Összefoglaló közlemény Szent János Kórház, II. Belgyógyászat-Diabetológia, Budapest,1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar, Elméleti Egészségtudományi Intézet2 A dapagliflozin potenciális helye a 2-es típusú diabetes vércukorcsökkentő kezelésében Winkler Gábor dr.(1,2) Összefoglalás A nátrium-glukóz kotranszporter (SGLT)-2 gátló csoport a vércukorcsökkentők legújabb képviselője. Ez egyben az első olyan antidiabeticum-csoport, amelynek hatása független az inzulinétól. Elsőként törzskönyvezett származékuk a dapagliflozin. A közlemény részletezi a vese és az SGLT-k glukózanyagcserében való részvételét, az SGLT-2-gátlásnak a 2-es típusú diabetes vércukorcsökkentő kezelésében játszott szerepét, glykaemiás és nem-glykaemiás hatásait. Irodalmi áttekintést ad a dapagliflozin monoterápiás és kombinált alkalmazásával szerzett tapasztalatokról, adásának előnyeiről, potenciális mellékhatásairól. A készítménycsoport előnye, hogy a 2-es típusú cukorbetegség bármely szakaszában adható, s az inzulint is beleértve, az antidiabeticumok széles körével kombinálható. A glykaemiás hatás hosszú távon is megtartott, a nem kívánt vércukoresés kockázata alacsony. A testsúly és a vérnyomás csökkenése, a készítmények vérzsírokat tekintve neutrális természete csökkenti az állapotot kísérő fokozott keringési kockázatot. Adásukat genitalis infekciók gyakoribb előfordulása kísérheti, ez azonban kellően mérlegelt betegválasztással és a kezelés gondos követésével ellensúlyozható. Mai ismereteink szerint az SGLT-2-gátlók elsősorban a kombinált antidiabetikus kezelésben alkalmazhatók, akár a korai kettős, akár hármas kombinációban is. Kulcsszavak: renalis glukózreabszorbció, SGLT-2-gátlók, dapagliflozin, glykaemiás és nem-glykaemiás hatások The potential role of dapagliflozin in the therapy of type 2 diabetes Summary: Sodium-glucose cotransporter (SGLT)-2 inhibitors belong to the latest introduced group of antidiabetics and are first representatives of insulin independent effecting blood glucose lowering drugs. Their first proprietary derivative is the dapagliflozin. The article details the role of kidney and the SGLTs in the glucose metabolism, as well as the role of SGLT-2 inhibition in the therapy of type 2 diabetes, its glycemic and non glycemic effects. Based on literary data experiences with monotherapic and combined use, benefits and potential risks of dapagliflozin are overviewed. Advantage of these drugs, as well as of dapagliflozin is the potential use in the whole course of type 2 diabetes, a possible combination with practically all antidiabetic groups including insulin. Their glycemic efficacy is maintained over longer time, the risk of hypoglycemia is low. Weight loss, blood pressure reduction and the lipid neutral nature of these drugs decrease the cardiovascular risk accompanying type 2 diabetes. Though urogenital infections may occur more frequently, proper patient selection and careful monitoring may offset the risk. To our present knowledge their place is first of all in the combined antidiabetic therapy, even in the early course of the treatment. Keywords: renal glucose transport, SGLT-2 inhibitors, dapagliflozin, glycemic and non-glycemic effects DIABETOLOGIA HUNGARICA 23 ( 1) 25 31. 2015. március 25
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIII. évfolyam 1. szám Winkler Gábor Rövidítések ADA: Amerikai Diabetes Társaság (American Diabetes Association); CI: megbízhatósági tartomány (konfidenciaintervallum); DPP-4: dipeptidil-peptidáz-4; EASD: Európai Diabetes Társaság (European Association for the Study of Diabetes); EMA: Európai Gyógyszerhatóság (European Medicine Agency); FDA: (Amerikai) Élelmiszer és Gyógyszer Ellenőrzési Hivatal (Food and Drug Administration); GFR: glomerularis filtratiós ráta; GLP-1: glukagonszerű peptid-1; GLUT: glukóztranszporter (a facilitált glukóztranszportot biztosító molekulák); HDL: nagy sűrűségű (koleszterin) (high density cholesterol); HGP: hepatikus glukózkibocsátás (hepatic glucose production); JGA: juxtaglomerularis apparátus; LDL: kis sűrűségű (koleszterin) (low density cholesterol); pp: postprandialis; SGLT-2: nátrium-glukóz kotransz porter (sodium-glucose linked cotransporter)-2; SLC5A: oldott anyag szállító transzportercsalád (solute carrier 5A); T2DM: 2-es típusú diabetes mellitus A INN/USAN) a nátrium-glukóz kotransz- - FDA). Forgalomba kerülése nemcsak az antidi- - - A vese és az SGLT receptorok szerepe a glukózhomeostasis fenntartásában A vese központi szerepet tölt be a glukózanyagcserében: a máj mellett étkezési szünetekben részt vesz a szövetek glukózellátásában mérések sze- áért, más adatok szerint a szervezetben zajló tubulusokba jutó glukóz reabszorbcióját. Ez utób- - Nem-cukorbeteg és a receptorok genetikus erede- abszorbeálódik. portot a szervezetben két nagy transzportercsalád végzi: az SGLT csoport (1. táblázat) és a facilitált glukóztranszpor- gyezzük meg, hogy a renalis glukózreabszorbcióban mindkét - - Az SGLT-molekulák besorolásuk szerint az ún. - - keresztül fennálló glucosuria eredményeként fokozódik. - más SGLT-molekulák funkciójának teljes megtartásával. tel lineárisan emelkedik. Régi még a cukortartalom Hage- adat, hogy az ún. veseküszöb ( Tm glukóz ), azaz az a vércukorszint, amely fölött a glukóz a vizeletben megjelenik, kb. - - sérletesen igazolt, hogy az egyes nephronok reabszorbciós kor mellett megjelenhet cukor a vizeletben. Az SGLT transz- 26
A dapagliflozin potenciális helye a 2-es típusú diabetes kezelésében Összefoglaló közlemény 1. táblázat. Az emberi szervezet SGLT izoformjai, feladatuk és fő szöveti elhelyezkedésük 13,14,29 Gén Protein Szubsztrát Glukózérzékenységi koefficiens (K 0,5, mmol) 14 Szöveti elhelyezkedés SLC5A1 SGLT-1 glukóz, galaktóz 0,4 vékonybél, trachea, szív, vese S3 segm. agy, testis, prostata SLC5A2 SGLT-2 glukóz 2,0 vese S1, S2 segment* SLC5A3 SMIT-1 glukóz, mioinozitol** >30,0 agy, szív, vese, tüdő SLC5A4 SGLT-3 glukózszenzor n. a. vékonybél, uterus, tüdő, pajzsmirigy, testis SLC5A9 SGLT-4 fruktóz, 1,5-AG mannóz, glukóz 2,0 vékonybél, vese, tüdő, agy, máj SLC5A10 SGLT-5 glukóz, galaktóz n. a. vese SLC5A11 SGLT-6 mioinozitol, xilóz, kiroinozitol 35,0 gerincvelő, vese, agy, vékonybél Az SLC5A család 5, 6, 7, 8 és 12 jelű izoformjai nem a nátrium glukóz/galaktóz vagy más szénhidrátok érzékelésében, transzportjában, hanem a jód, a kolin, a mioinozitol és más ozmolitok forgalmában, valamint a vitamintranszportban vesznek részt. * néhány vizsgálatban kimutatták az agyban és a tüdőben is ** elsődleges feladata a mioinozitol transzport n.a.: nincs adat; K 0,5 glukóz: a molekula glukóz iránti affinitását jelző viszonyszám; 1,5-AG: 1,5-anhidroglucitol, természetes monoszacharid ), e felett a zamosan emelkedik. 7 Az SGLT-2-gátlás szerepe a vércukorcsökkentő kezelésben - még mindig számos megoldatlan részlettel terhelt. sával párhuzamosan romlik az inzulinelválasztás és -hatás, fogy a béta-sejt-tömeg és fokozódik a béta-sejt-diszfunkció, a kezelés intenzitásának nö- - - zat. nizmussal, a glukózreabszorbció reverzibilis gátlásával vezet a vércukorszint csökkenéséhez. A - Fokozódik a béta-sejtek glukóz érzékenysége. Javul az izomszövet glukózfelvétele, a hepatikus glu- - akár fokozódhat is. A folyamatok együttes ere- - javulnak az anyagcsere hosszú távú mutatói is. Az eddig forgalomba került származékokkal kalmazásakor az átlagos HbA -csökkenést place- - HbA Más zötti HbA Mivel az - hat. tisztázott. Felvetik, hogy magyarázata az éhomi vércukorszint - - Szerepe lehet azonban a glukagon re- 27
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIII. évfolyam 1. szám Winkler Gábor lease fokozódásának is. A HGP elégtelen szupprimálódása és a glukagon release fokozódása ellenére az egész test glukózfelvétele javul, azaz a szervezet egészére az inzulinrezisz- javuló glukózérzékelésének és az inzulinhatás fokozódásának eredményeként kismértékben csökken. - - - rek reabszorbciós kapacitásának következményes fokozódása állhat. A glukózvesztés mértéke - - lése csökkentheti a pp. vércukor-emelkedést és fokozhatja a - - hez vezethet. Az SGLT-2-gátlás nem-glykaemiás vonatkozásai ményes folyadék- és energiavesztés testsúlycsök- volt. Bár a súlycsökkenésben a folyadékvesztés is szerepet játszik, mérések szerint túlnyomó rész- csökkenésének eredménye. A súlyleadás mértéke a gyógyszerszedés korai szakaszában gyorsabb, ké- - - nyomás a systolés érték valamivel kifejezetteb- kenés mértékét függetlennek találták az alkalmazott dózis nagyságától. Kompenzatorikus ta- Az eddig forgalomba került származékok neutrálisnak bizonyultak a kismértékben emelkedhet mind a HDL-, mind az LDL-koleszterin. A vér trigliceridtartalma ugyanakkor csökken. In vitro In vivo vizs- E hatás pontos hát- szerint a tubulo-glomerularis feed-back rendszer módosulásának eredménye. - - distalisan, a macula densába jutó nátriummennyiség csökken. vasodilatatióhoz vezet. A transglomerularis keringés foko- - tet(het)i a vasodilatatiót. nyel. tékek egészében neutrális módosulása csökkenti - sú. 28
A dapagliflozin potenciális helye a 2-es típusú diabetes kezelésében Összefoglaló közlemény Dapagliflozin a T2DM vércukorcsökkentő kezelésében monoterápiában (metformin intolerancia/ellenjavallat esetén), metformin, sulfanylurea, dipeptidil-pep- hármas kombinációban adható. (Hazai gyakorlatunkban monoterápiás alkalmazásban emelt támo- cosuriás hatása preklinikai vizsgálatokban dózisfüg- Orális alkalmazással biohasznosulása 78%, Lebomlása Ez utóbbi csaknem egészében renalisan elimináló- tatható, középsúlyos károsodás esetén az adag felezését javasolják. GFR-ér- -re csökken. Klinikai vizsgálatok dapagliflozinnal Monoterápia részleteztük. Adásakor a HbA -érték mellett mértékben a pp. vércukorszint is. Más vércukor- -szint nagyobb sodott (HbA vs. Az anyagcse- -csökkenés) - azonos maradt, s megtartottnak bizonyult az elért testsúlycsökkenés is. Kettős és hármas kombináció - HbA -csökkenést eredményezett, mint az összete- Egy dapagliflozin metforminnal kombinált egyéves alkalmazá- elért HbA -csökkenés az egyes kezelésekben kö- - volt a testsúly alakulása is. - kül. A kontroll ágon sitagliptin mellett placebo szerepelt ugyancsak metforminnal vagy anélkül (a multicentrikus vizsgálatot olyan országokban folytatták, ahol sitagliptin monoterápiás alkalmazása ben csökkent a HbA -érték a placebo karon lé- vs. vs. vs. hétig megtartottak maradtak. dó anyagcsere-állapotú (HbA - kapók között a másik két ágon észlelthez képest, és nagyobb volt a célértéket (HbA vs. Újabb, metformin- és sulfanylureakezelés ki- - - ribb volt a hypoglykaemia a placebo ágon észlelthez képest, de súlyos vércukoresés nem fordult - során észlelt testsúlycsökkenést is. A súlyleadást 29
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIII. évfolyam 1. szám Winkler Gábor Inzulinnal történő kombináció bizonyult inzulinnal együtt adva is. Egy napi - és a placebo ág anyagcsere- és testsúlyváltozását, a napi inzulinadag módosulását, hypoglyka- - - HbA - kal szemben. A placebo ágon elért csökkenés - - - - értékelés még folyamatban van). Súlyos hypogly- - tapasztalatokról és a napi inzulindózis átlagosan zásakor a leggyakoribb mellékhatásként genitalis - - - Antibakterialis, illetve antimycotikus kezelésre az esetek többsége jól reagált. Valamivel gyakoribb volt enyhe alsó húgyúti gyulladások megjelenése kaemisáló szerrel együttes alkalmazáskor fordult ban.. SGLT-2-gátlók a 2-es típusú diabetes nemzetközi és a hazai kezelési ajánlásaiban lésében. A betegség bármely szakában rendel- adásuk monoterápiában, kettes és hár- eredményes. Mind az Amerikai (ADA) és az Eu- - mind a hazai kezelési útmutatás - binációban javasolható. Csaknem minden antidia- - - ban nem volt kimutatható. - se szempontjából. Adásuk nem jár hypoglykaemia potenciálisan gyakoribb voltára tekintettel válasz- ható és a haszon-kockázat mérlegelése korábban kezelés gondos követése is, szükség szerinti vizsgálatok végeztetésével. E feltételek mellett adásuk 30
A dapagliflozin potenciális helye a 2-es típusú diabetes kezelésében Összefoglaló közlemény Irodalom 1. Moses RG, Colagiuri S, Pollock C: SGLT-2 inhibitors: new medicines for addressing unmet needs in type 2 diabetes. AMJ 2014; 7(10): 405-415. 2. Winkler G, Jermendy Gy: Dapagliflozin, a nátrium-glukóz kotranszporter-2 gátló vércukorcsökkentők első törzskönyvezett képviselője. Diabetol Hung 2013; 21(3): 21-29. 3. Chao E: SGLT-2 inhibitors: a new mechanism for glycemic control. Clin Diab 2014; 32(1): 4-11. 4. Gerich JE, Meyer C, Woerle HJ, Stumvoll M: Renal gluconeogenesis. Its importance in human glucose homeostasis. Diabetes Care 2001; 24(2): 382-391. 5. Singhal M, Rasania S, Gaur A, Manchireddy Vishnu VR, Vijaya Rama Raju S, Upadhyay Y: Overview of sodium glucose transport inhibitors as a therapeutic tool against diabetes mellitus. Global J Pharmacol 2012; 6(2): 86-93. 6. Haas B, Eckstein N, Pfeifer V, Mayer P, Hass MDS: Efficacy, safety and regulatory status of SGLT2 inhibitors: focus on canagliflozin. Nutr Diab 2014, 4: e143, doi: 10.1038/ nutd.2014.40. 7. Nair S, Wilding JPH: Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 (1): 34-42. 8. DeFronzo RA: From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Banting lecture. Diabetes Care 2009; 58(4): 773-795. 9. Kaira S: Sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors: a review of their basic and clinical pharmacology. Diabetes Ther 2014; 5(3): 355-366. 10. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, Baldi S, Mari A, Heise T, et al.: Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2014; 124(2): 499-508. 11. Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, et al.: Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 2014; 124(2): 509-514. 12. Nauck MA: Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Drug Design Development Therapy 2014; 8(9): 1335-1380. 13. Rajesh R, Naren P, Vidyasagar S, Unnikrishnan KP, Pandey S, Varghese M, et al.: Sodium glucose co transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a new sword for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Intern J Pharma Sci Res 2010; 1(2): 139-147. 14. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ: SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes & Endocrinology 2013; 1(2): 140-151. 15. Ptaszynska A, Johnsson KM, Parikh SJ, de Bruin TW, Apanovitch AM, List JF: Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events. Drug Saf 2014; 37(11): 815-829. 16. Stanton RC: Sodium glucose transport 2 (SGLT2) inhibition decreases glomerular hyperfiltration: is there a role for SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease? (Editorial) Circulation 2014; 129(12): 542-544. 17. Cherney DZI, Perkins BA, Soleymanlou N, Maione M, Lai V, Lee A, et al.: The renal hemodynamic effect of SGLT2 inhibition in patients with type 1 diabetes. Circulation 2014; 129(12): 587-597. 18. Scheen AJ: Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2015; 75(1): 33-59. 19. Vivian EM: Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: a growing class of antidiabetic drugs. Drugs in Context 2014; 3: 212264. 20. Lajara R: The potential role of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors in combination therapy for type 2 diabetes mellitus. Exp Opin Pharmacother 2014; 15(17): 2565-2585. 21. Goring S, Hawkins N, Wygant G, Roudaut M, Townsend R, Wood I, et al.: Dapagliflozin compared with other oral anti-diabetes treatments when added to metformin monotherapy: a systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2014; 16: 433-442. 22. Jabbour SA, Hardy E, Sugg J, Parikh S for the Study 10 Group: Dapagliflozin is effective as add-on therapy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, palcebo-controlled study. Diabetes Care 2014; 37(3): 740-750. 23. Rosenstock J, Hansen L, Zee P, Li Y, Cook W, Hirshberg B, et al.: Dual add-on therapy in type 2 diabetes poorly controlled with metformin monotherapy: a randomized double-blind trial of saxagliptin plus dapagliflozin addition vs. single addition of saxagliptin or dapagliflozin to metformin. Diabetes Care 2014; 37(10): doi: 10.2337/ dc14-1142/-/dc1. 24. Matthaei S, Bowering K, Rohwedder K, Grohl A, Parikh S; for the Study 05 Group: Dapagliflozin improves glycemic control and reduces body weight as add-on therapy to metformin plus sulfonylurea: a 24-week randomized, double-blind clinical trial. Diabetes Care 2015; 38(3): 365-372. 25. Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N: Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open 2012; 2: e007007, doi: 10.1136/ bmjopen-2012-001007. 26. Wilding JPH, Woo V, Soler NG, Pahor A, Sugg J, Rohwedder K, et al.: Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012; 156(3): 405-415. 27. Parikh S, Wilding J, Jabbour S, Hardy E: Dapagliflozin in type 2 diabetes: effectiveness across the spectrum of the disease and over time. Int J Clin Pract 2015; 69(2): 189-198. 28. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38(1): 140-149. 29. Gaál Zs, Gerő L, Hidvégi T, Jermendy Gy, Kempler P, Winkler G és mtsai: A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban. A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2014. (szerkesztette: Jermendy Gy). Diabetol Hung 2014; 22(Suppl. 1): 2-84. Közlésre érkezett: 2015. február 10. Közlésre elfogadva: 2015. február 24. A levelezésért felelős szerző: Dr. Winkler Gábor Szent János Kórház, II. Belgyógyászat-Diabetológia 1125 Budapest, Diós árok 1-3. E-mail: gabor.winkler@janoskorhaz.hu 31