FARMAKODINÁMIA mit tesz a gyógyszer a szervezettel
Gyógyszerhatások alapvető mechanizmusai 1. Kötődés FEHÉRJÉKHEZ - receptorok - enzimek - ioncsatornák - transzportfehérjék (carrierek) - szerkezeti fehérjék
Gyógyszerhatások alapvető mechanizmusai 2. Kötődés DNS-HEZ pl. alkiláló citosztatikumok 3. Egyéb - ozmotikus hatás pl. ozmotikus diuretikum, ozmotikus hashajtó - só- vagy komplexképződés pl. antacidum + gyomorsósav, cholestyramin + epesavak
Receptorok specifikusan kötnek endogén vagy exogén kémiai anyagokat (ligandok) egyetlen ismert funkciójuk a ligand felismerése és jelenlétének közvetítése a sejt felé Ligand típusai AGONISTA: kötődik a receptorhoz biológiai hatás ANTAGONISTA: kötődik a receptorhoz, ugyanazon a kötőhelyen hatást NEM vált ki DE: meggátolja az endogén agonista kötődését ALLOSZTERIKUS MODULÁTOR: a receptoron másik helyre kötődik modulálja az endogén agonista hatását (pozitív/negatív alloszterikus modulátor) INVERZ AGONISTA : kötődik a receptorhoz ellentétes biológiai hatás
Enzimek ENZIMGÁTLÓ: az enzim által katalizált reakció sebessége csökken ibuprofen - ciklooxigenáz (COX) physostigmin - acetilkolin-észteráz - irreverzibilis gátlás pl. aszpirin COX HAMIS SZUBSZTRÁT: a gyógyszermolekula szintén szubsztrátja az enzimnek kompetíció alakul ki az endogén szubsztráttal + hamis termék képződik α- metildopa - DOPA-dekarboxiláz α-metil-noradrenalin SERKENTŐ: növeli az enzim által katalizált reakció sebességét nitroglycerin NO - guanilát cikláz
Ioncsatornák LIGANDfüggő = ioncsatornához-kapcsolt receptor pl. acetilkolin nikotinreceptora FESZÜLTSÉGfüggő Blokkolók: fizikailag eldugaszolják az ioncsatornát így akadályozzák meg az ionok átjutását pl. lidocain feszültségfüggő Na + -csatornák Modulátorok: növelik vagy csökentik a csatornanyitás valószínűségét (pozitív/negatív modulátor) pl. amlodipin feszültségfüggő Ca 2+ -csatornák negatív modulátora
Transzportfehérjék (carrier-ek) GÁTLÓK: meggátolja az endogén anyag transzportját pl. kokain, triciklikus antidepresszánsok uptake-1 (noradrenalin visszavételt végző transzporter, NET) HAMIS SZUBSZTRÁT: a gyógyszer maga is transzportálódik és kompetíció révén csökkenti az endogén anyag transzportját pl. amfetamin uptake-1
Szerkezeti fehérjék Mechanizmusok: Tubulin polimerizáció gátlása révén megakadályozzák az osztódási orsó kialakulását pl. Vinca alkaloidok: vincristin A polimerizált mikrotubulusok átrendeződését gátolva akadályozzák meg az osztódást pl. taxánok: paclitaxel
Gyógyszer-receptor interakció Receptor okkupancia modell: - a gyógyszer-receptor kötődés során dinamikus egyensúly alakul ki - a gyógyszerhatás az elfoglalt receptorok hányadával (= okkupancia) arányos receptor- jelátvitel receptorokkupancia aktiváció A + R AR AR* Hatás koncentráció okkupancia összefüggés okkupancia hatás összefüggés koncentráció -hatás összefüggés
Koncentráció okkupancia összefüggés egyensúlyban v 1 = v 2 A + R k 1 szabad ligand + szabad receptor k 2 AR ligand-receptor komplex k 1 c (N t N A ) = k 2 N A c - ligand koncentráció N t összes receptorszám N A - ligand-receptor komplexek száma ( foglalt receptor) HILL-LANGMUIR EGYENLET: N A c N c K okkupancia (p) = t d k k 2 1 K d - egyensúlyi disszociációs konstans
p = N N A t c c K d A receptor okkupancia 2 tényezőtől függ: 1. a ligand koncentrációja 2. K d a ligand adott receptorhoz való kötődési hajlamát jellemzi = affinitás DE: az affinitás és a K d fordítottan arányosak egymással! (annál erősebben kötődik, minél kisebb a K d )
Ligand koncentráció-okkupancia görbe okkupancia 1.0 0.5 p = N N A t c c K ha c = K d akkor p = 0.5 d K d azzal a ligand koncentrációval egyenlő, amelynél a receptorok fele foglalt 1 2 3 4 5 6 ligand cc. K d
Ligand koncentráció-okkupancia görbe 1 SZEMI- LOGARITMIKUS SKÁLA okkupancia 0.5 szigmoid görbe 0.01 0.1 1 10 100 1000 ligand cc. K d
Dózis-hatás (koncentráció-hatás) görbe 1. elhelyezkedés az x tengelyen HATÁSERŐSSÉG 100 teljes agonista % hatás 50 3. meredekség parciális agonista 2. hatás maximuma HATÉKONY- SÁG 0.01 0.1 1 1 100 1000 dózis/konc. ED 50 ED 50
1. Hatáserősség (potency) A görbe elhelyezkedése a dózis (koncentráció) tengely mentén mutatja meg, mekkora dózis (koncentráció) szükséges adott mértékű hatás kiváltásához. A hatáserősséget azzal a dózissal vagy koncentrációval jellemezhetjük, ami a maximális hatás 50%át váltja ki: effective dose/concentration 50 (ED 50 /EC 50 ). a hatáserőség és az EC 50 /ED 50 fordítottan arányosak egymással! ped 50 (pec 50 ): ED 50 (EC 50 ) negatív logaritmusa, ami viszont arányos a hatáserősséggel pl. EC 50 =10-7 M pec 50 =7
2. Hatékonyság (efficacy) A görbe maximuma, vagyis az adott szerrel elérhető maximális hatás (E max ) Intrinszik aktivitás (IA): Az a tizedestört, amely megmutatja, hogy a teljes receptorokkupancia mellett adott szerek a teljes (maximális) hatás mekkora hányadát hozzák létre. antagonista parciális agonista teljes agonista IA=0 0 < IA < 1 IA=1
3. Görbe meredeksége Minél meredekebb a dózis (koncentráció)-hatás görbe középső szakasza, annál nagyobb lesz adott mértékű dózisemelés esetén a hatásfokozódás. Ha nagyon meredek a görbe, ez azt eredményezheti, hogy a terapiás index kisebb lesz TERÁPIÁS INDEX: letális (vagy toxikus) dózis 50 és a hatékony dózis 50 aránya LD ED 50 50 TD ED 50 50
A receptoriális hatást befolyásoló tényezők E E max f c c K d N t A ligand részéről: c = ligand koncentrációja K d = ligand affinitása ε = a ligand hatékonyságát kifejező paraméter (intrinsic hatékonyság) intrinsic aktivitás! Az adott szövet/szerv részéről: f = a jelátviteli folyamatokat leíró függvény N t =össz receptorszám
Okkupancia-hatás öszefüggés 100 D C A A - teljes agonista B - parciális agonista % hatás 50 B C, D - teljes agonista receptor rezervvel 50 100 okkupancia %
Okkupancia hatás összefüggés TARTALÉK RECEPTOROK avagy RECEPTOR-REZERV Legritkább esetben 1:1 az összefüggés a receptor okkupancia és a hatás %- között. Jellemzőbb eset, hogy már részleges receptorokkupancia kiváltja a maximális hatást. EC 50 < K d TARTALÉK RECEPTOROK/RECEPTOR REZERV = azon receptorok aránya, amelyek az agonista által kiváltott maximális hatás mellett is szabadon maradnak Parciális agonista: 100%-os okkupancia mellett sem vált ki maximális hatást.
Tachyphylaxia, tolerancia Ismételt gyógyszeradagolás esetén hatáscsökkenés következik be, azaz: - ugyanaz a dózis kisebb választ vált ki VAGY - magasabb dózis szükséges a hatás kiváltásához nem feltétlenül egyformán minden hatáshoz! pl. morfin: pupillaszűkítő hatásra alig TACHYPHYLAXIA (DESZENZIBILIZÁCIÓ): percek-órák alatt kialakul TOLERANCIA: lassan, fokozatosan alakul ki, napok-hetek alatt
Tachyphylaxia, tolerancia: mechanizmusok a) Receptor-deszenzibilizáció pl. adrenerg β receptor agonisták b) Receptorszám-változás: endocytosis, transzkripció változás (down-reguláció vagy up-reguláció) pl. adrenerg β receptor agonisták c) Mediátor depléció pl. indirekt szimpatomimetikumok d) Gyógyszerelimináció fokozódása (enzimindukció) pl. phenobarbital e) Gyógyszerellenes antitest képződése pl. inzulin f) Aktív efflux ( kipumpálás ) a célsejtekből pl. citosztatikumok g) Fiziológiai adaptáció: kompenzatorikus válasz pl. vazodilatátor vérnyomáscsökkentők
Kombinatív gyógyszerhatások Addíció: a hatás a két gyógyszer hatásának összege pl.: adrenerg β 2 -agonista + muszkarin receptor antagonista bronchodilatáció Potencírozás: az együttes hatás sokkal nagyobb, mint a kettő összege pl.: etanol + KIR depresszánsok, NO donor + sildenafil Antagonizmus: a létrejövő hatás kisebb, mint az egyes hatások összege
Gyógyszerantagonizmusok RECEPTORIÁLIS kompetitív nem-kompetitív (alloszterikus) reverzibilis irreverzibilis NEM-RECEPTORIÁLIS szignál transzdukció gátlása funkcionális (fiziológiás): ellentétes hatás ugyanazon a szöveten vagy szerven farmakokinetikai pl. abszorpció gátlása, elimináció fokozása kémiai: megkötés, neutralizáció
100 Reverzibilis kompetitív antagonizmus az agonista és az antagonista ugyanazon a kötőhelyen KOMPETICIÓ antagonista conc. (µm) 0 3 10 30 áttörhető % hatás 50 a görbe párhuzamosan jobbra tolódik 0.01 0.1 1 10 100 1000 agonista conc.
Reverzibilis kompetitív antagonizmus kvantitatív jellemzése Agonista okkupanciája kompetitív antagonista jelenlétében: p Ag c K Ag d Ag c K Ag d K Ag c Ant d Ant 1 - függ az agonista és antagonista affinitásától és koncentrációiktól
Reverzibilis kompetitív antagonizmus SCHILD EGYENLET: kvantitatív jellemzése Dózis (koncentráció) arány: az a hányados, amennyivel az agonista dózisát (koncentrációját) meg kell növelni ahhoz, hogy ugyanazt a hatást váltsa ki az antagonista jelenlétében, mint anélkül c ' c Ag dózisarány (r) = Ant 1 c K Ag K d Ant az antagonista egyensúlyi disszociációs konstansa = az az antagonista koncentráció, amelynél az agonista koncentrációját kétszeresre kell növelni (r=2), hogy elérje ugyanazt a hatást, mint antagonista nélkül d Ant nem kell ismerni az agonista affinitását! pa 2 : K d Ant negatív logaritmusa
Irreverzibilis kompetitív antagonizmus 100 nem áttörhető! antagonista conc. (µm) 0 3 10 30 % hatás 50 0.01 0.1 1 10 100 1000 agonista conc.
100 Irreverzibilis kompetitív antagonizmus receptor rezerv esetén antagonista conc. (µm) 0 3 10 30 100 % hatás 50 0.01 0.1 1 10 100 1000 agonista conc.
Irreverzibilis kompetitív antagonizmus Az agonista receptor okkupanciája az antagonista jelenlétében: p Ag c Ag c Ag K d Ag ( 1 pant ) az antagonista által elfoglalt receptorok hányada az agonista nem tud 100%-os okkupanciát elérni
100 IC 50 : antagonista koncentráció, ami a maximális agonista hatást 50%-kal csökkenti. % hatás 50 0.1 1 10 100 1000 antagonista cc. IC 50 (µm)
Alloszterikus antagonizmus Az antagonista a receptoron teljesen más kötőhelyre kapcsolódik (alloszterikus kötőhely), mint az endogén agonista gátolja az agonista kötődését és/vagy a jelátviteli útvonalat pl. ketamin - NMDA receptor
Példák nem-receptoriális antagonizmusra JELÁTVITELI ÚT GÁTLÁSA: a receptoraktivációt követő intracelluláris jelátviteli folyamatokat gátolja pl. lítium FUNKCIONÁLIS: az agonista és antagonista eltérő receptoron, ellentétes hatás fejt ki az adott sejten pl. simaizmon: ACh M 3 -receptor vs. adrenalin β 2 -receptor FARMAKOKINETIKAI: farmakokinetikai interakció révén csökkenti az adott szer szöveti koncentrációját pl. atropin gyomorürülés lassul, felszívódás csökken KÉMIAI: az antagonista megköti az agonista molekulákat pl. komlexképződés révén pl.: heparin protamin
Jelátvitel
Receptorok osztályozása jelátviteli mechanizmusok alapján 1. Ioncsatornához kapcsolt pl.: ACh nikotin receptorok 2. G-proteinhez kapcsolt pl: ACh muszkarin receptorok 3. Enzimhez kapcsolt pl.: inzulin 4. Intracelluláris pl.: szteroid hormonok
Receptorok osztályozása jelátviteli mechanizmusok alapján
1. Ioncsatornához kapcsolt (ionotróp) receptorok (=ligandfüggő ioncsatorna) - szerkezet: 4-5 alegység hozza létre a csatornát - ionszelektivitás szerint: Na + csatorna, kation csatorna, Cl - csatorna stb. - ligandkötő alegység extracelluláris részéhez kapcsolódik az agonista csatornanyitás az ionok a grádiensüknek megfelelően áramlanak át - nagyon gyors jelátvitel: milliszekundumok pl.: ACh nikotin receptor GABA A receptor szerotonin 5-HT 3 -rec.
2. G-proteinhez kapcsolt receptorok szerkezet: 1 polipeptid lánc, 7 transzmembrán α-hélix EXTRACELLULÁRISAN: ligandkötő alegység INTRACELLULÁRISAN: G-protein kötő alegység (effektor alegység) aktivált G-protein membránban található effektor molekulákat aktiválnak + intracellulárisan szekunder messenger-ek keletkezhetnek újabb effektorok aktivációja a jelátvitel sebessége: szekundumok
2. G-proteinhez kapcsolt receptorok
2. G-proteinhez kapcsolt receptorok G s /G i protein: ADENIL-CIKLÁZ camp camp függő kináz (protein kináz A) aktivációja számos celluláris funkció szabályozása fehérjék FOSZFORILÁCIÓJA révén G s -protein STIMULÁCIÓ camp pl. adrenerg β-receptorok dopamin D 1 -receptor histamin H 2 -receptor G i -protein INHIBÍCIÓ camp pl. ACh M 2 -receptor adrenerg α 2 -receptor dopamin D 2 -receptor
2. G-proteinhez kapcsolt receptorok G s /G i protein: ADENIL-CIKLÁZ camp Példák PKA által közvetített hatásokra: - simaizom relaxáció: miozin könnyűlánc kináz gátlása - szívizom kontraktilitás nő: feszültségfüggő Ca 2+ csatornák serkentése - anyagcsere: glikogenolízis, lipolízis fokozása - neuronális excitabilitás fokozása: feszültségfüggő csatornák serkentése - stb.
2. G-proteinhez kapcsolt receptorok G q protein : FOSZFOLIPÁZ C PIP 2 hidrolízise DAG és IP 3 DAG protein kináz C aktiváció IP 3 Ca 2+ mobilizáció az endoplazmatikus retikulumból Ca 2+ /kalmodulin (CaM) függő kinázok CaM-függő foszfodiészterázok NO szintáz pl. ACh M 1 - és M 3 -receptor adrenerg α 1 -receptor histamin H 1 -receptor
2. G-proteinhez kapcsolt receptorok G q protein : FOSZFOLIPÁZ C PIP 2 hidrolízise DAG és IP 3 Példák G q aktiváció által közvetített hatásokra: - simaizom kontrakció: miozin könnyűlánc kináz aktivációja (DE: ha NO szintáz aktiválódik pl. az endothelben, a végeredmény lehet relaxáció az érfal simaizomzatában) - szekréció (hormon, neurotranszmitter) - neuronális excitabilitás fokozása - stb.
2. G-proteinhez kapcsolt receptorok FOSZFOLIPÁZ A 2 membrán foszfolipidekből arachidonsavat (AA), hasít ki eikozanoidok: prosztaglandinok, leukotriének, tromboxánok - az extracelluláris térbe kerülve, first messengerként, azaz lokális hormonként (=autakoid) hathatnak - de a citoplazmán belül szekunder messenger szerepük is lehet
2. G-proteinhez kapcsolt receptorok IONCSATORNÁK egyes G-proteinek közvetlenül is, szekunder messenger képződése nélkül is képesek K + -, Ca 2+ - vagy Na + - csatornák működését befolyásolni. pl.: M 2 muszkarin receptorok K + csatornák α 2 adrenerg receptorok feszültségfüggő Ca 2+ csatornák
3. Enzimhez-kapcsolt receptorok szerkezet: EC ligandkötő alegység IC katalitikus alegység jelátvitel sebessége: percek Enzimfunkció alapján: 1.Tirozin-kinázhoz kapcsolt 2.Guanil-ciklázhoz kapcsolt 3.Tirozin-foszfatázhoz kapcs. 4.Szerin/treonin-kinázhoz kapcsolt pl: inzulin növekedési faktorok citokinek
4. Intracelluláris receptorok (ligand-aktivált transzkripciós faktorok) szerkezet: ligandkötő alegység (C-terminális) DNS-kötő alegység transzkripció aktiváló alegység (N-terminális) jelátvitel sebessége: órák (napok)! agonista kötődés dimerizáció sejtmagba belép (ha citoplazmatikus a rec.) kötődés a DNS bizonyos szakaszaihoz: hormone responsive element (HRE) génexpresszió modulációja (aktiváció vagy represszió) pl. szteroid hormonok, pajzsmirigy hormonok D vitamin, retinoidok, fibrátok, tiazolidindion-antidiabetikumok
Jelátviteli folyamatok általános jellegzetességei - jelerősítés: mivel katalitikus folyamatok aktiválódnak DE: minden esetben van olyan mechanizmus, ami fékezi a jel túlzott erősítését pl. PDE camp, foszfoprotein foszfatázok - a jelátvitel számos lépésében fehérjék foszforilációja történik következménye lehet aktiváció és gátlás is - interakciók a jelátviteli utak között - konvergencia-divergencia a jelátviteli utakon - a végső biológiai választ a célsejt tulajdonságai szabják meg
Simaizom kontrakciót és relaxációt szabályozó mechanizmusok