Az antidiabetikus terápia lehetőségei BOT kezelés után 2-es típusú diabetesben

Összefoglaló közlemény Szent János Kórház, II. Belgyógyászat-Diabetológia, az SE ÁOK Oktató Osztálya, Budapest,1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar, Elméleti Egészségtudományi Intézet, Miskolc2 Az antidiabetikus terápia lehetőségei BOT kezelés után 2-es típusú diabetesben Winkler Gábor dr.(1,2) Összefoglalás A glukagonszerű peptid (GLP)-1 receptor agonisták terápiába állítása számos ponton módosította a 2-es típusú diabetes vércukorcsökkentő kezelését. Így a bázisinzulinnal kiegészített orális kezelés (BOT) intenzifikálását is, ami a hagyományos, napszakos inzulinadási formákra történő áttérés mellett kiterjeszthetővé vált bázisinzulin GLP-1-receptor-agonista kombináció irányába is. A közlemény áttekinti ez utóbbi kombinációk előnyeit és potenciális korlátait, az eltérő hatástani sajátosságú, prandialis, illetve nem-prandialis hatásspektrumú GLP-1-mimetikumok differenciált alkalmazásának lehetőségeit, valamint a bázis plusz kezelési koncepciót mint a napszakos inzulinadás első lépését. Kitér az egyes kezelési utak választásának lehetséges mérlegelési szempontjaira, valamint a jelen hazai finanszírozási szabályok jelentette akadályokra is. Kulcsszavak: BOT kezelés, prandialis és nem-prandialis GLP-1-receptor-agonisták, napszakos inzulinadás, előnyök és korlátok New options for the intensification of basal insulin treatment in type 2 diabetes Summary: The introduction of glucagon-like peptide (GLP)-1 receptor agonists into the daily practice opened several new options in the antidiabetic therapy of type 2 diabetes. One of them is the basal insulin combined incretin mimetic therapy as intensification of the basal insulin supplemented oral treatment (BOT) against the traditional extension to one of the diurnal insulin regimes. The article overviews the potential advantages and barriers of this combination as well as possibilities of its further individualization by using derivatives with prandial or non-prandial mode of action. Contrary to that option, as the first step to the daily insulinisation details also the basal plus therapy. Discretionary aspects of one or the other treatment modality as well as present Hungarian financial barriers of choosing the optimal therapy are also discussed. Key words: basal insulin supplemented oral therapy (BOT), GLP-1-receptor-agonists with prandial and nonprandial mode of action, diurnal insulin therapy, advantages, barriers DIABETOLOGIA HUNGARICA 24 ( 1) 15 22. 2016. március Rövidítések b.i.d.: naponta kétszer (bis in die); BIT: bázisinzulinnal kombinált inkretinmimetikumos kezelés (basal insulin combined incretin mimetic therapy); BOT: bázisinzulinnal kiegészített orális (antidiabetikus) kezelés (basal insulin supplemented oral [antidiabetic] therapy); CI: megbízható sági tartomány (confidence intervall); DPP-4: dipeptidilpeptidáz-4; DPP-4i: DPP-4 gátló; GIP: glukózdependens insulinotrop polipeptid; GLP-1: glukagonszerű peptid (glucagon-like peptide)-1; MDI: napi többszöri inzulinadás (multiple daily insulin injections); OR: esélyhányados (odds ratio); pp.: postprandialis; qw: hetente egyszer (quaque weekly); RA: receptoragonista; SGLT-2: nát rium glukóz kotranszporter (sodium-glucose cotransporter)-2; SU: sulfanylurea; T2DM: 2-es típusú diabetes mellitus A 2-es típusú diabetes (T2DM) progresszív betegség.1,2 A kórfolyamat előrehaladásával az inzulinhatás változatlan vagy fo- kozódó mértékben csökkent volta következtében a béta-sejt-diszfunkció mélyül, a relatív inzulinhiány mértéke nő (végül, az állapot egyénenként 15

DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIV. évfolyam 1. szám változó idejű fennállását követően, abszolút mértékűvé válik). Mindez az antidiabetikus kezelés intenzitásának fokozását, a kezdeti életmódkezelés gyógyszeres monoterápiává, majd kettes, esetleg tovább, hármas kombinációvá való szélesítését igényli. Bár az antidiabeticumválaszték folyamatosan bővült, a nem inzulintermészetű kombinációs lehetőségek kimerülésével egészen a legutóbbi időkig inzulin kiegészítő adása, majd a napszakos inzulinkezelésre történő áttérés maradt a legáltalánosabban alkalmazott terápiaváltás.3 A glukagonszerű peptid (GLP)-1 receptor agonisták (RA) inkretinmimetikumok megjelenése e gyakorlatot módosította.4 A napszakos inzulinadás bevezetésének alternatívájaként ha a kombinációban addig nem szerepelt előtérbe került bázisinzulin mellé e származékok valamelyikének adása.5,6,7 (A GLP-1-RA-k inzulinnal való kombinálásának új alternatíváját je lentheti ultrahosszú hatású GLP-1-mimetikum prandialis inzulinanalóggal való együtt adása, s noha ismert már e kombináció eredményességét alátámasztó vizsgálat eredménye is,8 egyelőre nem része a napi gyakorlatnak.) Bővült a BOT napszakos inzulinadássá történő kiterjesztésének eszköztára is. A kétszeri premix vagy a napi többszöri inzulinadás (multiple daily insulin injections: MDI) mellett a bázis plusz kezelési koncepció megfogalmazódása bázisinzu- Winkler Gábor lin(analóg) mellé napi egy- vagy kétszeri prandialis inzulin adagolása a legnagyobb étkezés előtt9,10 az egyénre szabott inzulinkezelés új alternatívája lett. (E kezelésformában a bázisinzulin mellett alkalmazott anti diabetikus kezelés metformin és/vagy sulfanylurea tovább folytatható, a sulfanyl ureának azonban inkább elhagyása vagy dózisának csökkentése tanácsolható.) Az antidiabetikus kezelés intenzifikálásának ezen új lehetőségeit tekinti át a közlemény, kitérve a hazai finanszírozási előírások és e kezelési utak megvalósításának ellentmondásaira is. A bázisinzulin GLP-1-RA együttadásának elméleti háttere Noha kétségtelen, hogy a T2DM kiváltásában legalább nyolc kóroki tényező, az ominózus oktett szerepe igazolódott, közülük az inzulinhatás csökkenése és az inzulinelválasztás károsodása a meghatározó jelentőségű.11 Ez utóbbinak a béta-sejt-diszfunkció mellett lényeges összetevője az inkretin (GLP-1) hatás csökkenése. Ez a patogenetikai háttér magyarázza, hogy az inzulinelválasztást serkentő gyógyszercsoportok választható kombinációs lehetőségként őrzik terápiás ajánlásokban, algoritmusokban betöltött helyüket már a kezelés korai szakaszában, s mind több érv ala- 1. táblázat. Bázisinzulin + GLP-1-RA kombináció kialakításának elvi lehetőségei (akut anyagcsere-kisiklás hiányában). A kezdetben jellemzően a pp. vércukor-emelkedéssel járó esetekben idővel az éhomi vércukorszint is emelkedik. Ilyenkor merülhet föl harmadik választásként egy további nem inzulintermészetű antidiabeticum vagy bázisinzulin hozzáadása. Inzulin bevezetésének mérlegelésekor, ha továbbra is a pp. vércukorszint emelkedése a meghatározó, szóba jöhet prandialis inzulin hozzáadása is. Emelkedett éhomi vécukorszintű betegegben is szóba jöhet második antidiabeticumként dipeptidilpeptidáz-4-gátló (DPP-4i) választása, a sulfanylureacsoportú szerek (SU) vagy a GLP-1-receptor-agonisták hatása azonban e tekintetben erélyesebb. SGLT-2-gátlók a 2. kombinációktól kezdve a 2-es típusú diabetes kezelésének bármely szakaszában alkalmazhatók Életmódkezelés mellett 1. antidiabeticum 2. antidiabeticum További kombináció A kombináció szélesítése Jellemzően a pp. vércukorszint magas Metformin* (hazai gyakorlatunkban) Inzulin secretagog szer: DPP-4i GLP-1-RA SU (3. nem inzulin antidiabeticum vagy) bázisinzulin (GLP-1-RA, ha a kombinációban nem szerepelt) GLP-1-RA dózisemelése Az éhomi vércukorszint (is) emelkedett Metformin* Pioglitazon vagy inzulin secretagog szer (SU, GLP1-RA) (3. nem inzulin antidiabeticum vagy) bázisinzulin (GLP-1-RA, ha a kombinációban nem szerepelt) * intolerancia, ellanjavallat esetén sulfanylurea 16

Az antidiabetikus terápia lehetőségei BOT kezelés után T2DM-ben csony hypoglykaemia-kockázat, testsúlycsökkentés elősegítése, előnyös keringési hatások, az inzulinrezisztencia potenciális mérséklése támasztja alá közülük a GLP-1-RA-k választását.5,6,7 A gyógyszer-kombináció felépítését természetesen befolyásolják a cukorbetegség klinikai jellemzői ( fenotípusjegyei ), az érintett személy tápláltsági állapota, a vércukor-emelkedés jellege (jellemzően a posptrandialis [pp.] érték vagy az éhomi és a pp. egyaránt magasabb volta), a hypoglykaemia-kockázat mértéke. Így előfordulhat, hogy inzulin bevezetéséig inzulin secre tagog típusú antidiabeticum alkalmazására nem került sor, vagy nem GLP-1-RA-ra esett a választás (1. táblázat). Ha a bázisinzulinnal kiegészített vércukorcsökkentő kezelés megfelelő dózistitrálás után sem biztosítja a kívánt glykaemiás kontrollt, a továbblépés egyik lehetősége bázis plusz kezelésre vagy a napszakos inzulinadás más formájára (kétszeri premix kezelés, napi többszöri inzulinadás) való áttérés. Másik lehetősége az addigi orális kombináció módosítása és GLP-1-RA hozzáadása. (Ha a GLP-1-RA addig nem a megengedett felső dózistartományban került alkalmazásra és az adag emelésének nincs ellenjavallata, a dózisnövelés is választható út lehet.) Mind az inzulinkezelés kiterjesztése, mind az inzulin GLP-1-RA kombináció mellett sorakoztathatók fel támogató és ellenérvek is (2. táblázat). Együttes mérlegelésük azonban inkább ez utóbbi kombináció előnyét támasztja alá. Ezt tük- Összefoglaló közlemény rözik a gyári kombinált készítmények előállítására irányuló törekvések is, pl. a degludec-liraglutid fix keverékét tartalmazó, már törzskönyvezett és forgalomba került Xultophy vagy a még preklinikai fázisban lévő glargin lixisenatid kombináció (LixiLan ). A bázisinzulin GLP-1-RA kombinációk eredményességét számos vizsgálat támasztja alá. Placebokontrollos vizsgálatban mind a glargin mellé adott exenatid b.i.d.,11 mind a lixisenatid (GetGoal vizsgálatsorozat),12,13 mind a liraglutid14 hatékonyabb anyagcserekontrollt biztosított a kontroll ághoz képest. Optimalizált az éhomi vércukorszint célértékét biztosító bázisinzulinadás mellett naponta kétszer adott exenatid b.i.d. anyagcsere-javító hatása egyenértékűnek bizonyult bázis-bolus rendszerben alkalmazott inzulinanalóg-kezeléssel, kevesebb elsősorban éjszakai hypoglykaemia és gyakoribb gastrointestinalis mellékhatások mellett.15 Degludec (bázisanalóg) inzulin és liraglutid fix kombinációja 26 hetes vizsgálatban szignifikánsan nagyobb HbA1c-csökkenést ( 0,79 vs. 0,39%) eredményezett, mint a kontroll ágon a degludec és aspart (prandialis analóg) inzulin kombinációja. Míg az előbbi karon a betegek testsúlya csökkent, az utóbbi ágon nőtt.16 Eng és mtsai metaanalízisben dolgozták fel a bázisinzulin és GLP-1-RA kombináció más vércukorcsökkentő kezeléshez viszonyított hatékonyságát. Az előzetes beválogatási feltételek alapján kiválasztott 2905 tanulmányból 15 felelt meg minden 2. táblázat. Bázisinzulin és GLP-1-RA együttadásának előnyei és potenciális hátrányai (Bázis)inzulin Hatékony vércukorcsökkentés Felső dózis elvben nem limitált Az anyagcsere-károsodást kísérő hypertriglyceridaemia mérséklése Nagy klinikai tapasztalat Glukózfüggetlen anyagcsere-javító hatás Valószínű súlygyarapodás Hypoglykaemia-kockázat GLP-1-RA Előnyök Hatékony vércukorcsökkentés Glukózfüggő anyagcsere-javító hatás A pp. vércukorszint hatékony mérséklése* Testsúlycsökkentés Potenciális hátrányok Az inzulin secretagog hatás a béta-sejtdiszfunkció előrehaladásával csökken (Bázis)inzulin + GLP-1-RA Hatékony vércukorcsökkentés Csökkent hypoglykaemia-kockázat (inzulin kizárólagos adásával szemben) Az inzulin súlygyarapító hatásának ellensúlyozása Áttérés lehetősége napszakos inzulinadás bármely formájára** A kombináció eredményességének tartama előre nem véleményezhető A rövid, illetve hosszú hatású származékok kombinálása eltérő anyagcserehatást eredményezhet * a hosszú hatású változatoknál az éhomi vércukorszint is csökkenhet ** természetesen ez esetben a GLP-1-RA elhagyandó 17

DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIV. évfolyam 1. szám tekintetben az összevethetőség kritériumainak. E 12 36 hetes vizsgálatokban összesen 4348 T2DM-es személy adatai, a vizsgált kombinációkban rövid és hosszú hatású GLP-1-RA-k egyaránt szerepeltek. Valamennyi tanulmányban kedvezőbbnek találták a bázisinzulin és GLP-1-RA együttes adását a komparátorok glykaemiás hatásához képest. A HbA1c átlagos csökkenése 0,44 (95%-os megbízhatósági tartomány [CI]: 0,60 0,29)%, az átlagos súlycsökkenés 3,22 (95%-os CI: 4,90 1,54) kg volt. A hypoglykaemia-kockázat a másik ágon szereplő készítményekéhez képest érdemben nem változott (OR: 0,99 [95%-os CI: 0,16 1,29]). Külön elemezték e kombinációk hatékonyságát és biztonságossági adatait a bázis-bolus inzulinadással szemben. Ebben az összevetésben az átlagos HbA1c-csökkenés különbsége 0,1% volt a GLP-1-RA-t tartalmazó kombináció javára (95%-os CI: 0,17 0,02), kisebb volt a hypoglykaemia-kockázat (0,67 [95%-os CI: 0,56 0,80]) és kedvezőbb volt a testsúlyváltozás ( 5,6 [95%-os CI 9,8 1,5] kg).17 E kombinációk bevezetését más kezelési lépésekkel egyezően természetesen korlátozza a heveny anyagcsere-kisiklás kialakulása: a ketoacidosis és a hyperglykaemiás, hyperosmolaris állapot mellett ideértendők a diabetes jellemző tünetei és a jelentős anyagcsere-károsodást tükröző glykaemiás értékek (éhomi vércukor >13,9 mmol/l és/vagy random vércukor >16,0 mmol/l, HbA1c >10,0%, acetonaemia/acetonuria) egyidejű fennállása is.3 Ilyenkor az anyagcsere-állapotnak a leghatékonyabb vércukorcsökkentő eszköz, inzulin adagolásával való rendezése a helyes lépés, s ezt követően kerülhet sor a szakmai megfontolások alapján kialakított kezelésváltásra. Prandialis és nem-prandialis hatású GLP-1-receptor-agonisták bázisinzulinnal való kombinációban A GLP-1-RA-kat hatástani sajátosságaik alapján újabb csoportosítások prandialis (rövid hatású változatok), illetve nem-prandialis (hosszú, illetve ultrahosszú hatású származékok) készítményekként említik. Az előbbiek lassítják a gyomorürülést és hatékonyan csökkentik a pp. vércukorszintet, utóbbiak a gyomorfali GLP-1-receptorok tartós ingerlése okozta tachyphylaxis eredményeként nem befolyásolják a gyomormotilitást, s a pp. mellett erőteljesen mérséklik az éhomi vércu- 18 Winkler Gábor kor-, inzulin- és glukagonszintet is.5,6,7 E különbségekből eredően, elméleti megfontolásokból, az volt várható, hogy bázisinzulinnal történő együttadásuk eltérően befolyásolja a glykaemiás paramétereket. Bázisinzulinnal kombinált adásuk hatékonyságáról, a két csoport közvetlen összevetését tekintve, ez idő szerint csak korlátozottan ismertek adatok. S noha kétségtelen, hogy a különböző készítményekkel folytatott placebokontrollos vizsgálatokban a kontroll ághoz viszonyított átlagos HbA1c-érték-változás részben eltérőnek bizonyult, a különbségek a változó vizsgálati feltételek (a vizsgálat tartama, előzetes titrálási periódus az éhomi vércukorszint stabilizálására, a kiindulási HbA1c-érték, a kísérő antidiabeticumkombináció vagy annak hiánya) folytán nehezen értékelhetők.18,19 Megfontolást érdemel azonban, hogy a prandialis hatásúként számon tartott exenatid b.i.d.,11 illetve a nem-prandialis természetű lira glutid bázisinzulinnal való kombinálása14 30, illetve 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban közel azonos anyagcsere-javulást ( 0,8, illetve 1,1% HbA1c) eredményezett. A testsúly, illetve az éhomi vércukorszint a placeboágakon lévőkéhez viszonyított csökkenése nagyobb mértékű volt a liraglutiddal folytatott vizsgálatban. Ha hosszú, illetve rövid hatású GLP-1-RA-k bázisinzulinnal kombinált adásáról ez idő szerint kevés is a közvetlen összehasonlító vizsgálati adat, monoterápiás összevetésük glykaemiás hatékonysága és testsúlyt befolyásoló hatása számos tanulmányból ismert. Így a DURATION 1,20 illetve 5 vizsgálatban21 heti egyszer adandó exenatid és a szer napi kétszer adagolt változata, a LEAD 6 tanulmányban22 liraglutid és exenatid rövid hatású változata (exenatid b.i.d.), az AWARD 1 vizsgálatban23 dulaglutid és exenatid b.i.d. összevetése ismert. E vizsgálatokban a hosszú hatású származékok gly kae miás hatékonysága felülmúlta a rövid hatásúakét, erőteljesebben csökkent az éhomi vércukorszint és a testsúly. Az éhomi vér cukorszint kifejezettebb mérséklődésében az éhomi plazma glukagontartalom-csökkenésének tulaj do nítanak szerepet. Egy további, előzetesen optimalizált glargin inzulindózis mellett folytatott 8 hetes tanulmányban napi 1 20 µg lixisenatid, 1 1,2 mg, illetve 1 1,8 mg liraglutid glykaemiás hatékonyságát és biztonsági mutatóit vetették össze. Az anyagcsere mindhárom ágon javult. A lixisenatid és az 1,2 mg liraglutid HbA1c-csökkentő hatása közel azonos, az 1,8 mg liraglutidé azt meghaladó volt.24 A pp. vércukorszint

Az antidiabetikus terápia lehetőségei BOT kezelés után T2DM-ben csökkenése standard összetételű reggelit követően görbe alatti területként számolva kifejezettebb volt a lixisenatid ágon, a lira glutid hatás azonban tartósabb volt, s a nap egészében érvényesült. Gastrointestinalis mellékhatás a liraglutid, hypoglykaemia a lixisenatid csoportban volt gyakrabban megfigyelhető. A ma ismert adatok fényében még nem lehet állást foglalni rövid (prandialis), illetve hosszú (nem-prandialis) hatású GLP-1-RA-k bázisinzulinnal történő kombinálásának választást befolyásoló szempontjai tekintetében. Nem-prandialis természetű GLP-1-RA-k bevezetése mellett szólhat, ha az éhomi vércukorszint erőteljesebb befolyásolása a cél.19,25 E kombinációk jelölésére egyéb ként az egyik szerzőcsoport a BOT mintájára a BIT (basal insulin combined incretin mimetic therapy) rövidítést ajánlja.19 Bázis plusz inzulinkezelés A bázis plusz kezelési elv azon a felismerésen alapul, hogy BOT mellett elegendő lehet napi egyszeri inzulinadás a pp. vércukor-emelkedés kontrollálására abban az időpontban, amikor az érintett személy a legnagyobb szénhidrát-tartalmú étkezést fogyasztja.9 A mediterrán országokban ez nemritkán a rendszerint későre tolódó és időben is elhúzódó vacsora (míg reggelire elég általános a csak minimális étkezés, pl. kávé és croissant vagy kis szendvics tapas fogyasztása). Hazai viszonyaink között általában az ebéd szénhidráttartalma a legnagyobb, más okból így az inzulinérzékenység napszakos csökkenéséből adódóan azonban lehet a reggelit követően is a kívántnál nagyobb és a szokásos vércukorcsökkentőkkel nem vagy alig uralható a pp. vércukor-emelkedés. Bázis plusz kezelés alkalmazására tehát reggel vagy délben is sor kerülhet. E kezelés kétségtelen előnye, hogy kitolhatja a napszakos inzulinadás időpontját, sőt további kezelési lépésként lehetővé teszi bázisinzulin mellé a nap két étkezéséhez prandialis inzulinadás alkalmazását. Hátránya ugyanakkor, hogy a kívánt pp. vércukorkontroll csak prandialis inzulinanalóg adagolásával biztosítható, amit a jelen hazai finanszírozási rendszer emelt egészségbiztosítói hozzájárulással nem támogat. Összefoglaló közlemény A gyakorlati alkalmazás lehetőségei Mindenekelőtt két kérdést kell mérlegelnünk. Az egyik, hogy milyen esetben javasolt a bázisinzulinadást (BOT) bázis plusz vagy a napszakos inzulinadás más formája felé kiterjeszteni, s mikor jön szóba inkább GLP-1-RA kiegészítő adása. A másik kérdés, hogy ha az utóbbira esik a választás, milyen megfontolás szólhat prandialis, s milyen nem-prandialis inkretinmime tikum bevezetése mellett. Ami az első kérdést illeti, a mérlegelésnek ez idő szerint nincsenek kikristályosodott szempontjai. A döntésben figyelembe vehető tényezőket lehetséges javaslatként a 3. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban a kezelésválasztást meghatározó anyagcsere-jellemzőként feltüntetett, illetve <9,5 10,0%-os HbA1c-érték önkényes, más kezelési ajánlások figyelembevételével meghatározott érték. Az inzulinkezelés intenzifikálási lehetőségeit más megközelítésből vizsgáló szakértői ajánlásban a metformin±glp-1-ra kombináció után BOT, illetve premix inzulin választásában a > (akkor premix inzulinadás), illetve <8,5% (BOT) HbA1c-értéket szerepeltetik (kiegészítve az éhomi vércukorszint >, illetve <8,3 mmol/l-es értékével).26 Másik, ugyancsak családorvosok számára készített útmutatás BOT (kezelés) bázisinzulin + GLP-1-RA kombinációval történő felváltását megengedhetőnek tartja, ha a HbA1c >7,0%, az éhomi vércukor <8,0 mmol/l, a bázisinzulin addigi dózisa pedig >0,5 E/kg/nap. Bázis plusz kezelés indítását javasolja, ha a fenti paraméterek mellett a pp. vércukor-emelkedés >4 mmol/l (75 mg/dl).27 Ezen ajánlás hátránya, hogy nem foglal állást sem a HbA1c, sem az éhomi vércukor azon felső értéke tekintetében, amikor már napszakos inzulinadás választása a helyes lépés e két kezelési formával szemben. A >4,0 mmol/l pp. vércukor-emelkedés ugyanakkor túl magasnak látszik. (A közlemény címében jelzett harmadik kezelési opció, a bázis-bolus terápia tekintetében nem határoz meg anyagcsereértékeket.) A két kezelési forma között további differenciálási szempont lehetne az elérhető anyagcsere-javulás mértéke. E tekintetben azonban a BOT plusz, illetve a BIT rendszerek átlagos anyagcsere-javító hatásában rövid (12 36 hetes),11,14,18 illetve közepes (1 3 éves)20 távú vizsgálatokban nem volt érdemi eltérés.25,28 Megfelelő dózistitrálással végzett hosszú távú vizsgálatokból viszont ez idő szerint 19

DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIV. évfolyam 1. szám Winkler Gábor 3. táblázat. Bázisinzulin-kezelés bázis plusz vagy bázisinzulin + GLP-1-RA kombináció formájú intenzifikálásának lehetséges mérlegelési szempontjai A felsorolt korlátozó tényezők hiányában BOT + GLP-1-RA kombináció mellett szól e kezelés súlyleadást segítő természete, valamint alacsony hypoglykaemia-kockázata. Az anamnézisben szereplő gastrointestinalis panaszok vagy megbetegedés esetén inkább napszakos inzulinadás választása tanácsolható.15 HbA1c a kezelésváltáskor Bázisinzulin-dózis (e)gfr (ml/min/1,73 m2) Életkor (év) Bázis plusz kezelés A választás mellett szólhat 9,5 10,0%* < 0,5 E/kg Nincs korlátozó érték Nincs korlát A kezelés egyszerűsége Bázisinzulin + GLP-1-RA <9,5 10,0%* >0,5 E/kg Súlyos veseműködési zavar nem áll fenn** <75 80*** Vércukorra történő dózistitrálás kevéssé szükséges**** A választást korlátozhatja Vércukorra történő titrálás szükséges Pancreatitises kórelőzmény, közepesnél súlyosabb májkárosodás, az anamnézisben pajzsmirigycarcinoma, MEN-2 szindróma * önkényesen, más kezelési ajánlások figyelembevételével választott határérték annak kifejezésére, hogy a BOT napszakos inzulinadás felé való kiterjesztése erőteljesebb glykaemiás hatást eredményezhet ** az egyes készítmények törzskönyve a veseműködés korlátozó volta tekintetében részben eltér, <30 ml (e)gfr-értéknél elegendő tapasztalat hiányában adásuk ellenjavallt, 30 50 közötti érték esetében pedig az exenatid qw kivételével, amelynek adása kerülendő óvatosság ajánlott *** magasabb életkorú személyeken a GLP-1-RA-kal ez idő szerint kevés a tapasztalat **** fix összetételű készítmények kivételével nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat.19,28 A választás tekintetében fontos további szempont, hogy bázisinzulin + GLP-1-RA kombináció után van lehetőség bázisinzulin plusz kezelésre vagy a napszakos inzulinadás más formájára áttérni, míg helyesen indikált inzulinkezelés után fordítva nem, illetve csak az inzulindózisok fokozatos leépítése után. Mérlegelési tényező lehet a vese-, illetve a májműködés állapota is. A részletek ismertetése meghaladja munkánk kereteit, e tekintetben az egyes készítmények törzskönyvi előiratára utalunk. Általánosságban igaz, hogy enyhe veseműködési zavarban ([e]gfr 80 50 ml/min/1,73 m2) nem szükséges a dózist módosítani, mérsékelt vesekárosodás esetén ([e]gfr 50 30 ml/min/1,73 m2) a dózisemeléssel óvatosság szükséges. Súlyos vesekárosodással ([e]gfr<30 ml/min/1,73 m2) rendelkezőkön GLP-1 mimetikumokkal nincs elegendő tapasztalat, ezért adásuk kerülendő. Az exe natid qw adása <50 ml/min GFR esetén is kerülendő a korlátozott tapasztalatok miatt. Bár a GLP-1-RA-k zsírsavoxidációt fokozó, lipogenesist mérséklő, illetve a hepatikus glukózanyag cserét javító hatásuk révén in vitro, valamint állatkísérletes in vivo megfigyelések szerint kedvezően befolyásolják a zsírmáj kialakulásához vezető folyamatokat,29 középsúlyos, illetve súlyos májműködési zavarban adásukkal ez idő szerint nincs elegendő tapasztalat. 20 Bázisinzulin prandialis/nem-prandialis hatású GLP-1-RA-val való együttadásának lehetséges mérlegelési szempontjait az előzőekben már részleteztük. Nem-prandialis hatású szer választásakor az éhomi vércukor erőteljesebb mérséklődése várható. (A teljesség kedvéért megjegyezzük, hogy az exenatid qw bázisinzulinnal ez idő szerint nem adható az európai törzskönyv szerint, s ugyanez érvényes a dulaglutidra is, az albiglutid pedig hazánkban jelenleg nincs forgalomban, így nem-prandialis hatású szerként egyedül a liraglutid vehető számításba. Ennek mind éhomi, mind pp. vércukorszintet csökkentő hatását számos vizsgálatban igazolták.) Finanszírozási szabályok, módszertani irányelvek A bázisinzulin-adás intenzifikálásának mind a napszakos inzulinkezelés irányába való kiterjesztése, mind a GLP-1-RA-val történő kombinálása szerepel a megújított nemzetközi,30,31 illetve hazai kezelési ajánlásokban.32 A mikor melyiket kérdés tekintetében azonban nem tartalmaznak iránymutatást, a választást a kezelőorvosra bízzák.

Az antidiabetikus terápia lehetőségei BOT kezelés után T2DM-ben A jelen hazai finanszírozási szabályok még nincsenek összhangba hozva a megújított kezelési szemlélettel. Így pl., ha a nem inzulintermészetű antidiabeticumkombinációban GLP-1-RA nem szerepelt a bázisinzulin bevezetése előtt, azt követően, inzulin mellé, emelt támogatással már nem rendelhető, így a bázisinzulin-kezelés intenzifikálása csak a napszakos inzulinadás irányába történhet. Itt újabb nehézség adódhat. Bázisinzulin-analóg mellé ui. prandialis inzulinanalóg (bázis plusz terápia) emelt vagy kiemelt támogatással ez idő szerint nem rendelhető, ugyanígy bázis két plusz prandialis inzulin vagy inzulinanalógokkal felépített napszakos inzulinadás sem. Bázisinzulinadás további kombinációs lehetőségei Munkánk előző részében a bázisinzulin-kezelést követő vércukorcsökkentő terápia alternatíváit tekintettük át, párhuzamba állítva az inzulinnal, illetve a nem inzulintermészetű paren teralis antidiabeticumokkal való kombináció lehetőségeit. A teljesség kedvéért megemlítjük a bázisinzulin nátrium glukóz kotranszporter (SGLT)-2, illetve dipeptidilpeptidáz (DPP)-4 gátlóval való együttadását is (feltételezve, hogy e komponensek nem voltak részei már a korábbi antidiabetikus terápiának). SGLT-2-gátló bázisinzulinhoz, illetve metforminnal kiegészített bázisinzulinhoz való adása hatékonyan javíthatja a glykaemiás kontrollt, elősegítheti a testsúly csökkenését és a vérnyomás rendeződését. További előnye lehet az inzulindózis csökkentése. A hypoglykaemia kialakulásának kockázata kicsi, placebokontrollos vizsgálatokban közel azonosnak találták a placebo ágon előfordulóval.33 Az SGLT-2-gátló komponens révén emelkedhet a genitalis fertőzések előfordulása, bár ennek gyakorisága változó és függ más prediszponáló tényezők társulásától is. Hasonlóan kedvező tapasztalatok ismertek bázisinzulin és DPP-4-gátló együttadásával. Idősebb személyek esetében különösen előnyös lehet li na gli ptin szerepeltetése a kombinációban, mivel e szer az ebben az életkorban nem ritka beszűkült veseműködés esetén is biztonsággal, dóziscsökkentés nélkül adható. További előnyként említhető, Összefoglaló közlemény hogy a glykaemiás kontroll javulása a hypoglykaemia kockázatának fokozódása nélkül biztosítható.34 (Más DPP-4 gátlók >65 év feletti adásával is kedvező tapasztalatok ismertek, a veseműködés beszűkülésekor azonban különböző mértékben csökkenteni kell adagjukat.) E két utóbb említett kombináció anyagcsere-javító hatása elmaradhat a parenteralis kombinációkétól, előnyük viszont, hogy alkalmazásuk nem igényel szúrást. Az előzőekben áttekintett kezelési formák hazai elterjedéséhez elengedhetetlen a 2-es típusú diabetesben alkalmazott antidiabetikus terápia finanszírozási feltételrendszerének újragondolása, az új szempontokhoz való igazítása. Ezt egyébként nemcsak a bázisinzulin-kezelés intenzifikálása, hanem a kezelés korábbi szakaszai is mind sürgetőbbé teszik. Közlésre érkezett: 2015. október 20. Közlésre elfogadva: 2016. január 22. A levelezésért felelős szerző: Dr. Winkler Gábor Szent János Kórház, II. Belgyógyászat-Diabetológia 1125 Budapest, Diós árok 1-3. E-mail: gabor.winkler@janoskorhaz.hu 21

Összefoglaló közlemény Irodalom 1. Fonseca V: Defining and characterizing the progression of type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 325(Suppl. 2): S151-S156. 2. Saisho Y: Importance of beta-cell function for the treatment of type 2 diabetes. J Clin Med 2014; 3: 923-943. 3. Inzucchi SE. Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck E, et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35(6): 1364-1379. 4. Jermendy Gy: Az inzulinterápia intenzifikálásának új alternatívája 2-es típusú diabetesben. bázininzulin-analóg + GLP-1-mimetikum fix kombinációja. Diabetologia Hungarica 2015; 23(3): 181-188. 5. Winkler G: GLP-1 mimeticumok differenciálterápiája. Diabetologia Hungarica 2014; 22(2): 101-108. 6. Lund A, Knop FK, Vilsbøll T: Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: differences and similarities. Eur J Intern Med 2014; 25: 407-414. 7. Uccellatore A, Genovese S, Dicembrini B, Mannucci E, Ceriello A: Comparison review of short-acting and long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Ther 2015; 6(3): 239-256. 8. Blonde L, Jendle J, Gross J, Woo V, Jiang H, Fahrbach JL, et al.: Once-weekly dulaglutide vs. bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, openlabel, phase 3, non-infe riority study. Lancet 2015; 385(No 9982): 2057-2066. 9. Ampudia-Biasco FJ, Rossetti M, Ascaso JF: Basal plus, basal-bolus approach in type 2 diabetes. Diabetes Techn Ther 2011; 13 (Suppl. 1): S75-S83. 10. Owens DR: Stepwise intensification of insulin therapy on type 2 diabetes management exploring the concept of the basal-plus approach in clinical practice. Diabetic Med 2013; 30 (9): 276-283. 11. Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC, Hellmann CR, Lewis MS, Kwan AYM, et al.: Use of twice-daily exenatide in basal-insulin treated patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2011; 154: 103-112. 12. Riddle MC, Forst, T, Aronson R, Sauque-Reyna L, Souhami E, Silvestre L, et al.: Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continuously titrated basal insulin glargine. A 24week, randomized, placebo-cont rolled study (GetGoal-Duo 1). Diabetes Care 2013; 39(9): 2497-2503. 13. Riddle MC, Aronson R, Home P, Marre M, Niemoeller E, Miossec P, et al.: Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled by established basal insulin. A 24-week, randomized, placebo-controlled comparison (GetGoal-L). Diabetes Care 2013; 36(9): 2489-2496. 14. Ahmann A, Rodbard HW, Rosenstock J, Lahtela JT, de Loredo L, Tornøe K, et al.: Efficacy and safety of liraglutide vs. placebo added to basal insulin analogues (with or without metformin) in patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled trial. DOM 2015, DOI: 10.1111/dom.12539 15. Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, Malone JK, Cleall S, Reaney M et al for the 4B Study Group: Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal Insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2014; 37(10): 2763-2773. 16. Mathieu C, Rodbard HW, Cariou B, Handelsman Y, Philis-Tsimikas A, Ocampo Francisco AN, et al.: A comparison of adding liraglutide vs. a single daily dose of insulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes (BEGIN: VICTOZA ADD-ON). Diabetes Obes Metab 2014; 16(7): 636-644. 17. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R: Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2014; 384: 2228-2234. 22 18. Young LA, Buse, JB: GLP-1-receptor-agonists and basal insulin in type 2 diabetes. Lancet 2014; 384: 2180-2181. 19. Scholz GH, Fleischmann H: Basal insulin combined incretin mimetic therapy with glucagon-like protein l receptor agonists as an upcoming option in the treatment of type 2 diabetes: a practical guide to decision making. Ther Adv Endocrinol Metab 2014; 5(5): 95-123. 20. Buse JB, Drucker DJ, Taylor KL, Kim T, Walsh B, Hu H, et al.: DURATION-1: exenatide once weekly produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks. Diabetes Care 2010; 33(6): 1255-1261. 21. Blevins T, Pullman J, Malloy J, Yan P, Taylor K, Schulteis C, et al.: DURATION-5: exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(5): 1301-1310. 22. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH et al for the LEAD-6 Study Group: Liraglutide once a day vs. exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374(9683): 39-47. 23. Wysham C, Blevins T, Arakaki R, Colon G, Garcia P, Atisso C, et al.: Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin vs. exenatide on type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care 2014; 37(8): 2159-2167. 24. Meier JJ, Rosenstock J, Hincelin-Méry A, Roy-Duval C, Delfolie A, Coester H-V, et al.: Contrasting effects of lixisenatide and liraglutide on postprandial glycemic control, gastric emptying, and safety parameters in patients with type 2 diabetes on optimized insulin glargine with or without metformin: a randomized, open-label trial. Diabetes Care 2015; 38(7): 1263-1273. 25. Cahn A, Miccoli R, Dardano A, Del Prato S: New forms of insulin and insulin therapies for the treatment of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 638-652. 26. Mosenzon O, Raz I: Intensification of insulin therapy for type 2 diabetic patients in primary care: basal-bolus regimen vs. premix insulin analogs. When and for whom? Diabetes Care 2013; 36 (Suppl. 2): S212-S218. 27. Presswala J, Shubrook J: What to do after basal insulin: 3 times strategies for type 2 diabetes. J Fam Pract 2015; 64 (4): 214-220. 28. Gallwitz B, Bretzel RG: How do we continue treatment in patients with type 2 diabetes when therapeutic goals are not reached with oral antidiabetes agents and lifestyle? Incretin vs. insulin treatment. Diabetes Care 2013; 36(Suppl. 2): S180-S189. 29. Lee J, Hong S-W, Rhee E-J, Lee W-Y: GLP-1-receptor-agonist and nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Metab J 2012; 36: 262-267. 30. AACE/ACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2015. Endocr Pract 2015; 21: 438-447. 31. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patientcentered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association fo the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38(1): 140-149. 32. Gaál Zs, Gerő L, Hidvégi T, Jermendy Gy, Kempler P, Winkler G, et al.: A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban. A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2014. (szerkesztette: Jermendy Gy.). Diabetologia Hungarica 2014; 22(Suppl. 1): 2-84. 33. Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ on behalf of the EMPA-REG Basal investigators: Impact of empagliflozin added to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 936-948. 34. Inzucchi SE, Nauck MA, Hehnke U, Woerle H-J, von Eynatten M, Henry RR: Improved glucose control with reduced hypoglycaemic risk when linagliptin is added to basal insulin in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015; 17(9): 868-877.