májfunkció Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő betegekben gyakori a kóros májfunkciós tesztek fluktuációja. A injekcióval kezelt betegekben az ALT (alanin aminotranszferáz) aktivitás kiindulási érték fölé történő emelkedét zlelték, köztük olyan esetekben is, ahol létrejött a virológiai válasz. A krónikus hepatitis C-ben felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben ALT növekedt zleltek ( 10x referencia tartomány felső határ vagy 2x kiindulási értékek azoknál, akiknél a kiindulási ALT 10x referencia tartomány felső határ), amely dózismódosítás nélkül rendeződött 451 kombinációs terápiát kapó beteg közül 8 esetben. Ha az ALT emelked progresszív vagy tartósan fennáll, az adagot először 135 mikrogrammra kell csökkenteni. Ha az ALT aktivitás folyamatosan növekedik a dóziscsökkent ellenére, vagy azt emelkedett bilirubinszint kíséri, ill. a májműköd dekompenzációja bizonyítható, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A gyermekekre vonatkozó, az abszolút neutrophilszámon alapuló dóziscsökkenti útmutató a 7. táblázatban látható. Krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken nem ritka az átmeneti ALT flare, mely néhány esetben meghaladja a normális felső határérték tízszeresét immunválaszra utalhat. A kezelt általában nem szabad elkezdeni, ha az ALT szint a normális felső határ >10-szeresére emelkedik. A kezel folytatását meg kell fontolni a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni az ALT flare alatt. Ilyenkor ha a adagját csökkentik, vagy a kezelt abbahagyják, az ALT flare megszűne után kezel újra indítható (lásd 4.4 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Az ajánlott 180 mikrogramm heti dózist nem szükséges megváltoztatni idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Beszűkült vesefunkció A vesebetegség végső fázisában lévő betegeknek 135 mikrogramm kezdő dózist kell adni (lásd 5.2 pont). Tekintet nélkül a kezdő dózisra vagy a vesekárosodás fokára, a betegeket megfigyel alatt kell 205

tartani a dózist megfelelő mértékben csökkenteni kell, ha a terápia során mellékhatások jelentkeznek. Beszűkült májfunkció Kompenzált cirrózisos (pl. Child-Pugh A stádiumú) betegek esetében a hatásosnak biztonságosnak bizonyult. A -t nem vizsgálták dekompenzált májcirrózisban (pl. Child-Pugh B/C stádiumok, vagy vérző oesophagealis visszér-tágulatok) (lásd 4.3 pont). A Child-Pugh osztályozással a betegek A, B, C stádiumba, vagyis Enyhe, Közepesen súlyos, Súlyos stádiumokba sorolhatók, amik az 5-6, 7-9 10-15 pontoknak felelnek meg. Módosított értékel Értékel Abnormalitás foka Pontszám Encephalopathia Nincs 1-2 fokozat 3-4 fokozat* 1 2 3 Ascites Szérum bilirubin (mg/dl) Nincs Enyhe Közepes 2 2,0-3 3 1 2 3 1 2 3 SI egység = mol/l 34 34-51 51 Szérum albumin (g/dl) 3,5 3,5-2,8 2,8 INR 1,7 1,7-2,3 2,3 *pontozás Trey, Burns Saunders (1966) szerint 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Gyermekek A újszülötteknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a benzil-alkohol segédanyag miatt ellenjavallt (lásd 4.3 4.4 pont). Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekek számára, akiknek a testfelszíne nagyobb, mint 0,7 m 2 az ajánlott ribavirin adagolást a 4. az 5. táblázat mutatja. Gyermekkorú betegek kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt. A előretöltött tollak nem alkalmasak a megfelelő dózisok adagolására ezeknél a betegeknél. Amennyiben a kezelt a beteg 18. életévének betölte előtt kezdik el, a kezel befejezéig a gyermekkori adagolást kell folytatni. A nem adható olyan gyermekeknek, akiknek a testfelszíne (BSA) kisebb, mint 0,71 mivel ebben az alcsoportban nem áll rendelkezre adat. A testfelszín (BSA) kiszámítására a Mosteller-képlet használata javasolt: 206

A kezel időtartama Krónikus C típusú hepatitisben szenvedő gyermekeknél a -ribavirin kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. A 2-es, ill. 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket 24 hétig, minden más genotípusú vírussal fertőzött beteget 48 hétig kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel első 24 hete után a HCV-RNS még kimutatható, be kell fejezni a kezelt, mivel a tartós virológiai válasz elére a kezel folytatásával sem valószínű. 4. táblázat: adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testfelszín (BSA) tartomány (m 2 ) Heti adag (mikrogramm) 0,71-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180 Krónikus hepatitis C fertőzben szenvedő 5 17 év közötti gyermekeknél serdülőknél a ribavirin ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a céldózis napi 15 mg/ttkg két rzre osztva. A 23 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 200 mg-os ribavirin tablettával történő kezelére vonatkozó adagolási ajánlást az 5. táblázat mutatja. A 200 mg-os tablettát sem a betegnek, sem gondozójának nem szabad eltörnie. 5. táblázat: Ribavirin adagolási útmutató 5-17 év közötti gyermekek számára Testtömeg kg (font) Ribavirin napi adag Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) 23 33 (51-73) 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 34 46 (75-101) 600 mg/ nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 47 59 (103-131) 800 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 60 74 (132-163) 1000 mg/ nap 2 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este 75 (>165) 1200 mg/ nap 3 x 200 mg tabletta reggel 3 x 200 mg tabletta este Dózismódosítás mellékhatások miatt gyermekeknél Gyermekeknél toxicitás miatt az adagolás megszakítása vagy leállítása előtt (lásd 6. táblázat) legfeljebb három lépben történő dózismódosításra van lehetőség. 6. táblázat: A ajánlott dózismódosítása gyermekeknél Kezdőadag (mikrogramm) Dóziscsökkent 1. szint Dóziscsökkent 2. szint Dóziscsökkent 3. szint (mikrogramm) (mikrogramm) (mikrogramm) 65 45 30 20 90 65 45 20 135 90 65 30 180 135 90 45 Amennyiben a /vagy a ribavirin adagolásával összefüggbe hozható toxicitás alakul ki, az egyik vagy mindkét gyógyszer adagját csökkenteni lehet. Továbbá, a ribavirint vagy a plusz ribavirin kombinációs kezelt le is lehet állítani. Fontos, hogy a ribavirin sosem adható monoterápiában. A adagolással összefüggő ismert toxicitások esetén a gyermekpopulációra vonatkozó specifikus dózismódosítási ajánlások a 7. táblázatban láthatóak. Minden további toxicitás kezelére, ha nincs külön megemlítve, a felnőttekre vonatkozó ajánlás érvényes. 207

7. táblázat: Javasolt dózismódosítás toxicitás esetén gyermekkorú betegeknél Toxicitás dózismódosítás Neutropénia 750-999 sejt/mm 3 : 1-2 hét azonnali dózismódosítás az 1. szintre; 3-48 hét: nincs módosítás. 500-749 sejt/mm 3 : 1-2 hét függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal, 3 hétig hetente ellenőrizve, hogy az ANC >750 sejt/mm 3 ; 3-48 hét - azonnali dózismódosítás az 1. szintre. 250-499 sejt/mm 3 : 1-2 hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást a 2. szintnek megfelelő módosított adaggal; 3-48, hét - függessze fel az adagolást mindaddig, amíg a sejtszám >750 sejt/mm 3 nem lesz, majd folytassa az adagolást az 1. szintnek megfelelő módosított adaggal. <250 sejt/mm 3 (vagy lázzal járó neutropénia) esetén a kezelt le kell állítani. Emelkedett alanin transzamináz (ALT) Tartósan emelkedett vagy növekvő érték esetén, ha az a normálérték felső határának öt tízszerese között van, csökkentse az adagot az 1. szintre, hetente ellenőrizze az ALT-szintet, hogy csökken-e vagy változatlan. A normálérték felső határának tízszeresét tartósan meghaladó ALT-érték esetén a kezelt le kell állítani. Gyermekeknél a ribavirin-kezelsel összefüggbe hozható toxicitás, mint pl. a kezel következtében fellépő anaemia esetén csökkenteni kell a teljes adagot. A dóziscsökkent mértékét a 8. táblázat mutatja. 8. táblázat. Ajánlás a ribavirin dóziscsökkentére gyermekkorú betegekre Teljes adag Dózismódosítás egy lépben Ribavirin tabletták száma (kb. 15 mg/ttkg/nap) (kb. 7,5 mg/ttkg/nap) 400 mg/nap 200 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel. 600 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 800 mg/nap 400 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 1 x 200 mg tabletta este 1000 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este 1200 mg/nap 600 mg/nap 1 x 200 mg tabletta reggel 2 x 200 mg tabletta este Korlátozott tapasztalat van 3 5 év közötti vagy korábban sikertelenül kezelt, HCV-vel fertőzött gyermekek -kezelével kapcsolatban. HIV-HCV társfertőzben vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekek kezelével kapcsolatban nincs adat. Az alkalmazás módja A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá. A vizsgálatokban a -expozíció csökkent, ha a -t a karba adták (lásd 5.2 pont). A úgy lett kifejlesztve, hogy azt a beteg vagy gondozója be tudja adni. Egy tollat egy személy használhat fel a toll egyszer használatos. 208

A gyógyszer beadását végző, nem egzségügyi szakemberek számára megfelelő oktatás javasolt. A dobozban elhelyezett, Információk a felhasználó számára c. tájékoztatóban leírtakat a betegnek körültekintően követnie kell. 4.3 Ellenjavallatok A kzítmény hatóanyagával, az alfa-interferonokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Autoimmun hepatitis. Súlyos májműködi zavar, vagy dekompenzált májcirrózis. Súlyos szívbetegség az anamnézisben, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget az elmúlt hat hónapban (lásd 4.4 pont). Cirrhosisos 6 Child-Pugh számos HIV-HCV fertőzött betegek, kivéve, ha az gyógyszerek, például atazanivir indinavir okozta indirekt hyperbilirubinaemia következménye. Telbivudinnel történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Újszülöttek három évesnél fiatalabb gyermekek, a benzil-alkohol segédanyag miatt (lásd 4.4 pont, benzil-alkohol). Gyermekeknél jelenleg fennálló vagy korábbi súlyos pszichiátriai betegség, különösen súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet. 4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: súlyos KIR hatások, különösen depresszió, öngyilkossági gondolatok öngyilkossági kísérlet fordult elő egyes betegeknél a -terápia során a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR hatásokat, pl. agresszív viselkedt (mely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus változását is megfigyelték alfa-interferon-kezel során. Minden beteget szigorúan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Pszichiátriai betegség tüneteinek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell vennie. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatok fedezhetők fel, ajánlatos a -kezelt abbahagyni a beteget megfigyelni, adott esetben akár pszichátriai kezelben is rzesíteni. Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek vagy olyan betegek akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek a kórtörténetében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, -kezelben kell rzesülniük, a kezelt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, egyedileg történő diagnosztizálása kezele biztosított. A alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél serdülőknél, akiknél jelenleg súlyos pszichiátriai betegség áll fenn, vagy ilyen korábban előfordult (lásd 4.3 pont). Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek: Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezel alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelt szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai kísérőbetegségek meglétét egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezde előtt gondosan értékelni megfelelően kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigién gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, interdiszciplináris megközelít, a beteg vizsgálata, kezele követe céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezel alatt a kezel befejeze után is. Pszichiátriai kórképek a szerhasználat újbóli megjelenekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott. 209

Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb 48 hétig tartó plusz ribavirin kezeli időszak alatt az 5-17 éves gyermekeknél a testtömeg csökkene a növeked elmaradása gyakori volt (lásd 4.8 5.1 pont). A kezel várható előnyét eseti megfontolás alapján körültekintően mérlegelni kell azokkal a biztonságossági eseményekkel szemben, amelyeket a klinikai vizsgálatokban gyermeknél serdülőknél zleltek (lásd 4.8 5.1 pont). - Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezel a növeked elmaradását okozta a kezel alatt, a visszafordíthatósága bizonytalan. - A kockázatot mérlegelni kell a gyermek betegségének jellemzőivel szemben, mint pl. a betegség bizonyított progressziója (igazolt fibrosis), társbetegségek, amik negatívan befolyásolhatják a betegség progresszióját (mint pl. HIV társfertőz), továbbá a válaszreakció prognosztikai tényezői (HCV genotípusa vírusterhel) Amennyiben lehetséges, a gyermeket a pubertáskori gyors növeked után kell kezelni, hogy a növeked elmaradásának kockázata csökkenjen. Nincs a szexuális érre gyakorolt hosszú távú hatásokra vonatkozó adat. A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott termék kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy megnevezni) a beteg orvosi dokumentációjában. Laboratóriumi vizsgálatok a kezel megkezde előtt alatt A kezel megkezde előtt minden beteg esetében ajánlott a szokásos haematológiai biokémiai labor vizsgálatok elvégze. A következő értékek esetén indítható kezel: - Vérlemezkeszám 90 000/mm 3 - Abszolút neutrophilszám 1500/mm 3 - Megfelelő pajzsmirigy funkció (TSH T4) A vérkép vizsgálatot a 2. 4. hét után újra meg kell ismételni, míg a biokémiai tesztek kontrollja a 4. héten esedékes. A laboratóriumi paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell a kezel folyamán (beleértve a vércukorszint ellenőrzt). A klinikai vizsgálatokban kezel során csökkent az összfehérvérsejt (WBC) az abszolút neutrophilszám (ANC). A csökken rendszerint a kezel első 2 hetében következik be (lásd 4.8 pont). További csökken 8 hetes kezelt követően ritkán fordult elő. Az abszolút neutrophilszám csökkene a dózis csökkentével, vagy a kezel megszakításával reverzibilis volt (lásd 4.2 pont), a betegek többségénél 8 hét alatt elérte a normál értéket, kb. 16 hét alatt az összes betegnél visszaállt a vizsgálat kezdetén mért szintre. A kezel hatására csökkent a vérlemezkék száma, ami a követi periódus alatt érte el újra a kezel előtti szintet (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Anaemia (hemoglobin 10 g/dl) a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek legfeljebb 15%-ában volt megfigyelhető a ribavirin kombináció klinikai vizsgálata során. Az előfordulás gyakorisága a kezel időtartamától a ribavirin dózisától függ (lásd 4.8, 4. pont). Nő betegek esetében nagyobb az anaemia kifejlődének veszélye. A injekciót óvatosan kell adagolni, ha egyéb, potenciálisan mieloszuppresszív hatású gyógyszert is kap a beteg. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopeniat csontvelő szuppresszió előfordulását ismertették az irodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV antivirális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után nem jelentkezett egyik terápia önálló újraadásakor sem (lásd 4.5 pont). 210

ribavirin kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai mellékhatás miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Endokrin rendszer Kóros pajzsmirigyműködt, vagy a már meglévő thyroid diszfunkció rosszabbodását figyelték meg alfa-interferonok, így -kezel során is. A terápia megkezde előtt a TSH-, T4-szintet ellenőrizni kell. A kezel elkezdhető vagy folytatható, ha gyógyszeres kezelsel a TSH-szint a normál tartományban tartható. A kezel során a TSH-szintet meg kell határozni, ha a betegen kóros pajzsmirigy-működre jellemző klinikai tünetek lépnek fel (lásd 4.8 pont). A alkalmazása során előfordulhat hypoglykaemia, hyperglykaemia diabetes mellitus (lásd 4.8 pont). Az ilyen tüneteket mutató betegek közül azok, akiknek állapota nem kezelhető gyógyszeresen, nem rzesülhetnek sem monoterápiában sem -ribavirin kombinációs kezelben. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezel során fejlődnek ki ezek a tünetek gyógyszeresen nem kontrollálhatók, a vagy -ribavirin kombinációs kezelt fel kell függeszteni. Cardiovascularis rendszer Hypertensio, supraventricularis arrhythmia, pangásos szívelégtelenség, mellkasi fájdalom miokardiális infarktus is előfordulhat alfa-interferon kezel, így -kezel során is. Ismert szívműködi zavar esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt. Ha a cardiovascularis státusban bármilyen romlás következik be, a kezelt fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Cardiovascularis betegségben szenvedők ribavirin dózisát csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a ribavirin kezelt, ha anaemia lép fel (lásd 4.2 pont). Májfunkció Azon betegek esetében, akiknél a májműköd dekompenzációjának tünetei jelennek meg a kezel során, a adását abba kell hagyni. A -kezel során előfordult, hogy az ALT-szint a kiindulási érték fölé emelkedett, olyan betegekben is, akiknél virológiai válasz jött létre. Ha az ALT növeked progresszív klinikailag szignifikáns mértékű marad a dóziscsökkent ellenére, vagy a direkt bilirubin szint növekedével jár együtt, a terápiát abba kell hagyni (lásd 4.2 4.8 pont). Eltérően a krónikus hepatitis C-től, hepatitis B-ben nem ritka a betegség súlyosbodása a terápia alatt, mely átmeneti potenciálisan szignifikáns szérum ALT szint emelkedsel jellemezhető. A HBV-ben végzett klinikai vizsgálataiban a kifejezett transzaminázszint emelkedt a májfunkció más jellemzőinek enyhe változása kísérte, a máj dekompenzáció jelei nélkül. Az esetek felében, ahol a felső normális határérték tízszeresét meghaladó emelked előfordult, a adagját csökkentették, vagy felfüggesztették az adagolást amíg az emelked meg nem szűnt, a többi esetben a kezelt változatlanul folytatták. A májfunkció gyakoribb ellenőrze minden esetben indokolt volt. Túlérzékenység Veszélyes, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedemat, bronchusgörcsöt, anaphylaxiát) ritkán tapasztaltak alfa-interferon terápia során. Ha ez előfordul, a kezelt abba kell hagyni azonnal megfelelő gyógyszeres kezelt kell kezdeni. Átmenetileg jelentkező kiütek esetén nem szükséges a kezelt megszakítani. Autoimmun betegség Alfa-interferon kezel során auto-antitestek autoimmun betegségek fejlődhetnek ki. Autoimmun kórképekre hajlamos betegeken nagyobb a betegség kialakulásának veszélye. Az autoimmun betegségekre jellemző tüneteket mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az interferon kezel folytatásának előnyeit kockázatait újra kell mérlegelni (lásd Endokrin rendszer 4.4 4.8 pont). Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) -szindróma eseteket jelentettek interferonnal kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél. Ez a szindróma egy granulomatosus gyulladásos betegség, amely a szemeket, a hallórendszert, az agyhártyákat a bőrt érinti. Ha a VKH-szindróma gyanúja fennáll, az antivirális kezelt meg kell szakítani, a kortikoszteroid-kezelt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). 211

Láz / fertőzek Bár a láz társulhat az interferon terápia során gyakran jelentkező influenzaszerű tünetekkel, a tartósan fennálló láz egyéb lehetséges okait különösen a komoly fertőzeket (bakteriális, vírusos, gombás) ki kell zárni, főleg a neutropeniás betegek esetében. Alfa-interferonnal történő kezel, így terápia során is jelentettek súlyos (bakteriális, vírusos, gombás) ferőzeket sepsist. Azonnal megfelelő antiinfekciós kezelt kell alkalmazni, a terápia felfüggesztét meg kell fontolni. Szemzeti megbetegedek A kezel során ritkán előfordulhatnak retinopathiák, pl. retina bevérz, gyapottépes góc, papillooedema, opticus neuropathia retina artéria vagy véna elzáródás, melyek látásvesztt okozhatnak. Minden betegen szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnal teljeskörű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azokon a felnőtt illetve gyermek betegeken, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti panaszai, (pl. diabeteses, vagy hypertoniás retinopathia) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni a terápia során. A kezelt abba kell hagyni, ha a kezel alatt a szempanaszok romlanak, vagy új panaszok jelentkeznek. Tüdő elváltozások A terápia során előfordultak a tüdőt érintő elváltozások, pl. nehézlégz, pulmonaris infiltratio, pneumonia pneumonitis. Tartós, vagy megmagyarázhatatlan pulmonalis infiltratio vagy a tüdő funkciójának romlása esetén a kezelt abba kell hagyni. Bőrelváltozások Az alfa-interferonok alkalmazása együtt járhat a psoriasis a sarcoidosis fellángolásával vagy kialakulásával. A kezelt psoriasisos betegeken óvatosan kell alkalmazni ha a beteg állapota rosszabbodik, vagy ha psoriasis újonnan jelentkezik, a kezel abbahagyása megfontolandó. Transzplantáció A - ribavirin-kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeken nem bizonyított. Önmagába, illetve ribavirinnel kombinációban adott -kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HCV-HIV társfertőz Kérjük, vegye figyelembe a HCV terápiával együtt alkalmazott antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, ezen kzítmények toxicitásának megismere annak kezele céljából. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a ribavirinnel, vagy monoterápiában alkalmazott toxikus hatását. Az NR15961 vizsgálatban a betegek egyidejűleg kaptak stavudint interferon kezelt ribavirinnel, vagy ribavirin nélkül, ezeken a betegeken a pancreatitis /vagy tejsavacidózis előfordulása 3% (12/398) volt. A HIV-vel is fertőzött betegekben, akik nagyon aktív anti-retrovirális terápiát (Highly Active Anti- Retroviral Therapy, HAART) kapnak, nagyobb a tejsav acidózis kialakulásának veszélye. A HAART terápia mellé ezért a ribavirin kombinációt csak gondos mérlegel után javasolt adni (lásd ribavirin alkalmazási előírás). Társfertőzben szenvedő, előrehaladott stádiumú cirrózisos betegekben, akik HAART kezelt kapnak, nagyobb a májműköd dekompenzációjának veszélye haláleset is előfordulhat, ha a ribavirint interferonnal, így kezelsel kombinálva adják. Társfertőzben szenvedő, cirrózisos betegeken a máj dekompenzáció az alapvető paraméterek következő változásaival járhat együtt: emelkedett szérum bilirubin, csökkent hemoglobin, emelkedett alkalikus foszfatáz, csökkent vérlemezkeszám, didanozin (ddi) kezel. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj 212

károsodott szintetizáló működét; pl: Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl: indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. A -kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. Olyan HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akik CD4 sejtszáma 200 sejt/µl alatt van, korlátozott mértékben állnak rendelkezre hatásossági biztonságossági adatok. Az alacsony CD4 számmal rendelkező betegeket ezért nagyon körültekintően kell kezelni. Dentalis periodontalis betegségek ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél dentalis periodontalis betegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül tartós ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvenniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez a tünet jelentkezik, a betegeknek alapos szájöblítt kell tanácsolni. Peginterferon alkalmazása hosszú távú, fenntartó monoterápiaként (nem engedélyezett alkalmazás) Egy randomizált, kontrollos amerikai vizsgálatban (HALT-C) a kezelre nem reagáló, különböző mértékű fibrózisban szenvedő HCV betegek 3,5 éven át tartó 90 mikrogramm/hét dózisú monoterápiáját vizsgálták, nem zlelték a fibrózis progresszió arányának vagy az ehhez kapcsolódó klinikai eseményeknek a jelentős csökkenét. Segédanyag A benzil-alkoholt tartalmaz. Koraszülötteknek újszülötteknek nem szabad adni. Csecsemőknél 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél toxikus mellékhatásokat anaphylactoid reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A 180 mikrogramm adása hetente egyszer, négy hétig, egzséges férfi önkéntesekben nem változtatta meg a mefenitoin, a dapszon, a debrizokin a tolbutamid farmakokinetikai profilját, ami arra utal, hogy a nem hat a citokróm P450 3A4, 2C9, 2C19 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a teofillin AUC (a citokróm P450 1A2 aktivitás markere) 25%-os emelkedét figyelték meg, ami annak a jele, hogy a a citokróm P450 1A2 inhibitora. A teofillin kombinált kezelben rzesülő betegekben a teofillin szérumkoncentrációt ellenőrizni kell a teofillin dózisát szükség esetén módosítani kell. A teofillin a közötti kölcsönhatás valószínűleg négy hétnél hosszabb terápia után maximális. HCV vagy HBV monoinfekcióban szenvedő betegek Egy farmakokinetikai vizsgálatban 24 HCV betegnek metadon fenntartó kezelt adtak (medián dózis: 95 mg, 30 mg-tól 150 mg-ig terjedő tartományban) négy hétig, hetente egyszer adott 180 mikrogramm sc. kezel mellé. Az átlagos metadon-szint ezekben a betegekben a kiindulási értékhez képest 10-15%-kal magasabb volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége ismeretlen, mindazonáltal a betegeknél a metadon toxicitás jeleit tüneteit ellenőrizni kell. Különösen azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú metadont kapnak, mérlegelni kell QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. A ribavirin inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Peginterferon alfa-2a ribavirin azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a ribavirin 213

azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Pivotális, III fázisú vizsgálatok farmakokinetikai alvizsgálatainak eredményei azt mutatták, hogy nincs farmakokinetikai kölcsönhatás HBV-vel fertőzött betegek esetében a lamivudin illetve HCV-vel fertőzött betegek esetében a a ribavirin között. Egy klinikai vizsgálatban a HBV kezelére naponta 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm szubkután adott pegilált interferon alfa-2a kombinációjának vizsgálata azt mutatja, hogy a kombináció perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatával társul. Ezeknek az eseményeknek a mechanizmusa nem ismert; így a telbivudin más interferonok (pegilált vagy standard) együttadása szintén fokozott kockázattal járhat. Ráadásul a telbivudin az interferon alfa (pegilált vagy standard) kominációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Emiatt a telbivudin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegen, akiken egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek a ribavirin egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin, vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. Úgy látszik, hogy a nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a ribavirin plazmaszintjét nem befolyásolja. Nem ajánlott a ribavirint didanozint együtt adni. A didanozin, vagy az aktív metabolit (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) vérszintje nő in vitro, ha a didanozint együtt adják ribavirinnel. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropátia, pancreatitis szimptómás hyperlactaemia/tejsavacidózis fordult elő ribavirinnel történő együttadás esetén. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs antiretrovirális-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel. 4.6 Termékenység, terhesség szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezre a peginterferon alfa-2a tekintetében. Az állatokon interferon alfa-2a-val végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a peginterferon alfa-2a illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőn fellépő nem kívánatos események kockázata miatt a kezel megkezde előtt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A peginterferon alfa-2a női termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Nőstény majmokban a peginterferon alfa-2a adása mellett a menstruációs ciklus meghosszabbodását figyelték meg (lásd 5.3 pont). 214

Alkalmazás ribavirinnel A ribavirinnek szignifikáns teratogén /vagy embriocid hatása van minden állatfajon. A ribavirin terápia ellenjavallt terhes nőknek. Rendkívüli gondosággal kell eljárni a terhesség elkerüle érdekében a -szal kezelt nők, vagy -szal kezelt férfiak partnerei esetében, ha a -t ribavirinnel kombinálva adják. A fogamzóképes korú nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfi betegek vagy nő partnereik hatásos fogamzásgátlást kell, hogy alkalmazzanak a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Kérjük vegye figyelembe a ribavirin alkalmazási előírását is. 4.7 A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre A kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességeket. Azok a betegek, akiknél szédül, zavartság, aluszékonyság vagy fáradtság jelentkezik, ne vezessenek járművet ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus hepatitis C A alkalmazásakor legtöbbször tapasztalt mellékhatások gyakorisága súlyossága hasonló az interferon alfa-2a-nál tapasztalt mellékhatásokhoz (lásd 9. táblázat). A 180 mikrogrammal kezelt betegek esetén zlelt leggyakoribb mellékhatások általában enyhe közepes súlyosságúak voltak, a dózismódosítása vagy a kezel abbahagyása nélkül rendezhetők voltak. Krónikus hepatitis B Klinikai vizsgálatokban, 48-hetes kezel 24-hetes megfigyeli időszak alapján a biztonságossági profilja krónikus hepatitis B-ben hasonló volt a krónikus hepatitis C-ben zlelthez. A láz kivételével a közölt mellékhatások nagy rzének gyakorisága jelentősen kisebb volt a monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-ben mint a monoterápiával kezelt HCV betegeken (lásd 9. táblázat). A vizsgálatok alatt mellékhatásokat tapasztalt a -szal kezelt betegek 88%-a a lamivudinnal kezelt kontroll-csoport 53%-a, míg súlyos mellékhatásokat a -szal kezelt betegek 6%-a a lamivudinnal kezelt betegek 4%-a tapasztalt. Mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek miatt a betegek 5%-ánál hagyták abba a -kezelt kevesebb mint 1%-ánál a lamivudin kezelét. A kezelt abbahagyó cirrózisos betegek százalékos aránya minden kezeli csoportban hasonló volt az összpopulációban zlelthez. Krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek Összességében, a ribavirin kombináció biztonságossági profilja a korábbi kezelre nem reagáló betegek esetében hasonló volt a korábban nem kezelt betegekéhez. Egy pegilált interferon alfa-2b/ribavirin kezelre nem reagáló betegeken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek 48- vagy 72-hetes kezelt kaptak, a nemkívánatos hatások vagy laboratóriumi eltérek miatti - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 48-hetes karok esetében 6% 7%, a 72- hetes karok esetében 12% 13% volt. Ehhez hasonlóan a cirrózisos vagy kialakulóban lévő cirrózisos betegek esetében a - ribavirin-kezel megszakításának gyakorisága a 72-hetes karokon nagyobb volt (13% 15%), mint a 48-hetes karokon (6% 6%). Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző pegilált interferon alfa-2b/ribavirin terápiát hematológiai toxicitás miatt szakították meg. Egy másik klinikai vizsgálatban a kezelre nem reagáló, előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban (Ishak féle pontszám 3-tól 6-ig) szenvedő alacsony, 50 000/mm 3 kiindulási vérlemezke számú beteget 48 hétig kezelték. A vizsgálat első 20 hetében zlelt hematológiai laboratóriumi eltérek között szerepelt anaemia (a betegek 26%-ánál tapasztaltak <10 g/dl-es hemoglobinszintet), 215

neutropenia (30%-nál tapasztaltak <750/mm 3 ANC-t) thrombocytopenia (13%-nál tapasztaltak <50 000/mm 3 vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C HIV társfertőz A HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken a csak -szal vagy a ribavirin kombinációjával kezelt betegeken zlelt mellékhatás profil hasonló volt a csak HCV-fertőzben szenvedő betegeken zlelthez. ribavirin kombinációs terápiát kapó HIV-HCV betegeken más nemkívánatos hatásokat is jelentettek a betegek 1% - 2%-án: hyperlactacidaemia/lactacidosis, influenza, pneumonia, érzelmi labilitás, apátia, tinnitus, pharyngolaryngeális fájdalom, cheilitis, szerzett lipodystrophia chromaturia. kezel hatására az abszolút CD4+ sejtszám az első 4 héten belül csökkent anélkül, hogy a CD4+ sejt százalékos aránya csökkent volna. A CD4+ sejtszám csökkene reverzibilis volt az adag csökkentekor, vagy a terápia abbahagyásakor. A alkalmazásának nem volt negatív hatása a HIV virémia csökkenére a terápia, vagy a követ során. Csak kev adat áll rendelkezre olyan társfertőzben szenvedő betegeken akik CD4+sejtszáma < 200/µl. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 9. táblázat összefoglalja a nemkívánatos hatásokat illetve melléhatásokat, melyeket monoterápia során HBV-vel HCV-vel fertőzött betegek esetén, vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során jelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett nemkívánatos hatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A forgalombahozatalt követően spontán jelentett nemkívánatos hatások gyakorisága nem ismert (a rendelkezre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 216

9. táblázat: Klinikai vizsgálatokban a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos hatások monoterápia során HBV-vel vagy HCV-vel vagy HCV-vel fertőzött betegek ribavirinnel végzett kombinációs terápiája során Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert Fertőző betegségek parazitafertőz ek Jó-, rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Immunrendszer i betegségek tünetek Endokrin betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási betegségek tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek tünetek Szembetegsége k szemzeti tünetek anorexia depresszió*, szorongás, álmatlanság* fejfájás, szédül*, koncentrációzavar bronchitis, felsőlégúti fertőz, oralis candidiasis, herpes simplex, gomba-, vírus bakteriális fertőzek thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathia hypothyreoidismus, hyperthyreoidismus agresszió, hangulatváltozások, emocionális zavarok, idegesség, libidó csökken ájulás, migrén, memóriazavar, gyengeség, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, ízleli zavar, rémálmok, aluszékonyság homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, xerophthalmia pneumonia, bőrfertőz májdaganat sarcoidosis, thyroiditis diabetes dehidráció öngyilkossági gondolatok, hallucinációk perifériás neuropathia retinavérz endocarditis, otitis externa pancytopenia anafilaxia, szisztémás lupus erythematosus,r heumatoid arthritis diabeteses ketoacidosis öngyilkosság, pszichotikus zavarok kóma, görcsök, facialis bénulás opticus neuropathia, papilla oedema, retina vascularis zavar, retinopathia, cornea-fekély aplasztikus anaemia idiopathiás vagy thrombotikus thrombocytopeniás purpura látásveszt Sepsis vörösvértest aplasia Máj- vesegraft kilökőd, Vogt- Koyanagi- Harada szindróma mánia, bipoláris zavarok, gyilkossági gondolatok Cerebralis ischemia Savós retina leválás 217

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert A fül az egyensúly-érzé kelő szerv betegségei tünetei Szívbetegségek a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek tünetek Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendsze ri betegségek tünetek Máj- epebetegségek, illetve tünetek A bőr a bőralatti szövet betegségei tünetei dyspnoe, köhög hasmen*, émelyg*, hasi fájdalom alopecia, dermatitis, pruritus, bőrszárazság vertigo, fülfájás tachycardia, perifériás oedema, palpitáció hallásveszt szívizom infarktus, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathi a, angina, arrhythmia, pitvarfibrilláció, pericarditis, supraventricularis tachycardia kipirulás hipertenzió agyvérz, vasculitis terheli nehézlégz interstitialis dyspnoe, pneumonia, orrvérz, beleértve a nasopharyngitis, halálos melléküregnyálkahártya kimenetelű eseteket is, vérbőség, tüdőembólia orrnyálkahártya vérbőség, rhinitis, torokfájás hányás, dyspepsia, dysphagia, szájfekélyesed, fogínyvérz, glossitis, stomatitis, flatulencia, szájszárazság psoriasis, urticaria, ekcéma, kiüt, fokozott izzadás, bőrelváltozások, fényérzékenység, éjszakai izzadás Gastrointestinalis vérz májelégtelenség peptikus fekély, pancreatitis májműködi zavar, cholangitis, zsírmáj Stevens- Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, angiooedema, erythema multiforme perifériás ischemia pulmonalis arterias hypertonia Ischaemiás colitis 218

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakorisága nem ismert A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sérül, mérgez a beavatkozással kapcsolatos izomfájdalom, ízületi fájdalom láz, hidegrázás*, fájdalom*, gyengeség, fáradtság, reakció az injekció beadásának a helyén*, érzékenység* Hátfájás, arthritis, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, mozgásszervi eredetű fájdalom, izomgörcsök impotencia mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, fáradtság, letargia, hőhullámok, szomjúság súlycsökken myositis veseelégtelenség gyógyszer túladagolás szövődmények *A monoterápiával kezelt krónikus hepatitis B-s betegeken ezek a mellékhatások nem voltak gyakoriak ( 1/100 < 1/10). Interferon tartalmú kzítmények csoportjára vonatkozó általános megjelöl lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia rzt. Kiválasztott mellékhatások leírása Pulmonális artériás hipertónia Az alfa interferon kzítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőz, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezel kezdetét követően. Laboratóriumi értékek A -kezel kóros laborértékekkel járt együtt: ALT-emelked, bilirubin emelked, elektrolitzavar (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglykaemia, hypoglykaemia emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont). Mind a monoterápia, mind a ribavirin kombinációs terápia során a betegek legfeljebb 2%-ánál zleltek emelkedett ALT-szintet, ami dózismódosításhoz vagy a kezel abbahagyásához vezetett. Rhabdomyoly sis 219

A -kezel csökkentette a hematológiai értékeket (leukopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia hemoglobin), amelyek általában dózismódosításra javultak, a sejtszámok visszatértek a kezel előtti értékekre a terápia befejezét követő 4-8 héten belül (lásd 4.2 4.4 pont). Közepesen súlyos (abszolút neutrophilszám [ANC]: 0,749-0,5 x 10 9 /l), ill. súlyos (ANC: 0,5 x 10 9 /l) neutropenia fordult elő a betegek 24%-ánál (216/887), ill. 5%-ánál (41/887) a 48 hétig tartó (180 mikrogramm) ribavirin (1000/1200 mg) kombinált kezel esetén. Anti-interferon antitestek A -szal kezelt betegek 1-5%-ánál volt kimutatható a neutralizáló anti-interferon antitest jelenléte. A többi interferonhoz hasonlóan, krónikus hepatitis B-ben nagyobb gyakorisággal jelentek meg neutralizáló antitestek, azonban egyik betegségben sem álltak összefüggben a terápiás válasz elmaradásával. Pajzsmirigyfunkció A -kezel a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi értékeinek klinikailag jelentős eltéréhez vezetett, amely beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A gyakoriság (4,9%) a /ribavirin (NV15801) kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a többi interferon esetén megfigyelt gyakorisággal. HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Bár hematológiai toxicitás, vagyis neutropenia, thrombocytopenia anaemia gyakrabban fordultak elő HIV-HCV betegeknél, az esetek többségében az állapot a dózis módosításával a növekedi faktorok alkalmazásával rendezhető volt. A kezelt csak ritkán kellett abbahagyni. Az abszolút neutrophilszám 500 sejt/mm 3 alá csökkenét a betegek 13%-ánál, ill. 11%-ánál figyelték meg monoterápia, ill. kombinációs terápia során. A vérlemezkeszám 50 000/mm 3 alá csökkene, a betegek 10%-ánál, ill. 8%-ánál fordult elő a monoterápiát, ill. konbinációs terápiát kapó betegeknél. Anaemia (hemoglobin <10 g/dl) fordult elő a betegek 7%-ánál, ill. 14%-ánál monoterápia, ill. kombinációs terápia során. Gyermekek Krónikus hepatitis C Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 114 (5-17 év közötti) gyermek rzesült monoterápiában vagy ribavirin kombinációs kezelben (lásd 5.1 pont), a betegek kb. egyharmadánál kellett az adagot módosítani, leggyakrabban neutropenia anaemia miatt. Általánosságban a gyermekeknél zlelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekekkel végzett vizsgálatban legfeljebb 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél zlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: influenzaszerű megbeteged (91%), fejfájás (64%), gasztrointesztinális betegség (56%) az injekció beadási helyén kialakuló reakció (45%). Az ebben a kezeli csoportban (n = 55) jelentett mellékhatások teljes listáját lásd a 10. táblázatban. A 48 hetes ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegek közül hét betegnél kellett leállítani a kezelt biztonságossági okok miatt (depresszió, kóros pszichiátriai vizsgálati eredmény, átmeneti vakság, retinalis exudatum, hyperglykaemia, 1-es típusú diabetes mellitus anaemia). A vizsgálat során zlelt legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatás két betegnél fordult elő a plusz ribavirin kombinációs kezeli csoportban (hyperglykaemia cholecystectomia). 220

10. táblázat: Az NV17424 számú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások HCV-vel fertőzött plusz ribavirin kezelben rzesült gyermekkorú betegeknél Szervrendszer Nagyon gyakori gyakori Fertőző betegségek parazitafertőzek mononucleosis infectiosa, streptococcus pharyngitis, influenza, vírusos gastroenteritis, candidiasis, gastroenteritis, fogtályog, árpa, húgyúti fertőznasopharyngitis anaemia Vérképzőszervi nyirokrendszeri betegségek tünetek Anyagcsere- táplálkozási étvágycsökken hyperglykaemia, 1-es típusú betegségek tünetek diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek álmatlanság depresszió, szorongás, hallucináció, kóros viselked, agresszió, indulatosság, a koncentráció zavara / hiperaktivitási rendellenesség Idegrendszeri betegségek tünetek fejfájás szédül, a figyelem zavara, migrén Szembetegségek szemzeti tünetek A fül az egyensúly-érzékelő szerv betegségei tünetei Légzőrendszeri, mellkasi mediastinalis betegségek tünetek Emztőrendszeri betegségek tünetek A bőr a bőr alatti szövet betegségei tünetei A csont- izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei tünetei Vese- húgyúti betegségek tünetek A nemi szervekkel az emlőkkel kapcsolatos betegségek tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi egyéb vizsgálatok eredményei Sebzeti egyéb orvosi beavatkozások eljárások Szociális körülmények emztőrendszeri betegség kiüt, viszket, alopecia csont- izomfájdalom influenzaszerű megbeteged, reakció az injekció beadásának helyén, irritabilitás, fáradtság átmeneti vakság, retinalis exudatum, látáskárosodás, szemirritáció, szemfájdalom, szemviszket fülfájás dyspnoe, orrvérz felhasi fájdalom, stomatitis, hányinger, stomatitis aphtosa, szájbetegség arcduzzanat, gyógyszer okozta kiüt hátfájás, végtagfájdalom dysuria, inkontinencia, húgyuti rendellenesség hüvelyváladékozás láz, haematoma az ér megszúrásának helyén, fájdalom kóros pszichiátriai értékel foghúzás, cholecystectomia tanulási problémák Gyermekkorú betegeknél a növeked elmaradását zlelték (lásd 4.4 pont). plusz ribavirin kombinációs kezelben rzesülő gyermekeknél 48 hetes kezel után a testtömeg testmagasság növekedének a kiinduláshoz viszonyított elmaradását zlelték. A betegek életkor szerinti testtömeg testmagasság percentil értékei csökkentek a kezel alatt. A legtöbb betegnél a kezel befejezét követő 2 éves követ végére a testtömeg testmagasság percentilek visszatértek a kiindulási normatív növekedi görbéhez (a kezel megkezdekor az átlagos súlypercentil 64% volt, 60% a kezel vége után két évvel; a kezel megkezdekor az életkor szerinti átlagos magasságpercentil 54% volt, 56% a kezel után két évvel). A kezel végén a betegek 43%-ánál zleltek 15%-os vagy nagyobb súlypercentil csökkent 25%-ánál (53-ból 13) 15%-os vagy nagyobb 221

magasságpercentil csökkent a normatív növekedi görbéhez képest. Két évvel a kezel vége után a betegek 16%-a (38-ból 6) maradt a kiindulási tessttömeg görbe 15 percentil értékén vagy alatta, 11%-a (38-ból 4) maradt a kiindulási testmagasság 15 percentil értékén vagy alatta. Az eredeti vizsgálatot befejezők 55%-át (38-ból 21) bevonták egy, a kezel után 6 évre kiterjesztett, hosszú távú követi vizsgálatba. A vizsgálat azt mutatta, hogy a kezel utáni 2 évben tapasztalt növekedbeli javulás fennmaradt a kezel utáni 6 éves (követi) időszak végéig. Néhány beteg, aki két évvel a kezel után több mint 15 percentillel volt a kiindulási növekedi görbéje alatt, hat évvel a kezel után vagy visszatért a kiindulási értékhez hasonló testmagasság percentil értékéhez, vagy esetükben egy, a kezelsel nem összefüggő oki tényezőt azonosítottak. Nincs elegendő adat annak megállapítására, hogy a növekedre kifejtett gátlása mindig visszafordítható-e. Laboratóriumi értékek Dóziscsökkentre vagy a kezel végleges leállítására szükség lehet a hemoglobinszint, a neutrofilszám vagy a trombocitaszám csökken esetén (lásd a 3. a 7. táblázatot). A klinikai vizsgálat alatt zlelt legtöbb laboratóriumi eltér röviddel a kezel abbahagyása után normalizálódott. Feltételezett mellékhatások bejelente A gyógyszer engedélyezét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelente, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egzségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság rzére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Túladagolás előfordult olymódon, hogy két egymást követő napon (a heti egy helyett), vagy akár 1 hétig naponta egyszer (vagyis 1260 mikrogramm/hét adagban) történt meg az injekció beadása. Egyetlen túladagolási esetben sem zleltek szokatlan, súlyos, vagy a kezelt korlátozó eseményt. Vesesejt karcinómában ill. krónikus myeloid leukaemiában maximum 540 mikrogramm, ill. maximum 630 mikrogramm adagot adtak hetente a klinikai vizsgálatokban. Adagolást korlátozó toxikus hatásként fáradtság, emelkedett májenzimszintek, neutropenia thrombocytopenia fordultak elő, amelyek az interferon terápiára jellemző mellékhatások. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB11 Hatásmechanizmus A PEG reagens (bisz-monometoxi-polietilén-glikol) konjugációja interferon alfa-2a-val eredményezi a pegilált interferon alfa-2a-t (). A rendelkezik azokkal az in vitro antivirális antiproliferatív hatásokkal, melyek az interferon alfa-2a-t jellemzik. Az interferon alfa-2a-t bisz-monometoxi-polietilén-glikol-lal konjugálják, hogy a szubsztitúció mértéke 1 mol polimer/1 mol protein legyen. Az átlagos molekulatömeg 60 000 Da melyből a protein rz kb. 20 000 Da. Farmakodinámiás hatások A HCV-RNS szintek bifázisos módon csökkennek, a kezelre reagáló krónikus C hepatitises betegekben 180 mikrogramm adása után. A csökken első fázisa az első dózis beadása után 24-36 órával következik be, míg a csökken második fázisa a következő 4-16 hét alatt jön létre azokban a betegekben, akikben tartós virológiai válasz alakul ki. A ribavirinnek nem volt szignifikáns 222

hatása a kezdeti víruskinetikára az első 4-6 héten azoknál a betegeknél, akiket ribavirin pegilált interferon alfa-2a vagy interferon alfa kombinációval kezeltek. Klinikai hatásosság biztonságosság Krónikus hepatitis B Az összes klinikai vizsgálatba olyan krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeket vontak be, akikben aktív vírus replikáció történt, amit HBV DNS-sel mértek, emelkedett ALT szintjük volt a májbiopszia krónikus hepatitis fennállására utalt. A WV16240 számú vizsgálatba olyan betegeket vontak be akik HBeAg pozitívak voltak, a WV16241 vizsgálatba viszont olyanokat, akik HBeAg negatívak anti-hbe pozitívak voltak. Mindkét vizsgálatban a kezel időtartama 48 hét, a kezelmentes megfigyeli időszak 24 hét volt. Mindkét vizsgálatban a plusz placebo, a plusz lamivudin a csak lamivudin kezelt hasonlították össze. Ezekbe a klinikai vizsgálatokba HBV-HIV társfertőzben szenvedő betegeket nem vontak be. A 11. táblázat mutatja a követi periódus végén a két klinikai vizsgálatban zlelt válaszarányokat. A WV16240 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a HBeAg szerokonverzió a HBV-DNS 10 5 kópia/ml alá történő csökkene volt. A WV16241 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ALT normalizáció a HBV-DNS 2x10 4 kópia/ml alá csökkene volt. A HBV DNS-t COBAS AMPLICOR HBV MONITOR módszerrel mérték (a kimutatási határ 200 kópia/ml). Az 1351 beteg közül 283 beteg (21%) előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban, 85 beteg (6%) cirrózisban szenvedett. Nem volt a válaszarányok között különbség ezen betegek a nemelőrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek esetén. 11. táblázat: Szerológiai, virológiai biokémiai válaszok krónikus hepatitis B-ben HBeAg pozitív HBeAg negatív/anti-hbe pozitív WV16240 vizsgálat WV16241 vizsgálat Válasz lamivudin Paraméter 100 mg HBeAg szerokonverzió HBV DNS válasz* ALT normalizáció HBsAg szerokonverzió 180 mcg Placebo (N= 271) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 271) (N= 272) 180 mcg Placebo (N= 177) 180 mcg lamivudin 100 mg (N= 179) lamivudin 100 mg (N= 181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% *HBeAg-pozitív betegek esetén: HBV DNS <10 5 kópia/ml HBeAg-negatív/anti-HBe-pozitív betegek esetén: HBV DNS <2x10 4 kópia/ml # p-érték (vs lamivudin) 0,01 (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) A hisztológiai válasz mindhárom csoportban, mindkét vizsgálatban hasonló volt; azok a betegek azonban, akiken a hatás 24 héttel a kezel után is fennállt, nagyobb valószínűséggel mutattak hisztológiai javulást is. Azon betegek, akik a fázis III vizsgálatot befejezték, bevonhatók voltak a (WV16866) hosszútávú követes vizsgálatba. A WV16240-es számú vizsgálatba bevont azon betegek közül, akik monoterápiában rzesültek rzt vettek a hosszútávú követes vizsgálatban, a HBeAg 223

szerokonverzió 12 hónappal a terápia befejeze után a betegek 48%-ánál (73/153) tartósan fennállt. Azoknál a betegeknél, akik a WV16241-es számú vizsgálatban monoterápiát kaptak, a HBV DNS válaszarány az ALT normalizáció 12 hónappal a kezel befejeze után 42% (41/97) 59% (58/99) volt. Krónikus hepatitis C A válasz prediktív értéke Lásd 4.2 pont, 2. táblázat. Dózis-hatás összefügg monoterápia esetén Összehasonlítva a 90 mikrogrammos a 180 mikrogrammos dózist, az utóbbi tartós virológiai választ váltott ki cirrózisos betegekben, ugyanakkor egy nem-cirrózisos betegeken végzett vizsgálatban nagyon hasonló eredményeket értek el 135 mikrogramm 180 mikrogramm alkalmazásával. Megerősítő klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt felnőtt betegeknél Az összes klinikai vizsgálatba interferonnal még nem kezelt krónikus C hepatitises betegeket vontak be, akiknek a betegségét a következőkkel igazolták: kimutatható szérum HCV-RNS-szint, emelkedett ALT-szint (kivéve az NR16071 számú vizsgálatot) a krónikus hepatitisre jellemző máj biopszia. Az NV15495 számú vizsgálatba kifejezetten olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag igazolt cirrózisa volt (kb. 80%), vagy cirrózisuk éppen kialakulóban volt (kb. 20%). Csak HCV-HIV társfertőzben szenvedő betegek vettek rzt az NR15961 számú vizsgálatban (lásd 20. táblázat). Ezeknek a betegeknek stabil HIV betegségük volt az átlagos CD4 T-sejtszámuk kb. 500 sejt/µl volt. Csak HCV HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek adatait, a kezeli sémákat, a kezelek időtartamát a vizsgálatok eredményeit a 12., 13., 14. 20. táblázat mutatja. Virológiai válaszról akkor beszélünk, ha a HCV-RNS mennyisége a COBAS AMPLICOR TM HCV Teszt 2. változatával mérve nem kimutatható (a kimutathatóság határa 100 kópia/ml, mely 50 NE/mlrel egyenértékű), tartós válaszról pedig abban az esetben, ha a terápia befejeze után kb. 6 hónappal egy negatív minta mutatható ki. 12. táblázat: Virológiai válasz a HCV-vel fertőzött betegekben monoterápia nem-cirrotikus cirrotikus cirrotikus NV15496+NV15497 NV15495 vizsgálat +NV15801 vizsgálat interferon 180 mikrogramgramm 180 mikro- alfa-2a 3 MNE Válasz a kezel végén Össz tartós (N = 701) 48 hét interferon alfa-2a 6 MNE/3 MNE 3 MNE (N = 478) 48 hét (N = 87) 48 hét (N = 88) 48 hét kombinációs terápia nem-cirrotikus cirrotikus NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 436) 48 hét NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 453) 48 hét 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/ 1200 mg (N = 444) 48 hét 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** válasz *95% CI a 11% - 33% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,001 **95% CI a 3% - 16% különbségre p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,003 A csak HCV-vel fertőzött betegek ribavirin kombinációs terápiára adott virológiai válaszát a genotípus a kezel előtti vírusterhel függvényében, illetve a genotípus, a kezel előtti vírusterhel a 4. héten zlelt rapid virológiai válasz függvényében, a 13. 14. táblázatban 224

tüntettük fel. A genotípuson, az alap vírusterhelen a 4. héten adott virológiai válaszon alapuló kezeli séma az NV15942 számú vizsgálat eredményein alapul (lásd 1., 13., 14. táblázat). A kezeli sémák közti különbségeket a cirrózis jelenléte/hiánya általában nem befolyásolta; ezért az 1-es, 2-es vagy 3-as genotípus számára ajánlott kezelek függetlenek ettől az alapjellemzőtől. 13. táblázat: A genotípuson a kezel előtti vírusterhelen alapuló tartós virológiai válasz ribavirin kombinációs terápia után HCV betegekben 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg NV 15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MNE ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 24 hét 48 hét 48 hét 48 hét 48 hét 1-es genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 41%(102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52%(142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 2/3- as genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) 4-es genotípus (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 800 mg 48 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 1,52 (1,07-2,17) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,020 * 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 hét vs. 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 24 hét, esélyhányados (odds ratio) (95% CI) = 2,12 (1,30-3,46) p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt) = 0,002 Az NV15942 ML17131 klinikai vizsgálatokban a kezel időtartamának 24 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 1-es 4-es genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 14. táblázat). 225

14. táblázat: A 4. héten zlelt gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 1-es 4-es genotípusú HCV betegeken, ribavirinnel kombinált terápia után 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét ML17131 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét 1-es genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12) 1-es genotípus nem RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43) 43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158) - - - 4-es genotípus RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) 4-es genotípus nem RVR (3/6) (4/6) - Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírusválasz (rapid viral response) (HCV RNS nem mutatható ki) a 4. héten HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten A rendelkezre álló adatok, bár korlátozott mennyiségűek, azt mutatják, hogy a kezel időtartamának 24 hétre történő csökkente összefüggben lehet a relapszusok nagyobb kockázatával (lásd 15. táblázat). 15. táblázat: A kezel végi virológiai válasz relapszusa a rapid virológiai választ adó betegeken 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 24 hét NV15942 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét NV15801 vizsgálat 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg 48 hét 1-es genotípus RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 3,8% (1/26) 25% (1/4) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/17) 0% (0/7) 4-es genotípus RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Az NV17317 klinikai vizsgálatban a kezel időtartamának 16 hétre történő rövidítének lehetőségét vizsgálták 2-es vagy 3-as genotípusú fertőz esetén a tartós virológiai válasz alapján azon betegeknél, akik a 4. héten rapid virológiai választ adtak (lásd 16. táblázat). A 2-es vagy 3-as genotípusú vírussal fertőzött betegeken végzett NV17317 vizsgálatban minden beteg 180 mcg t kapott subcutan hetente egyszer, valamint egy 800 mg-os ribavirin adagot, 16- vagy 24-hetes kezeli csoportba randomizálták őket. Összességében a 16 hetes kezel során alacsonyabb volt a tartós virológiai választ mutató betegek aránya (65%), mint a 24 hetes kezel esetén (76%) (p <0,0001). A 4. héten HCV RNS negatívvá váló, a kezel kezdetekor kis vírusterhelű betegek alcsoportjának retrospektív elemze során megvizsgálták a 16 hetes a 24 hetes kezel során tapasztalt tartós virológiai válaszokat is (lásd 16. táblázat). 226

16. táblázat: Összesített, ill. a 4. héten elért gyors virológiai válaszon alapuló tartós virológiai válasz 2-es vagy 3-as genotípusú HCV betegeknél, ribavirinnel kombinált -kezel után NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 65% (443/679) 82% (378/461) 89% (147/166) 78% (231/295) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 76% (478/630) 90% (370/410) 94% (141/150) 88% (229/260) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhelé = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség 95%-os CI -10,6% [-15,5% ; -0,06%] -8,2% [-12,8% ; -3,7%] -5,4% [-12% ; 0,9%] -9,7% [-15,9% ; -3,6%] Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a ribavirin magasabb adagja (pl. 1000/1200 mg/nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. p-érték p<0,0001 p=0,0006 p=0,11 p=0,002 Az adatok arra utaltak, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte a relapszus nagyobb kockázatával jár (lásd 17. táblázat). 17. táblázat: Virológiai relapszus a kezel befejeze után 2 -es vagy 3-as genotípusú, gyors virológiai választ mutató betegeknél NV17317 vizsgálat 2-es vagy 3-as genotípus RVR Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 16 hét 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 24 hét 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) Kis vírusterhel = 800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml RVR = rapid vírus válasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten Kezelek közti különbség [95%-os CI] 9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] p-érték p<0,0001 p=0,04 p=0,0002 A sokkal hatásosabbnak bizonyult mint az interferon alfa-2a a szöveti válasz szempontjából is, beleértve a cirrotikus, /vagy a HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeket is. Felnőtt, krónikus hepatis C-ben szenvedő, korábbi kezelre nem reagáló betegek AZ MV17510-es számú klinikai vizsgálatban, a korábbi pegilált interferon alfa-2b ribavirin terápiára nem reagáló betegeket négy különböző kezeli csoportba randomizálták: 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 60 hétig 360 mikrogramm/hét 12 hétig, ezt követően 180 mikrogramm/hét további 36 hétig 180 mikrogramm/hét 72 hétig 180 mikrogramm/hét 48 hétig Minden beteg ribavirinnel (1000 mg vagy 1200 mg/nap) kombinálva kapta a -t. Minden kezeli kar egy 24-hetes kezelmentes követi periódust tartalmazott. 227

A kezel időtartamának az indukciós dózis használatának többszörös regresszióval összesített csoportanalízissel történő értékele a tartós virológia válasz elérének legfontosabb elősegítőjeként egyértelműen a 72-hetes kezeli időtartamot jelölte meg.a tartós virológiai válaszban (SVR) a kezel időtartama, a demográfiai adatok a korábbi kezelre adott legjobb válasz szerinti különbségek a 18. táblázatban láthatóak. 18. táblázat: 12. heti virológiai válasz (VR) a 12. héten virológiai választ mutató betegeknél a tartós virológiai válasz (SVR) előfordulása ribavirin kombinációs terápiát követően Peginterferon alfa-2b ribavirin kezelre nem reagáló betegeknél MV17150 vizsgálat Összes Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 1/4 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel 2/3 genotípus Kis vírusterhel Nagy vírusterhel Cirrózis státusza Cirrózisos Nincs cirrózis A korábbi kezelre adott legjobb virológiai válasz 2log 10 csökken a HCV-RNS szintben <2log 10 csökken a HCV-RNS szintben A legjobb korábbi válasz hiányzik 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 vagy 48 hét (N = 942) 12. héten VR-t mutató betegek a (N = 876) 18% (157/876) 35% (56/159) 14% (97/686) 17% (140/846) 35% (54/154) 13% (84/663) 58% (15/26) (2/5) (11/19) 8% (19/239) 22% (137/633) 28% (34/121) 12% (39/323) 19% (84/432) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 72 hét (N = 473) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 100) 57% (57/100) 63% (22/35) 54% (34/63) 55% (52/94) 63% (22/35) 52% (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59% (51/87) 68% (15/22) 64% (16/25) 49% (26/53) 360/180 vagy 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 48 hét (N = 469) SVR a 12. héten VR-t mutató betegeknél b (N = 57) 35% (20/57) 38% (8/21) 32% (11/34) 35% (16/46) 37% (7/19) 35% (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34% (17/50) (6/12) (5/14) 29% (9/31) Nagy vírusterhel = >800 000 NE/m;Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; a betegek: A 12. héten vírus-szuppressziót (nem kimutatható HCV-RNS szint <50 NE/ml) elért betegeket a 12. héten virológiai választ mutatónak tekintették Azokat a betegeket, akiknél hiányzott a 12. heti HCV-RNS eredmény, kizárták az elemzből. b betegek: Azokat a betegeket, akik a 12. héten vírus-szuppressziót értek el, de hiányzott a HCV-RNS eredményük a követi periódus végén, kezelre nem reagáló betegeknek tekintették. A HALT-C vizsgálatban azok a krónikus hepatitis C-ben előrehaladott fibrózisban vagy cirrózisban szenvedő betegek, akik a korábbi interferon alfa vagy pegilált interferon monoterápiára vagy ribavirin kombinációs terápiára nem reagáltak, 180 mikrogramm/hét dózisú -t naponta 1000/1200 mg ribavirint kaptak. Azok a betegek, akiknél a 20-hetes kezelt követően a HCV-RNS nem volt kimutatható, a ribavirin kombinációs terápiát összesen 48 hétig kapták, a kezel vége után még 24 hétig követték őket. A tartós virológiai válasz kialakulásának valószínűsége a korábbi kezeli sémától függött; lásd 19. táblázat 228

19. táblázat Tartós virológiai válasz korábbi kezeli sémák szerint kezelre nem reagáló betegeknél a HALT-C-ben 180 mikrogramm ribavirin 1000/1200 mg Korábbi kezel 48 hét Interferon 27% (70/255) Pegilált interferon 34% (13/38) Interferon + ribavirin 13% (90/692) Pegilált interferon + ribavirin 11% (7/61) HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz monoterápia - ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken az alábbi táblázatban látható (20. táblázat). 20. táblázat: A genotípustól a kezel előtti vírusterheltől függő tartós virológiai válasz, ribavirin kombinációs terápia után, HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeken NR15961 számú vizsgálat Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg 48 hét 180 mikrogramm Placebo 48 hét 180 mikrogramm ribavirin 800 mg 48 hét Összes beteg 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* 1-es genotípus 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Kis vírusterhel 19%(8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Nagy vírusterhel 3%(4/129) 5% (7/130) 18% (23/130) 2-3-as genotípus 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Kis vírusterhel 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Nagy vírusterhel 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) Kis vírusterhel = <800 000 NE/ml; Nagy vírusterhel = >800 000 NE/ml * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg: Különbség arány (95% CI) =5,40 (3,42-től 8,24-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * 180 mikrogramm ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =2,89 (1,93-tól 4,32-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0001 * Interferon alfa-2a 3 MNE ribavirin 800 mg vs. 180 mikrogramm: Különbség arány (95% CI) =0,53 (0,33-tól 0,85-ig). p-érték (stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel teszt)= <0,0084 1-es genotípusú HCV- HIV társfertőzben szenvedő betegeken végzett újabb vizsgálatban (NV18209) a következő kezeleket hasonlították össze: 180 mikrogramm/hét ribavirin naponta 800 mg vagy 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg), 48 héten át. A vizsgálat megtervezekor hatásossági szempontokat nem vettek figyelembe. A biztonságossági profil mindkét ribavirin-csoportban megegyezett nem mutatott jelentős különbséget a + ribavirin kombinációs kezel ismert biztonságossági profiljához képest, kivéve az anaemia előfordulásának kismértékű növekedét a nagyobb dózisú ribavirin karon. HCV betegek normális ALT érékekkel Az NR16071 számú vizsgálatban a normális ALT értékkel rendelkező betegek random módon a következő kezelt kapták: 180 mikrogramm/hét ribavirin 800 mg/nap vagy 24 vagy 48 héten át, amit egy 24 hetes kezelmentes periódus követett illetve 72 hétig nem kaptak kezelt. Az SVR értékek (sustained virological response) ezekben a kezeli csoportokban hasonlók voltak az NV15942 számú vizsgálat megfelelő kezeli csoportjaihoz képest. 229

Gyermekek A vizsgáló által szponzorált CHIPS vizsgálatban (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65, krónikus HCV fertőzben szenvedő gyermeket serdülőt (6-18 éves) kezeltek sc. adott 100 mcg/m 2 -szal hetente egyszer 15 mg/kg/nap dózisú ribavirinnel 24 hétig (2-es 3-as genotípus esetén) vagy 48 hétig (minden más genotípus esetén). Az előzetes korlátozott számú biztonságossági adat nem mutatott nyilvánvaló eltért a kombináció biztonságossági profiljától, amelyet krónikus HCV fertőzben szenvedő felnőtt betegek kezele során tapasztaltak, ugyanakkor fontos, hogy a növekedre gyakorolt lehetséges hatásról nem számoltak be. A hatásossági eredmények megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Az NV17424 (PEDS-C) vizsgálatban korábban nem kezelt, 5-17 év közötti gyermekkorú betegek (55% 12 éves kor alatti), kompenzált májcirrózissal kimutatható HCV-RNS-sel hetente egyszer adagolt,180 mcg x testfelszín/1,73 m 2 dózisú -kezelben rzesültek, napi 15 mg/ttkg ribavirinnel kiegzítve vagy anélkül, 48 héten át. A kezel befejeze után minden beteget 24 héten át követtek. Összesen 55 beteg kapott az indulástól plusz ribavirin kombinációs kezelt, akik közül 51% lány, 82% fehér volt, valamint 82%-ban HCV 1-es genotípusú fertőzük volt. Ezeknél a betegeknél a vizsgálat hatásossági eredményeit a 21. táblázat foglalja össze. 21. táblázat: Tartós virológiai válasz az NVI7424 vizsgálatban 180 mcg x testfelszín/1,73 m² + ribavirin 15 mg/kg (N=55)* Összes HCV genotípus** 29 (53%) HCV 1-es genotípus 21/45 (47%) HCV 2-3-as genotípus 8/10 (80%) * Az eredmény a nem detektálható HCV-RNS szintet jelenti: HCV-RNS kevesebb, mint 50 NE/ml a kezel vége után 24 héttel, AMPLICOR HCV teszttel mérve (v2). **A kezel tervezett hossza a genotípustól függetlenül 48 hét volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egzséges önkénteseknek egyetlen subcutan 180 mikrogramm injekciót beadva a peginterferon alfa-2a koncentráció 3-6 órán belül mérhető. A szérumban a csúcskoncentráció 80%-a alakul ki 24 órán belül. A felszívódása elhúzódó, a szérum csúcskoncentráció 72-96 óra alatt alakul ki a beadás után. A teljes biológiai hasznosulása 84%, amely hasonló az interferon alfa-2a-hoz. Eloszlás A peginterferon alfa-2a elsősorban a véráramban az extracelluláris folyadékban található, amint ezt az egyensúlyi állapotban mérhető, 6-14 literes megoszlási térfogat (V d ) mutatja emberen, intravénás adás után. Patkányon végzett tömegegyensúly, szöveti megoszlás teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatok szerint a peginterferon alfa-2a a májban, vesében a csontvelőben oszlik meg, amellett, hogy magas koncentrációban detektálható a vérben. Biotranszformáció A metabolizmusa még nem teljesen felderített, de patkányokban végzett vizsgálatok szerint a radioaktívan jelölt anyag főleg a vesén keresztül ürül ki. Elimináció Emberben a peginterferon alfa-2a szisztémás clearance-e kb. 100-szor alacsonyabb, mint a natív interferon alfa-2a clearance. Intravénás adás után a peginterferon alfa-2a terminális felezi ideje egzséges önkénteseken kb. 60-80 óra, szemben a standard interferonnál zlelt 3-4 órával. Subcutan adás után a terminális felezi idő betegeken hosszabb, az átlagérték 160 óra (84-353 óra). 230

A terminális felezi idő valószínűleg nemcsak a vegyület eliminációs fázisát tükrözi, hanem a elhúzódó felszívódását is. Linearitás/nem-linearitás Egzséges önkénteseken krónikus B vagy C hepatitisben szenvedő betegeken a expozíciója a dózissal arányosan nő heti egyszeri adagolás mellett. Krónikus B vagy C típusú hepatitises betegekben a peginterferon alfa-2a szérum koncentrációja 2-3- szorosra emelkedik 6-8 hetes heti egyszeri adagolás után az egyszeri dózis után mért értékekhez viszonyítva. 8 heti kezel után további akkumuláció nem várható. A legmagasabb legalacsonyabb koncentráció aránya 48 heti kezel után 1,5 2 között van. A peginterferon alfa-2a szérum koncentráció fennmarad az egz hét folyamán (168 óra). Beszűkült vesefunkciójú betegek Beszűkült vesefunkció esetén enyhén csökken a Cl/F a felezi idő megnyúlik. Azok a betegek (n = 3), akik kreatinin clearance-e 20-40 ml/min között van, az átlagos Cl/F 25%-kal csökken a normális veseműködű betegekhez hasonlítva. A vesebetegség végstádiumában lévő, hemodializált betegekben a hatóanyag clearance-e 25-45% -kal csökken, a 135 mikrogrammos adag hasonló expozíciót eredményez, mint a 180 mikrogramm alkalmazása normál vesefunkciójú emberekben (lásd 4.2 pont). Nemi különbségek A farmakokinetikája egyetlen subcutan injekció után hasonló volt egzséges nőkben férfiakban. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban (NR16141) 14 CHC-ben szenvedő, 2-8 év közötti gyermek rzesült monoterápiában a következő adagban: 180 mcg x testfelszín/1,73 m 2. A vizsgálat alapján felállított farmakokinetikai modell szerint a vizsgált korcsoportban a testfelszín egyenesen arányos a gyógyszer látszólagos clearance-ével. Azaz minél kisebb a gyermek testfelszíne, annál alacsonyabb a gyógyszer-clearance, következképpen annál magasabb a gyógyszer-expozíció. Az adagolási időszakban az átlagos expozíció (AUC) becsült értéke 25-70%-kal magasabb, mint ami 180 mcg fix dózisú kezelben rzesülő felnőtteknél zlelhető. Idősek A felszívódása egyetlen 180 mikrogramm subcutan injekció után 62 évesnél idősebb személyekben a fiatal egzséges emberekhez képest kőbb indult meg, de folyamatos volt. (t max =115 óra vs. 82 óra, 62 évesnél idősebb emberek vs. fiatalabbak). Az AUC enyhén emelkedett volt (1663 vs. 1295 ng h/ml), de a csúcskoncentrációk (9,1 vs. 10,3 ng/ml) hasonlóak voltak a 62 évesnél idősebbek csoportjában. A gyógyszer expozíciója, a farmakodinamikai válasz a tolerabilitás alapján nem szükséges a dózist csökkenteni idős betegekben sem (lásd 4.2 pont). Beszűkült májfunkció A farmakokinetikája hasonló volt egzséges egyénekben hepatitis B vagy C-ben szenvedő betegekben. Hasonló expozíció farmakokinetikai profil volt megfigyelhető a cirrotikus (Child-Pugh A stádium) nem-cirrotikus betegekben. A beadás helye A -t subcutan kell beadni a has vagy a comb bőre alá, mert ezen a két helyen a felszívódás 20-30%-kal nagyobb volt az AUC alapján. A vizsgálatokban a karba történő beadása után az expozíció alacsonyabb volt, mint a hasba, vagy combba történt beadás után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai toxicitási vizsgálatának határt szabott az, hogy az interferonok fajspecifikusak. Az akut krónikus toxicitási vizsgálatokat cynomolgus majmokon végezték, a peginterferonnal 231

kezelt állatokon megfigyelt jelenségek hasonló termzetűek voltak mint amelyeket az interferonnal alfa-2a-val figyeltek meg. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat -szal nem végeztek. A többi alfa-interferonhoz hasonlóan a menstruációs ciklus megnyúlását zlelték peginterferon alfa-2a adása után is nőstény majmokon. Az interferon alfa-2a kezel statisztikailag szignifikánsan növelte a vetélek számát rhesus majmokon. Bár nem figyeltek meg teratogén hatást az időre született utódokon, emberen nem zárható ki e nemkívánt hatás. plusz ribavirin Ha ribavirinnel együtt alkalmazták, a nem váltott ki semmi olyan hatást majmokon, melyet ne láttak volna valamelyik hatóanyaggal külön-külön adva. A legfontosabb, kezelsel kapcsolatos változás a reverzibilis, enyhe, vagy mérsékelten súlyos anaemia volt, mely nagyobb mértékű volt a két szer együttes adásakor, mint a két aktív hatóanyagot külön-külön adva. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Poliszorbát 80 Benzil-alkohol Nátrium-acetát Ecetsav Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. 6.5 Csomagolás típusa kiszerele 0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben (szilikonozott I. típusú üveg) rögzített tűvel (rozsdamentes acél), dugattyúval (fluororesinnel laminált butilgumi) tűvédővel (poliizoprén) egy előretöltött tollban. A kzítmény 1, 4 vagy 12 előretöltött tollat tartalmazó csomagolási egységben elérhető. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 232

6.6 A megsemmisítre vonatkozó különleges óvintézkedek egyéb, a kzítmény kezelével kapcsolatos információk Az injekciós oldat egyszeri alkalmazásra szolgál. Beadás előtt meg kell győződni arról, hogy vannak-e benne rzecskék vagy elszíneződött-e az oldat. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve a hulladékanyag megsemmisítét a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. A betegtájékoztató a előretöltött toll elkzítére beadására vonatkozó rzletes használati útmutatót tartalmaz. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I) EU/1/02/221/014 EU/1/02/221/015 EU/1/02/221/016 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 233

II. MELLÉKLET A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN 234

A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) A biológiai eredetű hatóanyag(ok) gyártójának/gyártóinak neve címe Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Németország A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve címe Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach- Wyhlen Németország B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont) C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentek A forgalomba hozatali engedély jogosultja az erre a termékre vonatkozó időszakos gyógyszerbiztonsági jelenteket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdében megállapított az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia-időpontok listája (EURD lista) szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN Kockázatkezeli terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezeli tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban rzletezett farmakovigilanciai tevékenységeket beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezeli terv benyújtandó a következő esetekben is: ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza ha a kockázatkezeli rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek. Ha az időszakos gyógyszerbiztonsági jelent a frissített kockázatkezeli terv benyújtásának időpontja egybeesik, azokat egyidőben be lehet nyújtani. 235

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 236

A. CÍMKESZÖVEG 237

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1 135 µg INJEKCIÓS ÜVEG 1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 1 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz injekciós üvegenként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 1 injekciós üveg 135 mikrogramm/1 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. 238

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/001 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 135 mcg 239

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 4 135 µg INJEKCIÓS ÜVEG 1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 1 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz injekciós üvegenként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 4 injekciós üveg 135 mikrogramm/1 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. 240

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/002 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 135 mcg 241

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK 135 g INJEKCIÓS ÜVEG 1. A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) 135 mcg injekció Peginterferon alfa-2a sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 135 mcg/1 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 242

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1 180 µg INJEKCIÓS ÜVEG 1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 1 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz injekciós üvegenként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 1 injekciós üveg 180 mikrogramm/1 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. 243

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/003 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 180 mcg 244

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 4 180 µg INJEKCIÓS ÜVEG 1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 1 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz injekciós üvegenként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 4 injekciós üveg 180 mikrogramm/1 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában 245

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/004 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 180 mcg 246

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK 180 µg INJEKCIÓS ÜVEG 1. A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) 180 mcg injekció Peginterferon alfa-2a sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 180 mcg/1 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 247

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1 90 µg ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZER NEVE 90 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 90 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz fecskendőnként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 1 előretöltött fecskendő + 1 injekciós tű 90 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 248

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/017 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 90 mcg 249

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 90 µg 1. A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) 90 mcg injekció Peginterferon alfa-2a sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 90 mcg/0,5 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 250

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1 135 µg ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz fecskendőnként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 1 előretöltött fecskendő + 1 injekciós tű 135 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 251

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/005 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 135 mcg 252

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 4 135 µg ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz fecskendőnként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 4 előretöltött fecskendő + 4 injekciós tű 135 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 253

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/006 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 135 mcg 254

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 12 135 µg ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz fecskendőnként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 12 előretöltött fecskendő + 12 injekciós tű 135 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 255

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/009 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 135 mcg 256

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 135 µg 1. A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) 135 mcg injekció Peginterferon alfa-2a sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 135 mcg/0,5 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 257

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1 180 µg ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz fecskendőnként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 1 előretöltött fecskendő + 1 injekciós tű 180 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOALTOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 258

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/007 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 180 mcg 259

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 4 180 µg ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz fecskendőnként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 4 előretöltött fecskendő + 4 injekciós tű 180 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 260

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/008 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 180 mcg 261

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 12 180 µg ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz fecskendőnként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 12 előretöltött fecskendő + 12 injekciós tű 180 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 262

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/010 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 180 mcg 263

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ 180 µg 1. A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) 180 mcg injekció Peginterferon alfa-2a sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 180 mcg/0,5 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 264

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1 135 µg ELŐRETÖLTÖTT TOLL 1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött tollanként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 1 előretöltött toll 135 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. 265

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/011 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 135 mcg 266

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 4 135 µg ELŐRETÖLTÖTT TOLL 1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött tollanként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 4 előretöltött toll 135 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. 267

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/012 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 135 mcg 268

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 12 135 µg ELŐRETÖLTÖTT TOLL 1. A GYÓGYSZER NEVE 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött tollanként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 12 előretöltött toll 135 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. 269

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/013 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 135 mcg 270

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK ELŐRETÖLTÖTT TOLL 135 µg 1. A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) 135 mcg injekció Peginterferon alfa-2a sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 135 mcg/0,5 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 271

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1 180 µg ELŐRETÖLTÖTT TOLL 1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött tollanként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 1 előretöltött toll 180 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOALTOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. 272

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/014 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 180 mcg 273

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 4 180 µg ELŐRETÖLTÖTT TOLL 1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött tollanként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 4 előretöltött toll 180 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. 274

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/015 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 180 mcg 275

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 12 180 µg ELŐRETÖLTÖTT TOLL 1. A GYÓGYSZER NEVE 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban Peginterferon alfa-2a 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 0,5 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött tollanként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tartalmaz még nátrium-kloridot, poliszorbát 80-at, benzil-alkoholt (további információért lásd a mellékelt tájékoztatót), nátrium-acetátot, ecetsavat injekcióhoz való vizet. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM oldatos injekció 12 előretöltött toll 180 mikrogramm/0,5 ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Bőr alá történő beadásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. 276

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/221/016 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK pegasys 180 mcg 277

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK ELŐRETÖLTÖTT TOLL 180 µg 1. A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) 180 mcg injekció Peginterferon alfa-2a sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 180 mcg/0,5 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 278

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 279

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára 135 mikrogramm oldatos injekció peginterferon alfa-2a Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert az Ön számára fontos információt tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a kőbbiekben is szüksége lehet. További kérdeivel forduljon kezelőorvosához, gyógyszerzéhez vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a kzítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármely lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a injekciót? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a -t tárolni? 6. A csomagolás tartalma egyéb információk 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? A hatóanyagként peginterferon alfa-2a-t tartalmaz, ami egy tartós hatású interferon. Az interferon olyan fehérje, amely a szervezet immunrendszerének tevékenységét módosítja, hogy segítse a védekezt a fertőzek súlyos betegségek ellen. A -t krónikus hepatitisz B vagy C kezelére használják felnőtteknél. Továbbá 5 éves vagy annál idősebb, korábban nem kezelt gyermekeknél serdülőknél is alkalmazzák a krónikus hepatitisz C kezelére. A krónikus hepatitisz B C a máj vírusos fertőző betegségei. Krónikus hepatitisz B: A -t általában monoterápiában alkalmazzák. Krónikus hepatitisz C: A -t krónikus hepatitsz C kezelére más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt Ne alkalmazza a -t ha allergiás a peginterferon alfa-2a-ra, bármelyik másik interferonra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. ha bármikor a múltban szívrohama volt, vagy erős mellkasi fájdalom miatt kórházi felvételre szorult az elmúlt 6 hónapban. ha ún. autoimmun hepatitisze van. ha előrehaladott stádiumú májbetegsége van májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a beteg 3 évesnél fiatalabb gyermek. 280

ha a beteg gyermekkorú bármikor előfordult súlyos pszichiátriai betegsége, mint pl. súlyos depresszió vagy öngyilkossági gondolatok. ha egyidejűleg hepatitisz C vírussal humán immundeficiencia (HIV) vírussal is fertőzött májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a B típusú hepatitisz fertőzben alkalmazott gyógyszerrel, a telbivudinnel kezelik (lásd Egyéb gyógyszerek a c. rzt). Figyelmeztetek óvintézkedek A alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, vagy gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha volt már súlyos idegrendszeri vagy elmebetegsége. ha bármikor volt depressziója vagy depressziós tünetek jelentkeztek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.). ha Ön felnőtt, kórelőzményében szerfüggőség (pl. alkohol vagy kábítószerek) szerepel vagy szerepelt. ha pszoriázisa (övsömöre) van, mert ez rosszabbodhat kezel során. ha más, májjal kapcsolatos panaszai is vannak a B vagy C hepatitiszen kívül. ha cukorbetegsége vagy magas vérnyomása van, akkor kezelőorvosa valószínűleg szemvizsgálatra fogja küldeni Önt. ha azt mondták Önnek, hogy Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindrómája van. ha pajzsmirigy betegsége van, amely nem kezelhető megfelelően gyógyszerekkel. ha bármikor vérszegénysége volt. ha szervátültete volt (máj vagy vese) vagy ha a közeljövőben szervátültete lesz. ha HIV fertőze is van ezt HIV ellenes gyógyszerekkel kezelik. ha a korábbi hepatitisz C elleni terápiáját vérszegénység vagy alacsony vérsejtszám miatt abbahagyta. Amint megkezdi a Pegays-kezelt, beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha depressziós tünetek jelentkeznek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.) (lásd 4. pont). ha látásában változást zlel. ha megfázás vagy más légúti fertőz tünetei lépnek fel Önnél (pl. köhög, láz vagy bármilyen légzi nehézség). ha úgy gondolja, hogy valamilyen fertőzt kapott (pl. tüdőgyulladást), mivel a -kezel során átmenetileg nagyobb lehet a fertőz kockázata. ha vérz bármilyen jelét vagy szokatlan véraláfutásokat zlel, azonnal forduljon kezelőorvosához. ha a kezel alatt súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek Önnél (pl. légzi nehézség, sípoló légz vagy csalánkiüt), azonnal kérjen orvosi segítséget. ha a Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindróma tünetei jelentkeznek Önnél, vagyis az alábbi panaszokat együttesen zleli: nyakmerevség, fejfájás, a bőr- vagy hajszín kifakulása, szemproblémák (pl. homályos látás) /vagy hallászavar (pl. fülcseng). A kezel folyamán a kezelőorvos rendszeresen vérmintákat vesz Öntől, hogy ellenőrizze a fehérvérsejtek (a fertőzekkel szembeni védelemért felelős sejtek), a vörösvértestek (az oxigén szállításáért felelős sejtek) a vérlemezkék (a véralvadásban szerepet játszó sejtek) számának változását, a májfunkciót, cukrot (vércukorszintet) vagy egyéb laboratóriumi értékek változását. ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél fog- ínybetegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül ribavirin tartós kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért Önnek naponta kétszer alaposan fogat kell mosnia, rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvennie. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben Önnél ez bekövetkezik, hányás után végezzen alapos szájöblítt. 281

Gyermekek serdülők Öt évesnél fiatalabb gyermekeknek ez a gyógyszer nem adható. Ezeknél a gyermekeknél a gyógyszer ribavirinnel történő együttadását nem vizsgálták. A alkalmazása ellenjavallt 3 éves kor alatti gyermekeknek, mivel benzil-alkoholt tartalmaz toxikus illetve allergiás reakciókat okozhat ezeknél a gyermekeknél. Ha gyermekének jelenleg pszichiátriai betegsége van, vagy ilyen korábban volt, beszéljen kezelőorvosával, aki fokozottan fog figyelni gyermekénél a depresszió jeleire (lásd 4. pont). -kezel alatt gyermeke növekede fejlőde lassabb lehet (lásd 4. pont). Egyéb gyógyszerek a Ne alkalmazza a -t, ha telbivudint szed (lásd Ne alkalmazza a -t c. rzt), mert ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása növeli a perifériás neutropátia (zsibbadás, fülcseng, /vagy égő érz a karokban /vagy lábakban) kialakulásának kockázatát. Emiatt a telbivudin együttes alkalmazása ellenjavallt. Közölje kezelőorvosával vagy gyógyszerzével, ha telbivudin kezel alatt áll. Közölje kezelőorvosával, ha asztma elleni gyógyszert szed, mert lehet, hogy az asztma elleni gyógyszer adagját változtatni kell. HIV fertőzben is szenvedő betegek: Közölje kezelőorvosával, ha HIV-ellenes kezelt kap. A HIV elleni ún. nagyon aktív retrovírus ellenes kezelsel (HAART) együttjáró mellékhatások; a tejsav vérben történő felszaporodása miatt annak savassá válása a májfunkció romlása súlyosbodhat. Ha Ön HAART terápiában rzesül a + ribavirin kezel növelheti a tejsav vérben történő felszaporodásának a májelégtelenség kialakulásának veszélyét, ezért a kezelőorvos folyamatosan ellenőrzi ezeknek az állapotoknak a kialakulását. A ribavirin alfa interferonok kombinációjával zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott a vérszegénység kialakulásának kockázata. Peginterferon ribavirin kombinációjával azatioprinnel kezelt betegeknél a súlyos vérképeltérek kialakulásának kockázata fokozott. Feltétlenül olvassa el a ribavirin tartalmú kzítmény betegtájékoztatóját is. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerzét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Terhesség, szoptatás termékenység Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha a -t ribvirinnel kombinálva adják, mind a férfi, mind a nő betegnek a szexuális együttlét folyamán különösen elővigyázatosnak kell lennie, ha bármilyen csekély lehetősége fennáll a teherbeesnek, mert a ribavirin rendkívül erős magzatkárosító hatással rendelkezik: ha Ön fogamzóképes nő ribavirinnel kombinált kezelt kap, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a kezel megkezde előtt, a kezel folyamán minden hónapban a kezel abbahagyása után még 4 hónapon keresztül. Önnek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. ha Ön férfi, aki ribavirinnel kombinált kezelt kap, ne lépjen szexuális kapcsolatba terhes nővel óvszer alkalmazása nélkül. Ez csökkenti annak lehetőségét, hogy a ribavirin átjusson partnere szervezetébe. Ha az Ön nő partnere éppen nem várandós, de fogamzóképes, havonta terhességi tesztet kell végeztetnie a kezel alatt még 7 hónapig a kezel abbahagyása után. Önnek vagy a partnerének hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Nem ismert, hogy a átjut-e az anyatejbe, ezért ne szoptasson, ha kezelt kap. Ha ribavirinnel kombinált kezelt kap, vegye figyelembe a ribavirin tartalmú gyógyszerek betegtájékoztatóját is. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 282

A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre Ha álmosnak, fáradtnak vagy zavartnak érzi magát a -kezel alatt, ne vezessen járművet ne dolgozzon gépekkel. A benzil-alkoholt tartalmaz Koraszülötteknek újszülötteknek vagy 3 év alatti gyermekeknek nem adható. Csecsemőknél 3 év alatti gyermekeknél toxikus allergiás reakciókat okozhat. 3. Hogyan kell alkalmazni a -t? Ezt a gyógyszert mindig a kezelőorvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerzét. A adagolása A kezelőorvos meghatározza a pontos adagját azt is, hogy a gyógyszert milyen gyakran kell alkalmazni. Ha szükséges, az adag változtatható a kezel során. Az előírt adagot ne lépje túl. A -t csak akkor alkalmazzák önmagában, ha valamilyen okból nem kaphat ribavirint. Ha a injekciót önmagában vagy ribavirinnel kombinálva adják, a szokásos adag 180 mikrogramm hetente egyszer. A kombinációs kezel hossza 4 hónap 18 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta az Ön fertőzét, hogyan reagál a kezelre, korábban kezelték-e Önt. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. Alkalmazás gyermekeknél (5 éves vagy annál idősebb) serdülőknél Kezelőrvosa meghatározza a gyermekének adandó pontos adagját elmondja Önnek, hogy milyen gyakran kell azt adagolni. A ribavirinnel kombinált szokásos adagot a gyermeke testtömege magassága alapján határozzák meg. Ha szükséges, az adagot módosíthatják a kezel alatt. Gyermekek serdülők kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt, mivel ez alkalmas a megfelelő dózisok adagolására. Ne alkalmazzon a javasolt adagnál nagyobb adagot. A kombinációs kezel hossza 6 hónap 12 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta a gyermeke fertőzét hogyan reagál a kezelre. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. A injekciót szubkután, a bőr alá kell beadni. Ez azt jelenti, hogy az injekciót rövid tűvel a zsírszövetbe adják be a has vagy a comb bőre alá. Ha Ön önmagát injekciózza, megtanítják Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Az eljárás rzletes leírását megtalálja a betegtájékoztató végén (lásd Hogyan adja be a injekciót? ). A injekciót pontosan a kezelőorvos utasítása szerint alkalmazza a kezelőorvos által előírt ideig. Ha a alkalmazása során annak hatását túlzottan erősnek, vagy csekélynek érzi, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. 283

Kombinációs terápia ribavirinnel krónikus hepatitisz C-ben Ha ribavirin kombinációs terápiát kap, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze. Kombinációs terápia más gyógyszerekkel krónikus hepatitisz C-ben Ha kombinációs terápiát kap, kérjük, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. Ha az előírtnál több -t alkalmazott Amint lehet, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha elfelejtette alkalmazni a -t Ha zreveszi, hogy 1-2 nappal túlhaladta a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő injekciót a tervezett napon adja be. Ha zreveszi, hogy 3-5 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő adagokat 5 naponként adja be, amíg újra el nem éri a szokásos beadási napot. Egy példa: Az Ön szokásos beadási napja hétfő. Pénteken jut eszébe, hogy elfelejtette beadni az injekciót (4 nap kedelem). Tervezett adagját tehát pénteken adja be az ez után következő adagot pedig szerdán (5 nappal a pénteki adag után). A következő injekciót hétfőn kell beadnia, 5 nappal a szerdai injekciót követően. Így visszatért a szokásos beadási napra az injekciót a továbbiakban ismét a megszokott napon, azaz mindig hétfőn kell kapnia. Ha azt veszi zre, hogy 6 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, várjon még egy napot akkor már a tervezett napon adja be az injekciót. Ha segítségre van szüksége a kihagyott adag pótlásával kapcsolatosan, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha bármilyen további kérde van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Előfordulhat, hogy egyes betegeken depresszió alakul ki, amikor a -t önmagában, vagy ribavirinnel kombinált kezel formájában kapja, néhány esetben pedig az illetőnek öngyilkossági gondolatai támadtak, vagy viselkede agresszívvá vált (mely néha mások ellen irányult, pl. a mások életét fenyegető gondolatok). Néhány beteg öngyilkosságot is elkövetett. Azonnal kérjen orvosi segítséget, ha úgy veszi zre, hogy kezd depresszióssá válni, vagy öngyilkossági gondolatai vannak, vagy változást zlel viselkedében. Érdemes megkérni egy családtagot, vagy egy közeli barátot, hogy figyelje Önt szóljon, ha a depresszió jeleit fedezi fel Önön, vagy viselkedében változást zlel. Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb egy év ribavirin kombinációs kezel mellett néhány gyermek serdülő magasság testtömeg növekede elmaradt a várt mértéktől. Bár a legtöbb gyermek a kezel befejezét követő 2 éven belül, a többi gyermek többsége pedig a kezel befejeze után 6 éven belül elérte a kívánt magasságát, lehetséges, hogy a -kezel befolyásolja a végleges felnőttkori testmagasságot. Azonnal közölje kezelőorvosával, ha a következő mellékhatásokat zleli: súlyos mellkasi fájdalom, állandó köhög, rendszertelen szívver, nehezített légz, zavartság, depresszió, súlyos gyomorfájás, 284

véres széklet (vagy fekete, szurokszínű széklet), súlyos orrvérz, láz vagy hidegrázás, látászavar. Ezek a mellékhatások súlyosak lehetnek sürgős orvosi ellátásra lehet szüksége. Nagyon gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből több mint 1-nél fordulhat elő): Anyagcsere-betegségek: étvágytalanság. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: depressziós hangulat (csüggedt, el van keseredve vagy reménytelennek látja a helyzetét), szorongás, alvászavar, fejfájás, koncentráció képesség zavara szédül. Légzi rendellenességek: köhög, légszomj. Emztőrendszeri betegségek: hasmen, émelyg, hasi fájdalom. Bőrbetegségek: hajhullás, bőrreakciók (viszkett, bőrgyulladást bőrszárazságot beleértve). Csont- izomrendszeri betegségek: ízületi- izomfájdalom. Általános tünetek: láz, gyengeség, fáradtság, reszket, hidegrázás, fájdalom, érzékenység az injekció beadásának a helyén ingerlékenység (könnyen felzaklatja magát). Gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: gomba, vírus baktérium okozta fertőzek. Felsőlégúti fertőz, hörghurut, a száj gombás fertőze herpesz (az ajkak a száj gyakran visszatérő vírusfertőze). Vérképzőszervi betegségek: csökkent vérlemezkeszám (mely a véralvadásra van hatással), vérszegénység (alacsony vörösvértestszám), duzzadt nyirokcsomók. A hormonális rendszer betegségei: pajzsmirigy-túlműköd alulműköd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: hangulat-, érzelmi változások, agresszió, idegesség, csökkent szexuális vágy, memória romlása, ájulás, csökkent izomerő, migrén, zsibbadás, bizsergő érz, égető érz, remeg, ízérz zavara, rémálmok, aluszékonyság. Szembetegségek: homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, szemszárazság. A fül betegségei: fülfájás. Szív- érbetegségek: gyorsult szívver, szívdobogásérz, végtagok duzzanata, kipirulás. Légzi rendellenességek: testmozgást követő légzi nehézség, orrvérz, orrüreg gyulladása, torokgyulladás, fertőz az orr- melléküregekben (arckoponyában található üregek), orrfolyás, torokfájás. Emztőrendszeri betegségek: hányás, emzti zavar, nyeli nehézség, fekélyek a szájüregben, ínyvérz, ajak a nyelv gyulladása, szélgörcs (fokozott bélgázképződ), szájszárazság súlycsökken. Bőrbetegségek: kiüt, izzadás, pikkelysömör, csalánkiüt, ekcéma, fényérzékenység, éjszakai izzadás. Csont- izomrendszeri betegségek: hátfájás, ízületi-gyulladás, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, izomfájdalom, izomgörcs. A nemi szervekkel kapcsolatos betegségek: impotencia (merevedi zavar). Általános tünetek: mellkasi fájdalom, influenzaszerű tünetek, gyengeség (rossz közérzet), levertség, hőhullámok, szomjúságérz. Nem gyakori mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (100 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: tüdőgyulladás, bőrfertőz. Jó-, rosszindulatú daganatok: májdaganat. Immunrendszeri betegségek: szarkoidózis (gyulladt bőrterületek kialakulása a test teljes felszínén), pajzsmirigy-gyulladás. A hormonális rendszer betegségei: cukorbetegség (magas vércukorszint). Anyagcsere betegségek: jelentős folyadékveszt. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkossági gondolatok, hallucinációk (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), perifériás neuropátia (a végtagok idegeinek elváltozása). 285

Szembetegségek: retinavérz (a szemfenéken). Hallászavarok: hallásveszt. Szív- érbetegségek: magas vérnyomás. Légzi rendellenességek: nehézlégz. Emztőrendszeri betegségek: emztőrendszeri vérz. Májbetegségek: májműködi zavar. Ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (1000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: a szív fertőzes megbetegede, külsőfül gyulladás. Vérképzőszervi betegségek: súlyos vörösvértestszám-, fehérvérsejtszám- vérlemezkeszám-csökken. Immunrendszeri betegségek: súlyos allergiás reakció, szisztémás lupusz eritematozusz (amikor a szervezet a saját sejtjeit támadja meg), reumás ízületi gyulladás (autoimmun betegség). A hormonális rendszer betegségei: a kezeletlen cukorbetegség szövődményeként kialakuló diabéteszes ketoacidózis. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkosság, pszichotikus zavarok (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), kóma (hosszan tartó, mély eszméletlen állapot), rohamok, arcidegbénulás (arcizmok gyengesége). Szembetegségek: a látóideg gyulladása duzzanata, retina-gyulladás, szaruhártya-fekély. Szív- érbetegségek: szívroham, szívelégtelenség, szívtáji fájdalom, szapora szívver, szívritmuszavar vagy szívbelhártya szívizomgyulladás, agyvérz érgyulladás. Légzi rendellenességek: a tüdő kötőszöveteinek gyulladása (a tüdő gyulladása, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is), vérrögök a tüdőben. Emztőrendszeri betegségek: gyomorfekély, hasnyálmirigy-gyulladás. Májbetegségek: májelégtelenség, epeutak gyulladása, zsírmáj. Csont- izomrendszeri betegségek: izomgyulladás. Vesebetegségek: veseelégtelenség. Sérül vagy mérgez: gyógyszertúladagolás. Nagyon ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Vérképzőszervi betegségek: vérszegénység (ún. aplasztikus anémia) (amely a csontvelő betegsége, amikor elégtelen számú vörösvértest, fehérvérsejt vérlemezke termelődik). Immunrendszeri betegségek: idiopátiás (vagy trombotikus) trombocitopéniás purpura (fokozott bőrbevérz, vérz, csökkent vérlemezkeszám, vérszegénység, súlyos gyengeség). Szembetegségek: látásveszt. Bőrbetegségek: toxikus epidermális nekrolízis/stevens-johnson-szindróma/eritéma multiforme (különböző súlyosságú kiütek, melyek halálhoz vezethetnek, a száj-, az orr-, a szem- egyéb nyálkahártyákon kialakuló hólyagokkal az érintett bőrterület lehámlásával járhat együtt), angioödéma (bőr nyálkahártya duzzanata). Mellékhatások, melyek gyakorisága nem ismert: Vérképzőszervi betegségek: tiszta vörösvértest aplázia (a vérszegénység egyik súlyos formája, amelynél a vörösvértestek termelőde lecsökken vagy leáll); ez olyan tüneteket okozhat, mint pl. erőtlenséggel társuló nagyfokú fáradtságérz. Immunrendszeri betegségek: Vogt Koyanagi Harada-szindróma egy ritka betegség, ami a látás a hallás elvesztét a bőr pigmentálódását okozza; átültetett máj- vese kilökőd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: mánia (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok) bipoláris zavarok (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok, amelyek szomorúsággal reménytelenséggel váltakoznak); mások életét veszélyeztető gondolatok, agyvérz. Szembetegségek: a retina-leválás ritka formája, amely során a retinában folyadék jelenik meg. Szív- érbetegségek: perifériás isémia (a végtagok elégtelen vérellátása). 286

Emztőrendszeri betegségek: a belek vérellátási zavara (isémiás kolitisz), a nyelv színének megváltozása. Csont- izomrendszeri betegségek: súlyos izomkárosodás fájdalom. A pulmonális artériás hipertónia a tüdő ereinek súlyos szűkületével járó betegsége, amely magas vérnyomást eredményez a szívből a tüdőbe vért szállító erekben. Ez különösen az olyan kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél jelentkezhet, mint például a HIV-fertőz vagy a súlyos májbetegségek (cirrózis). A mellékhatások a kezel során különböző időpontokban alakulhatnak ki, jellemzően több hónappal a -kezel kezdetét követően. Ha a -t hepatitisz B vagy C-ben szenvedő betegek kezelére önmagában alkalmazzák, a fenti mellékhatások közül néhány ritkábban fordul elő. Mellékhatások bejelente Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság rzére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 5. Hogyan kell a -t tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha az injekciós üveg vagy a csomagolás sérült, ha az oldat nem tiszta, lebegő rzecskék vannak benne, vagy ha az oldatnak a színtelen ill. enyhén sárgás színtől eltérő színe van. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerzét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedek elősegítik a környezet védelmét. 6. A csomagolás tartalma egyéb információk Mit tartalmaz a A kzítmény hatóanyaga a peginterferon alfa-2a. 1 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz injekciós üvegenként. Egyéb összetevők: nátrium-klorid, poliszorbát 80, benzil-alkohol, nátrium-acetát, ecetsav injekcióhoz való víz. Milyen a külleme mit tartalmaz a csomagolás A injekciós üvegben (1 ml) oldatos injekció formájában kerül forgalomba, 1 vagy 4 egyadagos injekciós üveget tartalmazó kiszerelben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 287

A forgalomba hozatali engedély jogosultja Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia Gyártó Roche Pharma AG Emil-Barel-Str. 1. D-79639 Grenzach-Wyhlen Németország A kzítményhez kapcsolódó további kérdeivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Lietuva UAB Roche Lietuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (ara Renju Unit) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351-21 425 70 00 288

Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371-6 7039831 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 289

Hogyan adja be a injekciót? A következőkben ismertetjük Önnel, hogyan kell beadnia magának vagy a gyermekének az egyszeri adagot tartalmazó injekciót. Kérjük, olvassa el figyelmesen az útmutatót kövesse lépről lépre. A kezelőorvos vagy a szakszemélyzet is el fogja magyarázni Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Előkzület Gondosan mosson kezet, mielőtt az előkzületeket megkezdi. A beadás megkezde előtt minden szükségeset kzítsen elő: Az előrecsomagolt szettből: egy injekciós üveget Ezen kívül (nem a csomagolás rze): egy 1 ml-es fecskendőt egy hosszú tűt a oldat felszívásához egy rövid tűt a szubkután injekcióhoz egy alkoholos törlőkendőt egy kisebb sebpólyát vagy steril gézt egy ragtapaszt egy tartályt az eldobandó anyagok számára A adagolása Távolítsa el a védősapkát a injekciós üvegről (1). Tisztítsa meg az injekciós üveg gumidugóját az alkoholos törlőkendővel. Ugyanezzel a törlőkendővel megtisztíthatja azt a bőrfelületet is, ahová az injekciót fogja beadni. Vegye ki a fecskendőt a csomagolásból, de a fecskendő végét ne érintse. Fogja a hosszú tűt helyezze szilárdan a fecskendőre(2). Távolítsa el a védősapkát a tű érinte nélkül a tűvel ellátott fecskendőt tartsa a kezében. 290

Szúrja át a injekciós üveg gumidugóját a tűvel (3). Fogja az injekciós üveget a tűt egy kézbe fordítsa meg (4) úgy, 4 hogy a fecskendő felfelé mutasson, az injekciós üveg gumidugós rze pedig lefelé álljon. Győződjön meg arról, hogy a tű hegye a oldatba ér. A másik szabad kezével tudja a fecskendő tolórúdját mozgatni. Lassan húzza vissza a tolórudat egy kicsit több oldatot szívjon fel a fecskendőbe, mint amennyit a kezelőorvos előírt. Tartsa a fecskendőt a tűvel úgy, hogy felfelé nézzen, távolítsa el a fecskendőt a hosszú tűről, mely az oldatba ér, anélkül, hogy érintené a fecskendő végét. Vegye a rövid tűt helyezze rá szilárdan a fecskendőre (5). Távolítsa el a védősapkát a fecskendőre helyezett tűről. Ellenőrizze, hogy van-e buborék a fecskendőben. Ha buborékot lát, húzza a tolórudat lassan vissza. A légbuborékok eltávolítására tartsa úgy a fecskendőt, hogy a tű felfelé nézzen. Ütögesse enyhén a fecskendőt, hogy a buborékok felszálljanak. Lassan nyomja felfelé a tolórudat a megfelelő dózisig. Helyezze vissza a védősapkát helyezze vízszintes helyzetbe a fecskendőt, míg használatba nem kerül. Az injekció beadása előtt várjon, amíg az oldat eléri a szobahőmérsékletet, vagy melegítse a két tenyere között. 291

Beadás előtt vizsgálja meg az oldatot, hogy vannak-e benne lebegő rzecskék, vagy elszíneződött-e az oldat; ebben az esetben ne használja fel. Ezen előkzületek után beadható az injekció. Az injekció beadása Válassza ki az injekció helyét a hason, vagy a combon (a köldök a derékvonal kivételével). Minden alkalommal változtassa az injekció beadásának helyét. Tisztítsa meg fertőtlenítse az injekció beadásának helyét a törlőkendővel. Várjon, amíg a terület megszárad. Távolítsa el a védősapkát. Egyik kezével csípje össze a laza bőrt. A másik kezével úgy tartsa a fecskendőt, mintha ceruzát tartana. Szúrja be a tűt teljes hosszában az összecsípett bőrbe 45-90º-os szögben (6). Adja be az oldatot a tolórudat óvatosan ütközig benyomva. A tűt egyenesen húzza ki a bőrből. Nyomja az injekció helyét néhány másodpercig egy kis steril gézzel, ha szükséges. Ne masszírozza az injekció helyét. Ha vérzik, ragtapasszal ragassza le. Az injekciós hulladék összegyűjte A fecskendő, a tű minden, injekció beadásához használt eszköz egyszeri használatra szolgál, az injekció beadása után eldobandó. A tűt a fecskendőt helyezze egy zárható tartályba. Gyűjtőtartályt kérjen a kezelőorvostól, a kórháztól vagy gyógyszerzétől. 292

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára 180 mikrogramm oldatos injekció peginterferon alfa-2a Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert az Ön számára fontos információt tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a kőbbiekben is szüksége lehet. További kérdeivel forduljon kezelőorvosához, gyógyszerzéhez vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a kzítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármely lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a injekciót? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a -t tárolni? 6. A csomagolás tartalma egyéb információk 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? A hatóanyagként peginterferon alfa-2a-t tartalmaz, ami egy tartós hatású interferon. Az interferon olyan fehérje, amely a szervezet immunrendszerének tevékenységét módosítja, hogy segítse a védekezt a fertőzek súlyos betegségek ellen. A -t krónikus hepatitisz B vagy C kezelére használják felnőtteknél. Továbbá 5 éves vagy annál idősebb, korábban nem kezelt gyermekeknél serdülőknél is alkalmazzák a krónikus hepatitisz C kezelére. A krónikus hepatitisz B C a máj vírusos fertőző betegségei. Krónikus hepatitisz B: A -t általában monoterápiában alkalmazzák. Krónikus hepatitisz C: A -t krónikus hepatitsz C kezelére más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt Ne alkalmazza a -t ha allergiás a peginterferon alfa-2a-ra, bármelyik másik interferonra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. ha bármikor a múltban szívrohama volt, vagy erős mellkasi fájdalom miatt kórházi felvételre szorult az elmúlt 6 hónapban. ha ún. autoimmun hepatitisze van. ha előrehaladott stádiumú májbetegsége van májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a beteg 3 évesnél fiatalabb gyermek. 293

ha a beteg gyermekkorú bármikor előfordult súlyos pszichiátriai betegsége, mint pl. súlyos depresszió vagy öngyilkossági gondolatok. ha egyidejűleg hepatitisz C vírussal humán immundeficiencia (HIV) vírussal is fertőzött májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a B típusú hepatitisben alkalmazott gyógyszerrel, a telbivudinnel kezelik (lásd Egyéb gyógyszerek a c. rzt). Figyelmeztetek óvintézkedek A alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, vagy gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha volt már súlyos idegrendszeri vagy elmebetegsége. ha bármikor volt depressziója vagy depressziós tünetek jelentkeztek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.). ha Ön felnőtt, kórelőzményében szerfüggőség (pl. alkohol vagy kábítószerek) szerepel vagy szerepelt. ha pszoriázisa (övsömöre) van, mert ez rosszabbodhat kezel során. ha más, májjal kapcsolatos panaszai is vannak a B vagy C hepatitiszen kívül. ha cukorbetegsége vagy magas vérnyomása van, akkor kezelőorvosa valószínűleg szemvizsgálatra fogja küldeni Önt. ha azt mondták Önnek, hogy Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindrómája van. ha pajzsmirigy betegsége van, amelyet nem kezelhető megfelelően gyógyszerekkel. ha bármikor vérszegénysége volt. ha szervátültete volt (máj vagy vese) vagy ha a közeljövőben szervátültete lesz. ha HIV fertőze is van ezt HIV ellenes gyógyszerekkel kezelik. ha a korábbi hepatitisz C elleni terápiáját vérszegénység vagy alacsony vérsejtszám miatt abbahagyta. Amint megkezdi a Pegays-kezelt, beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha depressziós tünetek jelentkeznek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.) (lásd 4. pont). ha látásában változást zlel. ha megfázás vagy más légúti fertőz tünetei lépnek fel Önnél (pl. köhög, láz vagy bármilyen légzi nehézség). ha úgy gondolja, hogy valamilyen fertőzt kapott (pl. tüdőgyulladást), mivel a -kezel során átmenetileg nagyobb lehet a fertőz kockázata. ha vérz bármilyen jelét vagy szokatlan véraláfutásokat zlel, azonnal forduljon kezelőorvosához. ha a kezel alatt súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek Önnél (pl. légzi nehézség, sípoló légz vagy csalánkiüt), azonnal kérjen orvosi segítséget. ha a Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindróma tünetei jelentkeznek Önnél, vagyis az alábbi panaszokat együttesen zleli: nyakmerevség, fejfájás, a bőr- vagy hajszín kifakulása, szemproblémák (pl. homályos látás) /vagy hallászavar (pl. fülcseng). A kezel folyamán a kezelőorvos rendszeresen vérmintákat vesz Öntől, hogy ellenőrizze a fehérvérsejtek (a fertőzekkel szembeni védelemért felelős sejtek), a vörösvértestek (az oxigén szállításáért felelős sejtek) a vérlemezkék (a véralvadásban szerepet játszó sejtek) számának változását, a májfunkciót, cukrot (vércukorszintet) vagy egyéb laboratóriumi értékek változását. ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél fog- ínybetegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül ribavirin tartós kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért Önnek naponta kétszer alaposan fogat kell mosnia, rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvennie. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben Önnél ez bekövetkezik, hányás után végezzen alapos szájöblítt. 294

Gyermekek serdülők Öt évesnél fiatalabb gyermekeknek ez a gyógyszer nem adható. Ezeknél a gyermekeknél a gyógyszer ribavirinnel történő együttadását nem vizsgálták. A alkalmazása ellenjavallt 3 éves kor alatti gyermekeknek, mivel benzil-alkoholt tartalmaz toxikus illetve allergiás reakciókat okozhat ezeknél a gyermekeknél. Ha gyermekének jelenleg pszichiátriai betegsége van, vagy ilyen korábban volt, beszéljen kezelőorvosával, aki fokozottan fog figyelni gyermekénél a depresszió jeleire (lásd 4. pont). -kezel alatt gyermeke növekede fejlőde lassabb lehet (lásd 4. pont). Egyéb gyógyszerek a Ne alkalmazza a -t, ha telbivudint szed (lásd Ne alkalmazza a -t c. rzt), mert ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása növeli a perifériás neutropátia (zsibbadás, fülcseng, /vagy égő érz a karokban /vagy lábakban) kialakulásának kockázatát. Emiatt a telbivudin együttes alkalmazása ellenjavallt. Közölje kezelőorvosával vagy gyógyszerzével, ha telbivudin kezel alatt áll. Közölje kezelőorvosával, ha asztma elleni gyógyszert szed, mert lehet, hogy az asztma elleni gyógyszer adagját változtatni kell. HIV fertőzben is szenvedő betegek: Közölje kezelőorvosával, ha HIV-ellenes kezelt kap. A HIV elleni ún. nagyon aktív retrovírus ellenes kezelsel (HAART) együttjáró mellékhatások; a tejsav vérben történő felszaporodása miatt annak savassá válása a májfunkció romlása súlyosbodhat. Ha Ön HAART terápiában rzesül a + ribavirin kezel növelheti a tejsav vérben történő felszaporodásának a májelégtelenség kialakulásának veszélyét, ezért az orvos folyamatosan ellenőrzi ezeknek az állapotoknak a kialakulását. A ribavirin alfa interferonok kombinációjával zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott a vérszegénység kialakulásának kockázata. Peginterferon ribavirin kombinációjával azatioprinnel kezelt betegeknél a súlyos vérképeltérek kialakulásának kockázata fokozott. Feltétlenül olvassa el a ribavirin tartalmú kzítmény betegtájékoztatóját is. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerzét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Terhesség, szoptatás termékenység Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha a -t ribvirinnel kombinálva adják, mind a férfi, mind a nő betegnek a szexuális együttlét folyamán különösen elővigyázatosnak kell lennie, ha bármilyen csekély lehetősége fennáll a teherbeesnek, mert a ribavirin rendkívül erős magzatkárosító hatással rendelkezik: ha Ön fogamzóképes nő ribavirinnel kombinált kezelt kap, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a kezel megkezde előtt, a kezel folyamán minden hónapban a kezel abbahagyása után még 4 hónapon keresztül. Önnek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. ha Ön férfi, aki ribavirinnel kombinált kezelt kap, ne lépjen szexuális kapcsolatba terhes nővel óvszer alkalmazása nélkül. Ez csökkenti annak lehetőségét, hogy a ribavirin átjusson partnere szervezetébe. Ha az Ön nő partnere éppen nem várandós, de fogamzóképes, havonta terhességi tesztet kell végeztetnie a kezel alatt még 7 hónapig a kezel abbahagyása után. Önnek vagy a partnerének hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Nem ismert, hogy a átjut-e az anyatejbe, ezért ne szoptasson, ha kezelt kap. Ha ribavirinnel kombinált kezelt kap, vegye figyelembe a ribavirin tartalmú gyógyszerek betegtájékoztatóját is. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 295

A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre Ha álmosnak, fáradtnak vagy zavartnak érzi magát a -kezel alatt, ne vezessen járművet ne dolgozzon gépekkel. A benzil-alkoholt tartalmaz Koraszülötteknek újszülötteknek vagy 3 év alatti gyermekeknek nem adható. Csecsemőknél 3 év alatti gyermekeknél toxikus allergiás reakciókat okozhat. 3. Hogyan kell alkalmazni a -t? Ezt a gyógyszert mindig a kezelőorvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerzét. A adagolása A kezelőorvos meghatározza a pontos adagját azt is, hogy a gyógyszert milyen gyakran kell alkalmazni. Ha szükséges, az adag változtatható a kezel során. Az előírt adagot ne lépje túl. A -t csak akkor alkalmazzák önmagában, ha valamilyen okból nem kaphat ribavirint. Ha a injekciót önmagában vagy ribavirinnel kombinálva adják, a szokásos adag 180 mikrogramm hetente egyszer. A kombinációs kezel hossza 4 hónap 18 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta az Ön fertőzét, hogyan reagál a kezelre, korábban kezelték-e Önt. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. Alkalmazás gyermekeknél (5 éves vagy annál idősebb) serdülőknél Kezelőrvosa meghatározza a gyermekének adandó pontos adagját elmondja Önnek, hogy milyen gyakran kell azt adagolni. A ribavirinnel kombinált szokásos adagot a gyermeke testtömege magassága alapján határozzák meg. Ha szükséges, az adagot módosíthatják a kezel alatt. Gyermekek serdülők kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt, mivel ez alkalmas a megfelelő dózisok adagolására. Ne alkalmazzon a javasolt adagnál nagyobb adagot. A kombinációs kezel hossza 6 hónap 12 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta a gyermeke fertőzét hogyan reagál a kezelre. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. A injekciót szubkután, a bőr alá kell beadni. Ez azt jelenti, hogy az injekciót rövid tűvel a zsírszövetbe adják be a has vagy a comb bőre alá. Ha Ön önmagát injekciózza, megtanítják Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Az eljárás rzletes leírását megtalálja a betegtájékoztató végén (lásd Hogyan adja be a injekciót? ). A injekciót pontosan a kezelőorvos utasítása szerint alkalmazza a kezelőorvos által előírt ideig. Ha a alkalmazása során annak hatását túlzottan erősnek, vagy csekélynek érzi, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. 296

Kombinációs terápia ribavirinnel krónikus hepatitisz C-ben Ha ribavirin kombinációs terápiát kap, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze. Kombinációs terápia más gyógyszerekkel krónikus hepatitisz C-ben Ha kombinációs terápiát kap, kérjük, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. Ha az előírtnál több -t alkalmazott Amint lehet, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha elfelejtette alkalmazni a -t Ha zreveszi, hogy 1-2 nappal túlhaladta a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő injekciót a tervezett napon adja be. Ha zreveszi, hogy 3-5 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő adagokat 5 naponként adja be, amíg újra el nem éri a szokásos beadási napot. Egy példa: Az Ön szokásos beadási napja hétfő. Pénteken jut eszébe, hogy elfelejtette beadni az injekciót (4 nap kedelem). Tervezett adagját tehát pénteken adja be az ez után következő adagot pedig szerdán (5 nappal a pénteki adag után). A következő injekciót hétfőn kell beadnia, 5 nappal a szerdai injekciót követően. Így visszatért a szokásos beadási napra az injekciót a továbbiakban ismét a megszokott napon, azaz mindig hétfőn kell kapnia. Ha azt veszi zre, hogy 6 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, várjon még egy napot akkor már a tervezett napon adja be az injekciót. Ha segítségre van szüksége a kihagyott adag pótlásával kapcsolatosan, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha bármilyen további kérde van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Előfordulhat, hogy egyes betegeken depresszió alakul ki, amikor a -t önmagában, vagy ribavirinnel kombinált kezel formájában kapja, néhány esetben pedig az illetőnek öngyilkossági gondolatai támadtak, vagy viselkede agresszívvá vált (mely néha mások ellen irányult, pl. a mások életét fenyegető gondolatok). Néhány beteg öngyilkosságot is elkövetett. Azonnal kérjen orvosi segítséget, ha úgy veszi zre, hogy kezd depresszióssá válni, vagy öngyilkossági gondolatai vannak, vagy változást zlel viselkedében. Érdemes megkérni egy családtagot, vagy egy közeli barátot, hogy figyelje Önt szóljon, ha a depresszió jeleit fedezi fel Önön, vagy viselkedében változást zlel. Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb egy év ribavirin kombinációs kezel mellett néhány gyermek serdülő magasság testtömeg növekede elmaradt a várt mértéktől. Bár a legtöbb gyermek a kezel befejezét követő 2 éven belül, a többi gyermek többsége pedig a kezel befejeze után 6 éven belül elérte a kívánt magasságát, lehetséges, hogy a -kezel befolyásolja a végleges felnőttkori testmagasságot. Azonnal közölje kezelőorvosával, ha a következő mellékhatásokat zleli: súlyos mellkasi fájdalom, állandó köhög, rendszertelen szívver, nehezített légz, zavartság, depresszió, súlyos gyomorfájás, 297

véres széklet (vagy fekete, szurokszínű széklet), súlyos orrvérz, láz vagy hidegrázás, látászavar. Ezek a mellékhatások súlyosak lehetnek sürgős orvosi ellátásra lehet szüksége. Nagyon gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből több mint 1-nél fordulhat elő): Anyagcsere-betegségek: étvágytalanság. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: depressziós hangulat (csüggedt, el van keseredve vagy reménytelennek látja a helyzetét), szorongás, alvászavar, fejfájás, koncentráció képesség zavara szédül. Légzi rendellenességek: köhög, légszomj. Emztőrendszeri betegségek: hasmen, émelyg, hasi fájdalom. Bőrbetegségek: hajhullás, bőrreakciók (viszkett, bőrgyulladást bőrszárazságot beleértve). Csont- izomrendszeri betegségek: ízületi- izomfájdalom. Általános tünetek: láz, gyengeség, fáradtság, reszket, hidegrázás, fájdalom, érzékenység az injekció beadásának a helyén ingerlékenység (könnyen felzaklatja magát). Gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: gomba, vírus baktérium okozta fertőzek. Felsőlégúti fertőz, hörghurut, a száj gombás fertőze herpesz (az ajkak a száj gyakran visszatérő vírusfertőze). Vérképzőszervi betegségek: csökkent vérlemezkeszám (mely a véralvadásra van hatással), vérszegénység (alacsony vörösvértestszám), duzzadt nyirokcsomók. A hormonális rendszer betegségei: pajzsmirigy-túlműköd alulműköd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: hangulat-, érzelmi változások, agresszió, idegesség, csökkent szexuális vágy, memória romlása, ájulás, csökkent izomerő, migrén, zsibbadás, bizsergő érz, égető érz, remeg, ízérz zavara, rémálmok, aluszékonyság. Szembetegségek: homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, szemszárazság. A fül betegségei: fülfájás. Szív- érbetegségek: gyorsult szívver, szívdobogásérz, végtagok duzzanata, kipirulás. Légzi rendellenességek: testmozgást követő légzi nehézség, orrvérz, orrüreg gyulladása, torokgyulladás, fertőz az orr- melléküregekben (arckoponyában található üregek), orrfolyás, torokfájás. Emztőrendszeri betegségek: hányás, emzti zavar, nyeli nehézség, fekélyek a szájüregben, ínyvérz, ajak a nyelv gyulladása, szélgörcs (fokozott bélgázképződ), szájszárazság súlycsökken. Bőrbetegségek: kiüt, izzadás, pikkelysömör, csalánkiüt, ekcéma, fényérzékenység, éjszakai izzadás. Csont- izomrendszeri betegségek: hátfájás, ízületi-gyulladás, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, izomfájdalom, izomgörcs. A nemi szervekkel kapcsolatos betegségek: impotencia (merevedi zavar). Általános tünetek: mellkasi fájdalom, influenzaszerű tünetek, gyengeség (rossz közérzet), levertség, hőhullámok, szomjúságérz. Nem gyakori mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során(100 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: tüdőgyulladás, bőrfertőz. Jó-, rosszindulatú daganatok: májdaganat. Immunrendszeri betegségek: szarkoidózis (gyulladt bőrterületek kialakulása a test teljes felszínén), pajzsmirigy-gyulladás. A hormonális rendszer betegségei: cukorbetegség (magas vércukorszint). Anyagcsere betegségek: jelentős folyadékveszt. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkossági gondolatok, hallucinációk (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), perifériás neuropátia (a végtagok idegeinek elváltozása). 298

Szembetegségek: retinavérz (a szemfenéken). Hallászavarok: hallásveszt. Szív- érbetegségek: magas vérnyomás. Légzi rendellenességek: nehézlégz. Emztőrendszeri betegségek: emztőrendszeri vérz. Májbetegségek: májműködi zavar. Ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (1000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: a szív fertőzes megbetegede, külsőfül gyulladás. Vérképzőszervi betegségek: súlyos vörösvértestszám-, fehérvérsejtszám- vérlemezkeszám-csökken. Immunrendszeri betegségek: súlyos allergiás reakció, szisztémás lupusz eritematozusz (amikor a szervezet a saját sejtjeit támadja meg), reumás ízületi gyulladás (autoimmun betegség). A hormonális rendszer betegségei: a kezeletlen cukorbetegség szövődményeként kialakuló diabéteszes ketoacidózis. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkosság, pszichotikus zavarok (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), kóma (hosszan tartó, mély eszméletlen állapot), rohamok, arcidegbénulás (arcizmok gyengesége). Szembetegségek: a látóideg gyulladása duzzanata, retina-gyulladás, szaruhártya-fekély. Szív- érbetegségek: szívroham, szívelégtelenség, szívtáji fájdalom, szapora szívver, szívritmuszavar vagy szívbelhártya szívizomgyulladás, agyvérz érgyulladás. Légzi rendellenességek: a tüdő kötőszöveteinek gyulladása (a tüdő gyulladása, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is), vérrögök a tüdőben. Emztőrendszeri betegségek: gyomorfekély, hasnyálmirigy-gyulladás. Májbetegségek: májelégtelenség, epeutak gyulladása, zsírmáj. Csont- izomrendszeri betegségek: izomgyulladás. Vesebetegségek: veseelégtelenség. Sérül vagy mérgez: gyógyszertúladagolás. Nagyon ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Vérképzőszervi betegségek: vérszegénység (ún. aplasztikus anémia) (amely a csontvelő betegsége, amikor elégtelen számú vörösvértest, fehérvérsejt vérlemezke termelődik). Immunrendszeri betegségek: idiopátiás (vagy trombotikus) trombocitopéniás purpura (fokozott bőrbevérz, vérz, csökkent vérlemezkeszám, vérszegénység, súlyos gyengeség). Szembetegségek: látásveszt. Bőrbetegségek: toxikus epidermális nekrolízis/stevens-johnson-szindróma/eritéma multiforme (különböző súlyosságú kiütek, melyek halálhoz vezethetnek, a száj-, az orr-, a szem- egyéb nyálkahártyákon kialakuló hólyagokkal az érintett bőrterület lehámlásával járhat együtt), angioödéma (bőr nyálkahártya duzzanata). Mellékhatások, melyek gyakorisága nem ismert: Vérképzőszervi betegségek: tiszta vörösvértest aplázia (a vérszegénység egyik súlyos formája, amelynél a vörösvértestek termelőde lecsökken vagy leáll); ez olyan tüneteket okozhat, mint pl. erőtlenséggel társuló nagyfokú fáradtságérz. Immunrendszeri betegségek: Vogt Koyanagi Harada-szindróma egy ritka betegség, ami a látás a hallás elvesztét a bőr pigmentálódását okozza; átültetett máj- vese kilökőd Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: mánia (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok) bipoláris zavarok (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok, amelyek szomorúsággal reménytelenséggel váltakoznak); mások életét veszélyeztető gondolatok, agyvérz. Szembetegségek: a retina-leválás ritka formája, amely során a retinában folyadék jelenik meg. Szív- érbetegségek: perifériás isémia (a végtagok elégtelen vérellátása) 299

Emztőrendszeri betegségek: a belek vérellátási zavara (isémiás kolitisz), a nyelv színének megváltozása. Csont- izomrendszeri betegségek: súlyos izomkárosodás fájdalom. A pulmonális artériás hipertónia a tüdő ereinek súlyos szűkületével járó betegsége, amely magas vérnyomást eredményez a szívből a tüdőbe vért szállító erekben. Ez különösen az olyan kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél jelentkezhet, mint például a HIV-fertőz vagy a súlyos májbetegségek (cirrózis). A mellékhatások a kezel során különböző időpontokban alakulhatnak ki, jellemzően több hónappal a -kezel kezdetét követően. Ha a -t hepatitisz B vagy C-ben szenvedő betegek kezelére önmagában alkalmazzák, a fenti mellékhatások közül néhány ritkábban fordul elő. Mellékhatások bejelente Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság rzére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 5. Hogyan kell a -t tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha az injekciós üveg vagy a csomagolás sérült, ha az oldat nem tiszta, lebegő rzecskék vannak benne, vagy ha az oldatnak a színtelen ill. enyhén sárgás színtől eltérő színe van. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerzét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedek elősegítik a környezet védelmét. 6. A csomagolás tartalma egyéb információk Mit tartalmaz a A kzítmény hatóanyaga a peginterferon alfa-2a. 1 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz injekciós üvegenként. Egyéb összetevők: nátrium-klorid, poliszorbát 80, benzil-alkohol, nátrium-acetát, ecetsav injekcióhoz való víz. Milyen a külleme mit tartalmaz a csomagolás A injekciós üvegben (1 ml) oldatos injekció formájában kerül forgalomba, 1 vagy 4 egyadagos injekciós üveget tartalmazó kiszerelben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 300

A forgalomba hozatali engedély jogosultja Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia Gyártó Roche Pharma AG Emil-Barel-Str. 1. D-79639 Grenzach-Wyhlen Németország A kzítményhez kapcsolódó további kérdeivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Lietuva UAB Roche Lietuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (ara Renju Unit) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351-21 425 70 00 301

Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371-6 7039831 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 302

Hogyan adja be a injekciót? A következőkben ismertetjük Önnel, hogyan kell beadnia magának vagy a gyermekének az egyszeri adagot tartalmazó injekciót. Kérjük, olvassa el figyelmesen az útmutatót kövesse lépről lépre. A kezelőorvos vagy a szakszemélyzet is el fogja magyarázni Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Előkzület Gondosan mosson kezet, mielőtt az előkzületeket megkezdi. A beadás megkezde előtt minden szükségeset kzítsen elő: Az előrecsomagolt szettből: egy injekciós üveget Ezen kívül (nem a csomagolás rze): egy 1 ml-es fecskendőt egy hosszú tűt a oldat felszívásához egy rövid tűt a szubkután injekcióhoz egy alkoholos törlőkendőt egy kisebb sebpólyát vagy steril gézt egy ragtapaszt egy tartályt az eldobandó anyagok számára A adagolása Távolítsa el a védősapkát a injekciós üvegről (1). Tisztítsa meg az injekciós üveg gumidugóját az alkoholos törlőkendővel. Ugyanezzel a törlőkendővel megtisztíthatja azt a bőrfelületet is, ahová az injekciót fogja beadni. Vegye ki a fecskendőt a csomagolásból, de a fecskendő végét ne érintse. Fogja a hosszú tűt helyezze szilárdan a fecskendőre (2). Távolítsa el a védősapkát a tű érinte nélkül a tűvel ellátott fecskendőt tartsa a kezében. 303

Szúrja át a injekciós üveg gumidugóját a tűvel (3). Fogja az injekciós üveget a tűt egy kézbe fordítsa meg (4) úgy, 4 hogy a fecskendő felfelé mutasson, az injekciós üveg gumidugós rze pedig lefelé álljon. Győződjön meg arról, hogy a tű hegye a oldatba ér. A másik szabad kezével tudja a fecskendő tolórúdját mozgatni. Lassan húzza vissza a tolórudat egy kicsit több oldatot szívjon fel a fecskendőbe, mint amennyit a kezelőorvos előírt. Tartsa a fecskendőt a tűvel úgy, hogy felfelé nézzen, távolítsa el a fecskendőt a hosszú tűről, mely az oldatba ér, anélkül, hogy érintené a fecskendő végét. Vegye a rövid tűt helyezze rá szilárdan a fecskendőre (5). Távolítsa el a védősapkát a fecskendőre helyezett tűről. Ellenőrizze, hogy van-e buborék a fecskendőben. Ha buborékot lát, húzza a tolórudat lassan vissza. A légbuborékok eltávolítására tartsa úgy a fecskendőt, hogy a tű felfelé nézzen. Ütögesse enyhén a fecskendőt, hogy a buborékok felszálljanak. Lassan nyomja felfelé a tolórudat a megfelelő dózisig. Helyezze vissza a védősapkát helyezze vízszintes helyzetbe a fecskendőt, míg használatba nem kerül. Az injekció beadása előtt várjon, amíg az oldat eléri a szobahőmérsékletet, vagy melegítse a két tenyere között. Beadás előtt vizsgálja meg az oldatot, hogy vannak-e benne lebegő rzecskék, vagy elszíneződött-e az oldat; ebben az esetben ne használja fel. Ezen előkzületek után beadható az injekció. 304

Az injekció beadása Válassza ki az injekció helyét a hason, vagy a combon (a köldök a derékvonal kivételével). Minden alkalommal változtassa az injekció beadásának helyét. Tisztítsa meg fertőtlenítse az injekció beadásának helyét a törlőkendővel. Várjon, amíg a terület megszárad. Távolítsa el a védősapkát. Egyik kezével csípje össze a laza bőrt. A másik kezével úgy tartsa a fecskendőt, mintha ceruzát tartana. Szúrja be a tűt teljes hosszában az összecsípett bőrbe 45-90º-os szögben (6). Adja be az oldatot a tolórudat óvatosan ütközig benyomva. A tűt egyenesen húzza ki a bőrből. Nyomja az injekció helyét néhány másodpercig egy kis steril gézzel, ha szükséges. Ne masszírozza az injekció helyét. Ha vérzik, ragtapasszal ragassza le. Az injekciós hulladék összegyűjte A fecskendő, a tű minden, injekció beadásához használt eszköz egyszeri használatra szolgál, az injekció beadása után eldobandó. A tűt a fecskendőt helyezze egy zárható tartályba. Gyűjtőtartályt kérjen a kezelőorvostól, a kórháztól vagy gyógyszerzétől. 305

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára 90 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben peginterferon alfa-2a Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert az Ön számára fontos információt tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a kőbbiekben is szüksége lehet. További kérdeivel forduljon kezelőorvosához, gyógyszerzéhez vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a kzítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármely lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a injekciót? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a -t tárolni? 6. A csomagolás tartalma egyéb információk 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? A hatóanyagként peginterferon alfa-2a-t tartalmaz, ami egy tartós hatású interferon. Az interferon olyan fehérje, amely a szervezet immunrendszerének tevékenységét módosítja, hogy segítse a védekezt a fertőzek súlyos betegségek ellen. A -t krónikus hepatitisz B vagy C kezelére használják felnőtteknél. Továbbá 5 éves vagy annál idősebb, korábban nem kezelt gyermekeknél serdülőknél is alkalmazzák a krónikus hepatitisz C kezelére. A krónikus hepatitisz B C a máj vírusos fertőző betegségei. Krónikus hepatitisz B: A -t általában monoterápiában alkalmazzák. Krónikus hepatitisz C: A -t krónikus hepatitsz C kezelére más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt Ne alkalmazza a -t ha allergiás a peginterferon alfa-2a-ra, bármelyik másik interferonra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. ha bármikor a múltban szívrohama volt, vagy erős mellkasi fájdalom miatt kórházi felvételre szorult az elmúlt 6 hónapban. ha ún. autoimmun hepatitisze van. ha előrehaladott stádiumú májbetegsége van májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a beteg 3 évesnél fiatalabb gyermek. 306

ha a beteg gyermekkorú bármikor előfordult súlyos pszichiátriai betegsége, mint pl. súlyos depresszió vagy öngyilkossági gondolatok. ha egyidejűleg hepatitisz C vírussal humán immundeficiencia (HIV) vírussal is fertőzött májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a B típusú hepatitisz fertőzben alkalmazott gyógyszerrel, a telbivudinnel kezelik (lásd Egyéb gyógyszerek a c. rzt). Figyelmeztetek óvintézkedek A alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, vagy gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha volt már súlyos idegrendszeri vagy elmebetegsége. ha bármikor volt depressziója vagy depressziós tünetek jelentkeztek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.). ha Ön felnőtt, kórelőzményében szerfüggőség (pl. alkohol vagy kábítószerek) szerepel vagy szerepelt. ha pszoriázisa (övsömöre) van, mert ez rosszabbodhat kezel során. ha más, májjal kapcsolatos panaszai is vannak a B vagy C hepatitiszen kívül. ha cukorbetegsége vagy magas vérnyomása van, akkor kezelőorvosa valószínűleg szemvizsgálatra fogja küldeni Önt. ha azt mondták Önnek, hogy Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindrómája van. ha pajzsmirigy betegsége van, amelyet nem kezelhető megfelelően gyógyszerekkel. ha bármikor vérszegénysége volt. ha szervátültete volt (máj vagy vese) vagy ha a közeljövőben szervátültete lesz. ha HIV fertőze is van ezt HIV ellenes gyógyszerekkel kezelik. ha a korábbi hepatitisz C elleni terápiáját vérszegénység vagy alacsony vérsejtszám miatt abbahagyta. Amint megkezdi a Pegays-kezelt, beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha depressziós tünetek jelentkeznek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.) (lásd 4. pont). ha látásában változást zlel. ha megfázás vagy más légúti fertőz tünetei lépnek fel Önnél (pl. köhög, láz vagy bármilyen légzi nehézség). ha úgy gondolja, hogy valamilyen fertőzt kapott (pl. tüdőgyulladást), mivel a -kezel során átmenetileg nagyobb lehet a fertőz kockázata. ha vérz bármilyen jelét vagy szokatlan véraláfutásokat zlel, azonnal forduljon kezelőorvosához. ha a kezel alatt súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek Önnél (mint a légzi nehézség, a sípoló légz vagy a csalánkiüt), azonnal kérjen orvosi segítséget. ha a Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindróma tünetei jelentkeznek Önnél, vagyis az alábbi panaszokat együttesen zleli: nyakmerevség, fejfájás, a bőr- vagy hajszín kifakulása, szemproblémák (pl. homályos látás) /vagy hallászavar (pl. fülcseng). A kezel folyamán a kezelőorvos rendszeresen vérmintákat vesz Öntől, hogy ellenőrizze a fehérvérsejtek (a fertőzekkel szembeni védelemért felelős sejtek), a vörösvértestek (az oxigén szállításáért felelős sejtek) a vérlemezkék (a véralvadásban szerepet játszó sejtek) számának változását, a májfunkciót, cukrot (vércukorszintet) vagy egyéb laboratóriumi értékek változását. ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél fog- ínybetegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül ribavirin tartós kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért Önnek naponta kétszer alaposan fogat kell mosnia, rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvennie. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben Önnél ez bekövetkezik, hányás után végezzen alapos szájöblítt. 307

Gyermekek serdülők Öt évesnél fiatalabb gyermekeknek ez a gyógyszer nem adható. Ezeknél a gyermekeknél a gyógyszer ribavirinnel történő együttadását nem vizsgálták. A alkalmazása ellenjavallt 3 éves kor alatti gyermekeknek, mivel benzil-alkoholt tartalmaz toxikus illetve allergiás reakciókat okozhat ezeknél a gyermekeknél. Ha gyermekének jelenleg pszichiátriai betegsége van, vagy ilyen korábban volt, beszéljen kezelőorvosával, aki fokozottan fog figyelni gyermekénél a depresszió jeleire (lásd 4. pont). -kezel alatt gyermeke növekede fejlőde lassabb lehet (lásd 4. pont). Egyéb gyógyszerek a Ne alkalmazza a -t, ha telbivudint szed (lásd Ne alkalmazza a -t c. rzt), mert ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása növeli a perifériás neutropátia (zsibbadás, fülcseng, /vagy égő érz a karokban /vagy lábakban) kialakulásának kockázatát. Emiatt a telbivudin együttes alkalmazása ellenjavallt. Közölje kezelőorvosával vagy gyógyszerzével, ha telbivudin kezel alatt áll. Közölje kezelőorvosával, ha asztma elleni gyógyszert szed, mert lehet, hogy az asztma elleni gyógyszer adagját változtatni kell. HIV fertőzben is szenvedő betegek: Közölje kezelőorvosával, ha HIV-ellenes kezelt kap. A HIV elleni ún. nagyon aktív retrovírusellenes kezelsel (HAART) együttjáró mellékhatások; a tejsav vérben történő felszaporodása miatt annak savassá válása a májfunkció romlása súlyosbodhat. Ha Ön HAART terápiában rzesül a + ribavirin kezel növelheti a tejsav vérben történő felszaporodásának a májelégtelenség kialakulásának veszélyét, ezért a kezelőorvos folyamatosan ellenőrzi ezeknek az állapotoknak a kialakulását. A ribavirin alfa interferonok kombinációjával zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott a vérszegénység kialakulásának kockázata. Peginterferon ribavirin kombinációjával azatioprinnel kezelt betegeknél a súlyos vérképeltérek kialakulásának kockázata fokozott. Feltétlenül olvassa el a ribavirin tartalmú kzítmény betegtájékoztatóját is. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerzét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Terhesség, szoptatás termékenység Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha a -t ribvirinnel kombinálva adják, mind a férfi, mind a nő betegnek a szexuális együttlét folyamán különösen elővigyázatosnak kell lennie, ha bármilyen csekély lehetősége fennáll a teherbeesnek, mert a ribavirin rendkívül erős magzatkárosító hatással rendelkezik: ha Ön fogamzóképes nő ribavirinnel kombinált kezelt kap, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a kezel megkezde előtt, a kezel folyamán minden hónapban a kezel abbahagyása után még 4 hónapon keresztül. Önnek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. ha Ön férfi, aki ribavirinnel kombinált kezelt kap, ne lépjen szexuális kapcsolatba terhes nővel óvszer alkalmazása nélkül. Ez csökkenti annak lehetőségét, hogy a ribavirin átjusson partnere szervezetébe. Ha az Ön nő partnere éppen nem várandós, de fogamzóképes, havonta terhességi tesztet kell végeztetnie a kezel alatt még 7 hónapig a kezel abbahagyása után. Önnek vagy a partnerének hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Nem ismert, hogy a átjut-e az anyatejbe, ezért ne szoptasson, ha kezelt kap. Ha ribavirinnel kombinált kezelt kap, vegye figyelembe a ribavirin tartalmú gyógyszerek betegtájékoztatóját is. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 308

A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre Ha álmosnak, fáradtnak vagy zavartnak érzi magát a -kezel alatt, ne vezessen járművet ne dolgozzon gépekkel. A benzil-alkoholt tartalmaz Koraszülötteknek újszülötteknek vagy 3 év alatti gyermekeknek nem adható. Csecsemőknél 3 év alatti gyermekeknél toxikus allergiás reakciókat okozhat. 3. Hogyan kell alkalmazni a -t? Ezt a gyógyszert mindig a kezelőorvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerzét. A adagolása A kezelőorvos meghatározza a pontos adagját azt is, hogy a gyógyszert milyen gyakran kell alkalmazni. Ha szükséges, az adag változtatható a kezel során. Az előírt adagot ne lépje túl. A -t csak akkor alkalmazzák önmagában, ha valamilyen okból nem kaphat ribavirint. Ha a injekciót önmagában vagy ribavirinnel kombinálva adják, a szokásos adag 180 mikrogramm hetente egyszer. A kombinációs kezel hossza 4 hónap 18 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta az Ön fertőzét, hogyan reagál a kezelre, korábban kezelték-e Önt. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. Alkalmazás gyermekeknél (5 éves vagy annál idősebb) serdülőknél Kezelőrvosa meghatározza a gyermekének adandó pontos adagját elmondja Önnek, hogy milyen gyakran kell azt adagolni. A ribavirinnel kombinált szokásos adagot a gyermeke testtömege magassága alapján határozzák meg. Ha szükséges, az adagot módosíthatják a kezel alatt. Gyermekek serdülők kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt, mivel ez alkalmas a megfelelő dózisok adagolására. Ne alkalmazzon a javasolt adagnál nagyobb adagot. A kombinációs kezel hossza 6 hónap 12 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta a gyermeke fertőzét hogyan reagál a kezelre. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. A injekciót szubkután, a bőr alá kell beadni. Ez azt jelenti, hogy az injekciót rövid tűvel a zsírszövetbe adják be a has vagy a comb bőre alá. Ha Ön önmagát injekciózza, megtanítják Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Az eljárás rzletes leírását megtalálja a betegtájékoztató végén (lásd Hogyan adja be a injekciót? ). A injekciót pontosan a kezelőorvos utasítása szerint alkalmazza a kezelőorvos által előírt ideig. Ha a alkalmazása során annak hatását túlzottan erősnek, vagy csekélynek érzi, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. 309

Kombinációs terápia ribavirinnel krónikus hepatitisz C-ben Ha ribavirin kombinációs terápiát kap, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze. Kombinációs terápia más gyógyszerekkel krónikus hepatitisz C-ben Ha kombinációs terápiát kap, kérjük, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. Ha az előírtnál több -t alkalmazott Amint lehet, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha elfelejtette alkalmazni a -t Ha zreveszi, hogy 1-2 nappal túlhaladta a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő injekciót a tervezett napon adja be. Ha zreveszi, hogy 3-5 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő adagokat 5 naponként adja be, amíg újra el nem éri a szokásos beadási napot. Egy példa: Az Ön szokásos beadási napja hétfő. Pénteken jut eszébe, hogy elfelejtette beadni az injekciót (4 nap kedelem). Tervezett adagját tehát pénteken adja be az ez után következő adagot pedig szerdán (5 nappal a pénteki adag után). A következő injekciót hétfőn kell beadnia, 5 nappal a szerdai injekciót követően. Így visszatért a szokásos beadási napra az injekciót a továbbiakban ismét a megszokott napon, azaz mindig hétfőn kell kapnia. Ha azt veszi zre, hogy 6 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, várjon még egy napot akkor már a tervezett napon adja be az injekciót. Ha segítségre van szüksége a kihagyott adag pótlásával kapcsolatosan, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha bármilyen további kérde van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Előfordulhat, hogy egyes betegeken depresszió alakul ki, amikor a -t önmagában, vagy ribavirinnel kombinált kezel formájában kapja, néhány esetben pedig az illetőnek öngyilkossági gondolatai támadtak, vagy viselkede agresszívvá vált (mely néha mások ellen irányult, pl. a mások életét fenyegető gondolatok). Néhány beteg öngyilkosságot is elkövetett. Azonnal kérjen orvosi segítséget, ha úgy veszi zre, hogy kezd depresszióssá válni, vagy öngyilkossági gondolatai vannak, vagy változást zlel viselkedében. Érdemes megkérni egy családtagot, vagy egy közeli barátot, hogy figyelje Önt szóljon, ha a depresszió jeleit fedezi fel Önön, vagy viselkedében változást zlel. Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb egy év ribavirin kombinációs kezel mellett néhány gyermek serdülő magasság testtömeg növekede elmaradt a várt mértéktől. Bár a legtöbb gyermek a kezel befejezét követő 2 éven belül, a többi gyermek többsége pedig a kezel befejeze után 6 éven belül elérte a kívánt magasságát, lehetséges, hogy a -kezel befolyásolja a végleges felnőttkori testmagasságot. Azonnal közölje kezelőorvosával, ha a következő mellékhatásokat zleli: súlyos mellkasi fájdalom, állandó köhög, rendszertelen szívver, nehezített légz, zavartság, depresszió, súlyos gyomorfájás, 310

véres széklet (vagy fekete, szurokszínű széklet), súlyos orrvérz, láz vagy hidegrázás, látászavar. Ezek a mellékhatások súlyosak lehetnek sürgős orvosi ellátásra lehet szüksége. Nagyon gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből több mint 1-nél fordulhat elő): Anyagcsere-betegségek: étvágytalanság. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: depressziós hangulat (csüggedt, el van keseredve vagy reménytelennek látja a helyzetét), szorongás, alvászavar, fejfájás, koncentráció képesség zavara szédül. Légzi rendellenességek: köhög, légszomj. Emztőrendszeri betegségek: hasmen, émelyg, hasi fájdalom. Bőrbetegségek: hajhullás, bőrreakciók (viszkett, bőrgyulladást bőrszárazságot beleértve). Csont- izomrendszeri betegségek: ízületi- izomfájdalom. Általános tünetek: láz, gyengeség, fáradtság, reszket, hidegrázás, fájdalom, érzékenység az injekció beadásának a helyén ingerlékenység (könnyen felzaklatja magát). Gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: gomba, vírus baktérium okozta fertőzek. Felsőlégúti fertőz, hörghurut, a száj gombás fertőze herpesz (az ajkak a száj gyakran visszatérő vírusfertőze). Vérképzőszervi betegségek: csökkent vérlemezke szám (mely a véralvadásra van hatással), vérszegénység (alacsony vörösvértestszám), duzzadt nyirokcsomók. A hormonális rendszer betegségei: pajzsmirigy-túlműköd alulműköd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: hangulat-, érzelmi változások, agresszió, idegesség, csökkent szexuális vágy, memória romlása, ájulás, csökkent izomerő, migrén, zsibbadás, bizsergő érz, égető érz, remeg, ízérz zavara, rémálmok, aluszékonyság. Szembetegségek: homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, szemszárazság. A fül betegségei: fülfájás. Szív- érbetegségek: gyorsult szívver, szívdobogásérz, végtagok duzzanata,: kipirulás. Légzi rendelleneségek: testmozgást követő légzi nehézség, orrvérz, orrüreg gyulladása, torokgyulladás, fertőz az orr- melléküregekben (arckoponyában található üregek), orrfolyás, torokfájás. Emztőrendszeri betegségek: hányás, emzti zavar, nyeli nehézség, fekélyek a szájüregben, ínyvérz, ajak a nyelv gyulladása, szélgörcs (fokozott bélgázképződ), szájszárazság súlycsökken. Bőrbetegségek: kiüt, izzadás, pikkelysömör, csalánkiüt, ekcéma, fényérzékenység, éjszakai izzadás. Csont- izomrendszeri betegségek: hátfájás, ízületi-gyulladás, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, izomfájdalom, izomgörcs. A nemi szervekkel kapcsolatos betegségek: impotencia (merevedi zavar). Általános tünetek: mellkasi fájdalom, influenzaszerű tünetek, gyengeség (rossz közérzet), levertség, hőhullámok, szomjúságérz. Nem gyakori mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (100 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: tüdőgyulladás, bőrfertőz. Jó-, rosszindulatú daganatok: májdaganat. Immunrendszeri betegségek: szarkoidózis (gyulladt bőrterületek kialakulása a test teljes felszínén), pajzsmirigy-gyulladás. A hormonális rendszer betegségei: cukorbetegség (magas vércukorszint). Anyagcsere betegségek: jelentős folyadékveszt. Pszichiátriai idegrendeszeri zavarok: öngyilkossági gondolatok, hallucinációk (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), perifériás neuropátia (a végtagok idegeinek elváltozása). 311

Szembetegségek: retinavérz (a szemfenéken). Hallászavarok: hallásveszt. Szív- érbetegségek: magas vérnyomás. Légzi rendellenességek: nehézlégz. Emztőrendszeri betegségek: emztőrendszeri vérz. Májbetegségek: májműködi zavar. Ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (1000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: a szív fertőzes megbetegede, külsőfül gyulladás. Vérképzőszervi betegségek: súlyos vörösvértestszám-, fehérvérsejtszám- vérlemezkeszám-csökken. Immunrendszeri betegségek: súlyos allergiás reakció, szisztémás lupusz eritematozusz (amikor a szervezet a saját sejtjeit támadja meg), reumás ízületi gyulladás (autoimmun betegség). A hormonális rendszer betegségei: a kezeletlen cukorbetegség szövődményeként kialakuló diabéteszes ketoacidózis. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkosság, pszichotikus zavarok (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), kóma (hosszan tartó, mély eszméletlen állapot), rohamok, arcidegbénulás (arcizmok gyengesége). Szembetegségek: a látóideg gyulladása duzzanata, retina-gyulladás, szaruhártya-fekély. Szív- érbetegségek: szívroham, szívelégtelenség, szívtáji fájdalom, szapora szívver, szívritmuszavar vagy szívbelhártya szívizomgyulladás, agyvérz, érgyulladás. Légzi rendellenességek: a tüdő kötőszöveteinek gyulladása (a tüdő gyulladása, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is), vérrögök a tüdőben. Emztőrendszeri betegségek: gyomorfekély, hasnyálmirigy-gyulladás. Májbetegségek: májelégtelenség, epeutak gyulladása, zsírmáj. Csont- izomrendszeri betegségek: izomgyulladás. Vesebetegségek: veseelégtelenség. Sérül vagy mérgez: gyógyszertúladagolás. Nagyon ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Vérképzőszervi betegségek: vérszegénység (ún. aplasztikus anémia) (amely a csontvelő betegsége, amikor elégtelen számú vörösvértest, fehérvérsejt vérlemezke termelődik). Immunrendszeri betegségek: idiopátiás (vagy trombotikus) trombocitopéniás purpura (fokozott bőrbevérz, vérz, csökkent vérlemezkeszám, vérszegénység, súlyos gyengeség). Szembetegségek: látásveszt. Bőrbetegségek: toxikus epidermális nekrolízis/stevens-johnson-szindróma/eritéma multiforme (különböző súlyosságú kiütek, melyek halálhoz vezethetnek, a száj-, az orr-, a szem- egyéb nyálkahártyákon kialakuló hólyagokkal az érintett bőrterület lehámlásával járhat együtt), angioödéma (bőr nyálkahártya duzzanata). Mellékhatások, melyek gyakorisága nem ismert: Vérképzőszervi betegségek: tiszta vörösvértest aplázia (a vérszegénység egyik súlyos formája, amelynél a vörösvértestek termelőde lecsökken vagy leáll); ez olyan tüneteket okozhat, mint pl. erőtlenséggel társuló nagyfokú fáradtságérz. Immunrendszeri betegségek: Vogt Koyanagi Harada-szindróma egy ritka betegség, ami a látás a hallás elvesztét a bőr pigmentálódását okozza; átültetett máj- vese kilökőd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: mánia (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok) bipoláris zavarok (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok, amelyek szomorúsággal reménytelenséggel váltakoznak); mások életét veszélyeztető gondolatok, agyvérz. Szembetegségek: a retina-leválás ritka formája, amely során a retinában folyadék jelenik meg. Szív- érbetegségek: perifériás isémia (a végtagok elégtelen vérellátása). 312

Emztőrendszeri betegségek: a belek vérellátási zavara (isémiás kolitisz), a nyelv színének megváltozása. Csont- izomrendszeri betegségek: súlyos izomkárosodás fájdalom. A pulmonális artériás hipertónia a tüdő ereinek súlyos szűkületével járó betegsége, amely magas vérnyomást eredményez a szívből a tüdőbe vért szállító erekben. Ez különösen az olyan kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél jelentkezhet, mint például a HIV-fertőz vagy a súlyos májbetegségek (cirrózis). A mellékhatások a kezel során különböző időpontokban alakulhatnak ki, jellemzően több hónappal a -kezel kezdetét követően. Ha a -t hepatitisz B vagy C-ben szenvedő betegek kezelére önmagában alkalmazzák, a fenti mellékhatások közül néhány ritkábban fordul elő. Mellékhatások bejelente Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság rzére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 5. Hogyan kell a -t tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha a csomagolásban található fecskendő vagy a tű sérült, ha az oldat nem tiszta, lebegő rzecskék vannak benne, vagy ha az oldatnak a színtelen ill. enyhén sárgás színtől eltérő színe van. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerzét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedek elősegítik a környezet védelmét. 6. A csomagolás tartalma egyéb információk Mit tartalmaz a A kzítmény hatóanyaga a peginterferon alfa-2a. 0,5 ml oldat 90 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött fecskendőnként Egyéb összetevők: nátrium-klorid, poliszorbát 80, benzil-alkohol, nátrium-acetát, ecetsav injekcióhoz való víz. Milyen a külleme mit tartalmaza csomagolás A előretöltött fecskendőben lévő injekciós oldat (0,5 ml), külön injekciós tűvel. A fecskendőn 90 mikrogrammos (mcg), 65 mcg, 45 mcg, 30 mcg, 20 mcg 10 mcg-os adagoknak megfelelő jelzek vannak. A csomagolás 1 előretöltött fecskendőt tartalmaz. 313

A forgalomba hozatali engedély jogosultja Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia Gyártó Roche Pharma AG Emil-Barel-Str. 1. D-79639 Grenzach-Wyhlen Németország A kzítményhez kapcsolódó további kérdeivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Lietuva UAB Roche Lietuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (ara Renju Unit) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351-21 425 70 00 314

Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371-6 7039831 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 315

Hogyan adja be a injekciót? A következőkben ismertetjük Önnel, hogyan kell beadnia magának vagy a gyermekének a injekciót, mely előretöltött fecskendőben áll rendelkezre. Kérjük, olvassa el figyelmesen az útmutatót kövesse lépről lépre. A kezelőorvos vagy a gondozását végző egzségügyi szakember is el fogja magyarázni Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Előkzület Gondosan mosson kezet, mielőtt az előkzületeket megkezdi. A beadás megkezde előtt minden szükségeset kzítsen elő: Az előrecsomagolt szettből: egy előretöltött fecskendőt egy injekciós tűt Ezeken kívül (nem a csomagolás rze): egy alkoholos törlőkendőt egy kis csomag sebpólyát vagy steril gézt egy ragtapaszt egy tartályt az eldobandó anyagok számára A fecskendő az injekciós tű előkzíte Távolítsa el a védőkupakot, mely a tű hátsó rzét fedi (1-2) Távolítsa el a gumisapkát a fecskendőről (3). Ne érintse a fecskendő végét. Helyezze a tűt szilárdan a fecskendőre (4). Távolítsa el a védősapkát a fecskendőre helyezett tűről (5). 316

A fecskendőben lévő légbuborékok eltávolításához tartsa úgy a fecskendőt, hogy a tű felfelé nézzen. Ütögesse enyhén a fecskendőt, hogy a buborékok felszálljanak. Lassan nyomja felfelé a tolórudat a megfelelő dózisig. Helyezze vissza a védősapkát tartsa a fecskendőt vízszintes helyzetben, míg beadásra nem kerül. Az injekció beadása előtt várjon, amíg az oldat eléri a szobahőmérsékletet, vagy melegítse a két tenyere között. Beadás előtt vizsgálja meg az oldatot, hogy vannak-e benne lebegő rzecskék, vagy elszíneződött-e az oldat; ebben az esetben ne használja fel. Ezen előkzületek után beadható az injekció. Az oldat beadása Válassza ki az injekció helyét a hason vagy a combon (a köldök a derékvonal kivételével). Minden alkalommal változtassa az injekció beadásának helyét. Tisztítsa meg fertőtlenítse az injekció beadásának helyét a törlőkendővel. Várjon, amíg a terület megszárad. Távolítsa el a védősapkát. Egyik kezével csípje össze a laza bőrt. A másik kezével úgy tartsa a fecskendőt, mintha ceruzát tartana. Szúrja be a tűt teljes hosszában az összecsípett bőrbe 45-90º-os szögben (6). Adja be az oldatot a tolórudat óvatosan ütközig benyomva. A tűt egyenesen húzza ki a bőrből. Nyomja az injekció helyét néhány másodpercig egy kis steril gézzel, ha szükséges. Ne masszírozza az injekció helyét. Ha vérzik, ragtapasszal ragassza le. Az injekciós hulladék összegyűjte A fecskendő, a tű minden, injekció beadásához használt eszköz egyszeri használatra szolgál az injekció beadása után eldobandó. A tűt a fecskendőt helyezze egy zárható tartályba. Gyűjtőtartályt kérjen a kezelőorvostól, a kórháztól vagy gyógyszerzétől. 317

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben peginterferon alfa-2a Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert az Ön számára fontos információt tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a kőbbiekben is szüksége lehet. További kérdeivel forduljon kezelőorvosához, gyógyszerzéhez vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a kzítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármely lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a injekciót? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a -t tárolni? 6. A csomagolás tartalma egyéb információk 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? A hatóanyagként peginterferon alfa-2a-t tartalmaz, ami egy tartós hatású interferon. Az interferon olyan fehérje, amely a szervezet immunrendszerének tevékenységét módosítja, hogy segítse a védekezt a fertőzek súlyos betegségek ellen. A -t krónikus hepatitisz B vagy C kezelére használják felnőtteknél. Továbbá 5 éves vagy annál idősebb, korábban nem kezelt gyermekek serdülők krónikus hepatitisz C kezelére is alkalmazzák. A krónikus hepatitisz B C a máj vírusos fertőző betegségei. Krónikus hepatitisz B: A -t általában monoterápiában alkalmazzák. Krónikus hepatitisz C: A -t krónikus hepatitsz C kezelére más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt Ne alkalmazza a -t ha allergiás a peginterferon alfa-2a-ra, bármelyik másik interferonra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. ha bármikor a múltban szívrohama volt, vagy erős mellkasi fájdalom miatt kórházi felvételre szorult az elmúlt 6 hónapban. ha ún. autoimmun hepatitisze van. ha előrehaladott stádiumú májbetegsége van májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a beteg 3 évesnél fiatalabb gyermek. 318

ha a beteg gyermekkorú bármikor előfordult súlyos pszichiátriai betegsége, mint pl. súlyos depresszió vagy öngyilkossági gondolatok. ha egyidejűleg hepatitisz C vírussal humán immundeficiencia (HIV) vírussal is fertőzött májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a B típusú hepatitisz fertőzben alkalmazott gyógyszerrel, a telbivudinnel kezelik (lásd Egyéb gyógyszerek a c. rzt). Figyelmeztetek óvintézkedek A alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, vagy gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha volt már súlyos idegrendszeri vagy elmebetegsége. ha bármikor volt depressziója vagy depressziós tünetek jelentkeztek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.). ha Ön felnőtt, kórelőzményében szerfüggőség (pl. alkohol vagy kábítószerek) szerepel vagy szerepelt. ha pszoriázisa (övsömöre) van, mert ez rosszabbodhat kezel során. ha más, májjal kapcsolatos panaszai is vannak a B vagy C hepatitisen kívül. ha cukorbetegsége vagy magas vérnyomása van, akkor kezelőorvosa valószínűleg szemvizsgálatra fogja küldeni Önt. ha azt mondták Önnek, hogy Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindrómája van. ha pajzsmirigy betegsége van, amely nem kezelhető megfelelően gyógyszerekkel. ha bármikor vérszegénysége volt. ha szervátültete volt (máj vagy vese) vagy ha a közeljövőben szervátültete lesz. ha HIV fertőze is van ezt HIV ellenes gyógyszerekkel kezelik. ha a korábbi hepatitisz C elleni terápiáját vérszegénység vagy alacsony vérsejtszám miatt abbahagyta. Amint megkezdi a Pegays-kezelt, beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha depressziós tünetek jelentkeznek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.) (lásd 4. pont). ha látásában változást zlel. ha megfázás vagy más légúti fertőz tünetei lépnek fel Önnél (pl. köhög, láz vagy bármilyen légzi nehézség). ha úgy gondolja, hogy valamilyen fertőzt kapott (pl. tüdőgyulladást), mivel a -kezel során átmenetileg nagyobb lehet a fertőz kockázata. ha vérz bármilyen jelét vagy szokatlan véraláfutásokat zlel, azonnal forduljon kezelőorvosához. ha a kezel alatt súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek Önnél (pl. légzi nehézség, sípoló légz vagy csalánkiüt), azonnal kérjen orvosi segítséget. ha a Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindróma tünetei jelentkeznek Önnél, vagyis az alábbi panaszokat együttesen zleli: nyakmerevség, fejfájás, a bőr- vagy hajszín kifakulása, szemproblémák (pl. homályos látás) /vagy hallászavar (pl. fülcseng). A kezel folyamán a kezelőorvos rendszeresen vérmintákat vesz Öntől, hogy ellenőrizze a fehérvérsejtek (a fertőzekkel szembeni védelemért felelős sejtek), a vörösvértestek (az oxigén szállításáért felelős sejtek) a vérlemezkék (a véralvadásban szerepet játszó sejtek) számának változását, a májfunkciót, cukrot (vércukorszintet) vagy egyéb laboratóriumi értékek változását. ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél fog- ínybetegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül ribavirin tartós kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért Önnek naponta kétszer alaposan fogat kell mosnia, rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvennie. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben Önnél ez bekövetkezik, hányás után végezzen alapos szájöblítt. 319

Gyermekek serdülők Öt évesnél fiatalabb gyermekeknek ez a gyógyszer nem adható. Ezeknél a gyermekeknél a gyógyszer ribavirinnel történő együttadását nem vizsgálták. A alkalmazása ellenjavallt 3 éves kor alatti gyermekeknek, mivel benzil-alkoholt tartalmaz toxikus illetve allergiás reakciókat okozhat ezeknél a gyermekeknél. Ha gyermekének jelenleg pszichiátriai betegsége van, vagy ilyen korábban volt, beszéljen kezelőorvosával, aki fokozottan fog figyelni gyermekénél a depresszió jeleire (lásd 4. pont). -kezel alatt gyermeke növekede fejlőde lassabb lehet (lásd 4. pont). Egyéb gyógyszerek a Ne alkalmazza a -t, ha telbivudint szed (lásd Ne alkalmazza a -t c. rzt), mert ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása növeli a perifériás neutropátia (zsibbadás, fülcseng, /vagy égő érz a karokban /vagy lábakban) kialakulásának kockázatát. Emiatt a telbivudin együttes alkalmazása ellenjavallt. Közölje kezelőorvosával vagy gyógyszerzével, ha telbivudin kezel alatt áll. Közölje kezelőorvosával, ha asztma elleni gyógyszert szed, mert lehet, hogy az asztma elleni gyógyszer adagját változtatni kell. HIV fertőzben is szenvedő betegek: Közölje kezelőorvosával, ha HIV-ellenes kezelt kap. A HIV elleni ún. nagyon aktív retrovírusellenes kezelsel (HAART) együttjáró mellékhatások; a tejsav vérben történő felszaporodása miatt annak savassá válása a májfunkció romlása súlyosbodhat. Ha Ön HAART terápiában rzesül a + ribavirin kezel növelheti a tejsav vérben történő felszaporodásának a májelégtelenség kialakulásának veszélyét, ezért a kezelőorvos folyamatosan ellenőrzi ezeknek az állapotoknak a kialakulását. A ribavirin alfa interferonok kombinációjával zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott a vérszegénység kialakulásának kockázata. Peginterferon ribavirin kombinációjával azatioprinnel kezelt betegeknél a súlyos vérképeltérek kialakulásának kockázata fokozott. Feltétlenül olvassa el a ribavirin tartalmú kzítmény betegtájékoztatóját is. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerzét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Terhesség, szoptatás termékenység Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha a -t ribvirinnel kombinálva adják, mind a férfi, mind a nő betegnek a szexuális együttlét folyamán különösen elővigyázatosnak kell lennie, ha bármilyen csekély lehetősége fennáll a teherbeesnek, mert a ribavirin rendkívül erős magzatkárosító hatással rendelkezik: ha Ön fogamzóképes nő ribavirinnel kombinált kezelt kap, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a kezel megkezde előtt, a kezel folyamán minden hónapban a kezel abbahagyása után még 4 hónapon keresztül. Önnek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. ha Ön férfi, aki ribavirinnel kombinált kezelt kap, ne lépjen szexuális kapcsolatba terhes nővel óvszer alkalmazása nélkül. Ez csökkenti annak lehetőségét, hogy a ribavirin átjusson partnere szervezetébe. Ha az Ön nő partnere éppen nem várandós, de fogamzóképes, havonta terhességi tesztet kell végeztetnie a kezel alatt még 7 hónapig a kezel abbahagyása után. Önnek vagy a partnerének hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Nem ismert, hogy a átjut-e az anyatejbe, ezért ne szoptasson, ha kezelt kap. Ha ribavirinnel kombinált kezelt kap, vegye figyelembe a ribavirin tartalmú gyógyszerek betegtájékoztatóját is. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 320

A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre Ha álmosnak, fáradtnak vagy zavartnak érzi magát a -kezel alatt, ne vezessen járművet ne dolgozzon gépekkel. A benzil-alkoholt tartalmaz Koraszülötteknek újszülötteknek vagy 3 év alatti gyermekeknek nem adható. Csecsemőknél 3 év alatti gyermekeknél toxikus allergiás reakciókat okozhat. 3. Hogyan kell alkalmazni a -t? Ezt a gyógyszert mindig a kezelőorvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerzét. A adagolása A kezelőorvos meghatározza a pontos adagját azt is, hogy a gyógyszert milyen gyakran kell alkalmazni. Ha szükséges, az adag változtatható a kezel során. Az előírt adagot ne lépje túl. A -t csak akkor alkalmazzák önmagában, ha valamilyen okból nem kaphat ribavirint. Ha a injekciót önmagában vagy ribavirinnel kombinálva adják, a szokásos adag 180 mikrogramm hetente egyszer. A kombinációs kezel hossza 4 hónap 18 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta az Ön fertőzét, hogyan reagál a kezelre, korábban kezelték-e Önt. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. Alkalmazás gyermekeknél (5 éves vagy annál idősebb) serdülőknél Kezelőrvosa meghatározza a gyermekének adandó pontos adagját elmondja Önnek, hogy milyen gyakran kell azt adagolni. A ribavirinnel kombinált szokásos adagot a gyermeke testtömege magassága alapján határozzák meg. Ha szükséges, az adagot módosíthatják a kezel alatt. Gyermekek serdülők kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt, mivel ez alkalmas a megfelelő dózisok adagolására. Ne alkalmazzon a javasolt adagnál nagyobb adagot. A kombinációs kezel hossza 6 hónap 12 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta a gyermeke fertőzét hogyan reagál a kezelre. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. A injekciót szubkután, a bőr alá kell beadni. Ez azt jelenti, hogy az injekciót rövid tűvel a zsírszövetbe adják be a has vagy a comb bőre alá. Ha Ön önmagát injekciózza, megtanítják Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Az eljárás rzletes leírását megtalálja a betegtájékoztató végén (lásd Hogyan adja be a injekciót? ). A injekciót pontosan a kezelőorvos utasítása szerint alkalmazza a kezelőorvos által előírt ideig. Ha a alkalmazása során annak hatását túlzottan erősnek, vagy csekélynek érzi, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. 321

Kombinációs terápia ribavirinnel krónikus hepatitisz C-ben Ha ribavirin kombinációs terápiát kap, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze. Kombinációs terápia más gyógyszerekkel krónikus hepatitisz C-ben Ha kombinációs terápiát kap, kérjük, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. Ha az előírtnál több -t alkalmazott Amint lehet, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha elfelejtette alkalmazni a -t Ha zreveszi, hogy 1-2 nappal túlhaladta a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő injekciót a tervezett napon adja be. Ha zreveszi, hogy 3-5 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő adagokat 5 naponként adja be, amíg újra el nem éri a szokásos beadási napot. Egy példa: Az Ön szokásos beadási napja hétfő. Pénteken jut eszébe, hogy elfelejtette beadni az injekciót (4 nap kedelem). Tervezett adagját tehát pénteken adja be az ez után következő adagot pedig szerdán (5 nappal a pénteki adag után). A következő injekciót hétfőn kell beadnia, 5 nappal a szerdai injekciót követően. Így visszatért a szokásos beadási napra az injekciót a továbbiakban ismét a megszokott napon, azaz mindig hétfőn kell kapnia. Ha azt veszi zre, hogy 6 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, várjon még egy napot akkor már a tervezett napon adja be az injekciót. Ha segítségre van szüksége a kihagyott adag pótlásával kapcsolatosan, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha bármilyen további kérde van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Előfordulhat, hogy egyes betegeken depresszió alakul ki, amikor a -t önmagában, vagy ribavirinnel kombinált kezel formájában kapja, néhány esetben pedig az illetőnek öngyilkossági gondolatai támadtak, vagy viselkede agresszívvá vált (mely néha mások ellen irányult, pl. a mások életét fenyegető gondolatok). Néhány beteg öngyilkosságot is elkövetett. Azonnal kérjen orvosi segítséget, ha úgy veszi zre, hogy kezd depresszióssá válni, vagy öngyilkossági gondolatai vannak, vagy változást zlel viselkedében. Érdemes megkérni egy családtagot, vagy egy közeli barátot, hogy figyelje Önt szóljon, ha a depresszió jeleit fedezi fel Önön, vagy viselkedében változást zlel. Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb egy év ribavirin kombinációs kezel mellett néhány gyermek serdülő magasság testtömeg növekede elmaradt a várt mértéktől. Bár a legtöbb gyermek a kezel befejezét követő 2 éven belül, a többi gyermek többsége pedig a kezel befejeze után 6 éven belül elérte a kívánt magasságát, lehetséges, hogy a -kezel befolyásolja a végleges felnőttkori testmagasságot. Azonnal közölje kezelőorvosával, ha a következő mellékhatásokat zleli: súlyos mellkasi fájdalom, állandó köhög, rendszertelen szívver, nehezített légz, zavartság, depresszió, súlyos gyomorfájás, 322

véres széklet (vagy fekete, szurokszínű széklet), súlyos orrvérz, láz vagy hidegrázás, látászavar. Ezek a mellékhatások súlyosak lehetnek sürgős orvosi ellátásra lehet szüksége. Nagyon gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből több mint 1-nél fordulhat elő): Anyagcsere-betegségek: étvágytalanság. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: depressziós hangulat (csüggedt, el van keseredve vagy reménytelennek látja a helyzetét), szorongás, alvászavar, fejfájás, koncentráció képesség zavara szédül. Légzi rendellenességek: köhög, légszomj. Emztőrendszeri betegségek: hasmen, émelyg, hasi fájdalom. Bőrbetegségek: hajhullás, bőrreakciók (viszkett, bőrgyulladást bőrszárazságot beleértve). Csont- izomrendszeri betegségek: ízületi- izomfájdalom. Általános tünetek: láz, gyengeség, fáradtság, reszket, hidegrázás, fájdalom, érzékenység az injekció beadásának a helyén ingerlékenység (könnyen felzaklatja magát). Gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: gomba, vírus baktérium okozta fertőzek. Felsőlégúti fertőz, hörghurut, a száj gombás fertőze herpesz (az ajkak a száj gyakran visszatérő vírusfertőze). Vérképzőszervi betegségek: csökkent vérlemezke szám (mely a véralvadásra van hatással), vérszegénység (alacsony vörösvértestszám), duzzadt nyirokcsomók. A hormonális rendszer betegségei: pajzsmirigy-túlműköd alulműköd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: hangulat-, érzelmi változások, agresszió, idegesség, csökkent szexuális vágy, memória romlása, ájulás, csökkent izomerő, migrén, zsibbadás, bizsergő érz, égető érz, remeg, ízérz zavara, rémálmok, aluszékonyság. Szembetegségek: homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, szemszárazság. A fül betegségei: fülfájás. Szív- érbetegségek: gyorsult szívver, szívdobogásérz, végtagok duzzanata, kipirulás. Légzi rendellenességek: testmozgást követő légzi nehézség, orrvérz, orrüreg gyulladása, torokgyulladás, fertőz az orr- melléküregekben (arckoponyában található üregek), orrfolyás, torokfájás. Emztőrendszeri betegségek: hányás, emzti zavar, nyeli nehézség, fekélyek a szájüregben, ínyvérz, ajak a nyelv gyulladása, szélgörcs (fokozott bélgázképződ), szájszárazság súlycsökken. Bőrbetegségek: kiüt, izzadás, pikkelysömör, csalánkiüt, ekcéma, fényérzékenység, éjszakai izzadás. Csont- izomrendszeri betegségek: hátfájás, ízületi-gyulladás, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, izomfájdalom, izomgörcs. A nemi szervekkel kapcsolatos betegségek: impotencia (merevedi zavar). Általános tünetek: mellkasi fájdalom, influenzaszerű tünetek, gyengeség (rossz közérzet), levertség, hőhullámok, szomjúságérz. Nem gyakori mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (100 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: tüdőgyulladás, bőrfertőz. Jó-, rosszindulatú daganatok: májdaganat. Immunrendszeri betegségek: szarkoidózis (gyulladt bőrterületek kialakulása a test teljes felszínén), pajzsmirigy-gyulladás. A hormonális rendszer betegségei: cukorbetegség (magas vércukorszint). Anyagcsere betegségek: jelentős folyadékveszt. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkossági gondolatok, hallucinációk (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), perifériás neuropátia (a végtagok idegeinek elváltozása). 323

Szembetegségek: retinavérz (a szemfenéken). Hallászavarok: hallásveszt. Szív- érbetegségek: magas vérnyomás. Légzi rendellenességek: nehézlégz. Emztőrendszeri betegségek: emztőrendszeri vérz. Májbetegségek: májműködi zavar. Ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (1000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: a szív fertőzes megbetegede, külsőfül gyulladás. Vérképzőszervi betegségek: súlyos vörösvértestszám-, fehérvérsejtszám- vérlemezkeszám-csökken. Immunrendszeri betegségek: súlyos allergiás reakció, szisztémás lupusz eritematozusz (amikor a szervezet a saját sejtjeit támadja meg), reumás ízületi gyulladás (autoimmun betegség). A hormonális rendszer betegségei: a kezeletlen cukorbetegség szövődményeként kialakuló diabéteszes ketoacidózis. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkosság, pszichotikus zavarok (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), kóma (hosszan tartó, mély eszméletlen állapot), rohamok, arcidegbénulás (arcizmok gyengesége). Szembetegségek: a látóideg gyulladása duzzanata, retina-gyulladás, szaruhártya-fekély. Szív- érbetegségek: szívroham, szívelégtelenség, szívtáji fájdalom, szapora szívver, szívritmuszavar vagy szívbelhártya szívizomgyulladás, agyvérz, érgyulladás. Légzi rendellenességek: a tüdő kötőszöveteinek gyulladása (a tüdő gyulladása, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is), vérrögök a tüdőben. Emztőrendszeri betegségek: gyomorfekély, hasnyálmirigy-gyulladás. Májbetegségek: májelégtelenség, epeutak gyulladása, zsírmáj. Csont- izomrendszeri betegségek: izomgyulladás. Vesebetegségek: veseelégtelenség. Sérül vagy mérgez: gyógyszertúladagolás. Nagyon ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Vérképzőszervi betegségek: vérszegénység (ún. aplasztikus anémia) (amely a csontvelő betegsége, amikor elégtelen számú vörösvértest, fehérvérsejt vérlemezke termelődik). Immunrendszeri betegségek: idiopátiás (vagy trombotikus) trombocitopéniás purpura (fokozott bőrbevérz, vérz, csökkent vérlemezkeszám, vérszegénység, súlyos gyengeség). Szembetegségek: látásveszt. Bőrbetegségek: toxikus epidermális nekrolízis/stevens-johnson-szindróma/eritéma multiforme (különböző súlyosságú kiütek, melyek halálhoz vezethetnek, a száj-, az orr-, a szem- egyéb nyálkahártyákon kialakuló hólyagokkal az érintett bőrterület lehámlásával járhat együtt), angioödéma (bőr nyálkahártya duzzanata). Mellékhatások, melyek gyakorisága nem ismert: Vérképzőszervi betegségek: tiszta vörösvértest aplázia (a vérszegénység egyik súlyos formája, amelynél a vörösvértestek termelőde lecsökken vagy leáll); ez olyan tüneteket okozhat, mint pl. erőtlenséggel társuló nagyfokú fáradtságérz. Immunrendszeri betegségek: Vogt Koyanagi Harada-szindróma egy ritka betegség, ami a látás a hallás elvesztét a bőr pigmentálódását okozza; átültetett máj- vese kilökőd Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: mánia (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok) bipoláris zavarok (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok, amelyek szomorúsággal reménytelenséggel váltakoznak); mások életét veszélyeztető gondolatok, agyvérz. Szembetegségek: a retina-leválás ritka formája, amely során a retinában folyadék jelenik meg. Szív- érbetegségek: perifériás isémia (a végtagok elégtelen vérellátása). 324

Emztőrendszeri betegségek: a belek vérellátási zavara (isémiás kolitisz), a nyelv színének megváltozása. Csont- izomrendszeri betegségek: súlyos izomkárosodás fájdalom. A pulmonális artériás hipertónia a tüdő ereinek súlyos szűkületével járó betegsége, amely magas vérnyomást eredményez a szívből a tüdőbe vért szállító erekben. Ez különösen az olyan kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél jelentkezhet, mint például a HIV-fertőz vagy a súlyos májbetegségek (cirrózis). A mellékhatások a kezel során különböző időpontokban alakulhatnak ki, jellemzően több hónappal a -kezel kezdetét követően. Ha a -t hepatitisz B vagy C-ben szenvedő betegek kezelére önmagában alkalmazzák, a fenti mellékhatások közül néhány ritkábban fordul elő. Mellékhatások bejelente Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság rzére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 5. Hogyan kell a -t tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha a csomagolásban található fecskendő vagy a tű sérült, ha az oldat nem tiszta, lebegő rzecskék vannak benne, vagy ha az oldatnak a színtelen ill. enyhén sárgás színtől eltérő színe van. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerzét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedek elősegítik a környezet védelmét. 6. A csomagolás tartalma egyéb információk Mit tartalmaz a A kzítmény hatóanyaga a peginterferon alfa-2a. 0,5 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Egyéb összetevők: nátrium-klorid, poliszorbát 80, benzil-alkohol, nátrium-acetát, ecetsav injekcióhoz való víz. Milyen a külleme mit tartalmaz a csomagolás A előretöltött fecskendőben lévő injekciós oldat (0,5 ml), külön injekciós tűvel. A fecskendőn 135 mikrogrammos (mcg), 90 mcg 45 mcg-os adagoknak megfelelő jelzek vannak. A csomagolás 1, 4 vagy 12 előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 325

A forgalomba hozatali engedély jogosultja Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia Gyártó Roche Pharma AG Emil-Barel-Str. 1. D-79639 Grenzach-Wyhlen Németország A kzítményhez kapcsolódó további kérdeivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Lietuva UAB Roche Lietuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (ara Renju Unit) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351-21 425 70 00 326

Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371-6 7039831 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 327

Hogyan adja be a injekciót? A következőkben ismertetjük Önnel, hogyan kell beadnia magának vagy a gyermekének a injekciót, mely előretöltött fecskendőben áll rendelkezre. Kérjük, olvassa el figyelmesen az útmutatót kövesse lépről lépre. A kezelőorvos vagy a gondozását végző egzségügyi szakember is el fogja magyarázni Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Előkzület Gondosan mosson kezet, mielőtt az előkzületeket megkezdi. A beadás megkezde előtt minden szükségeset kzítsen elő: Az előrecsomagolt szettből: egy előretöltött fecskendőt egy injekciós tűt Ezeken kívül (nem a csomagolás rze): egy alkoholos törlőkendőt egy kis csomag sebpólyát vagy steril gézt egy ragtapaszt egy tartályt az eldobandó anyagok számára A fecskendő az injekciós tű előkzíte Távolítsa el a védőkupakot, mely a tű hátsó rzét fedi (1-2) Távolítsa el a gumisapkát a fecskendőről (3). Ne érintse a fecskendő végét. Helyezze a tűt szilárdan a fecskendőre (4). Távolítsa el a védősapkát a fecskendőre helyezett tűről (5). 328

A fecskendőben lévő légbuborékok eltávolításához tartsa úgy a fecskendőt, hogy a tű felfelé nézzen. Ütögesse enyhén a fecskendőt, hogy a buborékok felszálljanak. Lassan nyomja felfelé a tolórudat a megfelelő dózisig. Helyezze vissza a védősapkát tartsa a fecskendőt vízszintes helyzetben, míg beadásra nem kerül. Az injekció beadása előtt várjon, amíg az oldat eléri a szobahőmérsékletet, vagy melegítse a két tenyere között. Beadás előtt vizsgálja meg az oldatot, hogy vannak-e benne lebegő rzecskék, vagy elszíneződött-e az oldat; ebben az esetben ne használja fel. Ezen előkzületek után beadható az injekció. Az oldat beadása Válassza ki az injekció helyét a hason vagy a combon (a köldök a derékvonal kivételével). Minden alkalommal változtassa az injekció beadásának helyét. Tisztítsa meg fertőtlenítse az injekció beadásának helyét a törlőkendővel. Várjon, amíg a terület megszárad. Távolítsa el a védősapkát. Egyik kezével csípje össze a laza bőrt. A másik kezével úgy tartsa a fecskendőt, mintha ceruzát tartana. Szúrja be a tűt teljes hosszában az összecsípett bőrbe 45-90º-os szögben (6). Adja be az oldatot a tolórudat óvatosan ütközig benyomva. A tűt egyenesen húzza ki a bőrből. Nyomja az injekció helyét néhány másodpercig egy kis steril gézzel, ha szükséges. Ne masszírozza az injekció helyét. Ha vérzik, ragtapasszal ragassza le. Az injekciós hulladék összegyűjte A fecskendő, a tű minden, injekció beadásához használt eszköz egyszeri használatra szolgál az injekció beadása után eldobandó. A tűt a fecskendőt helyezze egy zárható tartályba. Gyűjtőtartályt kérjen a kezelőorvostól, a kórháztól vagy gyógyszerzétől. 329

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött fecskendőben peginterferon alfa-2a Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert az Ön számára fontos információt tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a kőbbiekben is szüksége lehet. További kérdeivel forduljon kezelőorvosához, gyógyszerzéhez vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a kzítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármely lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a injekciót? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a -t tárolni? 6. A csomagolás tartalma egyéb információk 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? A hatóanyagként peginterferon alfa-2a-t tartalmaz, ami egy tartós hatású interferon. Az interferon olyan fehérje, amely a szervezet immunrendszerének tevékenységét módosítja, hogy segítse a védekezt a fertőzek súlyos betegségek ellen. A -t krónikus hepatitisz B vagy C kezelére használják felnőtteknél. Továbbá 5 éves vagy annál idősebb, korábban nem kezelt gyermekeknél serdülőknél is alkalmazzák a krónikus hepatitisz C kezelére. A krónikus hepatitisz B C a máj vírusos fertőző betegségei. Krónikus hepatitisz B: A -t általában monoterápiában alkalmazzák. Krónikus hepatitisz C: A -t krónikus hepatitsz C kezelére más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt Ne alkalmazza a -t ha allergiás a peginterferon alfa-2a-ra, bármelyik másik interferonra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. ha bármikor a múltban szívrohama volt, vagy erős mellkasi fájdalom miatt kórházi felvételre szorult az elmúlt 6 hónapban. ha ún. autoimmun hepatitisze van. ha előrehaladott stádiumú májbetegsége van májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a beteg 3 évesnél fiatalabb gyermek. 330

ha a beteg gyermekkorú bármikor előfordult súlyos pszichiátriai betegsége, mint pl. súlyos depresszió vagy öngyilkossági gondolatok. ha egyidejűleg hepatitisz C vírussal humán immundeficiencia (HIV) vírussal is fertőzött májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a B típusú hepatitisz fertőzben alkalmazott gyógyszerrel, a telbivudinnel kezelik (lásd Egyéb gyógyszerek a c. rzt). Figyelmeztetek óvintézkedek A alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, vagy gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha volt már súlyos idegrendszeri vagy elmebetegsége. ha bármikor volt depressziója vagy depressziós tünetek jelentkeztek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.). ha Ön felnőtt, kórelőzményében szerfüggőség (pl. alkohol vagy kábítószerek) szerepel vagy szerepelt. ha pszoriázisa (övsömöre) van, mert ez rosszabbodhat kezel során. ha más, májjal kapcsolatos panaszai is vannak a B vagy C hepatitisen kívül. ha cukorbetegsége vagy magas vérnyomása van, akkor kezelőorvosa valószínűleg szemvizsgálatra fogja küldeni Önt. ha azt mondták Önnek, hogy Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindrómája van. ha pajzsmirigy betegsége van, amely nem kezelhető megfelelően gyógyszerekkel. ha bármikor vérszegénysége volt. ha szervátültete volt (máj vagy vese) vagy ha a közeljövőben szervátültete lesz. ha HIV fertőze is van ezt HIV ellenes gyógyszerekkel kezelik. ha a korábbi hepatitisz C elleni terápiáját vérszegénység vagy alacsony vérsejtszám miatt abbahagyta. Amint megkezdi a Pegays-kezelt, beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha depressziós tünetek jelentkeznek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.) (lásd 4. pont). ha látásában változást zlel. ha megfázás vagy más légúti fertőz tünetei lépnek fel Önnél (pl. köhög, láz vagy bármilyen légzi nehézség). ha úgy gondolja, hogy valamilyen fertőzt kapott (pl. tüdőgyulladást), mivel a -kezel során átmenetileg nagyobb lehet a fertőz kockázata. ha vérz bármilyen jelét vagy szokatlan véraláfutásokat zlel, azonnal forduljon kezelőorvosához. ha a kezel alatt súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek Önnél (pl. légzi nehézség, sípoló légz vagy csalánkiüt), azonnal kérjen orvosi segítséget. ha a Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindróma tünetei jelentkeznek Önnél, vagyis az alábbi panaszokat együttesen zleli: nyakmerevség, fejfájás, a bőr- vagy hajszín kifakulása, szemproblémák (pl. homályos látás) /vagy hallászavar (pl. fülcseng). A kezel folyamán a kezelőorvos rendszeresen vérmintákat vesz Öntől, hogy ellenőrizze a fehérvérsejtek (a fertőzekkel szembeni védelemért felelős sejtek), a vörösvértestek (az oxigén szállításáért felelős sejtek) a vérlemezkék (a véralvadásban szerepet játszó sejtek) számának változását, a májfunkciót, cukrot (vércukorszintet) vagy egyéb laboratóriumi értékek változását. ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél fog- ínybetegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül ribavirin tartós kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért Önnek naponta kétszer alaposan fogat kell mosnia, rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvennie. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben Önnél ez bekövetkezik, hányás után végezzen alapos szájöblítt. 331

Gyermekek serdülők Öt évesnél fiatalabb gyermekeknek ez a gyógyszer nem adható. Ezeknél a gyermekeknél a gyógyszer ribavirinnel történő együttadását nem vizsgálták. A alkalmazása ellenjavallt 3 éves kor alatti gyermekeknek, mivel benzil-alkoholt tartalmaz toxikus illetve allergiás reakciókat okozhat ezeknél a gyermekeknél. Ha gyermekének jelenleg pszichiátriai betegsége van, vagy ilyen korábban volt, beszéljen kezelőorvosával, aki fokozottan fog figyelni gyermekénél a depresszió jeleire (lásd 4. pont). -kezel alatt gyermeke növekede fejlőde lassabb lehet (lásd 4. pont). Egyéb gyógyszerek a Ne alkalmazza a -t, ha telbivudint szed (lásd Ne alkalmazza a -t c. rzt), mert ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása növeli a perifériás neutropátia (zsibbadás, fülcseng, /vagy égő érz a karokban /vagy lábakban) kialakulásának kockázatát. Emiatt a telbivudin együttes alkalmazása ellenjavallt. Közölje kezelőorvosával vagy gyógyszerzével, ha telbivudin kezel alatt áll. Közölje kezelőorvosával, ha asztma elleni gyógyszert szed, mert lehet, hogy az asztma elleni gyógyszer adagját változtatni kell. HIV fertőzben is szenvedő betegek. Közölje kezelőorvosával, ha HIV-ellenes kezelt kap. A HIV elleni ún. nagyon aktív retrovírusellenes kezelsel (HAART) együttjáró mellékhatások; a tejsav vérben történő felszaporodása miatt annak savassá válása a májfunkció romlása súlyosbodhat. Ha Ön HAART terápiában rzesül a + ribavirin kezel növelheti a tejsav vérben történő felszaporodásának a májelégtelenség kialakulásának veszélyét, ezért a kezelőorvos folyamatosan ellenőrzi ezeknek az állapotoknak a kialakulását. A ribavirin alfa interferonok kombinációjával zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott a vérszegénység kialakulásának kockázata. Peginterferon ribavirin kombinációjával azatioprinnel kezelt betegeknél a súlyos vérképeltérek kialakulásának kockázata fokozott. Feltétlenül olvassa el a ribavirin tartalmú kzítmény betegtájékoztatóját is. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerzét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Terhesség, szoptatás termékenység Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha a -t ribvirinnel kombinálva adják, mind a férfi, mind a nő betegnek a szexuális együttlét folyamán különösen elővigyázatosnak kell lennie, ha bármilyen csekély lehetősége fennáll a teherbeesnek, mert a ribavirin rendkívül erős magzatkárosító hatással rendelkezik: ha Ön fogamzóképes nő ribavirinnel kombinált kezelt kap, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a kezel megkezde előtt, a kezel folyamán minden hónapban a kezel abbahagyása után még 4 hónapon keresztül. Önnek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. ha Ön férfi, aki ribavirinnel kombinált kezelt kap, ne lépjen szexuális kapcsolatba terhes nővel óvszer alkalmazása nélkül. Ez csökkenti annak lehetőségét, hogy a ribavirin átjusson partnere szervezetébe. Ha az Ön nő partnere éppen nem várandós, de fogamzóképes, havonta terhességi tesztet kell végeztetnie a kezel alatt még 7 hónapig a kezel abbahagyása után. Önnek vagy a partnerének hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Nem ismert, hogy a átjut-e az anyatejbe, ezért ne szoptasson, ha kezelt kap. Ha ribavirinnel kombinált kezelt kap, vegye figyelembe a ribavirin tartalmú gyógyszerek betegtájékoztatóját is. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 332

A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre Ha álmosnak, fáradtnak vagy zavartnak érzi magát a -kezel alatt, ne vezessen járművet ne dolgozzon gépekkel. A benzil-alkoholt tartalmaz Koraszülötteknek újszülötteknek vagy 3 év alatti gyermekeknek nem adható. Csecsemőknél 3 év alatti gyermekeknél toxikus allergiás reakciókat okozhat. 3. Hogyan kell alkalmazni a -t? Ezt a gyógyszert mindig a kezelőorvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerzét. A adagolása A kezelőorvos meghatározza a pontos adagját azt is, hogy a gyógyszert milyen gyakran kell alkalmazni. Ha szükséges, az adag változtatható a kezel során. Az előírt adagot ne lépje túl. A -t csak akkor alkalmazzák önmagában, ha valamilyen okból nem kaphat ribavirint. Ha a injekciót önmagában vagy ribavirinnel kombinálva adják, a szokásos adag 180 mikrogramm hetente egyszer. A kombinációs kezel hossza 4 hónap 18 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta az Ön fertőzét, hogyan reagál a kezelre, korábban kezelték-e Önt. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. Alkalmazás gyermekeknél (5 éves vagy annál idősebb) serdülőknél Kezelőrvosa meghatározza a gyermekének adandó pontos adagját elmondja Önnek, hogy milyen gyakran kell azt adagolni. A ribavirinnel kombinált szokásos adagot a gyermeke testtömege magassága alapján határozzák meg. Ha szükséges, az adagot módosíthatják a kezel alatt. Gyermekek serdülők kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt, mivel ez alkalmas a megfelelő dózisok adagolására. Ne alkalmazzon a javasolt adagnál nagyobb adagot. A kombinációs kezel hossza 6 hónap 12 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta a gyermeke fertőzét hogyan reagál a kezelre. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. A injekciót szubkután, a bőr alá kell beadni. Ez azt jelenti, hogy az injekciót rövid tűvel a zsírszövetbe adják be a has vagy a comb bőre alá. Ha Ön önmagát injekciózza, megtanítják Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Az eljárás rzletes leírását megtalálja a betegtájékoztató végén (lásd Hogyan adja be a injekciót? ). A injekciót pontosan a kezelőorvos utasítása szerint alkalmazza a kezelőorvos által előírt ideig. Ha a alkalmazása során annak hatását túlzottan erősnek, vagy csekélynek érzi, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. 333

Kombinációs terápia ribavirinnel krónikus hepatitisz C-ben Ha ribavirin kombinációs terápiát kap, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze. Kombinációs terápia más gyógyszerekkel krónikus hepatitisz C-ben Ha kombinációs terápiát kap, kérjük, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. Ha az előírtnál több -t alkalmazott Amint lehet, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha elfelejtette alkalmazni a -t Ha zreveszi, hogy 1-2 nappal túlhaladta a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő injekciót a tervezett napon adja be. Ha zreveszi, hogy 3-5 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő adagokat 5 naponként adja be, amíg újra el nem éri a szokásos beadási napot. Egy példa: Az Ön szokásos beadási napja hétfő. Pénteken jut eszébe, hogy elfelejtette beadni az injekciót (4 nap kedelem). Tervezett adagját tehát pénteken adja be az ez után következő adagot pedig szerdán (5 nappal a pénteki adag után). A következő injekciót hétfőn kell beadnia, 5 nappal a szerdai injekciót követően. Így visszatért a szokásos beadási napra az injekciót a továbbiakban ismét a megszokott napon, azaz mindig hétfőn kell kapnia. Ha azt veszi zre, hogy 6 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, várjon még egy napot akkor már a tervezett napon adja be az injekciót. Ha segítségre van szüksége a kihagyott adag pótlásával kapcsolatosan, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha bármilyen további kérde van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Előfordulhat, hogy egyes betegeken depresszió alakul ki, amikor a -t önmagában, vagy ribavirinnel kombinált kezel formájában kapja, néhány esetben pedig az illetőnek öngyilkossági gondolatai támadtak, vagy viselkede agresszívvá vált (mely néha mások ellen irányult, pl. a mások életét fenyegető gondolatok). Néhány beteg öngyilkosságot is elkövetett. Azonnal kérjen orvosi segítséget, ha úgy veszi zre, hogy kezd depresszióssá válni, vagy öngyilkossági gondolatai vannak, vagy változást zlel viselkedében. Érdemes megkérni egy családtagot, vagy egy közeli barátot, hogy figyelje Önt szóljon, ha a depresszió jeleit fedezi fel Önön, vagy viselkedében változást zlel. Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb egy év ribavirin kombinációs kezel mellett néhány gyermek serdülő magasság testtömeg növekede elmaradt a várt mértéktől. Bár a legtöbb gyermek a kezel befejezét követő 2 éven belül, a többi gyermek többsége pedig a kezel befejeze után 6 éven belül elérte a kívánt magasságát, lehetséges, hogy a -kezel befolyásolja a végleges felnőttkori testmagasságot. Azonnal közölje kezelőorvosával, ha a következő mellékhatásokat zleli: súlyos mellkasi fájdalom, állandó köhög, rendszertelen szívver, nehezített légz, zavartság, depresszió, súlyos gyomorfájás, 334

véres széklet (vagy fekete, szurokszínű széklet), súlyos orrvérz, láz vagy hidegrázás, látászavar. Ezek a mellékhatások súlyosak lehetnek sürgős orvosi ellátásra lehet szüksége. Nagyon gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből több mint 1-nél fordulhat elő): Anyagcsere-betegségek: étvágytalanság. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: depressziós hangulat (csüggedt, el van keseredve vagy reménytelennek látja a helyzetét), szorongás, alvászavar, fejfájás, koncentráció képesség zavara szédül. Légzi rendellenességek: köhög, légszomj. Emztőrendszeri betegségek: hasmen, émelyg, hasi fájdalom. Bőrbetegségek: hajhullás, bőrreakciók (viszkett, bőrgyulladást bőrszárazságot beleértve). Csont- izomrendszeri betegségek: ízületi- izomfájdalom. Általános tünetek: láz, gyengeség, fáradtság, reszket, hidegrázás, fájdalom, érzékenység az injekció beadásának a helyén ingerlékenység (könnyen felzaklatja magát). Gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: gomba, vírus baktérium okozta fertőzek. Felsőlégúti fertőz, hörghurut, a száj gombás fertőze herpesz (az ajkak a száj gyakran visszatérő vírusfertőze). Vérképzőszervi betegségek: csökkent vérlemezkeszám (mely a véralvadásra van hatással), vérszegénység (alacsony vörösvértestszám), duzzadt nyirokcsomók. A hormonális rendszer betegségei: pajzsmirigy-túlműköd alulműköd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: hangulat-, érzelmi változások, agresszió, idegesség, csökkent szexuális vágy, memória romlása, ájulás, csökkent izomerő, migrén, zsibbadás, bizsergő érz, égető érz, remeg, ízérz zavara, rémálmok, aluszékonyság. Szembetegségek: homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, szemszárazság. A fül betegségei: fülfájás. Szív- érbetegségek: gyorsult szívver, szívdobogásérz, végtagok duzzanata, kipirulás. Légzi rendellenességek: testmozgást követő légzi nehézség, orrvérz, orrüreg gyulladása, torokgyulladás, fertőz az orr- melléküregekben (arckoponyában található üregek), orrfolyás, torokfájás. Emztőrendszeri betegségek: hányás, emzti zavar, nyeli nehézség, fekélyek a szájüregben, ínyvérz, ajak a nyelv gyulladása, szélgörcs (fokozott bélgázképződ), szájszárazság súlycsökken. Bőrbetegségek: kiüt, izzadás, pikkelysömör, csalánkiüt, ekcéma, fényérzékenység, éjszakai izzadás. Csont- izomrendszeri betegségek: hátfájás, ízületi-gyulladás, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, izomfájdalom, izomgörcs. A nemi szervekkel kapcsolatos betegségek: impotencia (merevedi zavar). Általános tünetek: mellkasi fájdalom, influenza-szerű tünetek, gyengeség (rossz közérzet), levertség, hőhullámok, szomjúságérz. Nem gyakori mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (100 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: tüdőgyulladás, bőrfertőz. Jó-, rosszindulatú daganatok: májdaganat. Immunrendszeri betegségek: szarkoidózis (gyulladt bőrterületek kialakulása a test teljes felszínén), pajzsmirigy-gyulladás. A hormonális rendszer betegségei: cukorbetegség (magas vércukorszint). Anyagcsere betegségek: jelentős folyadékveszt. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkossági gondolatok, hallucinációk (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), perifériás neuropátia (a végtagok idegeinek elváltozása). 335

Szembetegségek: retinavérz (a szemfenéken). Hallászavarok: hallásveszt. Szív- érbetegségek: magas vérnyomás. Légzi rendellenességek: nehézlégz. Emztőrendszeri betegségek: emztőrendszeri vérz. Májbetegségek: májműködi zavar. Ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (1000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: a szív fertőzes megbetegede, külsőfül gyulladás. Vérképzőszervi betegségek: súlyos vörösvértestszám-, fehérvérsejtszám- vérlemezkeszám-csökken. Immunrendszeri betegségek: súlyos allergiás reakció, szisztémás lupusz eritematozusz (amikor a szervezet a saját sejtjeit támadja meg), reumás ízületi gyulladás (autoimmun betegség). A hormonális rendszer betegségei: a kezeletlen cukorbetegség szövődményeként kialakuló diabéteszes ketoacidózis. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkosság, pszichotikus zavarok (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), kóma (hosszan tartó, mély eszméletlen állapot), rohamok, arcidegbénulás (arcizmok gyengesége). Szembetegségek: a látóideg gyulladása duzzanata, retina-gyulladás, szaruhártya-fekély. Szív- érbetegségek: szívroham, szívelégtelenség, szívtáji fájdalom, szapora szívver, szívritmuszavar vagy szívbelhártya szívizomgyulladás, agyvérz, érgyulladás. Légzi rendellenességek: a tüdő kötőszöveteinek gyulladása (a tüdő gyulladása, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is), vérrögök a tüdőben. Emztőrendszeri betegségek: gyomorfekély, hasnyálmirigy-gyulladás. Májbetegségek: májelégtelenség, epeutak gyulladása, zsírmáj. Csont- izomrendszeri betegségek: izomgyulladás. Vesebetegségek: veseelégtelenség. Sérül vagy mérgez: gyógyszertúladagolás. Nagyon ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Vérképzőszervi betegségek: vérszegénység (ún. aplasztikus anémia) (amely a csontvelő betegsége, amikor elégtelen számú vörösvértest, fehérvérsejt vérlemezke termelődik). Immunrendszeri betegségek: idiopátiás (vagy trombotikus) trombocitopéniás purpura (fokozott bőrbevérz, vérz, csökkent vérlemezkeszám, vérszegénység, súlyos gyengeség). Szembetegségek: látásveszt. Bőrbetegségek: toxikus epidermális nekrolízis/stevens-johnson-szindróma/eritéma multiforme (különböző súlyosságú kiütek, melyek halálhoz vezethetnek, a száj-, az orr-, a szem- egyéb nyálkahártyákon kialakuló hólyagokkal az érintett bőrterület lehámlásával járhat együtt), angioödéma (bőr nyálkahártya duzzanata). Mellékhatások, melyek gyakorisága nem ismert: Vérképzőszervi betegségek: tiszta vörösvértest aplázia (a vérszegénység egyik súlyos formája, amelynél a vörösvértestek termelőde lecsökken vagy leáll); ez olyan tüneteket okozhat, mint pl. erőtlenséggel társuló nagyfokú fáradtságérz. Immunrendszeri betegségek: Vogt Koyanagi Harada-szindróma egy ritka betegség, ami a látás a hallás elvesztét a bőr pigmentálódását okozza; átültetett máj- vese kilökőd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: mánia (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok) bipoláris zavarok (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok, amelyek szomorúsággal reménytelenséggel váltakoznak); mások életét veszélyeztető gondolatok, agyvérz. Szembetegségek: a retina-leválás ritka formája, amely során a retinában folyadék jelenik meg. Szív- érbetegségek: perifériás isémia (a végtagok elégtelen vérellátása). 336

Emztőrendszeri betegségek: a belek vérellátási zavara (isémiás kolitisz), a nyelv színének megváltozása. Csont- izomrendszeri betegségek: súlyos izomkárosodás fájdalom. A pulmonális artériás hipertónia a tüdő ereinek súlyos szűkületével járó betegsége, amely magas vérnyomást eredményez a szívből a tüdőbe vért szállító erekben. Ez különösen az olyan kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél jelentkezhet, mint például a HIV-fertőz vagy a súlyos májbetegségek (cirrózis). A mellékhatások a kezel során különböző időpontokban alakulhatnak ki, jellemzően több hónappal a -kezel kezdetét követően. Ha a -t hepatitisz B vagy C-ben szenvedő betegek kezelére önmagában alkalmazzák, a fenti mellékhatások közül néhány ritkábban fordul elő. Mellékhatások bejelente Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság rzére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 5. Hogyan kell a -t tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha a csomagolásban található fecskendő vagy a tű sérült, ha az oldat nem tiszta, lebegő rzecskék vannak benne, vagy ha az oldatnak a színtelen ill. enyhén sárgás színtől eltérő színe van. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerzét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedek elősegítik a környezet védelmét. 6. A csomagolás tartalma egyéb információk Mit tartalmaz a A kzítmény hatóanyaga a peginterferon alfa-2a. 0,5 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Egyéb összetevők: nátrium-klorid, poliszorbát 80, benzil-alkohol, nátrium-acetát, ecetsav injekcióhoz való víz. Milyen a külleme mit tartalmaz a csomagolás A előretöltött fecskendőben lévő injekciós oldat (0,5 ml), külön injekciós tűvel. A fecskendőn 180 mikrogrammos (mcg), 135 mcg 90 mcg-os adagoknak megfelelő jelzek vannak. A csomagolás 1, 4 vagy 12 előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 337

A forgalomba hozatali engedély jogosultja Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia Gyártó Roche Pharma AG Emil-Barel-Str. 1. D-79639 Grenzach-Wyhlen Németország A kzítményhez kapcsolódó további kérdeivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Lietuva UAB Roche Lietuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (ara Renju Unit) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351-21 425 70 00 338

Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371-6 7039831 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 339

Hogyan adja be a injekciót? A következőkben ismertetjük Önnel, hogyan kell beadnia magának vagy a gyermekének a injekciót, mely előretöltött fecskendőben áll rendelkezre. Kérjük, olvassa el figyelmesen az útmutatót kövesse lépről lépre. A kezelőorvos vagy a gondozását végző egzségügyi szakember is el fogja magyarázni Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Előkzület Gondosan mosson kezet, mielőtt az előkzületeket megkezdi.. A beadás megkezde előtt minden szükségeset kzítsen elő: Az előrecsomagolt szettből: egy előretöltött fecskendőt egy injekciós tűt Ezeken kívül (nem a csomagolás rze): egy alkoholos törlőkendőt egy kis csomag sebpólyát vagy steril gézt egy ragtapaszt egy tartályt az eldobandó anyagok számára A fecskendő az injekciós tű előkzíte Távolítsa el a védőkupakot, mely a tű hátsó rzét fedi (1-2) Távolítsa el a gumisapkát a fecskendőről (3). Ne érintse a fecskendő végét. Helyezze a tűt szilárdan a fecskendőre (4). Távolítsa el a védősapkát a fecskendőre helyezett tűről (5). A fecskendőben lévő légbuborékok eltávolításához tartsa úgy a fecskendőt, hogy a tű felfelé nézzen. Ütögesse enyhén a fecskendőt, hogy a buborékok felszálljanak. Lassan nyomja felfelé a tolórudat a megfelelő dózisig. Helyezze vissza a védősapkát tartsa a fecskendőt vízszintes helyzetben, míg beadásra nem kerül. 340

Az injekció beadása előtt várjon, amíg az oldat eléri a szobahőmérsékletet, vagy melegítse a két tenyere között. Beadás előtt vizsgálja meg az oldatot, hogy vannak-e benne lebegő rzecskék, vagy elszíneződött-e az oldat; ebben az esetben ne használja fel. Ezen előkzületek után beadható az injekció. Az oldat beadása Válassza ki az injekció helyét a hason vagy a combon (a köldök a derékvonal kivételével). Minden alkalommal változtassa az injekció beadásának helyét. Tisztítsa meg fertőtlenítse az injekció beadásának helyét a törlőkendővel. Várjon, amíg a terület megszárad. Távolítsa el a védősapkát. Egyik kezével csípje össze a laza bőrt. A másik kezével úgy tartsa a fecskendőt, mintha ceruzát tartana. Szúrja be a tűt teljes hosszában az összecsípett bőrbe 45-90º-os szögben (6). Adja be az oldatot a tolórudat óvatosan ütközig benyomva. A tűt egyenesen húzza ki a bőrből. Nyomja az injekció helyét néhány másodpercig egy kis steril gézzel, ha szükséges. Ne masszírozza az injekció helyét. Ha vérzik, ragtapasszal ragassza le. Az injekciós hulladék összegyűjte A fecskendő, a tű minden, injekció beadásához használt eszköz egyszeri használatra szolgál az injekció beadása után eldobandó. A tűt a fecskendőt helyezze egy zárható tartályba. Gyűjtőtartályt kérjen a kezelőorvostól, a kórháztól vagy gyógyszerzétől. 341

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára 135 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban peginterferon alfa-2a Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert az Ön számára fontos információt tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a kőbbiekben is szüksége lehet. További kérdeivel forduljon kezelőorvosához, gyógyszerzéhez vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a kzítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármely lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a -t? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a -t tárolni? 6. A csomagolás tartalma egyéb információk 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? A hatóanyagként peginterferon alfa-2a-t tartalmaz, ami egy tartós hatású interferon. Az interferon olyan fehérje, amely a szervezet immunrendszerének tevékenységét módosítja, hogy segítse a védekezt a fertőzek súlyos betegségek ellen. A -t krónikus hepatitisz B vagy C kezelére használják felnőtteknél. Továbbá 5 éves vagy annál idősebb, korábban nem kezelt gyermekeknél serdülőknél is alkalmazzák a krónikus hepatitisz C kezelére. A krónikus hepatitisz B C a máj vírusos fertőző betegségei. Krónikus hepatitisz B: A -t általában monoterápiában alkalmazzák. Krónikus hepatitisz C: A -t krónikus hepatitsz C kezelére más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt Ne alkalmazza a -t ha allergiás a peginterferon alfa-2a-ra, bármelyik másik interferonra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. ha bármikor a múltban szívrohama volt, vagy erős mellkasi fájdalom miatt kórházi felvételre szorult az elmúlt 6 hónapban. ha ún. autoimmun hepatitisze van. ha előrehaladott stádiumú májbetegsége van májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a beteg 3 évesnél fiatalabb gyermek. 342

ha a beteg gyermekkorú bármikor előfordult súlyos pszichiátriai betegsége, mint pl. súlyos depresszió vagy öngyilkossági gondolatok. ha egyidejűleg hepatitisz C vírussal humán immundeficiencia (HIV) vírussal is fertőzött májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a B típusú hepatitisz fertőzben alkalmazott gyógyszerrel, a telbivudinnel kezelik (lásd Egyéb gyógyszerek a c. rzt). Figyelmeztetek óvintézkedek A alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, vagy gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha volt már súlyos idegrendszeri vagy elmebetegsége. ha bármikor volt depressziója vagy depressziós tünetek jelentkeztek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.). ha Ön felnőtt, kórelőzményében szerfüggőség (pl. alkohol vagy kábítószerek) szerepel vagy szerepelt. ha pszoriázisa (övsömöre) van, mert ez rosszabbodhat kezel során. ha más, májjal kapcsolatos panaszai is vannak a B vagy C hepatitisen kívül. ha cukorbetegsége vagy magas vérnyomása van, akkor kezelőorvosa valószínűleg szemvizsgálatra fogja küldeni Önt. ha azt mondták Önnek, hogy Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindrómája van. ha pajzsmirigy betegsége van, amely nem kezelhető megfelelően gyógyszerekkel. ha bármikor vérszegénysége volt. ha szervátültete volt (máj vagy vese) vagy ha a közeljövőben szervátültete lesz. ha HIV fertőze is van ezt HIV ellenes gyógyszerekkel kezelik. ha a korábbi hepatitisz C elleni terápiáját vérszegénység vagy alacsony vérsejtszám miatt abbahagyta. Amint megkezdi a Pegays-kezelt, beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha depressziós tünetek jelentkeznek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.) (lásd 4. pont) ha látásában változást zlel. ha megfázás vagy más légúti fertőz tünetei lépnek fel Önnél (pl. köhög, láz vagy bármilyen légzi nehézség). ha úgy gondolja, hogy valamilyen fertőzt kapott (pl. tüdőgyulladást), mivel a -kezel során átmenetileg nagyobb lehet a fertőz kockázata. ha vérz bármilyen jelét vagy szokatlan véraláfutásokat zlel, azonnal forduljon kezelőorvosához. ha a kezel alatt súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek Önnél (pl. légzi nehézség, sípoló légz vagy csalánkiüt), azonnal kérjen orvosi segítséget. ha a Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindróma tünetei jelentkeznek Önnél, vagyis az alábbi panaszokat együttesen zleli: nyakmerevség, fejfájás, a bőr- vagy hajszín kifakulása, szemproblémák (pl. homályos látás) /vagy hallászavar (pl. fülcseng). A kezel folyamán a kezelőorvos rendszeresen vérmintákat vesz Öntől, hogy ellenőrizze a fehérvérsejtek (a fertőzekkel szembeni védelemért felelős sejtek), a vörösvértestek (az oxigén szállításáért felelős sejtek) a vérlemezkék (a véralvadásban szerepet játszó sejtek) számának változását, a májfunkciót, cukrot (vércukorszintet) vagy egyéb laboratóriumi értékek változását. ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél fog- ínybetegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül ribavirin tartós kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért Önnek naponta kétszer alaposan fogat kell mosnia, rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvennie. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben Önnél ez bekövetkezik, hányás után végezzen alapos szájöblítt. 343

Gyermekek serdülők Öt évesnél fiatalabb gyermekeknek ez a gyógyszer nem adható. Ezeknél a gyermekeknél a gyógyszer ribavirinnel történő együttadását nem vizsgálták. A alkalmazása ellenjavallt 3 éves kor alatti gyermekeknek, mivel benzil-alkoholt tartalmaz toxikus illetve allergiás reakciókat okozhat ezeknél a gyermekeknél. Ha gyermekének jelenleg pszichiátriai betegsége van, vagy ilyen korábban volt, beszéljen kezelőorvosával, aki fokozottan fog figyelni gyermekénél a depresszió jeleire (lásd 4. pont). -kezel alatt gyermeke növekede fejlőde lassabb lehet (lásd 4. pont). Egyéb gyógyszerek a Ne alkalmazza a -t, ha telbivudint szed (lásd Ne alkalmazza a -t c. rzt), mert ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása növeli a perifériás neutropátia (zsibbadás, fülcseng, /vagy égő érz a karokban /vagy lábakban) kialakulásának kockázatát. Emiatt a telbivudin együttes alkalmazása ellenjavallt. Közölje kezelőorvosával vagy gyógyszerzével, ha telbivudin kezel alatt áll. Közölje kezelőorvosával, ha asztma elleni gyógyszert szed, mert lehet, hogy az asztma elleni gyógyszer adagját változtatni kell. HIV fertőzben is szenvedő betegek: Közölje kezelőorvosával, ha HIV-ellenes kezelt kap. A HIV elleni ún. nagyon aktív retrovírusellenes kezelsel (HAART) együttjáró mellékhatások; a tejsav vérben történő felszaporodása miatt annak savassá válása a májfunkció romlása súlyosbodhat. Ha Ön HAART terápiában rzesül a + ribavirin kezel növelheti a tejsav vérben történő felszaporodásának a májelégtelenség kialakulásának veszélyét, ezért a kezelőorvos folyamatosan ellenőrzi ezeknek az állapotoknak a kialakulását. A ribavirin alfa interferonok kombinációjával zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott a vérszegénység kialakulásának kockázata. Peginterferon ribavirin kombinációjával azatioprinnel kezelt betegeknél a súlyos vérképeltérek kialakulásának kockázata fokozott. Feltétlenül olvassa el a ribavirin tartalmú kzítmény betegtájékoztatóját is. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerzét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Terhesség, szoptatás termékenység Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha a -t ribvirinnel kombinálva adják, mind a férfi, mind a nő betegnek a szexuális együttlét folyamán különösen elővigyázatosnak kell lennie, ha bármilyen csekély lehetősége fennáll a teherbeesnek, mert a ribavirin rendkívül erős magzatkárosító hatással rendelkezik: ha Ön fogamzóképes nő ribavirinnel kombinált kezelt kap, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a kezel megkezde előtt, a kezel folyamán minden hónapban a kezel abbahagyása után még 4 hónapon keresztül. Önnek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. ha Ön férfi, aki ribavirinnel kombinált kezelt kap, ne lépjen szexuális kapcsolatba terhes nővel óvszer alkalmazása nélkül. Ez csökkenti annak lehetőségét, hogy a ribavirin átjusson partnere szervezetébe. Ha az Ön nő partnere éppen nem várandós, de fogamzóképes, havonta terhességi tesztet kell végeztetnie a kezel alatt még 7 hónapig a kezel abbahagyása után. Önnek vagy a partnerének hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Nem ismert, hogy a átjut-e az anyatejbe, ezért ne szoptasson, ha kezelt kap. Ha ribavirinnel kombinált kezelt kap, vegye figyelembe a ribavirin tartalmú gyógyszerek betegtájékoztatóját is. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 344

A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre Ha álmosnak fáradtnak vagy zavartnak érzi magát a -kezel alatt, ne vezessen járművet ne dolgozzon gépekkel. A benzil-alkoholt tartalmaz Koraszülötteknek újszülötteknek vagy 3 év alatti gyermekeknek nem adható. Csecsemőknél 3 év alatti gyermekeknél toxikus allergiás reakciókat okozhat. 3. Hogyan kell alkalmazni a -t? Ezt a gyógyszert mindig a kezelőorvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerzét. A adagolása A kezelőorvos meghatározza a pontos adagját azt is, hogy a gyógyszert milyen gyakran kell alkalmazni. Ha szükséges, az adag változtatható a kezel során. Az előírt adagot ne lépje túl. A -t csak akkor alkalmazzák önmagában, ha valamilyen okból nem kaphat ribavirint. Ha a injekciót önmagában vagy ribavirinnel kombinálva adják, a szokásos adag 180 mikrogramm hetente egyszer. A kombinációs kezel hossza 4 hónap 18 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta az Ön fertőzét, hogyan reagál a kezelre, korábban kezelték-e Önt. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. Alkalmazás gyermekeknél (5 éves vagy annál idősebb) serdülőknél Kezelőrvosa meghatározza a gyermekének adandó pontos adagját elmondja Önnek, hogy milyen gyakran kell azt adagolni. A ribavirinnel kombinált szokásos adagot a gyermeke testtömege magassága alapján határozzák meg. Ha szükséges, az adagot módosíthatják a kezel alatt. Gyermekek serdülők kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt, mivel ez alkalmas a megfelelő dózisok adagolására. A előretöltött toll nem használható olyan gyermekek serdülők esetében, akiknek135 mikrogrammnál kisebb adagra van szükségük. Ne alkalmazzon a javasolt adagnál nagyobb adagot. A kombinációs kezel hossza 6 hónap 12 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta a gyermeke fertőzét hogyan reagál a kezelre. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. A injekciót szubkután, a bőr alá kell beadni. Ez azt jelenti, hogy az injekciót rövid tűvel a zsírszövetbe adják be a has vagy a comb bőre alá. Ha Ön önmagát injekciózza, megtanítják Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Az eljárás rzletes leírását megtalálja a betegtájékoztató végén (lásd Hogyan adja be a injekciót? ). A injekciót pontosan a kezelőorvos utasítása szerint alkalmazza a kezelőorvos által előírt ideig. Ha a alkalmazása során annak hatását túlzottan erősnek, vagy csekélynek érzi, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. 345

Kombinációs terápia ribavirinnel krónikus hepatitisz C-ben Ha ribavirin kombinációs terápiát kap, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze. Kombinációs terápia más gyógyszerekkel krónikus hepatitisz C-ben Ha kombinációs terápiát kap, kérjük, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. Ha az előírtnál több -t alkalmazott Amint lehet, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha elfelejtette alkalmazni a -t Ha zreveszi, hogy 1-2 nappal túlhaladta a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő injekciót a tervezett napon adja be. Ha zreveszi, hogy 3-5 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő adagokat 5 naponként adja be, amíg újra el nem éri a szokásos beadási napot. Egy példa: Az Ön szokásos beadási napja hétfő. Pénteken jut eszébe, hogy elfelejtette beadni az injekciót (4 nap kedelem). Tervezett adagját tehát pénteken adja be az ez után következő adagot pedig szerdán (5 nappal a pénteki adag után). A következő injekciót hétfőn kell beadnia, 5 nappal a szerdai injekciót követően. Így visszatért a szokásos beadási napra az injekciót a továbbiakban ismét a megszokott napon, azaz mindig hétfőn kell kapnia. Ha azt veszi zre, hogy 6 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, várjon még egy napot akkor már a tervezett napon adja be az injekciót. Ha segítségre van szüksége a kihagyott adag pótlásával kapcsolatosan, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha bármilyen további kérde van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Előfordulhat, hogy egyes betegeken depresszió alakul ki, amikor a -t önmagában, vagy ribavirinnel kombinált kezel formájában kapja, néhány esetben pedig az illetőnek öngyilkossági gondolatai támadtak, vagy viselkede agresszívvá vált (mely néha mások ellen irányult, pl. a mások életét fenyegető gondolatok). Néhány beteg öngyilkosságot is elkövetett. Azonnal kérjen orvosi segítséget, ha úgy veszi zre, hogy kezd depresszióssá válni, vagy öngyilkossági gondolatai vannak, vagy változást zlel viselkedében. Érdemes megkérni egy családtagot, vagy egy közeli barátot, hogy figyelje Önt szóljon, ha a depresszió jeleit fedezi fel Önön, vagy viselkedében változást zlel. Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb egy év ribavirin kombinációs kezel mellett néhány gyermek serdülő magasság testtömeg növekede elmaradt a várt mértéktől. Bár a legtöbb gyermek a kezel befejezét követő 2 éven belül, a többi gyermek többsége pedig a kezel befejeze után 6 éven belül elérte a kívánt magasságát, lehetséges, hogy a -kezel befolyásolja a végleges felnőttkori testmagasságot. Azonnal közölje kezelőorvosával, ha a következő mellékhatásokat zleli: súlyos mellkasi fájdalom, állandó köhög, rendszertelen szívver, nehezített légz, zavartság, depresszió, súlyos gyomorfájás, 346

véres széklet (vagy fekete, szurokszínű széklet), súlyos orrvérz, láz vagy hidegrázás, látászavar. Ezek a mellékhatások súlyosak lehetnek sürgős orvosi ellátásra lehet szüksége. Nagyon gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből több mint 1-nél fordulhat elő): Anyagcsere-betegségek: étvágytalanság. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: depressziós hangulat (csüggedt, el van keseredve vagy reménytelennek látja a helyzetét), szorongás, alvászavar, fejfájás, koncentráció képesség zavara szédül. Légzi rendellenességek: köhög, légszomj. Emztőrendszeri betegségek: hasmen, émelyg, hasi fájdalom. Bőrbetegségek: hajhullás, bőrreakciók (viszkett, bőrgyulladást bőrszárazságot beleértve). Csont- izomrendszeri betegségek: ízületi- izomfájdalom. Általános tünetek: láz, gyengeség, fáradtság, reszket, hidegrázás, fájdalom, érzékenység az injekció beadásának a helyén ingerlékenység (könnyen felzaklatja magát). Gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása (10 betegből legfeljebb 1- nél fordulhat elő): Fertőzek: gomba, vírus baktérium okozta fertőzek. Felsőlégúti fertőz, hörghurut, a száj gombás fertőze herpesz (az ajkak a száj gyakran visszatérő vírusfertőze). Vérképzőszervi betegségek: csökkent vérlemezke szám (mely a véralvadásra van hatással), vérszegénység (alacsony vörösvértestszám), duzzadt nyirokcsomók. A hormonális rendszer betegségei: pajzsmirigy-túlműköd alulműköd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: hangulat-, érzelmi változások, agresszió, idegesség, csökkent szexuális vágy, memória romlása, ájulás, csökkent izomerő, migrén, zsibbadás, bizsergő érz, égető érz, remeg, ízérz zavara, rémálmok, aluszékonyság. Szembetegségek: homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, szemszárazság. A fül betegségei: fülfájás. Szív- érbetegségek: gyorsult szívver, szívdobogásérz, végtagok duzzanata, kipirulás. Légzi rendellenességek: testmozgást követő légzi nehézség, orrvérz, orrüreg gyulladása, torokgyulladás, fertőz az orr- melléküregekben (arckoponyában található üregek), orrfolyás, torokfájás. Emztőrendszeri betegségek: hányás, emzti zavar, nyeli nehézség, fekélyek a szájüregben, ínyvérz, ajak a nyelv gyulladása, szélgörcs (fokozott bélgázképződ), szájszárazság súlycsökken. Bőrbetegségek: kiüt, izzadás, pikkelysömör, csalánkiüt, ekcéma, fényérzékenység, éjszakai izzadás. Csont- izomrendszeri betegségek: hátfájás, ízületi-gyulladás, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, izomfájdalom, izomgörcs. A nemi szervekkel kapcsolatos betegségek: impotencia (merevedi zavar). Általános tünetek: mellkasi fájdalom, influenzaszerű tünetek, gyengeség (rossz közérzet), levertség, hőhullámok, szomjúságérz. Nem gyakori mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (100 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: tüdőgyulladás, bőrfertőz. Jó-, rosszindulatú daganatok: májdaganat. Immunrendszeri betegségek: szarkoidózis (gyulladt bőrterületek kialakulása a test teljes felszínén), pajzsmirigy-gyulladás. A hormonális rendszer betegségei: cukorbetegség (magas vércukorszint). Anyagcsere betegségek: jelentős folyadékveszt. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkossági gondolatok, hallucinációk (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása), perifériás neuropátia (a végtagok idegeinek elváltozása). 347

Szembetegségek: retinavérz (a szemfenéken). Hallászavarok: hallásveszt. Szív- érbetegségek: magas vérnyomás. Légzi rendellenességek: nehézlégz. Emztőrendszeri betegségek: emztőrendszeri vérz. Májbetegségek: májműködi zavar. Ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (1000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: a szív fertőzes megbetegede, külsőfül gyulladás. Vérképzőszervi betegségek: súlyos vörösvértestszám-, fehérvérsejtszám- vérlemezkeszám-csökken. Immunrendszeri betegségek: súlyos allergiás reakció, szisztémás lupusz eritematozusz (amikor a szervezet a saját sejtjeit támadja meg), reumás ízületi gyulladás (autoimmun betegség). A hormonális rendszer betegségei: a kezeletlen cukorbetegség szövődményeként kialakuló diabéteszes ketoacidózis. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkosság, pszichotikus zavarok (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása) kóma (hosszan tartó, mély eszméletlen állapot), rohamok, arcidegbénulás (arcizmok gyengesége). Szembetegségek: a látóideg gyulladása duzzanata, retina-gyulladás, szaruhártya-fekély. Szív- érbetegségek: szívroham, szívelégtelenség, szívtáji fájdalom, szapora szívver, szívritmuszavar vagy szívbelhártya szívizomgyulladás, agyvérz, érgyulladás. Légzi rendellenességek: a tüdő kötőszöveteinek gyulladása (a tüdő gyulladása, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is), vérrögök a tüdőben. Emztőrendszeri betegségek: gyomorfekély, hasnyálmirigy-gyulladás. Májbetegségek: májelégtelenség, epeutak gyulladása, zsírmáj. Csont- izomrendszeri betegségek: izomgyulladás. Vesebetegségek: veseelégtelenség. Sérül vagy mérgez: gyógyszertúladagolás. Nagyon ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Vérképzőszervi betegségek: vérszegénység (ún. aplasztikus anémia) (amely a csontvelő betegsége, amikor elégtelen számú vörösvértest, fehérvérsejt vérlemezke termelődik). Immunrendszeri betegségek: idiopátiás (vagy trombotikus) trombocitopéniás purpura (fokozott bőrbevérz, vérz, csökkent vérlemezkeszám, vérszegénység, súlyos gyengeség). Szembetegségek: látásveszt. Bőrbetegségek: toxikus epidermális nekrolízis/stevens-johnson-szindróma/eritéma multiforme (különböző súlyosságú kiütek, melyek halálhoz vezethetnek, a száj-, az orr-, a szem- egyéb nyálkahártyákon kialakuló hólyagokkal az érintett bőrterület lehámlásával járhat együtt), angioödéma (bőr nyálkahártya duzzanata). Mellékhatások, melyek gyakorisága nem ismert: Vérképzőszervi betegségek: tiszta vörösvértest aplázia (a vérszegénység egyik súlyos formája, amelynél a vörösvértestek termelőde lecsökken vagy leáll); ez olyan tüneteket okozhat, mint pl. erőtlenséggel társuló nagyfokú fáradtságérz. Immunrendszeri betegségek: Vogt Koyanagi Harada-szindróma egy ritka betegség, ami a látás a hallás elvesztét a bőr pigmentálódását okozza; átültetett máj- vese kilökőd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: mánia (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok) bipoláris zavarok (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok, amelyek szomorúsággal reménytelenséggel váltakoznak); mások életét veszélyeztető gondolatok, agyvérz. Szembetegségek: a retina-leválás ritka formája, amely során a retinában folyadék jelenik meg. Szív- érbetegségek: perifériás isémia (a végtagok elégtelen vérellátása). 348

Emztőrendszeri betegségek: a belek vérellátási zavara (isémiás kolitisz), a nyelv színének megváltozása. Csont- izomrendszeri betegségek: súlyos izomkárosodás fájdalom. A pulmonális artériás hipertónia a tüdő ereinek súlyos szűkületével járó betegsége, amely magas vérnyomást eredményez a szívből a tüdőbe vért szállító erekben. Ez különösen az olyan kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél jelentkezhet, mint például a HIV-fertőz vagy a súlyos májbetegségek (cirrózis). A mellékhatások a kezel során különböző időpontokban alakulhatnak ki, jellemzően több hónappal a -kezel kezdetét követően. Ha a -t hepatitisz B vagy C-ben szenvedő betegek kezelére önmagában alkalmazzák, a fenti mellékhatások közül néhány ritkábban fordul elő. Mellékhatások bejelente Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság rzére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 5. Hogyan kell a -t tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha az előretöltött toll vagy a csomagolás sérült, ha az oldat nem tiszta, lebegő rzecskék vannak benne, vagy ha az oldatnak a színtelen ill. enyhén sárgás színtől eltérő színe van. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerzét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedek elősegítik a környezet védelmét. 6. A csomagolás tartalma egyéb információk Mit tartalmaz a A kzítmény hatóanyaga a peginterferon alfa-2a. 0,5 ml oldat 135 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött tollanként. Egyéb összetevők: nátrium-klorid, poliszorbát 80, benzil-alkohol, nátrium-acetát, ecetsav injekcióhoz való víz. Milyen a külleme mit tartalmaz a csomagolás A oldatos injekció előretöltött toll (0,5 ml) formájában elérhető, 1, 4 vagy 12 előretöltött tollat tartalmazó kiszerelben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 349

A forgalomba hozatali engedély jogosultja Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia Gyártó Roche Pharma AG Emil-Barel-Str. 1. D-79639 Grenzach-Wyhlen Németország A kzítményhez kapcsolódó további kérdeivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Lietuva UAB Roche Lietuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (ara Renju Unit) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351-21 425 70 00 350

Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371-6 7039831 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 351

Hogyan adja be a injekciót? Fontos, hogy elolvassa, megértse kövesse ezeket az utasításokat ahhoz, hogy Ön vagy gondozója az előretöltött tollat megfelelően tudja alkalmazni. Ezek az utasítások nem helyettesítik a gondozását végző egzségügyi szakember által nyújtott oktatást. Bármilyen kérd esetén kérdezze meg az Önt ellátó gondozását végző egzségügyi szakembert. Ne próbálja meg beadni az injekciót addig, amíg nem biztos abban, hogy hogyan kell használni az előretöltött tollat. A betegek megfelelő oktatását követően a előretöltött toll otthoni felhasználásra alkalmas. Az eszköz csak egyszer használható használat után ki kell dobni. Mit ne tegyen: ne próbálja kinyitni vagy szétszedni az előretöltött tollat. ne tegye ki túlzott erőhatásnak vagy ütnek. ne alkalmazza a bőrét fedő ruházaton keresztül. ne alkalmazza, ha az előretöltött toll sérültnek látszik. ne alkalmazza, ha a gyógyszer zavaros, nem tiszta, elszíneződött vagy rzecskéket tartalmaz. ne rázza fel. ne vegye le a kupakot, amíg nem kzült fel az injekció beadására. ne próbálja meg újra alkalmazni az előretöltött tollat. ne nyúljon a tűt védő rzhez az injekció alkalmazása előtt, alatt vagy utána, mivel ez egy biztonsági eszköz. Az előretöltött toll rzei 1. Kupak 2. Ellenőrző ablak 3. Aktiváló gomb 4. Tűvédő (a kupaknak az 5. lépben leírtak szerinti eltávolítása után látható csak) Amire szüksége van: előretöltött toll Alkoholos törlőkendő Egy szúrásbiztos, fedővel ellátott tárolóedény a használt tollak biztonságos tárolásához A pontok listája, amit követnie kell: 1) Nézze meg, ellenőrizze le az előretöltött tollat. 2) Hagyja az előretöltött tollat szobahőmérsékletűre melegedni. 3) Mossa meg a kezét. 4) Válassza ki kzítse elő az injekció beadásának helyét. 5) Távolítsa el a kupakot. 6) Tegye az előretöltött tollat az injekció beadásának helyére. 7) Adja be az injekciót. 8) Dobja ki az előretöltött tollat. 352

1) Nézze meg, ellenőrizze le az előretöltött tollat Vegye ki az előretöltött tollat a hűtőszekrényből. Ne rázza fel! Nézze meg az előretöltött tollat, valamint az ellenőrző ablakon keresztül a gyógyszert is. Dobja ki az előretöltött tollat egy másikat használjon fel, ha: a gyógyszer zavaros, a gyógyszer rzecskéket tartalmaz, a gyógyszer nem színtelen vagy világossárga színű, az előretöltött toll bármelyik rze sérültnek látszik, elmúlt a gyógyszer lejárti ideje. A lejárati idő a dobozon az előretöltött tollon levő címkén is megtalálható. Ne vegye le az előretöltött toll védőkupakját az 5. lépig 2) Hagyja az előretöltött tollat szobahőmérsékletűre melegedni Hagyja kb. 20 percig a lehűtött előretöltött tollat szobahőmérsékletűre melegedni. Az előretöltött tollat nem szabad más módon felmelegíteni. 3) Mossa meg a kezét Alaposan mossa meg a kezét szapannal vízzel. 4) Válassza ki kzítse elő az injekció beadásának helyét Válasszon ki egy helyet a hasán vagy a combján (lásd az ábrát). Hagyja ki a köldökét az olyan helyeket, amelyeket öv vagy derékszíj irritálhat. Minden alkalommal más helyre adja be az injekciót. Tisztítsa meg a területet az alkoholos törlőkendővel, tegye azt félre, hogy az injekció beadása után a szúrás helyét le tudja törölni, ha szükséges. Várjon 10 másodpercet, amíg a bőre megszárad. Az injekció beadása előtt ne érintse meg a megtisztított területet. 5) Távolítsa el a kupakot Fogja meg erősen az előretöltött tollat az egyik kezével, húzza le a védőkupakot a másikkal. Lehet, hogy néhány kis csepp vagy egy kis folyadék távozik a tollon keresztül. Ez normális. 353

FONTOS: A kupakban van egy lazán rögzített fémcső. A kupak eltávolítása után az előretöltött tollat azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használja fel 5 percen belül, akkor dobja ki az előretöltött tollat, használjon egy újat. Eltávolítása után nem szabad a védőkupakot visszatenni. 6) Tegye az előretöltött tollat az injekció beadásának helyére Fogja kényelmesen a kezébe az előretöltött tollat. A szabad kezével csípje redőbe a bőrt az injekció beadásának helyén oly módon, hogy a tűvédő rz szilárdan biztonságosan támaszkodjon a bőrredőn. Helyezze az előretöltött tollat közvetlenül az össszecsípett bőrre, úgy, hogy az injekció beadási helyével derékszöget (90 -ot) zárjon be. FONTOS: Még ne nyomja meg az aktiváló gombot. Erőteljesen nyomja az előretöltött tollat a bőrre, amíg a tűvédő rz teljesen fel nem húzódik a tollba. Az előretöltött toll ekkor kinyílik, kzen áll az injekció beadására. 7) Adja be az injekciót Tartsa erősen az előretöltött tollat, nyomja meg az aktiváló gombot a hüvelykujjával, majd azonnal engedje el a gombot. Egy kattanó hang jelzi, hogy az injekció beadása elindult. Az injekció beadása közben az ellenőrző ablakban látható piros jelz fokozatosan lefelé halad. 354

10 másodpercen keresztül tartsa az előretöltött tollat a bőrre nyomva, amíg az injekció beadása befejeződik. Egy második kattanó hangot is hallhat, amikor az aktiváló gomb visszaugrik. Ekkor az ellenőrző ablak teljesen piros lesz. Ne felejtse el levenni a hüvelykujját az aktiváló gombról. Emelje fel egyenesen az előretöltött tollat (90 -os szögben). A tű okozta sérülek megakadályozására a tűt védő rz ekkor automatikusan kiemelkedik rögzül. FIGYELEM: Ha az ellenőrző ablakot nem tölti ki teljesen a piros indikátor, lehet, hogy a tűt védő rz nem rögzült. Ne érintse meg az előretöltött toll hegyét, mert a tű megszúrhatja. lehet, hogy nem a teljes adag került beadásra. Ne próbálja meg mégegyszer használni az előretöltött tollat. Ne ismételje meg az injekciót. Értesítse kezelőorvosát. Az injekció után: Ha szükséges, törölje le az injekció beadásának helyét az alkoholos törlőkendővel. 355

8) Dobja ki az előretöltött tollat Az alábbi utasítás az előretöltött toll megfelelő eldobásának általános útmutatója: A kupakot nem kell visszatennie. Tegye az előretöltött tollat a kupakot egy szúrásbiztos hulladéktároló edénybe, amelyet gyógyszertárból vagy a gondozását végző egzségügyi szakembertől tud beszerezni. A tárolóedény állandóan gyermekektől elzárva tartandó. A megtelt dobozt kezelőorvosa vagy gyógyszerze utasításainak megfelelően dobja ki. 356

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára 180 mikrogramm oldatos injekció előretöltött tollban peginterferon alfa-2a Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mert az Ön számára fontos információt tartalmaz. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a kőbbiekben is szüksége lehet. További kérdeivel forduljon kezelőorvosához, gyógyszerzéhez vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberhez. Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a kzítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármely lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a injekciót? 4. Lehetséges mellékhatások 5 Hogyan kell a -t tárolni? 6. A csomagolás tartalma egyéb információk 1. Milyen típusú gyógyszer a milyen betegségek esetén alkalmazható? A aktív hatóanyagként peginterferon alfa-2-a-t tartalmaz, ami egy tartós hatású interferon. Az interferon olyan fehérje, amely a szervezet immunrendszerének tevékenységét módosítja, hogy segítse a védekezt a fertőzek súlyos betegségek ellen. A -t krónikus hepatitisz B vagy C kezelére használják felnőtteknél. Továbbá 5 éves vagy annál idősebb, korábban nem kezelt gyermekeknél serdülőknél is alkalmazzák a krónikus hepatitisz C kezelére. A krónikus hepatitisz B C a máj vírusos fertőző betegségei. Krónikus hepatitisz B: A -t általában monoterápiában alkalmazzák. Krónikus hepatitisz C: A -t krónikus hepatitsz C kezelére más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 2. Tudnivalók a alkalmazása előtt Ne alkalmazza a -t ha allergiás a peginterferon alfa-2a-ra, bármelyik másik interferonra vagy a gyógyszer (6. pontban felsorolt) egyéb összetevőjére. ha bármikor a múltban szívrohama volt, vagy erős mellkasi fájdalom miatt kórházi felvételre szorult az elmúlt 6 hónapban. ha ún. autoimmun hepatitisze van. ha előrehaladott stádiumú májbetegsége van májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a beteg 3 évesnél fiatalabb gyermek. 357

ha a beteg gyermekkorú bármikor előfordult súlyos pszichiátriai betegsége, mint pl. súlyos depresszió vagy öngyilkossági gondolatok. ha egyidejűleg hepatitisz C vírussal humán immundeficiencia (HIV) vírussal is fertőzött májműköde nem megfelelő (pl. a bőre besárgul). ha a B típusú hepatitisz fertőzben alkalmazott gyógyszerrel, a telbivudinnel kezelik (lásd Egyéb gyógyszerek a c. rzt). Figyelmeztetek óvintézkedek A alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával, vagy gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha volt már súlyos idegrendszeri vagy elmebetegsége. ha bármikor volt depressziója depressziós tünetek jelentkeztek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.) ha Ön felnőtt, kórelőzményében szerfüggőség (pl. alkohol vagy kábítószerek) szerepel vagy szerepelt. ha pszoriázisa (övsömöre) van, mert ez rosszabbodhat kezel során. ha más, májjal kapcsolatos panaszai is vannak a B vagy C hepatitisen kívül. ha cukorbetegsége vagy magas vérnyomása van, akkor kezelőorvosa valószínűleg szemvizsgálatra fogja küldeni Önt. ha azt mondták Önnek, hogy Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindrómája van. ha pajzsmirigy betegsége van, amely nem kezelhető megfelelően gyógyszerekkel. ha bármikor vérszegénysége volt. ha szervátültete volt (máj vagy vese) vagy ha a közeljövőben szervátültete lesz. ha HIV fertőze is van ezt HIV ellenes gyógyszerekkel kezelik. ha a korábbi hepatitisz C elleni terápiáját vérszegénység vagy alacsony vérsejtszám miatt abbahagyta. Amint megkezdi a Pegays-kezelt, beszéljen kezelőorvosával, gyógyszerzével vagy a gondozását végző egzségügyi szakemberrel: ha depressziós tünetek jelentkeznek Önnél (pl. szomorúság érz, kedvetlenség, stb.) (lásd 4. pont) ha látásában változást zlel. ha megfázás vagy más légúti fertőz tünetei lépnek fel Önnél (pl. köhög, láz vagy bármilyen légzi nehézség). ha úgy gondolja, hogy valamilyen fertőzt kapott (pl. tüdőgyulladást), mivel a -kezel során átmenetileg nagyobb lehet a fertőz kockázata. ha vérz bármilyen jelét vagy szokatlan véraláfutásokat zlel, azonnal forduljon kezelőorvosához. ha a kezel alatt súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek Önnél (pl. légzi nehézség, sípoló légz vagy csalánkiüt), azonnal kérjen orvosi segítséget. ha a Vogt Koyanagi Harada (VKH) szindróma tünetei jelentkeznek Önnél, vagyis az alábbi panaszokat együttesen zleli: nyakmerevség, fejfájás, a bőr- vagy hajszín kifakulása, szemproblémák (pl. homályos látás) /vagy hallászavar (pl. fülcseng). A kezel folyamán a kezelőorvos rendszeresen vérmintákat vesz Öntől, hogy ellenőrizze a fehérvérsejtek (a fertőzekkel szembeni védelemért felelős sejtek), a vörösvértestek (az oxigén szállításáért felelős sejtek) a vérlemezkék (a véralvadásban szerepet játszó sejtek) számának változását, a májfunkciót, cukrot (vércukorszintet) vagy egyéb laboratóriumi értékek változását. ribavirin kombinációs kezelben rzesülő betegeknél fog- ínybetegségek fordultak elő, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezen kívül ribavirin tartós kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért Önnek naponta kétszer alaposan fogat kell mosnia, rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rztvennie. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben Önnél ez bekövetkezik, hányás után végezzen alapos szájöblítt. 358

Gyermekek serdülők Öt évesnél fiatalabb gyermekeknek ez a gyógyszer nem adható. Ezeknél a gyermekeknél a gyógyszer ribavirinnel történő együttadását nem vizsgálták. A alkalmazása ellenjavallt 3 éves kor alatti gyermekeknek, mivel benzil-alkoholt tartalmaz toxikus illetve allergiás reakciókat okozhat ezeknél a gyermekeknél. Ha gyermekének jelenleg pszichiátriai betegsége van, vagy ilyen korábban volt, beszéljen kezelőorvosával, aki fokozottan fog figyelni gyermekénél a depresszió jeleire (lásd 4. pont). -kezel alatt gyermeke növekede fejlőde lassabb lehet (lásd 4. pont). Egyéb gyógyszerek a Ne alkalmazza a -t, ha telbivudint szed (lásd Ne alkalmazza a -t c. rzt), mert ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása növeli a perifériás neutropátia (zsibbadás, fülcseng, /vagy égő érz a karokban /vagy lábakban) kialakulásának kockázatát. Emiatt a telbivudin együttes alkalmazása ellenjavallt. Közölje kezelőorvosával vagy gyógyszerzével, ha telbivudin kezel alatt áll. Közölje kezelőorvosával, ha asztma elleni gyógyszert szed, mert lehet, hogy az asztma elleni gyógyszer adagját változtatni kell. HIV fertőzben is szenvedő betegek: Közölje kezelőorvosával, ha HIV-ellenes kezelt kap. A HIV elleni ún. nagyon aktív retrovírusellenes kezelsel (HAART) együttjáró mellékhatások; a tejsav vérben történő felszaporodása miatt annak savassá válása a májfunkció romlása súlyosbodhat. Ha Ön HAART terápiában rzesül a + ribavirin kezel növelheti a tejsav vérben történő felszaporodásának a májelégtelenség kialakulásának veszélyét, ezért az orvos folyamatosan ellenőrzi ezeknek az állapotoknak a kialakulását. A ribavirin alfa interferonok kombinációjával zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott a vérszegénység kialakulásának kockázata. Peginterferon ribavirin kombinációjával azatioprinnel kezelt betegeknél a súlyos vérképeltérek kialakulásának kockázata fokozott. Feltétlenül olvassa el a ribavirin tartalmú kzítmény betegtájékoztatóját is. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerzét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. Terhesség, szoptatás termékenység Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha a -t ribvirinnel kombinálva adják, mind a férfi, mind a nő betegnek a szexuális együttlét folyamán különösen elővigyázatosnak kell lennie, ha bármilyen csekély lehetősége fennáll a teherbeesnek, mert a ribavirin rendkívül erős magzatkárosító hatással rendelkezik: ha Ön fogamzóképes nő ribavirinnel kombinált kezelt kap, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a kezel megkezde előtt, a kezel folyamán minden hónapban a kezel abbahagyása után még 4 hónapon keresztül. Önnek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezel alatt még 4 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. ha Ön férfi, aki ribavirinnel kombinált kezelt kap, ne lépjen szexuális kapcsolatba terhes nővel óvszer alkalmazása nélkül. Ez csökkenti annak lehetőségét, hogy a ribavirin átjusson partnere szervezetébe. Ha az Ön nő partnere éppen nem várandós, de fogamzóképes, havonta terhességi tesztet kell végeztetnie a kezel alatt még 7 hónapig a kezel abbahagyása után. Önnek vagy a partnerének hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezel alatt még 7 hónapig a kezel befejeze után. Ezt beszélje meg kezelőorvosával. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Nem ismert, hogy a átjut-e az anyatejbe, ezért ne szoptasson, ha kezelt kap. Ha ribavirinnel kombinált kezelt kap, vegye figyelembe a ribavirin tartalmú gyógyszerek betegtájékoztatóját is. Kérjük, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. 359

A kzítmény hatásai a gépjárművezethez a gépek kezeléhez szükséges képességekre Ha álmosnak, fáradtnak vagy zavartnak érzi magát a -kezel alatt, ne vezessen járművet ne dolgozzon gépekkel. A benzil-alkoholt tartalmaz Koraszülötteknek újszülötteknek vagy 3 év alatti gyermekeknek nem adható. Csecsemőknél 3 év alatti gyermekeknél toxikus allergiás reakciókat okozhat. 3. Hogyan kell alkalmazni a -t? Ezt a gyógyszert mindig a kezelőorvos által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerzét. A adagolása A kezelőorvos meghatározza a pontos adagját azt is, hogy a gyógyszert milyen gyakran kell alkalmazni. Ha szükséges, az adag változtatható a kezel során. Az előírt adagot ne lépje túl. A -t csak akkor alkalmazzák önmagában, ha valamilyen okból nem kaphat ribavirint. Ha a injekciót önmagában vagy ribavirinnel kombinálva adják, a szokásos adag 180 mikrogramm hetente egyszer. A kombinációs kezel hossza 4 hónap 18 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta az Ön fertőzét, hogyan reagál a kezelre, korábban kezelték-e Önt. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. Alkalmazás gyermekeknél (5 éves vagy annál idősebb) serdülőknél Kezelőrvosa meghatározza a gyermekének adandó pontos adagját elmondja Önnek, hogy milyen gyakran kell azt adagolni. A ribavirinnel kombinált szokásos adagot a gyermeke testtömege magassága alapján határozzák meg. Ha szükséges, az adagot módosíthatják a kezel alatt. Gyermekek serdülők kezelére a előretöltött fecskendő használata javasolt, mivel ez alkalmas a megfelelő dózisok adagolására. A előretöltött toll nem használható olyan gyermekek serdülők esetében, akiknek180 mikrogrammnál kisebb adagra van szükségük. Ne alkalmazzon a javasolt adagnál nagyobb adagot. A kombinációs kezel hossza 6 hónap 12 hónap között változik, attól függően, hogy milyen típusú vírus okozta a gyermeke fertőzét hogyan reagál a kezelre. Beszélje meg ezt kezelőorvosával a kezelőorvos által meghatározott ideig alkalmazza a kezelt. A injekciót célszerű este, lefekvkor beadni. A injekciót szubkután, a bőr alá kell beadni. Ez azt jelenti, hogy az injekciót rövid tűvel a zsírszövetbe adják be a has vagy a comb bőre alá. Ha Ön önmagát injekciózza, megtanítják Önnek, hogyan kell az injekciót beadni. Az eljárás rzletes leírását megtalálja a betegtájékoztató végén (lásd Hogyan adja be a injekciót? ). A injekciót pontosan a kezelőorvos utasítása szerint alkalmazza a kezelőorvos által előírt ideig. Ha a alkalmazása során annak hatását túlzottan erősnek, vagy csekélynek érzi, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. 360

Kombinációs terápia ribavirinnel krónikus hepatitisz C-ben Ha ribavirin kombinációs terápiát kap, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze. Kombinációs terápia más gyógyszerekkel krónikus hepatitisz C-ben Ha kombinációs terápiát kap, kérjük, a gyógyszerek adagolását a kezelőorvos előírása szerint végezze, olvassa el minden, a -szal kombinációban alkalmazott gyógyszer betegtájékoztatóját is. Ha az előírtnál több -t alkalmazott Amint lehet, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy gyógyszerzével. Ha elfelejtette alkalmazni a -t Ha zreveszi, hogy 1-2 nappal túlhaladta a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő injekciót a tervezett napon adja be. Ha zreveszi, hogy 3-5 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, azonnal adja be magának a szükséges adagot. A következő adagokat 5 naponként adja be, amíg újra el nem éri a szokásos beadási napot. Egy példa: Az Ön szokásos beadási napja hétfő. Pénteken jut eszébe, hogy elfelejtette beadni az injekciót (4 nap kedelem). Tervezett adagját tehát pénteken adja be az ez után következő adagot pedig szerdán (5 nappal a pénteki adag után). A következő injekciót hétfőn kell beadnia, 5 nappal a szerdai injekciót követően. Így visszatért a szokásos beadási napra az injekciót a továbbiakban ismét a megszokott napon, azaz mindig hétfőn kell kapnia. Ha azt veszi zre, hogy 6 nappal haladta túl a tervezett beadási időpontot, várjon még egy napot akkor már a tervezett napon adja be az injekciót. Ha segítségre van szüksége a kihagyott adag pótlásával kapcsolatosan, forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerzéhez. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha bármilyen további kérde van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Előfordulhat, hogy egyes betegeken depresszió alakul ki, amikor a -t önmagában, vagy ribavirinnel kombinált kezel formájában kapja, néhány esetben pedig az illetőnek öngyilkossági gondolatai támadtak, vagy viselkede agresszívvá vált (mely néha mások ellen irányult, pl. a mások életét fenyegető gondolatok). Néhány beteg öngyilkosságot is elkövetett. Azonnal kérjen orvosi segítséget, ha úgy veszi zre, hogy kezd depresszióssá válni, vagy öngyilkossági gondolatai vannak, vagy változást zlel viselkedében. Érdemes megkérni egy családtagot, vagy egy közeli barátot, hogy figyelje Önt szóljon, ha a depresszió jeleit fedezi fel Önön, vagy viselkedében változást zlel. Növeked fejlőd (gyermekek serdülők): A legfeljebb egy év ribavirin kombinációs kezel mellett néhány gyermek serdülő magasság testtömeg növekede elmaradt a várt mértéktől. Bár a legtöbb gyermek a kezel befejezét követő 2 éven belül, a többi gyermek többsége pedig a kezel befejeze után 6 éven belül elérte a kívánt magasságát, lehetséges, hogy a -kezel befolyásolja a végleges felnőttkori testmagasságot. Azonnal közölje kezelőorvosával, ha a következő mellékhatásokat zleli: súlyos mellkasi fájdalom, állandó köhög, rendszertelen szívver, nehezített légz, zavartság, depresszió, súlyos gyomorfájás, 361

véres széklet (vagy fekete, szurokszínű széklet), súlyos orrvérz, láz vagy hidegrázás, látászavar. Ezek a mellékhatások súlyosak lehetnek sürgős orvosi ellátásra lehet szüksége. Nagyon gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből több mint 1-nél fordulhat elő): Anyagcsere-betegségek: étvágytalanság. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: depressziós hangulat (csüggedt, el van keseredve vagy reménytelennek látja a helyzetét), szorongás, alvászavar, fejfájás, koncentráció képesség zavara szédül. Légzi rendellenességek: köhög, légszomj. Emztőrendszeri betegségek: hasmen, émelyg, hasi fájdalom. Bőrbetegségek: hajhullás, bőrreakciók (viszkett, bőrgyulladást bőrszárazságot beleértve). Csont- izomrendszeri betegségek: ízületi- izomfájdalom. Általános tünetek: láz, gyengeség, fáradtság, reszket, hidegrázás, fájdalom, érzékenység az injekció beadásának a helyén ingerlékenység (könnyen felzaklatja magát). Gyakran zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: gomba, vírus baktérium okozta fertőzek. Felsőlégúti fertőz, hörghurut, a száj gombás fertőze herpesz (az ajkak a száj gyakran visszatérő vírusfertőze). Vérképzőszervi betegségek: csökkent vérlemezkeszám (mely a véralvadásra van hatással), vérszegénység (alacsony vörösvértestszám), duzzadt nyirokcsomók. A hormonális rendszer betegségei: pajzsmirigy-túlműköd alulműköd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: hangulat-, érzelmi változások, agresszió, idegesség, csökkent szexuális vágy, memória romlása, ájulás, csökkent izomerő, migrén, zsibbadás, bizsergő érz, égető érz, remeg, ízérz zavara, rémálmok, aluszékonyság. Szembetegségek: homályos látás, szemfájdalom, szemgyulladás, szemszárazság. A fül betegségei: fülfájás. Szív- érbetegségek: gyorsult szívver, szívdobogásérz, végtagok duzzanata, kipirulás. Légzi rendellenességek: testmozgást követő légzi nehézség, orrvérz, orrüreg gyulladása, torokgyulladás, fertőz az orr- melléküregekben (arckoponyában található üregek), orrfolyás, torokfájás. Emztőrendszeri betegségek: hányás, emzti zavar, nyeli nehézség, fekélyek a szájüregben, ínyvérz, ajak a nyelv gyulladása, szélgörcs (fokozott bélgázképződ), szájszárazság súlycsökken. Bőrbetegségek: kiüt, izzadás, pikkelysömör, csalánkiüt, ekcéma, fényérzékenység, éjszakai izzadás. Csont- izomrendszeri betegségek: hátfájás, ízületi-gyulladás, izomgyengeség, csontfájdalom, nyakfájás, izomfájdalom, izomgörcs. A nemi szervekkel kapcsolatos betegségek: impotencia (merevedi zavar). Általános tünetek: mellkasi fájdalom, influenza-szerű tünetek, gyengeség (rossz közérzet), levertség, hőhullámok, szomjúságérz. Nem gyakori mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (100 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: tüdőgyulladás, bőrfertőz. Jó-, rosszindulatú daganatok: májdaganat. Immunrendszeri betegségek: szarkoidózis (gyulladt bőrterületek kialakulása a test teljes felszínén), pajzsmirigy-gyulladás. A hormonális rendszer betegségei: cukorbetegség (magas vércukorszint). Anyagcsere betegségek: jelentős folyadékveszt. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkossági gondolatok, hallucinációk (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása) perifériás neuropátia (a végtagok idegeinek elváltozása). 362

Szembetegségek: retinavérz (a szemfenéken). Hallászavarok: hallásveszt. Szív- érbetegségek: magas vérnyomás. Légzi rendellenességek: nehézlégz. Emztőrendszeri betegségek: emztőrendszeri vérz. Májbetegségek: májműködi zavar. Ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (1000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Fertőzek: a szív fertőzes megbetegede, külsőfül gyulladás. Vérképzőszervi betegségek: súlyos vörösvértestszám-, fehérvérsejtszám- vérlemezkeszám-csökken. Immunrendszeri betegségek: súlyos allergiás reakció, szisztémás lupusz eritematozusz (amikor a szervezet a saját sejtjeit támadja meg), reumás ízületi gyulladás (autoimmun betegség). A hormonális rendszer betegségei: a kezeletlen cukorbetegség szövődményeként kialakuló diabéteszes ketoacidózis. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: öngyilkosság, pszichotikus zavarok (súlyos személyiségzavar a normális társas viselked megromlása) kóma (hosszan tartó, mély eszméletlen állapot), rohamok, arcidegbénulás (arcizmok gyengesége). Szembetegségek: a látóideg gyulladása duzzanata, retina-gyulladás, szaruhártya-fekély. Szív- érbetegségek: szívroham, szívelégtelenség, szívtáji fájdalom, szapora szívver, szívritmuszavar vagy szívbelhártya szívizomgyulladás, agyvérz, érgyulladás. Légzi rendellenességek: a tüdő kötőszöveteinek gyulladása (a tüdő gyulladása, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is), vérrögök a tüdőben. Emztőrendszeri betegségek: gyomorfekély, hasnyálmirigy-gyulladás. Májbetegségek: májelégtelenség, epeutak gyulladása, zsírmáj. Csont- izomrendszeri betegségek: izomgyulladás. Vesebetegségek: veseelégtelenség. Sérül vagy mérgez: gyógyszertúladagolás. Nagyon ritkán zlelt mellékhatások a ribavirin kombináció alkalmazása során (10 000 betegből legfeljebb 1-nél fordulhat elő): Vérképzőszervi betegségek: vérszegénység (ún. aplasztikus anémia) (amely a csontvelő betegsége, amikor elégtelen számú vörösvértest, fehérvérsejt vérlemezke termelődik). Immunrendszeri betegségek: idiopátiás (vagy trombotikus) trombocitopéniás purpura (fokozott bőrbevérz, vérz, csökkent vérlemezkeszám, vérszegénység, súlyos gyengeség). Szembetegségek: látásveszt. Bőrbetegségek: toxikus epidermális nekrolízis/stevens-johnson-szindróma/eritéma multiforme (különböző súlyosságú kiütek, melyek halálhoz vezethetnek, a száj-, az orr-, a szem- egyéb nyálkahártyákon kialakuló hólyagokkal az érintett bőrterület lehámlásával járhat együtt), angioödéma (bőr nyálkahártya duzzanata). Mellékhatások, melyek gyakorisága nem ismert: Vérképzőszervi betegségek: tiszta vörösvértest aplázia (a vérszegénység egyik súlyos formája, amelynél a vörösvértestek termelőde lecsökken vagy leáll); ez olyan tüneteket okozhat, mint pl. erőtlenséggel társuló nagyfokú fáradtságérz. Immunrendszeri betegségek: Vogt Koyanagi Harada-szindróma egy ritka betegség, ami a látás a hallás elvesztét a bőr pigmentálódását okozza; átültetett máj- vese kilökőd. Pszichiátriai idegrendszeri zavarok: mánia (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok) bipoláris zavarok (a hangulat túlzott emelkedével járó időszakok, amelyek szomorúsággal reménytelenséggel váltakoznak); mások életét veszélyeztető gondolatok, agyvérz. Szembetegségek: a retina-leválás ritka formája, amely során a retinában folyadék jelenik meg. Szív- érbetegségek: perifériás isémia (a végtagok elégtelen vérellátása). 363

Emztőrendszeri betegségek: a belek vérellátási zavara (isémiás kolitisz), a nyelv színének megváltozása. Csont- izomrendszeri betegségek: súlyos izomkárosodás fájdalom. A pulmonális artériás hipertónia a tüdő ereinek súlyos szűkületével járó betegsége, amely magas vérnyomást eredményez a szívből a tüdőbe vért szállító erekben. Ez különösen az olyan kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél jelentkezhet, mint például a HIV-fertőz vagy a súlyos májbetegségek (cirrózis). A mellékhatások a kezel során különböző időpontokban alakulhatnak ki, jellemzően több hónappal a -kezel kezdetét követően. Ha a -t hepatitisz B vagy C-ben szenvedő betegek kezelére önmagában alkalmazzák, a fenti mellékhatások közül néhány ritkábban fordul elő. Mellékhatások bejelente Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerzét vagy a gondozását végző egzségügyi szakembert. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság rzére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. 5. Hogyan kell a -t tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött tollat tartsa a dobozában. Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha az előretöltött toll vagy a csomagolás sérült, ha az oldat nem tiszta, lebegő rzecskék vannak benne, vagy ha az oldatnak a színtelen ill. enyhén sárgás színtől eltérő színe van. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerzét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedek elősegítik a környezet védelmét. 6. A csomagolás tartalma egyéb információk Mit tartalmaz a A kzítmény hatóanyaga a peginterferon alfa-2a. 0,5 ml oldat 180 mikrogramm peginterferon alfa-2a-t tartalmaz előretöltött tollanként. Egyéb összetevők: nátrium-klorid, poliszorbát 80, benzil-alkohol, nátrium-acetát, ecetsav injekcióhoz való víz. Milyen a külleme mit tartalmaz a csomagolás A oldatos injekció előretöltött toll (0,5 ml) formájában elérhető, 1, 4 vagy 12 előretöltött tollat tartalmazó kiszerelben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerel kerül kereskedelmi forgalomba. 364

A forgalomba hozatali engedély jogosultja Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Nagy-Britannia Gyártó Roche Pharma AG Emil-Barel-Str. 1. D-79639 Grenzach-Wyhlen Németország A kzítményhez kapcsolódó további kérdeivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44 Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372-6 177 380 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Lietuva UAB Roche Lietuva Tel: +370 5 2546799 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (ara Renju Unit) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 345 18 88 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351-21 425 70 00 365

Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 47 22 333 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371-6 7039831 România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01 Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: A gyógyszerről rzletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 366

Hogyan adja be a injekciót? Fontos, hogy elolvassa, megértse kövesse ezeket az utasításokat ahhoz, hogy Ön vagy gondozója az előretöltött tollat megfelelően tudja alkalmazni. Ezek az utasítások nem helyettesítik a gondozását végző egzségügyi szakember által nyújtott oktatást. Bármilyen kérd esetén kérdezze meg az Önt ellátó gondozását végző egzségügyi szakembert. Ne próbálja meg beadni az injekciót addig, amíg nem biztos abban, hogy hogyan kell használni az előretöltött tollat. A betegek megfelelő oktatását követően a előretöltött toll otthoni felhasználásra alkalmas. Az eszköz csak egyszer használható használat után ki kell dobni. Mit ne tegyen: ne próbálja kinyitni vagy szétszedni az előretöltött tollat. ne tegye ki túlzott erőhatásnak vagy ütnek. ne alkalmazza a bőrét fedő ruházaton keresztül. ne alkalmazza, ha az előretöltött toll sérültnek látszik. ne alkalmazza, ha a gyógyszer zavaros, nem tiszta, elszíneződött vagy rzecskéket tartalmaz. ne rázza fel. ne vegye le a kupakot, amíg nem kzült fel az injekció beadására. ne próbálja meg újra alkalmazni az előretöltött tollat. ne nyúljon a tűt védő rzhez az injekció alkalmazása előtt, alatt vagy utána, mivel ez egy biztonsági eszköz. Az előretöltött toll rzei 1. Kupak 2. Ellenőrző ablak 3. Aktiváló gomb 4. Tűvédő (a kupaknak az 5. lépben leírtak szerinti eltávolítása után látható csak) Amire szüksége van: előretöltött toll Alkoholos törlőkendő Egy szúrásbiztos, fedővel ellátott tárolóedény a használt tollak biztonságos tárolásához A pontok listája, amit követnie kell: 1) Nézze meg, ellenőrizze le az előretöltött tollat. 2) Hagyja az előretöltött tollat szobahőmérsékletűre melegedni. 3) Mossa meg a kezét. 4) Válassza ki kzítse elő az injekció beadásának helyét. 5) Távolítsa el a kupakot. 6) Tegye az előretöltött tollat az injekció beadásának helyére. 7) Adja be az injekciót. 8) Dobja ki az előretöltött tollat. 367

1) Nézze meg, ellenőrizze le az előretöltött tollat Vegye ki az előretöltött tollat a hűtőszekrényből. Ne rázza fel! Nézze meg az előretöltött tollat, valamint az ellenőrző ablakon keresztül a gyógyszert is. Dobja ki az előretöltött tollat egy másikat használjon fel, ha: a gyógyszer zavaros, a gyógyszer rzecskéket tartalmaz, a gyógyszer nem színtelen vagy világossárga színű, az előretöltött toll bármelyik rze sérültnek látszik, elmúlt a gyógyszer lejárti ideje. A lejárati idő a dobozon az előretöltött tollon levő címkén is megtalálható. Ne vegye le az előretöltött toll védőkupakját az 5. lépig 2) Hagyja az előretöltött tollat szobahőmérsékletűre melegedni Hagyja kb. 20 percig a lehűtött előretöltött tollat szobahőmérsékletűre melegedni. Az előretöltött tollat nem szabad más módon felmelegíteni. 3) Mossa meg a kezét Alaposan mossa meg a kezét szapannal vízzel. 4) Válassza ki kzítse elő az injekció beadásának helyét Válasszon ki egy helyet a hasán vagy a combján (lásd az ábrát). Hagyja ki a köldökét az olyan helyeket, amelyeket öv vagy derékszíj irritálhat. Minden alkalommal más helyre adja be az injekciót. Tisztítsa meg a területet az alkoholos törlőkendővel, tegye azt félre, hogy az injekció beadása után a szúrás helyét le tudja törölni, ha szükséges. Várjon 10 másodpercet, amíg a bőre megszárad. Az injekció beadása előtt ne érintse meg a megtisztított területet. 5) Távolítsa el a kupakot Fogja meg erősen az előretöltött tollat az egyik kezével, húzza le a védőkupakot a másikkal. Lehet, hogy néhány kis csepp vagy egy kis folyadék távozik a tollon keresztül. Ez normális. 368

FONTOS: A kupakban van egy lazán rögzített fémcső. A kupak eltávolítása után az előretöltött tollat azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használja fel 5 percen belül, akkor dobja ki az előretöltött tollat, használjon egy újat. Eltávolítása után nem szabad a védőkupakot visszatenni. 6) Tegye az előretöltött tollat az injekció beadásának helyére Fogja kényelmesen a kezébe az előretöltött tollat. A szabad kezével csípje redőbe a bőrt az injekció beadásának helyén oly módon, hogy a tűvédő rz szilárdan biztonságosan támaszkodjon a bőrredőn. Helyezze az előretöltött tollat közvetlenül az össszecsípett bőrre, úgy, hogy az injekció beadási helyével derékszöget (90 -ot) zárjon be. FONTOS: Még ne nyomja meg az aktiváló gombot. Erőteljesen nyomja az előretöltött tollat a bőrre, amíg a tűvédő rz teljesen fel nem húzódik a tollba. Az előretöltött toll ekkor kinyílik, kzen áll az injekció beadására. 7) Adja be az injekciót Tartsa erősen az előretöltött tollat, nyomja meg az aktiváló gombot a hüvelykujjával, majd azonnal engedje el a gombot. Egy kattanó hang jelzi, hogy az injekció beadása elindult. Az injekció beadása közben az ellenőrző ablakban látható piros jelz fokozatosan lefelé halad. 369

10 másodpercen keresztül tartsa az előretöltött tollat a bőrre nyomva, amíg az injekció beadása befejeződik. Egy második kattanó hangot is hallhat, amikor az aktiváló gomb visszaugrik. Ekkor az ellenőrző ablak teljesen piros lesz. Ne felejtse el levenni a hüvelykujját az aktiváló gombról. Emelje fel egyenesen az előretöltött tollat (90 -os szögben). A tű okozta sérülek megakadályozására a tűt védő rz ekkor automatikusan kiemelkedik rögzül. FIGYELEM: Ha az ellenőrző ablakot nem tölti ki teljesen a piros indikátor, lehet, hogy a tűt védő rz nem rögzült. Ne érintse meg az előretöltött toll hegyét, mert a tű megszúrhatja. lehet, hogy nem a teljes adag került beadásra. Ne próbálja meg mégegyszer használni az előretöltött tollat. Ne ismételje meg az injekciót. Értesítse kezelőorvosát. Az injekció után: Ha szükséges, törölje le az injekció beadásának helyét az alkoholos törlőkendővel. 370

8) Dobja ki az előretöltött tollat Az alábbi utasítás az előretöltött toll megfelelő eldobásának általános útmutatója: A kupakot nem kell visszatennie. Tegye az előretöltött tollat a kupakot egy szúrásbiztos hulladéktároló edénybe, amelyet gyógyszertárból vagy a gondozását végző egzségügyi szakembertől tud beszerezni. A tárolóedény állandóan gyermekektől elzárva tartandó. A megtelt dobozt kezelőorvosa vagy gyógyszerze utasításainak megfelelően dobja ki. 371