!HU0000091T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 91 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73290 (22) A bejelentés napja: 0. 02. 2. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0073290 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 170 A1 0. 09. 29. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 170 B1 09. 04. 1. (1) Int. Cl.: A61K 31/4468 (06.01) A61K 31/44 (06.01) C07D 7/09 (06.01) C07D 211/8 (06.01) C07D 7/04 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 008979 PCT/FR 0/00042 () Elsõbbségi adatok: 0192 04. 02. 26. FR (72) Feltalálók: ABOUABDELLAH, Ahmed, F-943 Thiais (FR); ALMARIO GARCIA, Antonio, F-92290 Chatenay Malabry (FR); HOORNAERT, Christian, F-921 Antony (FR); JEUNESSE, Jean, F-7018 Paris (FR) (73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 7013 Paris (FR) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft., Budapest (4) Piperidinil-alkil-karbamát-származékok, elõállításuk és alkalmazásuk az FAAH enzim inhibitoraiként (7) Kivonat A találmány új (I) képletû piperidinil-alkil-karbamátszármazékokra, (I) az elõállításukra szolgáló eljárásokra és az FAA enzim inhibitoraként történõ alkalmazásukra vonatkozik. A találmány magában foglal új, a vegyületek elõállítására használható intermediereket is. HU 00 91 T2 A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1 HU 00 91 T2 2 A találmány tárgya piperidinil-alkil-karbamát-származékok, elõállításuk és gyógyászati alkalmazásuk. A WO04/067498 A, WO04/04 A és WO04/099176 számú dokumentumokból ismertek rendre fenil-alkil-karbamát, dioxán-2-alkil-karbamát és piperidil- és piperazinil-alkil-karbamát-származékok, amelyek az FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) enzim inhibitorai. Fennáll azonban az igény az FAAH enzim inhibitorainak felismerésére és kifejlesztésére. A találmány szerinti vegyületek ezt a célt teljesítik. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetõk, ahol m értéke 1 4 egész szám; n értéke 1, 2 vagy 3 egész szám; o értéke 1 vagy 2 egész szám; A jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)- (1 3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése egy 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)- csoporttal, vagy Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport (I) 1 2 4 0 p értéke 1 egész szám; q és r értéke egész számok, amelyek definíciója úgy szól, hogy r+q értéke 1 közötti szám; B jelentése kovalens kötés vagy egy 1 6 szénatomos alkiléncsoport; G jelentése kovalens kötés, oxigénatom vagy kénatom vagy egy CH(OH)¹, CO¹, SO¹ vagy SO 2 - csoport; R 1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R és/vagy R 6 csoporttal; R 4 jelentése egy következõ közül választott csoport: furanil¹, pirrolil¹, tienil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, tiadiazolil¹, izotiadiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, fenil¹, piridinil¹, piridazinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, ftalazinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, imidazopirimidinil¹, tienopirimidinil¹, benzofuranil¹, dihidrobenzofuranil¹, benzotienil¹, dihidrobenzotienil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, indolil¹, izoindolil¹, indazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, dihidrofuropiridinil¹, tienopiridinil¹, dihidrotienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil-csoport; R jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, hidroxil¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 1 6 szénatomos tio-alkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1 6 szénatomos fluor-tio-alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)- (1 3 szénatomos-alkilén)-csoport vagy NR 7 R 8, NR 7 COR 8, NR 7 CO 2 R 8, NR 7 SO 2 R 8, COR 7, CO 2 R 7, CONR 7 R 8, SO 2 R 7, SO 2 NR 7 R 8 vagy O¹(C 1 3 -alkilén)¹o- képletû csoport; R 6 jelentése fenil¹, feniloxi¹, benzil-oxi¹, piridinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, pirimidinil- vagy pirimidiniloxi-csoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R csoporttal; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, vagy az ezeket hordozó egy vagy több atommal együtt gyûrût alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazingyûrû, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1 6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R 2 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport. A találmány körében tehát az (I) általános képletû vegyületek tartalmazhatnak több azonos vagy egymástól eltérõ A csoportot. Az (I) általános képletû vegyületek közül egy elsõ vegyület alcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m értéke 1 4 egész szám; n értéke 1 vagy 2 egész szám; o értéke 1 vagy 2 egész szám; A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkilcsoporttal (különösen metilcsoporttal); Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; B jelentése vegyértékkötés vagy egy 1 6 szénatomos alkiléncsoport (különösen metilén- vagy etiléncsoport); G jelentése kovalens kötés vagy oxigénatom; R 1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R és/vagy R 6 2
1 HU 00 91 T2 2 csoporttal (különösen egy vagy két R és/vagy R 6 csoporttal); R 4 jelentése egy következõk közül választott csoport: oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, fenil¹, piridinil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinilcsoport; R jelentése halogénatom (különösen klór¹, bróm- vagy fluoratom), cianocsoport, NR 7 R 8 csoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport (különösen metil- vagy izopropilcsoport), 1 6 szénatomos alkoxicsoport (különösen metoxi- vagy etoxicsoport), 1 6 szénatomos fluor-alkil-csoport (különösen trifluor-metilcsoport) vagy 1 6 szénatomos fluor-alkoxicsoport (különösen trifluor-metoxi-csoport); R 6 jelentése fenil¹, feniloxi- vagy pirimidinil-oxicsoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R csoporttal; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül 1 6 szénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport); R 2 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I) általános képletû vegyületek és az elsõ alcsoport között egy második vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m, A, B, G, R 1,R 2 és R 3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fent meghatározott alcsoportban; m értéke 1 vagy 2 egész szám, különösen 1. Az (I) általános képletû vegyületek és a fenti alcsoportok között egy harmadik vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol m, A, B, G, R 1,R 2 és R 3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fenti alcsoportokban; n értéke 2; o értéke 2. Az (I) általános képletû vegyületek és a fenti alcsoportok között egy negyedik vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m, n, o, A, B, G, R 2 és R 3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fenti alcsoportokban; R 1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R és/vagy R 6 csoporttal (különösen egy vagy két R és/vagy R 6 csoporttal); R 4 jelentése egy következõk közül választott csoport: oxazolil¹, izoxazolil¹, fenil- vagy naftilcsoport; R jelentése halogénatom (különösen klór¹, bróm- vagy fluoratom), cianocsoport, NR 7 R 8 csoport, 1 6 szénatomos alkil- (különösen metil- vagy izopropilcsoport), 1 6 szénatomos alkoxi- (különösen metoxi- vagy etoxi- 1 2 4 0 csoport), 1 6 szénatomos fluor-alkil- (különösen trifluor-metil-csoport) vagy 1 6 szénatomos fluor-alkoxi-csoport (különösen trifluor-metoxi-csoport); R 6 jelentése fenil¹, feniloxi- vagy pirimidinil-oxicsoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R csoporttal; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül 1 6 szénatomos alkil, különösen metilcsoport. Az (I) általános képletû vegyületek közül egy ötödik vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m, n, o, A, B, G és R 1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fenti alcsoportokban: R 2 jelentése hidrogénatom; R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, különösen metilcsoport. Az (I) általános képletû vegyületek közül az alábbi vegyületeket említhetjük: 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(3,4 -difluor-bifenil- 4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(3¹klór-4 -fluor-bifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-3-fluor-fenoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[3¹(trifluormetoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[4¹(trifluormetoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹terc-butoxi-benzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹terc-butoxi-benzil)-piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2,4-diklór-benzil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2,-diklór-benzil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3,-diklór-benzil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2¹klór--fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-2-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór--metilbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3,4 -difluorbifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3¹klór-4 -fluor-bifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[4¹(4¹klór-3-fluorfenoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(trifluor-metoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 3
1 HU 00 91 T2 2 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(trifluor-metoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(pirimidin-2-iloxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2¹klór-4-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-4-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹ciano--fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol-¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{[¹(4¹klór-fenil)-1,3- oxazol-2¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹({4¹[4¹(trifluor-metil)- fenil]-1,3-tiazol-2¹il}-metil)-piperidin-4¹il]-metilkarbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[¹(4¹klór-fenil)-1,3- oxazol-2¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹({4¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2¹il}-metil)-piperidin-4¹il]-etilkarbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-3¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-propil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-3¹il]-propil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[1¹(2¹klór-4-fluor-fenil)-etil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{1¹[3¹(4¹klór-fenoxi)- fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{1¹[2¹klór-3-(4¹klórfenoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{1¹[3¹(trifluormetoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[1¹(2¹klór-4-fluorfenil)-etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-fenil)-but- 3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹[¹(4¹klór-fenil)- pent-4-in-1¹il]-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[¹(2,-diklór-fenil)- pent-4-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-fenil)-but- 3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-2-fluor-fenil)-but-3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(2,-diklór-fenil)- but-3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát. 1 2 4 0 Az (I) általános képletû vegyületek közül egy vegyületalcsoportot alkotnak az (I ) általános képlettel jellemezhetõ vegyületek: ahol m értéke 1 4 egész szám; n értéke 1, 2 vagy 3 egész szám; o értéke 1 vagy 2 egész szám; A jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)- (1 3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése egy 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)- csoporttal, vagy Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport p értéke 1 egész szám; q és r értéke egész számok, amelyek definíciója úgy szól, hogy r+q értéke 1 közötti szám; B jelentése kovalens kötés vagy egy 1 6 szénatomos alkiléncsoport; G jelentése kovalens kötés, oxigénatom vagy kénatom, vagy egy CH(OH)¹, CO¹, SO¹ vagy SO 2 csoport; R 1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R és/vagy R 6 csoporttal; R 4 jelentése egy következõ közül választott csoport: furanil¹, pirrolil¹, tienil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, tiadiazolil¹, izotiadiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, fenil¹, piridinil¹, piridazinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, ftalazinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, imidazopirimidinil¹, tienopirimidinil¹, benzofuranil¹, dihidrobenzofuranil¹, benzotienil¹, dihidrobenzotienil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, indolil¹, izoindolil¹, indazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, dihidrofuropiridinil¹, tienopiridinil¹, dihidrotienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil-csoport; (I ) 4
1 HU 00 91 T2 2 R jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, hidroxil¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 1 6 szénatomos tio-alkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1 6 szénatomos fluor-tio-alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)- (1 3 szénatomos alkilén)-csoport vagy NR 7 R 8, NR 7 COR 8, NR 7 CO 2 R 8, NR 7 SO 2 R 8, COR 7, CO 2 R 7, CONR 7 R 8, SO 2 R 7, SO 2 NR 7 R 8 vagy O¹(C 1 3 -alkilén)¹o- képletû csoport; R 6 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, piridinil¹, pirazinil¹, piridazinil- vagy pirimidinilcsoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R csoporttal; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, vagy az ezeket hordozó egy vagy több atommal együtt gyûrût alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazingyûrû, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1 6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R 2 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I ) általános képletû vegyületek közül egy elsõ vegyületalcsoportot az olyan vegyületek alkotják, ahol: m értéke 1 3 egész szám; n értéke 1 vagy 2 egész szám; o értéke 2 egész szám; A jelentése metiléncsoport; B jelentése kovalens kötés vagy egy 1 6 szénatomos alkilén¹, különösen metilén- vagy etiléncsoport; G jelentése kovalens kötés vagy oxigénatom; R 1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R és/vagy R 6 csoporttal, különösen egy vagy két R és/vagy R 6 csoporttal; R 4 jelentése egy következõk közül választott csoport: fenil¹, piridinil¹, naftil¹, izokinolinilcsoport; R jelentése halogénatom, különösen klór¹, bróm- vagy fluoratom, cianocsoport, N,Ndimetil-amino-csoport, 1 6 szénatomos alkil¹, különösen izopropilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxi¹, különösen metoxi- vagy etoxicsoport, 1 6 szénatomos fluor-alkil¹, különösen trifluor-metil-csoport; R 6 jelentése fenilcsoport; R 2 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport. 1 2 4 0 Az (I ) általános képletû vegyületek közül egy második vegyület alcsoportot az olyan vegyületek alkotnak, ahol: m, n, o, A, B, G és R 1 jelentése ugyanaz, mint az elsõ alcsoportban; R 2 jelentése hidrogénatom; R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, különösen metilcsoport. Az (I ) általános képletû vegyületek közül az alábbi vegyületeket említhetjük: 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(2¹klór-fenil)-metil]- piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]- piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]- piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹[4¹(1¹metil-etil)-fenil]-metil-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(bifenil-4-il-metil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹bifenil-4-il-etil)-piperidin-4¹il]-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(naftalin-2-il-metil)- piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(4¹brómfenil)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[3¹(trifluor-metil)- fenil]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[4¹(trifluor-metil)- fenil]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(2,3-diklór-fenil)- metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3,4-diklór-fenil)- metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(naftalin-1-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(naftalin-2-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(piridin-2-il-metil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹fluor-2-(metiloxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]- etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]- etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát;
1 HU 00 91 T2 2 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)- oxi]-etil}-pirrolidin-3¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]- etil}-pirrolidin-3¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[3¹(trifluor-metil)- fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(4¹klór-fenil)-etil]- piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(4¹ciano-fenil)- etil]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(izokinolin-¹il)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-1-il-etil)- piperidin-4¹il]-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-2-il-etil)- piperidin-4¹il]-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹klór-fenil)-propil]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)-fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(3¹klór-fenil)-etil]- piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹(etil-oxi)-fenil]- etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹(dimetilamino)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(2,4-diklór-fenil)- etil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát]; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-1-il-etil)- piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-2-il-etil)- piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)-fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2{1¹[2¹(2¹klór-fenil)- etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[2¹(4¹fluor-fenil)- etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[4¹(etil-oxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[2¹(2¹klór-6-fluorfenil)-etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)- fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát. Az (I) általános képletû vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Elõfordulhatnak enantiomer vagy diasztereoizomer formában. Ezek az enantiomerek és diasztereoizomerek, továbbá keverékeik beleértve a racém keverékeket is a találmány részét alkotják. Az (I) általános képletû vegyületek elõfordulhatnak bázis vagy savakkal alkotott addíciós só formájában. Ezek az addíciós sók a találmány részét alkotják. Ezeket a sókat elõnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal állítjuk elõ, azonban az egyéb savakkal alkotott sók, amelyeket például az (I) képletû vegyületek tisztítására vagy izolálására lehet használni, ugyancsak a találmány részét alkotják. Az (I) általános képletû vegyületek lehetnek hidrát vagy szolvát formában, vagyis egy vagy több molekula 1 2 4 0 vízzel vagy oldószerrel alkotott asszociációk vagy kombinációk formájában. Ezek a hidrátok és szolvátok ugyancsak a találmány részét alkotják. A találmány értelmében az alábbi jelöléseken a következõket értjük: C t-z, ahol t és z értéke 1 7, olyan szénláncot értünk, amely t z szénatomot tartalmazhat, például C 1 3 jelentése olyan szénlánc, amely 1 3 szénatomot tartalmazhat; alkilcsoport, telített, egyenes vagy elágazó láncú alifás csoport, például egy C 1 6 -alkil-csoport, vagyis egy 1 6 szénatomos alkilcsoport, olyan szénláncot jelent, amely 1 6 szénatomot tartalmazhat, és egyenes vagy elágazó láncú, ilyenek például a következõk: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, pentil¹, hexilcsoport; alkiléncsoporton kétértékû telített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, például egy 1 3 szénatomos alkiléncsoport kétértékû 1 3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénláncot jelöl, különösen ilyen a metilén¹, etilén¹, 1¹metil-etilén¹, propiléncsoport; cikloalkilcsoport gyûrûs alkilcsoportot jelent, például egy C 3 7 -cikloalkil-csoport gyûrûs 3 7 szénatomot tartalmazó csoportot jelöl, ilyenek például a következõk: ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptilcsoport; alkeniléncsoport 2 szénatomos, alifás, kétértékû telítetlen csoport, különösen ilyen az etiléncsoport; C 2 -alkinilén-csoport a következõ csoportot jelöli: C C¹; alkoxicsoport telített, egyenes vagy elágazó láncú alifás O¹alkil-csoportot jelöl; tio-alkil-csoport telített, egyenes vagy elágazó láncú alifás S¹alkil-csoport; fluor-alkil-csoport olyan alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatomot fluoratommal helyettesítettek; fluor-alkoxi-csoport olyan alkoxicsoport, amelynek egy vagy több hidrogénatomját fluoratommal helyettesítették; fluor-tio-alkil-csoport olyan tio-alkil-csoport, amelynek egy vagy több hidrogénatomját fluoratommal helyettesítették; halogénatom fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatom. A következõkben egy Pg védõcsoporton olyan csoportot értünk, amely lehetõvé teszi egyrészt egy reakcióképes csoport, például hidroxil- vagy aminocsoport szintézis alatti védelmét, másrészt lehetõvé teszi a szintézis végén, hogy a reakcióképes csoportot érintetlenül visszanyerjük. A védõcsoportokra, valamint a védést biztosító és a védõcsoportot eltávolító eljárásokra számos példa található az alábbi irodalmi helyen: «Protective Groups in Organic Synthesis», Green és munkatársai, 2. kiadás (John Wiley & Sons, Inc., New York). A találmány szerinti vegyületeket különbözõ eljárásokkal lehet elõállítani, ezeket az alábbi 1. reakcióvázlaton illusztráljuk. 6
1 HU 00 91 T2 2 Egy elsõ eljárás (az 1. reakcióvázlaton) abból áll, hogy egy (II) általános képletû vegyületet, ahol B, R 2,n és o jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, egy (III) általános képletû vegyülettel reagáltatunk, ahol W jelentése mezilát¹, tozilátcsoport vagy klór¹, brómvagy jódatom, és m, G, A és R 1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, a reakciót bázis, például trietil-amin, nátrium-hidrid, nátrium-terc-butoxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben, dimetilszulfoxidban vagy dimetil-formamidban végezzük 0 C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten. 1. reakcióvázlat (III) (II) (IIa) (III) (I) (Ia) Az így kapott (IIa) általános képletû oxazolidindiont ezután (I) általános képletû vegyületté alakítjuk aminolízissel egy R 3 NH 2 általános képletû amin segítségével, a képletben R 3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben. Az aminolízis reakciót végezhetjük oldószerben, például metanolban, etanolban, vagy oldószerelegyben, például metanol és tetrahidrofurán vagy metanol és dioxán elegyében. Az 1. reakcióvázlaton az (I) általános képletû vegyületek elõállítására egy másik változat abból áll, hogy egy (II) általános képletû vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, aminolízissel alakítjuk át a fentiekben ismertetett körülmények között egy R 3 NH 2 általános képletû amin segítségével, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, egy (Ia) általános képletû karbamátamid-származékká, a képletben B, R 2,R 3, n és o jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben. Ezután az 4 0 (Ib) (I) általános képletû vegyületet úgy kapjuk meg, hogy az (Ia) általános képletû vegyületet egy fent meghatározott (III) általános képletû származékkal reagáltatjuk a fentiekben ismertetett körülmények között. A fent meghatározott (Ia) általános képletû karbamát-amid-származékot elõállíthatjuk az (Ib) általános képletû karbamát-észterbõl is, a képletben B, R 2,nés o jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, PG jelentése védõcsoport, például Boc (terc-butoxikarbonil) csoport és R jelentése metil- vagy etilcsoport. A reakció aminolízis, amelyet egy R 3 NH 2 általános képletû amin segítségével végzünk R 3 jelentése a fenti a fent meghatározott körülmények között, majd a védõcsoportot eltávolítjuk, például izopropanolban készített N sósavoldat jelenlétében. Az (Ib) általános képletû karbamát-észtereket a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elõ. 2. reakcióvázlat (V) (IV) 7 (Ib)
1 HU 00 91 T2 2 A 2. reakcióvázlat szerint az (Ib) általános képletû karbamát-észtert úgy kapjuk meg, hogy egy (IV) általános képletû amint, ahol B, n és o jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és PG jelentése védõcsoport, például Boc csoport, egy (V) általános képletû karbonáttal reagáltatunk, ahol V jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, R 2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R jelentése metil- vagy etilcsoport. Amennyiben az elõállításukat nem ismertetjük, a (II) általános képletû vegyületek a szakirodalomból ismert eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárásokkal vagy a szakember által ismert eljárásokkal állíthatók elõ. Az (V) általános képletû karbonátokat bármely a szakirodalomban ismertetett eljárással elõállíthatjuk, például úgy, hogy egy HOCHR 2 COOR általános képletû alkoholt, ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport, fenil-klórformiáttal vagy 4¹nitro-fenillel reagáltatunk bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében. A (III), (IV) általános képletû vegyületek, valamint az R 3 NH 2 általános képletû aminok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomban ismertetett vagy a szakember által ismert eljárásokkal elõállíthatók. Az olyan (Ia) általános képletû vegyületek, ahol B, R 2,R 3, n és o jelentése az (I) általános képletnél megadott, újak és ugyancsak a találmány részét alkotják. Ezek szintézisintermedierként használhatók (I) általános képletû vegyületek elõállításához. Az olyan (IIa) általános képletû vegyületek, ahol m, G, A, R 1,B,R 2, n és o jelentése az (I) általános képletnél megadott, a 3¹[1¹(fenil-metil)-4-piperidinil]-2,4-oxazolidindion vegyület kivételével újak és ugyancsak a találmány részét alkotják. Ezek a vegyületek szintézisintermedierként használhatók (I) általános képletû vegyületek elõállításához. Az alábbi példák néhány találmány szerinti vegyület elõállítását illusztrálják. Az elemanalízis, IR és NMRspektrumok és/vagy az LC MS adatok (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) igazolják a kapott vegyületek szerkezetét és tisztaságát. Az Op. ( C) a Celsius-fokokban megadott olvadáspontot jelöli. A példákban zárójelben megadott számok a késõbbi táblázat elsõ oszlopában szereplõ számoknak felelnek meg. 1. példa (2¹ös számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹(bifenil-4-il-metil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát 1.1. 3¹(2¹Piperidin-4-il-etil)-1,3-oxazolidin-2,4-dionhidroklorid g (77, mmol) 2¹piperidin-4-il-etanol, 22,33 g (8,14 mmol) trifenil-foszfin és 9,39 g (92,88 mmol) 1 2 4 0 1,3-oxazolidin-2,4-dion [lásd J. Med. Chem. 34, 138 144 (1991)] ml tetrahidrofuránnal készített, körülbelül C¹ra hûtött oldatához inert atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 1,6 g (77, mmol) diizopropil-azodikarboxilát (DIAD) 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, közben a reakcióelegy hõmérsékletét C és 0 C között tartjuk. A keverést 0 C¹on 1 órán keresztül folytatjuk, majd az elegyet 2 C¹on 22 órán keresztül keverjük. A képzõdött szilárd anyagot szûréssel elválasztjuk, többször tetrahidrofuránnal mossuk, majd vákuumban körülbelül 70 C¹on szárítjuk. Ezt a szilárd anyagot ezután felvesszük Nizopropanollal készített sósavoldattal. A képzõdött szilárd anyagot szûréssel elválasztjuk, majd etil-acetáttal és éterrel mossuk. Vákuumban körülbelül 70 C¹on történõ szárítás után 6,4 g hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: ( C): 178 C. 1.2. 3¹{2¹[1¹(Bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil}- 1,3-oxazolidin-2,4-dion 0, g (1,61 mmol) 1.1. lépésben elõállított 3¹(2¹piperidin-4-il-etil)-1,3-oxazolidin-2,4-dion-hidroklorid, 0,326 g (1,61 mmol) 4¹(klór-metil)-bifenil és 0,1 g (4,82 mmol) nátrium-karbonát 3 ml acetonitrillel készített oldatát 17 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni, szûrjük, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal és vízzel felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk és kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97/3, majd 9/ arányú elegyét használjuk. 0,46 g terméket kapunk bézs színû szilárd anyag formájában. 1.3. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil- 2-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-etilkarbamát 0,4 g (1,19 mmol) 2.1. lépés szerint elõállított 3¹{2¹[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil}-1,3-oxazolidin-2,4-dion ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 3 ml (,97 mmol) 2 mólos tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldatot. A keverést szobahõmérsékleten 17 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9/, majd 90/ arányú elegyét használjuk. Sárga színû pasztát kapunk, amelyet diizopropil-éterbõl kristályosítunk. 0, g terméket kapunk sárga színû szilárd anyag formájában. LC MS: M+H=4. Op.: ( C): 6 1 C. 1 H NMR (CDCl 3 ) (ppm): 1,2 1,0 (masszív, H); 1,70 (m, 2H); 2,0 (széles t, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,0 (m, 2H); 3, (q, 2H); 3, (s, 2H); 4, (s, 2H); 8
1 HU 00 91 T2 2 4,80 (széles s, 1H); 6,1 (széles s, 1H); 7, (m, H); 7, (m, 4H). 2. példa (2¹es számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹fluor-2-(metoxi)- fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát 2.1. 1,1-Dimetil-etil-4-{[(metil-szulfonil)-oxi]-metil}- piperidin-1-karboxilát,08 g (46,81 mmol) 1,1-dimetil-etil-4-(hidroxi-metil)-piperidin-1-karboxilát és 9,90 ml (70,21 mmol) trietilamin 0 ml diklór-metánnal készített körülbelül 0 C¹ra hûtött oldatához cseppenként inert atmoszférában hozzáadjuk 4 ml (1,49 mmol) metil-klorid ml diklór-metánnal készített oldatát. A fürdõt elvesszük, és a keverést szobahõmérsékleten percen keresztül folytatjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, a vizes fázist elválasztjuk, egyszer diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. 13,7 g terméket kapunk narancsszínû olaj formájában, amelyet további kezelés nélkül használunk fel a következõ lépésben. 2.2. 1,1-Dimetil-etil-4-[(2,4-dioxo- 1,3-oxazolidin-3¹il)-metil]-piperidin- 1-karboxilát 13, g (46,36 mmol) 2.1. lépés szerint elõállított 1,1-dimetil-etil-4-{[(metil-szulfonil)-oxi]-metil}-piperidin- 1-karboxilát, 9,37 g (92,72 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4- dion és 16,02 g (139,08 mmol) 1,1,3,3-tetrametilguanidin 180 ml tetrahidrofurán és ml dimetilformamid elegyével készített szuszpenzióját 24 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal és vízzel felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk és kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98/2, majd 9/ arányú elegyét használjuk. 12,3 g terméket kapunk narancsosbarna színû szilárd anyag formájában. 1 2 4 0 2.3. 3¹(Piperidin-4-il-metil)-1,3-oxazolidin-2,4-dionhidroklorid 12,1 g (41,9 mmol) 2.2. lépés szerint elõállított 1,1-dimetil-etil-4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3¹il)-metil]- piperidin-1-karboxilát 6 ml dioxánnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 38, ml (9,7 mmol) N izopropanollal készített sósavoldatot. Az elegyet körülbelül C¹on 17 órán keresztül keverjük, majd hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni. A képzõdött szilárd anyagot szûréssel elválasztjuk, majd többször éterrel mossuk, majd vákuumban körülbelül 70 C¹on szárítjuk. 8,41 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: ( C): 19 0 C. 2.4. 3¹[(1¹{2¹[4¹Fluor-2-(metoxi)-fenil]-etil}-piperidin- 4¹il)-metil]-1,3-oxazolidin-2,4-dion Az 1. példában (az 1.2. lépésben) ismertetett eljárást alkalmazzuk. 0, g (1,70 mmol) 2.3. lépés szerint elõállított 3¹(piperidin-4-il-metil)-1,3-oxazolidin-2,4-dion-hidroklorid, 0,423 g (1,70 mmol) 2¹[4¹fluor-2-(metiloxi)-fenil]-etil-metán-szulfonát (EP13761) és 0,4 g (,11 mmol) nátrium-karbonát kiindulási anyagokból az ott leírt kezelés után 0,90 g terméket kapunk viszkózus sárga olaj formájában, amelyet további kezelés nélkül használunk fel a következõ lépésben. 2.. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹ [4¹fluor-2-(metoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát Az 1. példában (1.3. lépésben) leírt mûveleti eljárást alkalmazzuk. 0,8 g (1,66 mmol) 2.4. lépés szerint elõállított 3¹[(1¹{2¹[4¹fluor-2-(metoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)- metil]-1,3-oxazolidin-2,4-dion és 8,28 ml (16, mmol) 2 mólos tetrahidrofurános metil-amin-oldat felhasználásával szilikagélen kromatográfiás eljárással végzett tisztítás után, amelynek során eluensként diklór-metán, metanol és 28%¹os ammónium-hidroxid 9//0 arányú elegyét használjuk, és diizopropil-éteres mosás után 0,31 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC MS: M+H=382. Op.: ( C): 126 128 C. 1 H NMR (DMSO) (ppm): 1, (m, 2H); 1, (széles s, 1H); 1, (széles d, 2H); 1,8 (széles t, 2H); 2, (m, 2H); 2, (m, H); 2,90 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 4, (s, 2H); 6,6 (td, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,1. (m, 2H); 7,70 (széles s, 1H). 3. példa (68¹as számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát 3.1. 1,1-Dimetil-etil-4-[({[2¹(etil-oxi)-2- oxo-etil]-oxi}-karbonil)-amino]-piperidin-1- karboxilát,09 g (2,42 mmol) 1,1-dimetil-etil-4-aminopiperidin-1-karboxilát és 13,4 g (9,99 mmol) etil-[(fenil-oxi-karbonil)-oxi]-acetát [lásd J. Med. Chem., 42, 277 290 (1999)] 0 ml toluollal készített szuszpenzióját órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt melegítjük. 9
1 HU 00 91 T2 2 A reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni, az oldhatatlan részeket szûréssel elválasztjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán /70 térfogatarányú elegyét használjuk. 6,62 g terméket kapunk halványsárga olaj formájában. 3.2. 1,1-Dimetil-etil-4-[({[2¹(metil-amino)-2-oxo-etil]- oxi}-karbonil)-amino]-piperidin-1-karboxilát Az 1. példában (az 1.3. lépésben) leírtak szerint járunk el, 6,33 g (19,16 mmol) 1,1-dimetil-etil-4- [({[2¹(etil-oxi)-2-oxo-etil]-oxi}-karbonil)-amino]-piperidin-1-karboxilát és 47,90 ml (9,81 mmol) 2 mólos tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldat felhasználásával,90 g terméket kapunk ragacsos sárga paszta formájában. 3.3. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-piperidin-4-ilkarbamát-hidroklorid A 2. példában (a 2.3. lépésben) leírtak szerint járunk el,,90 g (18,71 mmol) 1,1-dimetil-etil-4-[({[2¹(me- til-amino)-2-oxo-etil]-oxi}-karbonil)-amino]-piperidin-1- karboxilát és 17 ml (93,3 mmol) N izopropanollal készített sósavoldat felhasználásával 3,83 g hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában (diizopropil-éteres mosás és vákuumban körülbelül 70 C¹on végzett szárítás után). Op.: ( C): 13 C. 3.4. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklórfenil)-oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát Az 1. példában (az 1.2. lépésben) leírtak szerint járunk el, 0,1 g 3.3. lépésben elõállított (1,89 mmol) 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-piperidin-4-il-karbamát-hidroklorid és 0,0 g (1,99 mmol) 1¹[(2¹bróm-etil)-oxi]-2,4- diklór-benzol, valamint 0, g (,68 mmol) nátrium-karbonát felhasználásával szilikagélen kromatográfiás eljárással végzett tisztítás után, amelynek során diklórmetán, metanol és 28%¹os ammónium-hidroxid 94/6/0,6, majd 9//0, arányú elegyét használjuk, majd diizopropil-éteres mosást végzünk, 0,44 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC MS: M+H=4. Op.: ( C): 11 119 C. 1 H NMR (CDCl 3 ) (ppm): 1,0 (m, 2H); 2,0 (széles d, 2H); 2, (széles t, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,0 (m, 4H); 3, (m, 1H); 4,1 (t, 2H); 4, (s, 2H); 4,7 (széles d, 1H); 6,1 (széles s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7, (dd, 1H); 7, (d, 1H). 4. példa (4¹es számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]- piperidin-4¹il}-metil-karbamát-hidroklorid 1 2 4 0 4.1. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil- (piperidin-4¹il)-metil-karbamáthidroklorid 1 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük 0,0 g (2,13 mmol) 2.3. lépés szerint elõállított 3¹(piperidin-4-il-metil)-1,3-oxazolidin-2,4-dion-hidroklorid és, ml (,6 mmol) 2 mólos tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldat ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékhoz N izopropanollal készített sósavoldatot adunk. A kapott hidrokloridot szûréssel elválasztjuk, diizopropil-éterrel mossuk és vákuumban körülbelül 70 C¹on szárítjuk. 0,49 g fehér port kapunk. 4.2. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹ klór-fenil)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamáthidroklorid 0,118 g (0,44 mmol) 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(piperidin-4¹il)-metil-karbamát-hidroklorid, 0,283 g (1,33 mol) nátrium-triacet-oxi-bór-hidrid és 0,626 g (4,4 mmol) 4¹klór-benzaldehid ml 1%¹os N,Ndimetil-formamiddal készített ecetsavoldattal alkotott elegyét szobahõmérsékleten keverjük. 24 órás keverés után a reakcióelegyhez hozzáadunk 2 g savas DOWEX 0WX2 (Fluka) gyantát, és az elegyet szobahõmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet leszûrjük, a gyantát 3¹szor ml N,N-dimetil-formamiddal, 3¹szor ml diklórmetánnal és 3¹szor ml metanollal öblítjük. A gyantát ezután egy órán keresztül szobahõmérsékleten 8 ml metanolos 2 mólos ammóniaoldattal kezeljük. A reakcióelegyet szûrjük, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 94/6 térfogatarányú elegyét használjuk, amely 2% 28%¹os vizes ammónium-hidroxid-oldatot tartalmaz. A kapott olajos maradékhoz ml 0,1 N izopropanolos sósavoldatot adunk. Az elegyet bepároljuk, és így 0,067 g fehér port kapunk. Op.: ( C): 2 222 C. LC MS: M+H=4. 1 H NMR (DMSO-d 6 /D 2 O): (ppm): 1, (m, 2H); 1, (m, 1H); 1, (m, 2H); 1,90 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 2, 7 (d, 2H); 2,90 (d, 2H); 3, (s, 2H); 4, (s, 2H); 7,9 (m, 4H). Az alábbi 1. táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait illusztrálja. A táblázatban az alábbi jelöléseket alkalmazzuk: a bázis vagy só oszlopban a bázis azt jelenti, hogy a vegyület szabad bázis formájában van, míg a HCl azt jelenti, hogy a vegyület hidroklorid formájában van. A zárójelben megadott arány a (sav:bázis) arány, t¹buo, Me, Et és i¹pr rendre terc-butoxi¹, metil¹, etil- és izopropilcsoportot jelöl és ph fenilcsoportot jelöl.
HU 00 91 T2 1. táblázat (I) Vegyület száma R 1 G [A]-m n o B R 2 R 3 Bázis vagy só Op. ( C) 1. 4-Cl-fenil kötés CH 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 144 146 2. 4-F-fenil kötés CH 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 16 167 3. 2-Cl-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 173 17 4. 4-Cl-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 2 222. 4-iPr-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 19 161 6. 4-F-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 7 7. [2¹F, 4¹(4¹F-fenil)]-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 16 18 8. [2¹Cl, 4¹(4¹F-fenil)]-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 163 169 9. 3-(4¹F-fenil-oxi)-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 163 16. 4-[(3¹F, 4¹Cl)-feniloxi]-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 96 4 11. naft-2-il kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 16 17 12. 4-Br-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 7 111 13. 3-CF 3 -fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 90 92 14. 4-CF 3 -fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 116 1 1. 3-CF 3 O-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 418* 16. 4-CF 3 O-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 9 111 17. (2¹Cl, 3¹Cl)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 114 116 18. (2¹Cl, 4¹Cl)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 117 119 19. (2¹Cl, ¹Cl)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 12 127. (3¹Cl, 4¹Cl)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 1 21. (3¹Cl, ¹Cl)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 124 126 22. (2¹CI, ¹F)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 2 4 23. (2¹F, 3¹Cl)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 4 6 24. (3¹Cl, ¹CH 3 )-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 79 81 2. 4-F-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 6 1 26. [2¹F, 4¹(4¹F-fenil)]-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 143 14 27. [2¹Cl, 4¹(4¹F-fenil)]-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 98 2 28. 4-[(3¹F, 4¹Cl)-feniloxi]-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 9 111 29. naft-1-il kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 86 88. naft-2-il kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 87 93 31. piridin-2-il kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 4 6 32. 3-CF 3 -fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 HCl (1/1) 136 138 33. 4-Cl-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 HCl (1/1) 168 170 34. 4-CN-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 179 181. (2¹Cl, 3¹Cl)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 117 123 11
HU 00 91 T2 1. táblázat (folytatás) Vegyület száma R 1 G [A]-m n o B R 2 R 3 Bázis vagy só Op. ( C) 36. (2¹Cl, 4¹Cl)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 134 138 37. (2¹Cl, 6¹Cl)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 163 167 38. (3¹Cl, 4¹Cl)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 1 132 39. 4-F-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 174 178. 4-fenil-oxi-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 144 146 41. 4-F-naft-1-il kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 HCl (1/1) 18 187 42. 4-F-naft-1-il kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 124 1 43. naft-2-il kötés (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 HCl (1/1) 198 2 44. 3-Cl-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 93 9 4. 4-EtO-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 134 136 46. 4-Me 2 N- fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 1 132 47. (2¹Cl, 3¹Cl)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 81 87 48. (2¹Cl, 4¹Cl)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 12 127 49. (2¹Cl, 4¹Cl)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H H bázis 11 119 0. (2¹Cl, 6¹Cl)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 144 148 1. (3¹Cl, 4¹Cl)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 123 127 2. (2¹MeO, 4¹F)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 126 128 3. 4-fenil-oxi-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 1 124 4. naft-1-il kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 148. 4-F-naft-1-il kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 1 124 6. naft-2-il kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 163 166 7. 2-Cl-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 HCl (1/1) 121 123 8. 4-F-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 122 124 9. 4-EtO-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 118 1. (2¹Cl, 6¹F)-fenil kötés (CH 2 ) 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 88 90 61. 4-Cl-fenil kötés (CH 2 ) 3 2 2 kötés H CH 3 HCl (1/1) 132 134 62. 4-MeO-fenil kötés (CH 2 ) 3 2 2 kötés H CH 3 HCl (1/1) 17 177 63. 4-MeO-fenil kötés (CH 2 ) 3 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 1 17 64. 4-MeO-fenil kötés (CH 2 ) 3 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 HCl (1/1) 118 1 6. 4-F-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 1 137 66. 4-Cl-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 141 14 61. (2¹Cl, 3¹Cl)-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 128 1 68. (2¹Cl, 4¹Cl)-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 11 119 69. (2¹Cl, 4¹Cl)-fenil O CH(CH 3 )CH 2 2 2 kötés H CH 3 HCl (1/1) 141 143 70. (3¹Cl, 4¹Cl)-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 146 148 71. 4-Cl-naft-1-il O (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 136 1 72. 4-Cl-naft-1-il O (CH 2 ) 2 2 2 kötés H H bázis 141 143 73. kinolin--il O (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 1 142 74. izokinolin--il O (CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 149 13 7. 4-Cl-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 11 119 76. (2¹Cl, 3¹Cl)-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 117 119 77. (2¹Cl, 4¹Cl)-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 137 139 78. (2¹Cl, 4¹Cl)-fenil O CH(CH 3 )CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 194 196 79. (3¹Cl, 4¹Cl)-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 98 0 12
HU 00 91 T2 1. táblázat (folytatás) Vegyület száma R 1 G [A]-m n o B R 2 R 3 Bázis vagy só Op. ( C) 80. 4-Cl-naft-1-il O (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 116 1 81. kinolin--il O (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 2 224 82. izokinolin--il O (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 74 78 83. 4-F-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 12 129 84. 4-Cl-fenil O (CH 2 ) 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 9 113 8. 4-Cl-fenil O (CH 2 ) 3 2 2 kötés H CH 3 bázis 133 137 86. 4-F-fenil O (CH 2 ) 2 1 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 4* 87. 4-Cl-fenil O (CH 2 ) 2 1 2 CH 2 H CH 3 bázis 67 69 88. 3-(4¹F-fenil-oxi)-fenil kötés CH 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 7 9 89. -(4¹Cl-fenil)-izoxazol- kötés (CH 2 ) 3 2 2 kötés H CH 3 bázis 11 13 3-il 90. 3-CF 3 O-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 73 7 91. 4-CF 3 O-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 4 6 92. 3-(pirimidin-2-iloxi)-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 196 0 93. 3-(4¹Cl-fenil)--izoxazol--il kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 148 94. -(4¹Cl-fenil)-1,3-oxazol-2-il kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 143 14 9. 4-(4¹CF 3 -fenil)-1,3-tiazol-2-il kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 172 174 96. -(4¹Cl-fenil)-izoxazol- kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 16 167 3-il 97. 3-(4¹Cl-fenil)-izoxazol- kötés (CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 146 148 -il 98. 3-(4¹Cl-fenil)-izoxazol- kötés (CH 2 ) 3 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 134 136 -il 99. -(4¹Cl-fenil)-izoxazol- kötés (CH 2 ) 3 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 1 162 3-il 0. (2¹Cl, 4¹F)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 8 1 1. (3¹Cl, 4¹F)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 112 114 2. (3¹CN,¹F)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 132 134 3. 3-(4¹F-fenil-oxi)-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 79 81 4. 3-(4¹Cl-fenil)-izoxazol- kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 169 171 -il. -(4¹Cl-fenil)-1,3-oxazol-2-il kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 124 126 6. 4-(4¹CF 3 -fenil)-1,3-tiazol-2-il kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 161 163 7. (2¹Cl, 4¹F)-fenil kötés CH(CH 3 ) 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 386* 8. 3-(4¹Cl-fenil-oxi)-fenil kötés CH(CH 3 ) 2 2 CH 2 H CH 3 HCl (1/1) 1 134 9. [2¹Cl, 3¹(4¹Cl-feniloxi)]-fenil kötés CH(CH 3 ) 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 11 119 1. 3-CF 3 O- fenil kötés CH(CH 3 ) 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 HCl (1/1) 169 171 111. (2¹Cl, 4¹F)-fenil kötés CH(CH 3 ) 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 HCl (1/1) 0* 112. 4-Cl-fenil kötés C C-(CH 2 ) 2 2 2 kötés H CH 3 bázis 189 191 113. 4-Cl-fenil kötés C C-(CH 2 ) 3 2 2 kötés H CH 3 bázis 137 139 114. (2¹Cl, ¹Cl)-fenil kötés C C-(CH 2 ) 3 2 2 kötés H CH 3 bázis 426* 13
1 HU 00 91 T2 2 1. táblázat (folytatás) Vegyület száma R 1 G [A]-m n o B R 2 R 3 Bázis vagy só Op. ( C) 11. (2¹Cl, 4¹F)-fenil kötés C C-(CH 2 ) 3 2 2 kötés H CH 3 bázis 4* 116. 4-Cl-fenil kötés C C-(CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 11 13 117. (2¹Cl, 3¹Cl)-fenil 0 (CH 2 ) 2 1 1 kötés H CH 3 bázis 138 1 118. (2¹F,4¹Cl)-fenil kötés C C-(CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 144 146 119. (2¹Cl, ¹Cl)-fenil kötés C C-(CH 2 ) 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 128 1 1. 3-(4¹Cl-fenil)-izoxazol- kötés (CH 2 ) 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 1 137 -il 121. 3-t¹BuO-fenil kötés CH 2 2 2 CH 2 H CH 3 bázis 392* 122. 3-t¹BuO-fenil kötés CH 2 2 2 (CH 2 ) 2 H CH 3 bázis 66 70 * M+H A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyekkel meghatároztuk az FAAH (Fatty Acid amido Hidrolase) enzimre gyakorolt gátló hatásukat. A gátló hatást radio-enzimvizsgálattal mutattuk ki, amely azon alapul, hogy mérjük az anandamid (etanolamin [1 3H]) FAAH hatására bekövetkezõ hidrolízisének a termékét [etanol-amin 1 3H] (lásd Life Sciences, 6, 1999 0 (199) és Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283, 729 734 (1997)]. Egerek agyát (a kisagy kivételével) kivesszük és 80 C¹on tároljuk. A membránhomogenátumokat közvetlenül felhasználás elõtt készítjük úgy, hogy a szöveteket Polytronnal homogenizáljuk mmol¹os Trisz-HCl pufferben (ph 8,0), amely mmol NaCl¹t és 1 mmol EDTA¹t tartalmaz. Ezután végezzük az enzimes reakciót 70 l pufferban, amely 1 g/ml zsírsav nélküli szarvasmarhaszérum-albumint tartalmaz. Ezután egymás után hozzáadjuk a különbözõ koncentrációjú vizsgálandó vegyületeket, az anandamidot [etanol-amin 1 3H¹t] (fajlagos aktivitás 1 Ci/mmol) mol-osra hígítva hideg anandamiddal, valamint a membránpreparátumot (kísérletenként 0 g fagyasztott szövetet). Az enzimes reakciót 1 percen keresztül 2 C¹on folytatjuk, majd 1 l kloroform/metanol 2:1 arányú eleggyel leállítjuk. A reakcióelegyet percen keresztül keverjük, majd 1 percen keresztül 00 g¹vel centrifugáljuk. Az etanol-amin [1 3H]¹t tartalmazó vizes fázisból l¹es aliquot mennyiséget folyadékszcintillációs eljárással számláljuk. Ilyen körülmények között a találmány szerinti leghatásosabb vegyületek IC 0 értéke (az a koncentráció, amely 0%-ban gátolja az FAAH kontrollenzim aktivitását) 0,001 és 1 mol közötti. Az alábbi 2. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület IC 0 értékét adjuk meg. 2. táblázat Vegyület száma IC 0 2. 0,22 mol 77. 0,049 mol 2 4 0 Látható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek gátló hatással rendelkeznek az FAAH enzimmel kapcsolatban. A találmány szerinti vegyületek in vivo hatását egy fájdalomcsillapító tesztben határoztuk meg. 2 mg/kg PBQ (fenil-benzokinon 0,9%¹os nátriumkloridos oldatának, amely % etanolt tartalmaz), OF1 hímnemû 2 grammos egerekbe intraperitoneálisan (ip.) történõ adagolása hasi nyújtásokat vált ki, átlagosan az injektálás utáni 1 perces periódus alatt forgást vagy összehúzódást. A vizsgálandó vegyületeket orálisan (po.) vagy intraperitoneálisan (ip.) adagoljuk Tween 80¹ban 0,%¹os szuszpenzió formájában, vagy 1 perccel a PBQ adagolása elõtt. Ilyen körülmények között a leghatékonyabb találmány szerinti vegyületek 70%-kal csökkentik a PBQ által kiváltott nyújtások számát 1 és mg/kg közötti dózistartományban. Például a táblázatban szereplõ 26¹os számú vegyület 6%-kal csökkenti a PBQ által kiváltott nyújtások számát mg/kg po. dózisban 1 perccel korábban adagolva. Az FAAH enzim [lásd Chemistry and Physics of Lipids, 8, 7 121 (00)] katalizálja különbözõ zsírsavak amidjai és észterei endogén származékainak a hidrolízisét. Ilyenek például az N¹arachidonoil-etanolamin (anandamid), az N¹palmitoil-etanol-amin, az N¹oleoil-etanol-amin, az oleamid vagy a 2¹arachidonoilglicerin. Ezek a származékok különbözõ farmakológiai hatást fejtenek ki úgy, hogy többek között kölcsönhatásba lépnek a kannabinoid- és vanilloidreceptorokkal. A találmány szerinti vegyületek ezt a lebomlási utat blokkolják, és növelik a szövetekben ezen endogén anyagok arányát. Ezért felhasználhatók olyan betegségek megelõzésében és kezelésében, amelyekben szerepet játszanak az endogén kannabinoidok és/vagy minden olyan anyagszubsztrátum, amelyet az FAAH enzim metabolizál. Példaként az alábbi betegségeket és állapotokat említhetjük: a fájdalom, így a neurogén típusú akut vagy krónikus fájdalmak: migrén, neuropátiás fájdalmak, bele- 14
1 HU 00 91 T2 2 értve a herpeszvírushoz és a cukorbetegséghez társuló formákat; gyulladásos betegségekhez társuló akut vagy krónikus fájdalmak: artritisz, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, spondilitisz, köszvény, érgyulladás, Crohn-betegség, irritálható bél szindróma; perifériás akut vagy krónikus fájdalmak; szédülés, hányás, hányinger, különösen a kemoterápiát követõ ilyen állapotok; táplálkozási viselkedészavarok, különösen különbözõ természetû anorexiák és kachexiák; neurológiai és pszichiátriai betegségek, remegés, diszkinézia, disztónia, görcsösség, rögeszmés és kényszeres viselkedés, Tourette-szindróma, a depresszió, továbbá mindenfajta és eredetû szorongás valamennyi formája, kedélyzavarok, pszichózisok; akut és krónikus neurodegeneratív betegségek, Parkinson-kór, Alzheimer-kór, aggkori demencia, Huntington-kór, agyi iszkémiával és egyéb agyi és gerincsérülésekkel kapcsolatos sérülések; epilepszia; alvászavarok, beleértve az alvási apnoét; szív¹ér rendszeri betegségek, különösen magas vérnyomás, szívaritmia, arterioszklerózis, szívinfarktus, szíviszkémiák veseiszkémia; rákok: bõr jóindulatú daganatai, papillómák és agydaganatok, prosztatadaganatok, agyi daganatok (glioblasztómák, medullo-epitéliómák, medulloblasztómák, neuroblasztómák, embrionális eredetû tumorok, asztrocitómák, asztroblasztómák, ependiómák, oligodendrogliómák, idegfonat-daganat, neuroepitéliómák, epifízisdaganatok ependimioblasztómák, rosszindulatú meningiómák, szarkomatózis, rosszindulatú melanómák, svennomák); immunrendszeri rendellenességek, különösen autoimmun betegségek: pszoriázis, lupus eritéma, kötõszöveti betegségek vagy kötõszövet gyulladások, Sjögren-szindróma, merevséget okozó csigolyaízület-gyulladás, differenciálatlan csigolyaízület-gyulladás, Behcet-betegség, hemolitikus autoimmun anémiák, sclerosis multiplex, laterális amiotrófiás szklerózis, amilózis, átültetett szövet kilökõdése, plazmocitavonalat befolyásoló betegségek; allergiás betegségek: azonnali vagy késleltetett hiperszenzibilitás, allergiás rinitisz vagy kötõszövetgyulladás, kontakt dermatitisz; parazita, vírus vagy baktérium okozta fertõzõ betegségek: AIDS, agyvelõgyulladás; gyulladásos betegségek, így érbetegségek: artritisz, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, spondilitisz, köszvény, érgyulladás, Crohn-betegség, irritálható bél szindróma; oszteoporózis; szembetegségek: szem magas vérnyomása, glaukóma; tüdõbetegségek, légúti megbetegedések, hörgõgörcs, köhögés, asztma, krónikus bronchitis, légutak krónikus elzáródása, emfizéma; gyomor-bél megbetegedések: irritálható bél szindróma, bél gyulladásos rendellenességei, fekélyek, hasmenések; vizeletinkontinencia és hólyaggyulladás. 1 2 4 0 A találmány körébe tartozik az (I) általános képletû vegyületek alkalmazása is gyógyszerészetileg alkalmazható bázis, só, hidrát vagy szolvát állapotban olyan gyógyszer elõállítására, amely a fent említett betegségek kezelésére szolgál. A találmány további tárgya gyógyszerek, amelyek tartalmaznak egy (I) képletû vegyületet vagy az (I) képletû vegyület gyógyszerészetileg alkalmazható sóját vagy hidrátját vagy szolvátját. Ezek a gyógyszerek a gyógyászatban alkalmazhatók, különösen a fent említett betegségek kezelésénél. Egy további vonatkozásában a találmány tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények hatékony dózisú találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák, és adott esetben tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyagot. Ezeket a vivõanyagokat a kívánt gyógyszerészeti forma és az adagolás módja függvényében választjuk meg a szakember által jól ismert szokásos vivõanyagok közül. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben, amelyeket orálisan, szublingválisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásan, topikálisan, helyileg, intratecálisan, intranazálisan, transzdermálisan, tüdõn át, szemen át vagy rektálisan lehet adagolni, a fenti (I) képletû hatóanyag vagy esetleges sója, szolvátja vagy hidrátja adagolható egységnyi adagolási formában, szokásos gyógyszerészeti vivõanyagokkal keverve, állatoknak és embereknek a fent említett rendellenességek vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére. Az egységnyi adagolási formák közé tartoznak az orális úton adagolható formák, így a tabletták, lágy vagy kemény kapszulák, porok, szemcsék, rágógumik, valamint az orális oldatok vagy szuszpenziók, a szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris, intranazális, inhaláció útján adagolható adagolási formák, a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmas formák, valamint a rektálisan vagy vaginálisan adagolandó formák. Helyi adagolásra a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk krémekben, kenõcsökben vagy folyadékokban. Például egy találmány szerinti vegyület egységnyi adagolási formája tabletta alakban az alábbi összetevõket tartalmazhatja: Találmány szerinti vegyület 0,0 mg Mannit 223,7 mg Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg Kukoricakeményítõ 1,0 mg Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,2 mg Magnézium-sztearát 3,0 mg Az említett egységnyi formákban annyi hatóanyag található, hogy lehetõvé tegye a hatóanyag napi 1 kg testtömegre jutó 0,01 mg¹os adagolását a gyógyszerészeti formától függõen. Lehetnek egyedi esetek, amelyekben ennél magasabb vagy alacsonyabb dózis a megfelelõ, az ilyen dózis is a találmány körébe tartozik. A gyakorlatban az 1
1 HU 00 91 T2 2 egyes betegeknek megfelelõ dózist az orvos határozza meg az adagolás módja, valamint az adott beteg testtömege és reakciója függvényében. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület, ahol m értéke 1 4 egész szám; n értéke 1, 2 vagy 3 egész szám; o értéke 1 vagy 2 egész szám; A jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)- (1 3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése egy 2 szénatomos alkenilén-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)- csoporttal, vagy Y jelentése 2 szénatomos alkinilén-csoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport (I) 1 2 4 0 p értéke 1 egész szám; q és r értéke egész számok, amelyek definíciója úgy szól, hogy r+q értéke 1 közötti szám; B jelentése kovalens kötés vagy egy 1 6 szénatomos alkiléncsoport; G jelentése kovalens kötés, oxigénatom vagy kénatom vagy egy CH(OH)¹, CO¹, SO¹ vagy SO 2 csoport; R 1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R és/vagy R 6 csoporttal; R 4 jelentése egy következõ közül választott csoport: furanil¹, pirrolil¹, tienil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, tiadiazolil¹, izotiadiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, fenil¹, piridinil¹, piridazinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, ftalazinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, imidazopirimidinil¹, tienopirimidinil¹, benzofuranil¹, dihidrobenzofuranil¹, benzotienil¹, dihidrobenzotienil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, indolil¹, izoindolil¹, indazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, dihidrofuropiridinil¹, tienopiridinil¹, dihidrotienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil-csoport; R jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, hidroxil¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 1 6 szénatomos tio-alkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1 6 szénatomos fluortio-alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)- (1 3 szénatomos-alkilén)-csoport vagy NR 7 R 8, NR 7 COR 8, NR 7 CO 2 R 8, NR 7 SO 2 R 8, COR 7, CO 2 R 7, CONR 7 R 8, SO 2 R 7, SO 2 NR 7 R 8 vagy O¹(C 1 3 -alkilén)¹o- képletû csoport; R 6 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, piridinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, pirimidinil- vagy pirimidiniloxi-csoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R csoporttal; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, vagy az ezeket hordozó egy vagy több atommal együtt gyûrût alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazin-gyûrû, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1 6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R 2 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy m értéke 1 4 egész szám; n értéke 1 vagy 2 egész szám; o értéke 1 vagy 2 egész szám; A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkilcsoporttal; Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; B jelentése vegyértékkötés vagy egy 1 6 szénatomos alkiléncsoport; G jelentése kovalens kötés vagy oxigénatom; R 1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R és/vagy R 6 csoporttal; R 4 jelentése egy következõk közül választott csoport: oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, fenil¹, piridinil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinilcsoport; R jelentése halogénatom, cianocsoport, NR 7 R 8 csoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, 1 6 szénatomos fluor-alkil-csoport vagy 1 6 szénatomos fluor-alkoxi-csoport; 16
1 HU 00 91 T2 2 R 6 jelentése fenil¹, fenil-oxi- vagy pirimidiniloxi-csoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R csoporttal; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 2 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy m értéke 1 vagy 2 egész szám; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy n értéke 2; o értéke 2; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R 1 jelentése R 4 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R és/vagy R 6 csoporttal; R 4 jelentése oxazolil¹, izoxazolil¹, fenil- vagy naftilcsoport; R jelentése halogénatom, ciano¹, NR 7 R 8, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 1 6 szénatomos fluor-alkil- vagy 1 6 szénatomos fluor-alkoxi-csoport; R 6 jelentése fenil¹, fenil-oxi- vagy pirimidinil-oxicsoport; az egy vagy több R 6 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R csoporttal; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül 1 6 szénatomos alkilcsoport; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 6. Egy 1. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R 2 jelentése hidrogénatom; R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; bázis, savaddíciós só, hidrát vagy szolvát állapotban. 7. Egy 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület az alábbi vegyületek közül: 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(3,4 -difluor-bifenil- 4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(3¹klór-4 -fluor-bifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-3-fluor-fenoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[3¹(trifluormetoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[4¹(trifluormetoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 1 2 4 0 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹terc-butoxi-benzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹terc-butoxi-benzil)-piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2,4-diklór-benzil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2,-diklór-benzil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3,-diklór-benzil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2¹klór--fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-2-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór--metilbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3,4 -difluorbifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3¹klór-4 -fluor-bifenil-4¹il)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[4¹(4¹klór-3-fluorfenoxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(trifluor-metoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(trifluor-metoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(pirimidin-2-iloxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(2¹klór-4-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹klór-4-fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(3¹ciano--fluorbenzil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[3¹(4¹fluor-fenoxi)- benzil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol-¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{[¹(4¹klór-fenil)- 1,3-oxazol-2¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹({4¹[4¹(trifluor-metil)- fenil]-1,3-tiazol-2¹il}-metil)-piperidin-4¹il]-metilkarbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[¹(4¹klór-fenil)- 1,3-oxazol-2¹il]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹({4¹[4¹(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazol-2¹il}-metil)-piperidin-4¹il]-etilkarbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-3¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 17
1 HU 00 91 T2 2 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-propil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-3¹il]-propil}-piperidin-4¹il)-metilkarbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[1¹(2¹klór-4-fluor-fenil)-etil]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{1¹[3¹(4¹klór-fenoxi)- fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{1¹[2¹klór-3-(4¹klórfenoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{1¹[3¹(trifluormetoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[1¹(2¹klór-4-fluorfenil)-etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-fenil)-but- 3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹[¹(4¹klór-fenil)- pent-4-in-1¹il]-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[¹(2,-diklór-fenil)- pent-4-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-fenil)-but- 3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(4¹klór-2-fluor-fenil)-but-3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[4¹(2,-diklór-fenil)- but-3-in-1¹il]-piperidin-4¹il}-metil-karbamát. 8. Egy 1. igénypont szerinti (I ) képletû vegyület az alábbi vegyületek közül: 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(2¹klór-fenil)-metil]- piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]- piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[(4¹klór-fenil)-metil]- piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹[4¹(1¹metil-etil)-fenil]-metil-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(bifenil-4-il-metil)-piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(bifenil-4-il-metil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹bifenil-4-il-etil)-piperidin-4¹il]-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(naftalin-2-il-metil)- piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(4¹brómfenil)-metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[3¹(trifluor-metil)- fenil]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{[4¹(trifluor-metil)- fenil]-metil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(2,3-diklór-fenil)- metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[(3,4-diklór-fenil)- metil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(naftalin-1-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 1 2 4 0 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(naftalin-2-il-metil)-piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[1¹(piridin-2-il-metil)- piperidin-4¹il]-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹fluor-2-(metiloxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]- etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]- etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(2,4-diklór-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹fluor-fenil)- oxi]-etil}-pirrolidin-3¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(4¹klór-fenil)-oxi]- etil}-pirrolidin-3¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[3¹(trifluor-metil)- fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(4¹klór-fenil)-etil]- piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(4¹ciano-fenil)- etil]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[(izokinolin-¹il)- oxi]-etil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-1-il-etil)- piperidin-4¹il]-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-2-il-etil)- piperidin-4¹il]-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[3¹(4¹klór-fenil)-propil]-piperidin-4¹il}-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)-fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(3¹klór-fenil)-etil]- piperidin-4¹il}-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹(etil-oxi)-fenil]- etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{2¹[4¹(dimetilamino)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-{1¹[2¹(2,4-diklór-fenil)- etil]-piperidin-4¹il}[metil-karbamát]; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-1-il-etil)- piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[1¹(2¹naftalin-2-il-etil)- piperidin-4¹il]-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)-fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-metil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2{1¹[2¹(2¹klór-fenil)- etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[2¹(4¹fluor-fenil)- etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{2¹[4¹(etil-oxi)-fenil]-etil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát; 18
1 HU 00 91 T2 2 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-{1¹[2¹(2¹klór-6-fluorfenil)-etil]-piperidin-4¹il}-etil-karbamát; 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(1¹{3¹[4¹(metil-oxi)- fenil]-propil}-piperidin-4¹il)-etil-karbamát. 9. Eljárás egy 1 8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, amely tartalmazza azt a lépést, amely abból áll, hogy a (IIa) általános képletû oxazolidindiont, (IIa) ahol A, B, G, R 1,R 2, m, n és o jelentése az 1. igénypontban az (I) képletnél megadott, kivéve a 3¹[1¹(fenil-metil)-4-piperidinil]-2,4-oxazolidindiont. 12. (Ia) általános képletû vegyület: (Ia) ahol A, B, G, R 1,R 2, m, n és o jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, aminolízissel átalakítjuk egy R 3 NH 2 általános képletû amin segítségével, ahol R 3 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban az (I) képletben.. Eljárás egy 1 8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, amely tartalmazza azt a lépést, amely abból áll, hogy az (Ia) általános képletû karbamát-amid-származékot (Ia) ahol B, R 2,R 3, n és o jelentése az 1. igénypontban az (I) képletnél megadott, átalakítjuk egy (III) általános képletû származékkal történõ reakcióval, (III) ahol W jelentése mezilát¹, tozilátcsoport vagy klór¹, bróm- vagy jódatom, és m, G, A és R 1 jelentése az 1. igénypontban az (I) képletnél megadott. 11. (IIa) általános képletû vegyület: (IIa) 1 2 4 ahol B, R 2,R 3, n és o jelentése az 1. igénypontban az (I) képletnél megadott. 13. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz legalább egy 1 8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet gyógyszerészetileg alkalmazható bázis, só, hidrát vagy szolvát állapotban, és tartalmaz adott esetben egy vagy több gyógyszerészetileg alkalmazható vivõanyagot. 14. Egy 1 8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható bázis, só, hidrát vagy szolvát állapotban, gyógyszerként történõ alkalmazásra. 1. Egy 1 8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása gyógyszerészetileg elfogadható bázis, só, hidrát vagy szolvát állapotban olyan gyógyszer elõállítására, amely az alábbi rendellenességek vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére szolgál: neurogén típusú akut vagy krónikus fájdalmak, gyulladásos betegségekhez társuló akut vagy krónikus fájdalmak, perifériás akut vagy krónikus fájdalmak, szédülés, hányás, hányinger, táplálkozási viselkedészavarok, neurológiai és betegségek, akut vagy krónikus neurodegeneratív betegségek, epilepszia, alvászavarok, szív¹ér rendszeri betegségek, veseiszkémia, rákok, immunrendszeri rendellenességek, allergiás betegségek, paraziták, vírusok vagy baktériumok okozta fertõzõ betegségek, gyulladásos betegségek, oszteoporózis, szembetegségek, tüdõbetegségek, gyomor-bél betegségek, vizeletinkontinencia és hólyaggyulladás. 19
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest