II. ATIBITIKUMK Csoportosítás -kémiai szerkezet -hatásmechanizmus -hatásspektrum -orvosi alkalmazás szerint lehet I. ejtfalszintézist gátló antibiotikumok 1. β-laktám vázas antibiotikumok (penicillin csoport) R C 3 C 3 C 6-amino-penicillánsa 6-AP, 6-APA Cys+Val A szerkezet gyakorlatilag két aminosavból áll.
Az oldallánc szerint sokféle molekula tartozik ide: Ph C 2 C (6AP) G-Penicillin Ph C 2 C (6AP) V-Penicilli Ph C C (6AP) Phenethicillin C 3 Ph C C (6AP) Propicillin C 2 5 Ph C C (6AP) Ampicillin 2 Ph C C (6AP) Carbenicillin Ca Ph C (6AP) xacilli C 3 A penicillin story: Tulajdonságok: Fleming, 1929 Penicillium. notatum Tisztítás, izolálás, azonosítás nehezen ment. 1940 - hadianyaggá válik 1943 - klinikai kipróbálás felületi tenyészet, Penicillium chrysogenum 1944-2.5 t 1946-32 t 1980-30000 t/év Magyarországon: 100-200 t/év bomlékony: savra, lúgra, enzimre. - 2 -
sav 1. C R' C3 C3 C sav 2. R- 2 C3 C3 C lúg v. enzim R- C C3 C3 C analitikai reakciók: - jodometriásan (7-8 jód/molekula) - Fe-ionokkal + hidrazinnal szines komplex Biológiai egység: 1 nemzetközi egység (IU) 50 ml standardizált tápoldatban meggátolja egy adott taphylococcus törzs szaporodását, 1IU = 0.6 µg G-pen. a + só. Bioszintézis: α- 2 adipinsavból (Lys intermedier) - 3 -
2 C 2 C 2 C C ATP CAMP 2 C ( Cys ) C 2 (Val) C 2 C - 2-2 2 C -2 2 C C C + 2 2 C C C C Ph C2 C C Ph C2 2 vissza C C C C - 4 -
Előállítás Fermentációval, P. chrysogenum mutánsok, fejlesztés két irányban: 1. törzsmunka -törzsizolálás, (P. notatum helyett P. chrysogenum) -mutáció - szelekció -törzsfenntartás 2. technológia -felületi helyett szubmerz -prekurzorok (4-8 x) -tápoldatoptimálás -fékezett anyagcsere (lassan metabolizálódó cukrok, Fe 2+ ionok, hőfok) -p, t, c szabályozások Általában: törzs A két tényező aránya kb. 50%-50% techn. Technológia: -törzsfenntartás -inokulum -főfermentáció - - fed batch -feldolgozás - -extrakció: savasban extrahálható, de ott erősen bomlik. atásmód - csak a szaporodókat pusztítja el (szelekció) - falszintézist gátol (abnormális alakok, protoplasztok) A hatásmechanizmus megértéséhez ismételjük át a bakteriális sejtfal szerkezetét és bioszintézisét. - 5 -
monomerek: AGA = acetil-glükózamin AM = acetilmurámsav falszerkezet: lizozim - AGA - AM - AGA - AM - L-Ala D-Glu Gly-Gly Gly-Glu-Gly- L - Lys - D - Ala - D - Ala térhálósodás monomerek szintézise: G - 6 - P Glükózamin P AGA - P UDP - AGA UDP - PE - AGA AcCoA UTP PEP ADP+ + UDP - AM Pyr + D - Glu D - Ala + αkg 2 D - Ala + ATP D - Ala - D - Ala + ADP UDP - AM L - Ala + ATP genciánibolya UDP - AM - L - Ala D - Glu + ATP UDP - AM - L - Ala - D - Glu L - Lys + ATP lizin hiány UDP - AM - L - Ala - D - Glu - L - Lys - 6 -
D - Ala - D - Ala + ATP cikloszerin UDP - AM - L - Ala - D - Glu - L - Lys - D - Ala - D Ala UDP - AGA UMP UDP AGA - AM - L - Ala - D - Glu - L - Lys - D - Ala - D - Ala 5tR 5 Gly - tr AGA - AM - L - Ala - D - Glu - L - Lys - D - Ala - D - Ala Gly - Gly - Gly - Gly - Gly AGA - AM - L - Ala - D - Glu - L - Lys - D - Ala - D - Ala láncképzés D - Ala (Gly) 5 penicillin AGA - AM - L - Ala - D - Glu - L - Lys - D - Ala térhálósodás Gly - Gly - Gly - Gly - Gly A penicillin irreverzibilisen (kovalensen) kapcsolódik a transzpeptidázhoz, ennek eredményeként a falszintézis leáll (a sejtből a molekulák kiáramlanak). 3D ábra: a D-Ala D-Ala dipeptid és a penicillin molekula szerkezete analóg. atásspektrum: Gram + elsősorban (aminek ilyen a sejtfala), szélesebb spektrumú az Ampicillin, és a Carbenicillin. Rezisztencia: fokozatosan alakul ki. (penicillin típusú rezisztencia) Kinetika: Felszívódás: (G nem), 1 óránál csúcs, 1-10 E/ml, t 1/2 ~30-60 perc, a prokainpenicillin elnyújtott hatású (t 1/2 ~10-12 h). Kötődés: 50-85 % (2-4 µg/ml mellett) Metabolizmus: gyakorlatilag nincs Kiürülés: vesén át, gyenge sav transzport, 85-95 % Adagolás: G-penicillin csak parenterálisan, a többi is-is. Kombinációk. - 7 -
Penicillin érzékenység. Átalakítások: oldallánc cserével 6 APA-n keresztül 6 APA előállítások: -G, V enzimes bontása -direkt fermentációval -kémiai bontás A 6-APA instabil molekula, bomlása: -C 2 -ra bomlik, -polimerizál acilezése: -enzimesen -kémiailag zerkezet - tulajdonságok összefüggése: savtűrés: elektronszívó csoportokkal védeni a savamid kötést. penicillináz rezisztencia: sztérikus védőcsoportok spektrum változtatás: 2 -, -C, észter csoportok. Más β-laktám vázas antibiotikumok Cephalosporinok: zerkezet: R Me 6 7-ACA, 7-AC C C3 Cefalosporin C : α-2-adipinsav Cefalexin : fenilglicin Cefalotonin :.... félszintetikusak Cefamicinek : 6 R-csoport C 2 Me C Félszintetikus származékok: három generációban kb 100 molekula Tulajdonságaik: hasonlók a penicillinekhez, de az általános stabilitás jobb. Bioszintézis: analóg a penicillinekkel. Előállítás: 1. fermentációval Cef. -C, ebből enzimesen vagy kémiailag félszintetikus származékok. 2. V-penicillinből szintetikus gyűrűtágítással 7-ACA acilezés 7-ACA Törzs: Cephalosporium acremonium igényes technológia, folyamatos -mérés és adagolás atásmód: mint a penicillineknél atásspektrum: mint a penicillineknél, spórás baktériumok Kinetika: Felszívódás: per os csak a Cefalexin adható, a régebbiek nem szívódnak fel. t 1/2 ~40-90 perc Kötődés: 22-62% (változó) Metabolizmus: gyakorlatilag nincs - 8 -
Kiürülés: vesén át 75-83% /24 óra Adagolás: per os, i.v., im. 1-6 g/nap peciális molekulák Klavulánsav: penicillinekkel együtt, pl. Augmentin nem antibiotikum, hanem penicillináz inhibitor ( kovalens k irreverzibilis ) adalék penicillinek mellett C Tienamicinek : 3C R1 R 2 R1-csoport - - - 4 -Ac R2-csoport spéci antibiotikumok - 9 -
Gyógyszeripari Biotechnológia R C Cephalosporinok Budapest, 2001.06.20. Készítette: émeth Áron - 10 -
Tartalomjegyzék I. Bevezető... iba! A könyvjelző nem létezik. II. Általános tudnivalók:... iba! A könyvjelző nem létezik. III. Képviselőik:... iba! A könyvjelző nem létezik. Első generációs Cephalosporinok... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephalosporin P... iba! A könyvjelző nem létezik. Penicillin... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephalosporin C... iba! A könyvjelző nem létezik. Ceaphalotin (Keflin)... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephaloridin (Ceporin)... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephaloglicin... iba! A könyvjelző nem létezik. Cefalexin (Keflex)... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephadroxil... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephachlor (Distachlor)... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephazolin (Kefzol, Totacef)... iba! A könyvjelző nem létezik. Második generációs Cephalosporinok... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephradrin (Velosef)... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephuroxim (Zinacef, Zinnat)... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephamandol (Kefadol)... iba! A könyvjelző nem létezik. armadik generációs Cephalosporinok... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephotaxim (Claforan)... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephtazidim (Fortum)... iba! A könyvjelző nem létezik. Cephtizoxim... iba! A könyvjelző nem létezik. egyedik generációs cephalosporinok... iba! A könyvjelző nem létezik. Cefpirom... iba! A könyvjelző nem létezik. Cefepim... iba! A könyvjelző nem létezik. IV. Ősszefoglalótáblázat... iba! A könyvjelző nem létezik. V. Irodalomjegyzék... iba! A könyvjelző nem létezik. - 11 -
I. Bevezető A Cephalosporin-ok a β-laktámvázas fehérjeszintézist gátló antibiotikumok közé tartoznak. Rokon vegyületei a penicillineknek, az első antibiotikumoknak. zéles antimikrobás hatásspektrumuk és atoxicitásuk miatt nagy népszerűségre tettek szert: magas áruk ellenerére világszerte mind a kórházi, mind a járóbeteg ellátásban a legelterjedtebben használt antibiotikumok. Ezt főleg a félszintetikus származékoknak köszönhetik. Ezeket úgy készítik, hogy fermentálják a közös intermediert a 7-amino-cephoránsavat, és szintetikusan tovább alakítják. A széles hatásspektrum miatt generációkba sorolják a cephalosporin származékokat: Parenterális rális I. generáció cefalotin cefalexin taphylococcusok ellen cefazolin cefadroxil cefapirin cefatrizidin cefradin cefradin II. generáció cefamandol cefaclor Gram-negatív pálcák cefuroxim cefuroxim-axetil cefoxitin ceforanid cefonicid cefotiam cefotetan cefmetazol III. generáció cefotaxim cefpodoximproxetil Gram-negatív pálcák cefoperazon cefixim ceftriaxon cefprozil ceftazidim ceftibuten ceftizoxim cefdinir cefetamet cefetametpivoxil cefodizim moxalactam IV. generáció cefpirom cefepim (Dőlt betűvel a Magyarországon is elérhetőek vannak jelölve) II. Általános tudnivalók: 1. Alapváz R 7 1 A fenti ábrán látható a penicillinekhez való hasonlósága: β-laktám gyűrű. A különbség az, hogy a cephalosporinokban fokozza a stabilitást, hogy az 5 tagú gyűrűt egy hattagú helyettesíti. A 7-es szénatomra kapcsolt R oldalláncok fokozzák az egyes származékok laktamázstabilitását és így antimikrobás hatását Gram-negatív pálcák ellen. A 3-as helyekre kerülő csoportok a farmakokinetikai tulajdonságokat módosítják. 2. Bioszintézisük C 7-amino-cephalosporánsav (7-ACA) 3 Megegyezik a penicillinével, tehát aminosavakból épül fel, azonban itt nincs a végén savcsere. - 12 -
3. Gyártásuk Próbálkoztak a penicillin előállításhoz hasonlóan a cephalosporinokra is egy kulcs-intermediert találni. Ez kis kitermeléssel sikerült is: a Cephalosporin C-ből 7-amino-cephalosporánsavat. Ez elvileg tette lehetővé, a félszintetikus Cephalosporinok előállítását A szén,- és nitrogénforrást szakaszosan adagolják. A szén/nitrogén arány terén igényesebb a fermentáció a penicillinnél. 4. atásspektrum Ez is a sejtfalszintézisre hat, de szélesebb a hatásspektruma a penicillinnél, és hosszabb a tartózkodási,- felezési ideje (átlag 60 perc). Ma már a 4. generációnál tartanak. I. generáció II. generáció III. generáció IV. generáció taphylococcus(βlaktamáz termelők is) Gram-negatív bélbakt. (Klebsiella, E.coli, P. mirabilis) I-III-ra rezisztensek ellen Rezisztencia Gram-negatív pálcák (βlaktamáz termelők is) taphylococcus (cefamandol, cefuroxim) anaerob társfertőzésekre Gram-negatív coccusok (.gonorrhoea,.menigitidis) aemophilus törzsek Gram-negatív bélbakt. (Klebsiella, E.coli, P. mirabilis) Gram-negatív pálcák (βlaktamáz termelők is) taphylococcus (cefotaxim) Gram-negatív coccusok (.gonorrhoea,.menigitidis) aemophilus törzsek Gram-negatív bélbakt. (Klebsiella, E.coli, P. mirabilis) Rezisztenssé három úton válhat a mikroba: a szer nem jut át a mikroba sejtfalán (pseudomonasok) nem tud a PBP (Penicillin Bindary Protein)-hez kötni az antibiotikum (. aureus, Enterococcusok) mikroba laktamáz enzim termelése; a III. generáció eredetileg β-laktamáz stabil volt; a szélesspektrumú β- laktamázok már ezeket is bontják; ezek ellen hatásosak talán a IV. generáció tagjai. Mellékhatások A cephalosporinok nem toxikusak. A mellékhatások sokfélék ugyan, de ritkák, előfordulásuk 1-10% között marad. A panaszok lehetnek: allergia, hasmenés, fejfájás, szédülés. 5. Farmakokinetikájuk A szájon át adható készítmények jól felszívódnak, a szérumban, légutakban, vizeletben a terápiás szintet elérik. A parenterálisan általában intravénásan, ritkábban intra muszkulárisan adott készítmények szérumszintje sokszorosan meghaladja az érzékeny mikroba gátlásához szükséges koncentrációt. A II. generáció szöveti penetrációja jó, a III-é kitűnő. Terápiás szint érhető el a tüdőben, légutakban, bőrben, a lágyrészekben, csontokban. Az epében mindegyik parenterális szer eléri a terápiás szintet. A cefamandol, cefoperazon, és a ceftriaxon nagy mennyiségben választódik ki az epében, ezért alkalmas epefertőzések kezelésére. A cefotaxim, ceftriaxon és a ceftazidim a liquorban is eléri a terápiás hatást, ezért alkalmas a meningitis kezelésére. A modern cephalosporinok felezési ideje 1-2 óra, ezért 8-12 óránkénti adagolást igényelnek. A cephalosporinok többsége a vesén át ürül, és nem metabolizálódik. Kivétel: cefotaxim: részben metabolizálódik, de a termék metabolit is aktív antibiotikum, így meghosszabítva a cefotaxim hatását. III. Képviselőik: - 13 -
Első generációs Cephalosporinok Cephalosporin P Leírása A penicillin klinikai bevezetése után Giuseppe Botzu újabb antibiotikum termelő törzsek után kezdett kutatni. Mivel a tengervízbe ömlő csatorna öntisztulását mikrobiális antagonizmusnak tulajdonította, ezért ilyen mintát vett, amiből sikerült izolálnia az antibiotikumot termelő Cephalosporium acremonium törzset. Bár a sikere meggyőző volt, mégsem kapott elég hangsúlyt laszországban. Végül 1949-ben xfordban sikerült szerves extrakcióval ezt az antibiotikumot kinyerni, ám az eredeti széles spektrum helyett ez csak a Gram pozitívakkal szemben volt hatásos, innen kapta nevét is. 1966-ban derítették csak ki a szerkezetét, de kiderült, hogy hatékonysága csekély. zerkezete C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 zterán vázas antibiotikum. atásspektruma Gram-pozitívak. Penicillin 1. Leírása C 3 Az eredeti neve Cephalosporin, mert a Cephalosporin P mellett fedezték fel. Ez az, ami a kezdeti kutatásokban a széles spektrumot eredményezte. Innen az a nevében, hiszen Gram negatívakra is hatásos. Kiderült azonban, hogy ez egy penicillin származék. Ezáltal lett világos, hogy a penicillinek oldalláncának mekkora szerepe van a spektrum kialakításában. 2. zerkezete 2 C 3 C 3 C C 3. Fizikai, kémiai tulajdonságai Instabil penicillin. - 14 -
4. atásspektruma Gram negatívak is. (pl.: Tífusz) Cephalosporin C 1. Leírása Ezt az antibiotikumot is a Brotzu féle tenyészetből állították elő először a penicillin melléktermékeként. Megfigyelték, hogy bár ez is rokona a penicillineknek sokkal ellenállóbb a penicillinázzal szemben, ami nagyon hasznos a rezisztens kórokozókkal szemben. Ráadásul toxikussága is kisebb, mint a benzil-penicilliné. 2. zerkezete 2 3. Fizikai, kémiai tulajdonságai Mint azt már a bevezetőben említettem a gyűrű tagszámának növekedése csökkenti a Bayer-féle szögfeszültséget, ezért a hattagú ciklosporin stabilabb az öttagú penicillihez képest. Mivel konjugált, vagy aromás rendszert nem tartalmaz, ezért éppúgy fehér, mint a penicillinek. Ceaphalotin (Keflin) 1. Leírása Az első olyan hatékony cephalosporin, amit az oldallánc cserélgetésével a kulcs-intermedierből (7- amino-cephalosporánsav) állítottak elő 1964-ben. 2. zerkezete C C 3 C 3. Fizikai, kémiai tulajdonságai C 4. Gyártása Instabilitása miatt az újabb generációk kiszorították. A Cephalosporin C-ből előbb 7-amino-cephalosporánsavat, majd abból Cephalotint nyertek. - 15 -
Cephaloridin (Ceporin) 1. Leírása efrotoxikus volt, ezért már nincs forgalomban. 2. zerkezete 3. atásspektruma C + Bár a molekula alig tér el a Cephalotintól, a bakteriális spektrum jelentősen megváltozott a kémiai módosítástól. Az újabb generációk kiszorították, mivel esetenként toxikusnak bizonyult a vesére. 4. Farmakokinetikája osszabb a hatás ideje, mert a könnyen metabolizálható acetilészter-csoportot piridin-gyűrűre cserélték Cephaloglicin 1. Leírása Ez az első orálisan is adható cephalosporin. Ennek a célnak a megvalósításához savállóvá kellett tenni a Cephalosporinokat, és erre a fenil-glicin oldallánc felelt meg. Innen kapta természetesen a nevét is. 2. zerkezete 2 3. Fizikai, kémiai tulajdonságai C Már említettem, hogy ezzel az oldallánccal savállóvá lett. Ennek ellenére a labilis acilészter csoportot rajtahagyták. 4. Gyártása A szokásos útvonalon: Cephalosporin C-ből a kulcsintermedieren át. 5. Farmakokinetikája - 16 -
Gyorsan metabolizálódik a rajta hagyott acilészter rész miatt. Ez korlátozta a klinikai alkalmazhatóságát. Cefalexin (Keflex) 1. Leírása Gyakori hatóanyaga a magyarországon forgalmazott antibiotikumoknak. Így felhasználják a Cephalexin granulátum (sziruphoz), Keflex, spexin, Pyassan, ervispor készítményekben. rálisan adható, saválló, széles spektrumu, stabil antibiotikum. 2. zerkezete 2 C C 3 3. atásspektruma incs részletes adat, csak a szokásos ú.n. A-csoportos streptococcus törzsek, pneumococcus és staphylococcus törzsek (penicillin rezisztensek is), aemophilus influenzae, Escherichia coli, és Klebsiellák által okozott egyéb betegségek. A cephalexinum spexin formája az alábbi mikrobák ellen hatékony: Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Clostridiumok, Lysteria monocytogenes, Bacillus subtilis; Escherichia coli, almonellák, higellák, eisseriák, Klebsiellák, Treponema pallidum, Proteus mirabilis,. influenzae. Rezisztencia: Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Enteobacterek, Morganella morganii, Proteus vulgaris Keresztrezisztencia Cefalexin - Methicillin taphylococcusoknál Mellékhatások, ellenjavallatok Mellékhatásként jelentkezhet fejfájás, szédülés, levertség, émelygés, hányás, hányinger, hasi fájdalmak, hasmenés, emésztési zavar. iperszenzitivitás: viszketés, csalánkiütés, gombás felülfertőződés. Ilyenkor a gyógyszer szedését abba kell hagyni. Alkalmazása nem ajánlott cephalosporin túlérzékenység, vagy penicillin allergia esetén, legfeljebb folyamatos orvosi megfigyeléssel. Kölcsönhatások Probeneciddel egyidejű alkalmazása nem javasolt, mert az gátolja a cefalexin eliminációját, és így fokozódik a vesekárosodás. 4. Farmakokinetikája Adagolása - 17 -
A granulátumhoz 40ml frissen forralt és lehűtött vizet kell önteni, majd erőteljesen rázogatni, amíg homogén szuszpenzió nem képződik. 10ml szuszpenzió 250mg hatóanyagot tartalmaz. Gyerekeknek és csecsemőknek napi adagja 4-6 részletre eloszlatva 25-100mg/ttkg (testtömeg kg), amit a kezelés kezdetekor ajánlatos nagyobb dózissal adagolni és fokozatosan csökkenteni a javulástól függően. Az orális forma (ospexin) gyorsan, és gyakorlatilag teljesen felszívódik (>90%). Mivel a felszívódás sebessége független a gyomor telítettségétől, érzékeny gyomrúak evés közben is bevehetik. Beszűkült veseműködésű pácienseknél a dózist csökkenteni kell. Felszívódás, eloszlás A gyomorsav nem bontja, ezért nem kell az étkezésre tekintettel lenni. Gyorsan felszívódik. 1g bevitele után 1 órával 32g/l-mértek a szérumban. Az anyatejbe képes átjutni. Plazmafehérjékhez kismértékben kötődik (13-19% a Pyassan-nál). Metabolizáció, elimináció Agyógyszer 90%-a 8 órán belül a vesén át kiürül. Felezési ideje kb.1 óra (ervispor) Cephadroxil 1. Leírása Az amoxicillin (fenoxi-penicillin) analógiájára megcsinálták a fenol-származékot is. 2. zerkezete 2 C C 3 Cephachlor (Distachlor) 1. Leírása A Cephalex egy szintén orálisan adható, klórozott analógja. 2. zerkezete 2 C Cl - 18 -
3. atásspektruma Gram pozitívak: taphylococcus aureus, taphylococcus epidermis, taphylococcus saprophyticus, treptococcus pneumoniae, treptococcus pyogenes. Keresztrezisztencia: A methicillin-rezisztens staphylococcusokra hatástalan Gram negatívak: aemophilus parainfluenzae, aemophilus influenzae (amp R is), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. In vitro: a fentieken kívül Citrobacter diversus, eisseria gonorrhoeae, Propionibacterium acnes, Bacteroides species, Peptococcusok, Peptostreptococcusok. Mellékhatások, ellenjavallatok Általában ritka, enyhe, átmeneti mellékhatásokat érzékeltek, úgymint hasmenés, hányinger, genitális viszketés, átmeneti limphocytosis, fejfájás, szédülés,. iperszenzitivitás: kiütés, serumbetegség (főleg gyerekeknél). 4. Farmakokinetikája Adagolás Per os adagolható, a leghatékonyabban éhgyomorra, de van olyan forma is (C. retard), aminek felszívódását segíti, ha étkezés után veszik be. A legmagasabb elérhető csúcskoncentráció 1g-os éhgyomri bevitel után 30-60 perccel 23mg/l. A bevételtől számított 8 órán át ürül a vesén keresztül, a készítmény 60-85%- a változatlan formában. Felnőtteknek szokásos adagja 8 óránként 250mg. Maximum napi 4g (pneumoniae esetén) Metabolízise, eliminációja em metabolizálódik. Felezési ideje 0,6-0,9 óra függetlenül az alkalmazott készítménytől (szuszpenzió, capsula, retard). beszűkült funkciójú vesebetegeknek is a szokásos adag adható. Az anyatejjel is kiválasztódik. Cephazolin (Kefzol, Totacef) 1. Leírása Liofilizált porként forgalmazzák üvegcsében. 2. zerkezete 3. atásspektruma C C 3 taphylococcus aureus (penicillináz termelők is), taphylococcus epidermis, treptococcus pneumoniae, Escerichia coli, Klebsiellák, Proteus mirabilis, aemophilus influenzae, Enterobacter aerogenes. Profphylaxisra is használják: a műtét kezdete előtt 1/2-1 órával kell a fertőzések megelőzésére beadni. Rezisztencia: Enterobacter cloacae,morganella morganii, Proteus vulgaris, methicillin rezisztens staphylococcusok, erratiák, Pseudomonasok. - 19 -
Mellékhatások, ellenjavallatok Általában ritkán fordulnak elő. Túlérzékenység: láz, bőrkiütés, anaphylaxia; hasmenés hányinger, étvágytalanság; leucopenia; átmeneti serumkarbamid emelkedés; ritkán átmeneti haepatitis; nemi szervek, végbélnyílás viszketése; az injekció helyén fájdalom. Cephalosporin túlérzékenység esetén ellenjavallt. Kölcsönhatások A probeniciddel való együttes alkalmazás megemeli a szérumszinteket, mivel a probenicid csökkenti a cefazolin szekrécióját. Anticoagulánsok: vérzékenység fokozott veszélye. 4. Farmakokinetikája Adagolás 500mg (12 óránként)-tól 1,5g (6 óránként)-ig intramuszkulárisan vagy intravénásan szokás adni a fertőzés súlyosságától ill. a kórokozó típusától függően. Ritkán maximum napi 12g-ot is lehet adni. Felszívódás, eloszlás A gyomor-bél rendszerből gyengén szívódik fel, ezért parenterálisan kell alkalmazni. 85%-osan kötődik plazmafehérjéhez. Gyulladás esetén az ízületbe is kijut, és koncentrációja megegyezik a széruméval. a nincs az epe útjában elfolyási akadály, akkor a koncentrációja sokkal nagyobb az epében, mint a szérumban. Terápiás koncentrációt tud elérni a tüdőben, a mandulákban, és a féregnyúlványban is. Az anyatejbe is átjut, de csak alacsony koncentrációban. Metabolizáció, elimináció 1g intravénás cefazolin felezési ideje 1,4 óra, vese funkció zavar esetén megnyúlik. Az intramuszkulárisan beadott cefazolin több, mint 80%-a változatlan formában a vizelettel ürül 24 órán belül. Második generációs Cephalosporinok Ezek többnyire injektálhatóak, ezért nem jellemző rájuk az oralitáshoz szükséges fenil-glicin oldallánc. atásspektrumuk viszont szélesebb, így használhatóak Gram negatívak továbbá penicillin-rezisztens mikrobák ellen is. Cephradrin (Velosef) zerkezete 2 C C 3 Cephuroxim (Zinacef, Zinnat) 1. Leírása - 20 -
Fehér vagy enyhén sárgás színű por injekcióhoz, amiből tört fehér vagy halvány sárga oldat készíthető. A gyógyszer színe nincs összefüggésben a hatásával. A Zinnat evés után per os beadható. 2. zerkezete Me C 2 3. atásspektruma Gram-negatív aerob: E.coli, Klebsiellák, Proteus mirabilis, Proteus rettgeri,.influenzae és. parainfluenzae,eisseria gonorrhoea, eisseria meningitidis, Bordatella pertusis, almonellák. Gram-pozitív aerob: taphylococcus aureus és taphylococcus epidermis, treptococcus pneumoniae, treptococcus pyogenes (B-csoport) Anaerobok: Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridiumok, Bacteroides, Propinibacteriumok Rezisztencia Clostridium difficile, Pseudomonas és Campylobacter fajok, Legionellák, taphylococcus aureus és. epidermis methicillin rezisztens törzsei, Lysteria monocytogenes, egyes Citrobacter törzsek, Enterobacterek, erratiák, Proteus vulgarisok, Morganella morganisok és az Enterobacter faecalis. Mellékhatások, ellenjavallatok Ritkák, és enyhék. Túlérzékenység: bőrkiütés, láz, nephritis,nagyon ritkán anaphylaxia. Gastrointenstinalis panaszok: colitis. aematológiai elváltozások: haemoglobin csökkenés, leukopenia. Az injekció helyén fájdalom. Ellenjavallat: allergia esetén. Kölcsönhatások Aminoglükozidokkal, vagy metronidazollal additivitás céljából kombinálható. 4. Farmakokinetikája Adagolás aponta 3x 0,75-1,5g intramuszkulárisan, vagy intravénásan. Felszívódás, eloszlás Az intra muszkuláris beadást követő 30-40 percben eléri a csúcs koncentrációját. Felezési ideje kb 70 perc. Plazmafehérjéhez kötődése 33-50%-os. Metabolizáció, elimináció A cefuroxim csaknem teljes mértékben, mintegy 85-90%-ban kiürül a vizelettel 24 órán belül. Legnagyobb része már az első 6 órában távozik. em metabolizálódik. Gyulladás esetén a vér-agy gáton átjut. Az anyatejbe is kiválasztódik. - 21 -
Cephamandol (Kefadol) 1. Leírása A Cefam injektio formájában kerül forgalomba. A porampulla tartalmát lidokain (fájdalomcsillapító) és desztillált víz elegyében kell feloldani. 2. zerkezete C C 3 3. atásspektruma Gram-pozitív-aerobok: taphylococcus aureus (mindenféle törzse), taphylococcus epidermis, β- haemolizáló treptococcus, treptococcus pneumoniae. Gram-negatív-aerobok: Escerichia coli, Klebsiella és Enterobacter species, aemophilus influenzae, Proteus vulgaris Anaerobok: Gram negatív és pozitívakra egyaránt hatásos. Rezisztencia: Pseudomonas fajok, erratia-k, Enterococcusok pl.: E. faecalis 4. Farmakokinetikája Parenterálisan adható. incs más adat. Adagolás Intra muskularisan, v. intravenasan. Felnőtteknek: 0,5-2,0g 4-8 óránként. Maximum 12g/nap Mellékhatások, ellenjavallatok Mellékhatás lehet hányinger, allergiás bőrkiütés, láz, ritkán haemolitikus anémia. Lidocain és/vagy cephalosporin túlérzékenység. Csecsemőknek 1 hónapos kor alatt tapasztalat hiányában nem adható. Az anyatejbe átjut, ezért fokozott óvatosság szükséges. A terhesség alatt is tapasztalat hiányában az előny/kockázat mérlegeléstől függően adható. Penicillin érzékenység mellett csak nagy elővigyázattal lehet adni. armadik generációs Cephalosporinok Cephotaxim (Claforan) 1. Leírása Injekció formájában kiszerelt, széles hatásspektrumu harmadik generációs antibiotikum, amelyet nátrium sóként forgalmaznak. 2. zerkezete - 22 -
Me 2 C C 3 3. atásspektruma Gram-pozitív aerob: taphylococcus aureus (penicillin rezisztensek is), taphylococcus epidermis, treptococcus pyogenes (A-típusú streptococcusok), treptococuus agalactiae (B-típusú streptococcusok), treptococcus pneumoniae, Corynebacteriumok. Gram-pozitív anaerob: Peptococcus speciesek, Peptostreptococcus speciesek, Clostridium speciesek. Gram-negatív aerob: eisseria gonorrhoea (penicillinázt termelők is), eisseria meningitidis, és néhány Pseudomonas. Gram-negatív anaerob: Bacterides speciesek pl.: B. fragilis Enterobacteriumok: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Klebsiella speciesek, Citrobacter speciesek, Morganella morganii, higella, erratia speciesek, aemophilus influenzae. Rezisztenciák: általában a D-típusú streptococcusok (pl.:. faecalis), Clostridium difficile. Mellékhatások, ellenjavallatok 30 hónapnál fiatalabb egyedeknek nem adható, és az intramuskuláris injekció 1% lidocain tartalma miatt lidocain érzékenyeknek sem. a előzetesen kiderült, a páciens penicillin vagy cephalosporin túlérzékenysége, csak végszükségben használható. Mellékhatásként a bélflóra károsodása miatt hasmenés léphet fel, ennek hosszabb fenállása esetén a szert el kell hagyni, mert halálos Clostridium difficile fertőződés következhet be. Az anyatejbe átjut, ezt figyelembe kell venni. Terratogén hatása nincs. További mellékhatás lehet helyi reakció az injekció helyén, továbbá túlérzékenységi tűnetek (kiütés, viszketés, láz) és gyomor-bél panaszok (hányinger, hányás, hasmenés) Kölcsönhatások Aminoglükozid antibiotikummal közös infúzióban nem adható, mert kémiai reakció során egymás hatását lerontják. 4. Farmakokinetikája Adagolás Lehetőleg intravénásan esetleg intra muszkulárisan (ez esetben +1% lidokain) adandó. A fertőzés súlyosságától, a beteg állapotától, és a kórokozó érzékenységétől függően egyszeri 1g-tól a napi 12g-ig emelhető. Veseelégtelenség esetén sem kell feltétlenül csökkenteni a dózist. Cephtazidim (Fortum) 1. Leírása Az injekcióhoz kiszerelt porampulla a ceftazidimum-ot pentahidrát formájában a 2 C 3 mellett tartalmazza. A hatóanyag a legtöbb β-laktamázzal szemben rezisztens, és széles spektrumu. 2. zerkezete - 23 -
C C 3 C 3 2 C- + 3. atásspektruma In vitro hatásspektruma: Gram-neagatív: Pseudomonas aeruginosa, és más Pseudomonas fajok, Klebsiella pneumoniae, más Klebsiella fajok, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (=Proteus morganii), Proteus retgeri, Providencia fajok, Escherichia coli, Enterobacter fajok, Citrobacter fajok, erratia fajok, almonella fajok, higella fajok, Yersinia enterocolitica, Pasteurella multocida, Acinetobacter fajok, eisseria gonorrhoea, eisseria meningitidis, aemophilus influenzae, aemophilus parainfluenzae Gram-pozitív: tphylococcus aureus (methicillin érzékenyek), taphylococcus epidermis (methicillin érzékenyek), Micrococcus fajok, treptococcus pyogenes, treptococcus B-csoport, treptococcus pneumoniae, treptococcus mitis, treptococcus fajok kivéve Enterococcus (treptococcus) faecalis. Anaerobok: Peptococcus fajok, Peptostreptococcus fajok, treptococcus fajok, Propionibacterium fajok, Clostridium perfingens, Fusobacterium fajok, Bacteroides fajok. Rezisztencia: a methicillin rezisztens stpahylococcusok, Enterococcus (streptococcus faecalis,clostidium difficile, Listeria monocytogenes, Campylobacter fajok. Mellékhatások, ellenjavallatok elyi reakciók az injekció beadásának helyén pl.: gyulladás, fájdalom. Ezen kívűl túlérzékenység (csalán kiütés, láz anaphylaxia) hasmenés, hányinger, szájpenész, fejfájás, szédülés. Kölcsönhatások A cephalosporinokat általában óvatosan kell adni olyan betegeknek, akik aminoglükozidokat, vagy diuretikumot szednek, mert a kombináció vesekárosító hatású. Valószínüleg ez a származék a szokásos dózisban adható. Chloramphenikol in vitro antagonista hatású, ezért bár a klinikai hatás nem ismeretes ezzel számolni kell. Az aminoglükozidokkal in vitro minimum additív, gyakran szinergetikus hatású. 4. Farmakokinetikája Adagolás Felnőttek napi 1-6g 12 órás vagy 8 órás elosztásban. A parenterálisan beadott ceftazidim tartós magas szérumszintet ér el, azaz 8-12 órán át hatékony szinten marad. Eloszlás Átlagosan 18-37mg/l es koncentráció érhető el 500mg v. 1g beadása után. A plazmafelezési idő (a gyógyszeré a plazmában) 1,8 óra egészségeseknél, és 2,2 óra normális veseműködésű betegeknél. Kis mértékben kb. 10%-ban kötődik csak a plazmafehérjékhez. A placentán könnyen átjut a magzatba. Az ép vér-agy gáton nem tud átjutni a liquorba. Agyhártyagyulladás esetén viszont 4-20mg/l érhető el a központi idegrendszerben. - 24 -
Metabolizáció, elimináció em metabolizálódik, és a vesén át aktív formában 80-90%-ban 24 órán belül távozik. Kevesebb, mint 1% az epével választódik ki, ezért a béltraktusba csak korlátozva kerül. Cephtizoxim 1. Leírása Régen a Cefizox készítményben, ma az Epocelin-ben forgalmazzák. 2. zerkezete 2 Me C 3. atásspektruma atásspektruma nincs részletesen ismertetve. A szer alkalmazása javasolt alsó légúti, húgyúti, bőr- és lágyrész fetőzések, gonorrhoea, peritonitis, septicaemia, immun-szupresszáltak fertőzései, műtétek utáni fertőzések kezelésére. Mellékhatások, ellenjavallatok Az injekció helyén égető érzés, fájdalom, rendellenes nyomásérzékenység. iperszenzitivitás: bőrkiütés, viszketés, láz, ritkán vaginitis. Gyomor-bél panaszok: émelygés, hányás, hasmenés. Májenzimek emelkedése. árom hónapos kor alatt vagy 12 éven aluli csökkent veseműködésű gyermek, vagy cephalosporin túlérzékenység esetén ellenjavalt. Kölcsönhatások Aminoglükozidokkal és diuretikumokkal csak óvatosan adható, mert a vese károsodhat. Kémiai inkompatibilitás miatt aminoglükozidokkal egy eszközbe (infúzió, fecskendő) nem kerülhet. 4. Farmakokinetikája Adagolás Lassú injekcióban, vagy infúzióban 12 óránkénti 0,5-1g-os dózistól 8 óránkénti 3g-ig a fertőzés súlyosságától, a beteg állapotától, a mikroba érzékenységétől függően. Felszívódás, eloszlás Könnyen bejut a különböző testfolyadékokba. A plazmafehérjéhez kötődése 12-28%-os. Átjut a placentán is a magzatba. Metabolizáció, elimináció Felezési ideje a szérumban: 80-100 perc. Az injekció után 24 órán belül a beadott mennyiség mintegy 90%-a változatlan formában a vesén át magas koncentrációban távozik. - 25 -
egyedik generációs cephalosporinok Cefpirom 1. Leírás Plazmid és kromoszomálisan kódolt β-laktamázoknak is ellenáll. 2. zerkezete Me 2 C + Cefepim 1. Leírás A legújabb (2001) negyedik generációs cephalosporin, melyet injekcióban forgalmaznak. 2. zerkezete Képletet nem sikerült találnom. zövegesen: cefepimum-dichloratum-monogidrycum formájában kerül a porampullába. 3. atásspektrum zéles spektrumú gram-negatívak és pozitívak között egyaránt, beleértve a III. generációra rezisztens törzseket is. Gram-pozitív aerobok: taphylococcus aureus (β-laktamáz termelők is), taphylococcus epidermis (βlaktamáz termelők is), egyéb staphylococcusok:. hominist,.saprophyticus; treptococcusok (A,B,C,D,E,F,G csoportúak közül is) Gram-negatív aerobok: Pseudomonasok: P.aeruginosa, P.putida, P.stutzeri; Klebsiellák: K.pneumoniae, K.oxytocat, K.ozaenaet; Enterobacterek: E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus törzsek: P. mirabilis, P. vulgaris; Citrobacterek: C.freundii,C. diversus; Legionellák; eisseriák:. meningitis,. gonorrhoea; almonellák; erratiak (. marcescens) Anaerobok: Bacteroides, Clostridium perfingens, Fusobacteriumok, Peptostreptococcusok. Rezisztenciák: Enterococcus faecalis, methicillin rezisztens taphylococcusok; tenotrophomonas maltphilia; Bacteroides fragilis, Clostridium difficile Mellékhatások, ellenjavallatok Túlérzékenység: viszketés, csalánkiütés; Gastrointestinalis: hányinger, hasmenés, colitis; Központi idegrendszerre: fejfájás; Egyéb: láz, nagyon ritkán görcsroham anaphylaxis. Intravénás injekció beadásakor helyi reakciók pl.:gyulladás. Ellenjavalt: bármely komponensére történő allergia esetén. - 26 -
4. Farmakokinetikája Adagolás 500mg 12 óránkénttól 2g 8 óránkéntig a betgtől a kórokozótól függően. Felszívódás, eloszlás Az intravénás beadás után gyorsabb a lecsengés, mint a szintén teljesen felszívódó intra muszkuláris adagolás után. A szérumfehérje kötődés 16,4%-os. Metabolizáció, elimináció A cefepim gyorsan -metilpirrolidinné metabolizálódik, ami gyorsan átalakul -oxiddá. A beadott adag kb. 85%-át teszi ki a vizeletből változatlan formában visszanyert cefepim. Felezési ideje kb 12 óra. - 27 -
2 2 A aem.infl.,e.coli C 3 C Cl C IV. Ősszefoglalótáblázat év zerkezet atás-spekrtuma Rezisztens törzsek Kölcsönhatások / Keresztrezisztenciák Farmakokinetikája Ellenjavallatok Forgalmazása Cephalosporin P C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 Gram pozitívak Első generációs cephalosporinok Penicillin Cephalosporin C Cephalotin Cephalo-ridin Cephaloglicin Cepha-lexin Cepha-droxil 2 2 C C 3 C 3 C C C 3 C 2 2 C C + C Gram negatívak pl.:tífusz csop.treptoc. aem.infl. Diftéria, Lépfene Pseudomonasok, Enterococcusok probenecid: növeli a szérumszintet/meticill. pridin old.lánc nem metabol. az első orális cephalosporin orális:evés közben; inj. is t 0,5 =1óra nephrotoxikus Ceporin C C 3 Cephaclor Cepha-pirine C 3 Klebs.pneum. trept.pneu.taf. Methicillin rezisztens staphylococcus methicillin keressztreziszt-encia orális hiperszenzitiv-itás Cepha-cetril C C C 3 C - 28 -
2 Velosef széles 3 Me C 3 C C C széles, C C - + 3 C C 3 2 + C- Me gonorrhoea, C Pseudom. 2 C C 3 2 C 3 2 Második generációs cephalosporinok armadik generációs cephalosporinok Cephazolin Cephradin Cephu-roxim Cephamandol Cephamandol-nafate Cepho-ramid Cepho-nicid Cephoxitin Cefotetan Cepho-taxim Ceph-sulodin Cepht-azidim Cepht-izoxim Cephotiam t 0,5 =80-100p nem metabolizálódik Cephoperazon C 2 2 2 C 2 Me C 3 Et C C C C C C C C C 3 C 3 C 3 2 C 3 (C 3 ) 2 C 3 aem.infl.,e.coli Klebs.pneum. trept.pneu.taf anaerobokra is Pseudomon. Proteus vulgaris erratia Legionell. errat. Citrob. Pseudom. Enterob.faecalis sp. erratia, Pseudo. Enterob. faecilis agyon széles; Enterobact.is jó Klebs. Proteus, B-típ.str. anaerobok,entero immunszupreszált felül fertőződés D-típ streptoc., Clostr. difficile Clostr.difficile, Campylobacter Methicilin rezisztensekkel Probenecid:akku. aminoglikozid v. metronidazollal additiv / methicil. aminoglikozidokkal kém. reakció diuretikum, kloramf.antagonista/meticil. aminoglikozid additív, de oly. diuretikum:akku Zinnat:per os Zinacef:inj t 0,5 = 70 p parenterális max 12g/nap max 12g/nap t 0,5 =2,2 óra 10% fehér.kötődés Cephalosporin érzékenység allergia 1 hónapos kor alatt nem javas. <30hó nem jav; lidokain allerg. <3év <12év veseba allergia Kefzol, Totacef Zinacef, Zinnat Kefadol inj. Claforan inj. Fortum Epocelin - 29 -
Ceph-tizoxim 2 Me C Cephmeroxim 2 Me C C 3 Ceph-triaxon Me Me Cepho-dizim 2 Me C C 3 2 C C Cephpiron egyed. 2 Cefepim legszélesebb, III-ra rezisztensek is C + Clostr.diff.;E. faecalis,b.fragis methicillinnel keresztreziszt. t 0,5 =12 óra i.m. metabol. allergia Maxipime - 30 -
V. Irodalomjegyzék [1] Irod.: Evol. Mod. Med. 1985. 311- [2] Pharmindex Kompendium 1997/98 [3] Pharmindex Kompendium 2001 [4] Fürst Zs. : Gyógyszertan, 1997 Medicina [5] agy András: Modern cephalosporinok 1991 Dr. Pécs Miklós: Gyógyszeripari biotechnológia óravázlat. ktatási célra. 1.31
TVÁBBI FALZITÉZI-GÁTLÓK Cikloszerin (amid) zerkezet, tulajdonságok: 3 3 2 2 p: 4.5 7.4 p függő mezoméria / tautoméria dimerizálódásra hajlamos: Előállítása: szintetikusan egyszerűbb, mint fermentációval atásmód: D-Ala analóg C C C 2 C C C C C 2 C 3 : D-Ala D-cikloszerin L-Ala A D-Ala szubsztrátú enzimeket gátolja: Dr. Pécs Miklós: Gyógyszeripari biotechnológia óravázlat. ktatási célra. 1.32
D-Ala - D-Ala szintetáz (falszintézis) Ala racemáz D-Ala transzamináz Ala permeáz D-Ala adagolással ellensúlyozható a hatás. Elsősorban a falszintézist gátolja, így szferoplasztok, protoplasztok képződnek, majd elpusztulnak atásspektrum: Gram + és - ellen, M. tuberculosis ellen is! Kinetika: Felszívódás: orálisan adható, mert savtűrő, felszívódik, felezési ideje: 10 óra Alkalmazás: csak TBC ellen, más szerekkel kombinálva, adagolás 0.75-1g/nap per as Foszfonomicin zerkezete: C C C 3 P 3 2 Előállítása: zintetikusan egyszerűbb atásmódja: PEP analóg: C 2 C P3 2 C gátolja az UDP-AGA PEP UDP-AM lépést a falszintézisben atásspektrum: széles, de az anyag kissé toxikus, ezért emberen nem alkalmazzák Vankomicin zerkezete: Dr. Pécs Miklós: Gyógyszeripari biotechnológia óravázlat. ktatási célra. 1.33
2 C 3 Glu Cl C 3 Cl C C3 2 ocardia (tr) orientalis (1956) Tulajdonságai: Cl-val fehér kristályokat alkot, savas közegben stabil. Vízben jól, alkoholokban, acetonban rosszul oldódik. UV max 282 nm-en. Bioszintézis: p-fenilglicin Asp, glükóz mcl-(β-)-tirozin -metil-leucin Előállítás:. orientalis,. lurida glicerin, szójaliszt, Ca-glükonát, 1600-2000 µg/ml feldolgozás: kationcserélő, majd kicsapás affinkromatográfia foszfát formában oldószerrel atásmód: a falszintézist gátolja, az L-Lys-D-Ala-D-Ala végződéssel kötődik atásspektrum: szűk, Gram +, elsősorban kokkuszok Rezisztencia: keresztrezisztencia nincs Kinetika: Felszívódás: nincs, i.v. adva a felezési idő 2-4 óra, kúrában a koncentráció 10-25 mg/l Kiürülés: a vesén át Alkalmazás: iv, szűk spektrumú penicillinhelyettesítő Dr. Pécs Miklós: Gyógyszeripari biotechnológia óravázlat. ktatási célra. 1.34