A diabetes és a májbetegségek kapcsolata

A diabetes és a májbetegségek kapcsolata Prof. Dr. Winkler Gábor Szent János Kórház Budapest II. Belgyógyászat-Diabetológia MDT Távoktatás 2013. I. félév

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok Diabeteshez társuló májkárosodás A vércukorcsökkentő kezeléssel kapcso - latos terápiás megfontolások

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok Diabeteshez társuló májkárosodás A vércukorcsökkentő kezeléssel kapcso - latos terápiás megfontolások

Forrás: Wikipédia A máj részvétele a főbb anyagcsere folyamatokban

A máj kérdéskör szempontjából legfontosabb anyagcsere folyamatai Szh-anyagcsere: glykogenesis, glykogenolysis, glykoneogenesis, pentose foszfát shunt, ketogenesis; inzulin extractio, Randle ciklus Zsíranyagcsere: zsírsav-, triglicerid, foszfolipid-, ko leszterin észter-, apolipoprotein, VLDL szintézis Fehérje-anyagcsere: aminosav transzamináció, -oxidativ dezamináció, urea szintézis, fehérje szintézis

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok Diabeteshez társuló májkárosodás

Máj és diabetes az epidemiológiai adatok tükrében Cirrhosisos betegek 60-80%-ában figyelhető meg IGT, 7-15%-ban manifeszt diabetes 1 Követéses vizsgálat szerint a cirrhosis kórismézésétől számított 5 éven belül az érintettek 15-20%-ában alakul ki kezelést igénylő hyperglykaemia 2 A cirrhosis előrehaladtával károsodik a máj glikogén szintetizáló képessége és csökken glukagon iránti érzékenysége is, ami hypglykaemiák felléptéhez vezethet 3 T2DM-esek 60-70%-ában zsírmáj figyelhető meg 4 1 Picardi, A et al: Diab Metab Res Rev 22: 274-283. 2006.; 2 Perseghin, G et al: Hepatology 31: 694-703. 2000.; 3 Levinthal, GN, Tavill, AS: Clin Diab 17: 73-86. 1999.; 4 Moscatiello, S, et al: Nutr Metab Cardiovasc Dis 17: 63-70. 2007.

Krónikus májbetegség és diabetes: aetiopatogenetikai összefüggések Autoimmun hepatitiszes betegekben gyakrabban fordul elő HLA B8, DR3 és DR4 sejtfelszíni antigén típus: ezek T1DM-ben is gyakoribbak Ezen HLA típusokra jellemző az autoimmun patogenezisű betegségek iránti fokozott hajlam, igy az autoimmun hepatitis és T1DM együttes előfordulására számítani lehet

Májbetegségek és szénhidrát-anyagcserezavar lehetséges összefüggései A szénhidrát-anyagcsere májbetegség okozta károsodása - krónikus hepatitis C-, B-virus (?) fertőzés - orthoptotikus májátültetés késői szaka - hepatocellularis carcinoma Májbetegség diabetes, ill. a diabetes kezelésének következtében - zsírmáj, NAFLD - antidiabeticum okozta cholestasis - hepatocellularis carcinoma Májkárosodás és diabetes accidentalis fellépése - haemochromatosis, cholangitis sclerotisans, glikogén tárolási betegség, autoimmun hepatitis

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok - krónikus HCV fertőzés - krónikus etilizmus Diabeteshez társuló májkárosodás Terápiás megfontolások

Az inzulinreceptor jelátviteli útjának főbb lépései Picardi, A et al: Diab Metab Res Rev 22: 274-283. 2006.

Krónikus HCV fertőzés hatására aktiválódó proinflammatorikus tényezők inzulin-receptor jelátvitelét zavaró hatása Picardi, A et al: Diab Metab Res Rev 22: 274-283. 2006.

A krónikus C-virus hepatitist kísérő inzulinrezisztencia lehetséges molekuláris mechanizmusai macrophagok, adipocyták: TLR-4 NF- B oxidativ hatások FFA TNF- IL-6 -SOCS-u. ROS-cJUNK IR jelátvitel károsodik HGP szisztémás IR, lipolysis steatosis SOCS: suppr. of cytokine signaling u. : ubiquitin rendszer

A HCV okozta IR további lehetséges patogenetikai tényezői Vasanyagcsere károsodása (?): szérum ferritin szint máj vasraktározása statosis, fibrosis IR oxidativ stressz vég-glikációs termékek (AGEs) fokozott képződése inzulin-receptor jelátvitel további károsodása

Krónikus májbetegségekben IR kialakulásához vezető további folyamatok Portalis hypertensio portoszisztémás shuntök kialakulása hyperinsulinaemia nagy aktivitású inzulin-receptorok száma csökken

Krónikus HCV fertőzés szénhidrátanyagcsere károsodást okozó hatásainak mechanizmusai Gyulladásos citokinek fokozott képződésének (TNFrendszer, IL-6) eredményeként károsodik az inzulinreceptor jelátvitele, gátlódik a GLUT-4 transzporter aktivitása A májban zajló gyulladás oxidativ stresszhez, macrophag aktivációhoz vezet, hepatikus inzulinrezisztencia alakul ki, amelyet csakhamar szisztémás inzulinrezisztencia is kísér Károsodhat a vasanyagcsere, emelkedik a szérum ferritin szintje, fokozódik a máj vasraktározása, ami steatosishoz, fibrosishoz vezet

HCV fertőzés Krónikus HCV fertőzés és diabetes Környezet, életmód Genetikai tényezők Gyulladásos citokinek Túlsúly/elhízás Fokozott lipolysis Inzulinrezisztencia -sejt dysfunctio Szérum FFA tartalom Oxidativ stressz Diabetes mellitus PKC aktiváció AGE képződés Zsírmáj NASH Moscatiello, S et al nyomán: Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007. Cirrhosis / Hepatocell. carcinoma

Krónikus ethanol (ETOH) fogyasztás inzulin receptor jelátvitelt zavaró hatása Picardi, A et al: Diab Metab Res Rev 22: 274-283. 2006.

Krónikus alkoholfogyasztás szénhidrátanyagcserét befolyásoló hatása Az alkohol gátolja a GLUT-4 glukóz transzporter cytosolból történő mobilizálódását és aktiválódását (feltehetően a lipolysis eredményeként emelkedő FFA tartalom révén) Gátolja az inzulin-receptor aktiválódását (feltehetően citokinek expressziójának fokozásával) Az alkohol metabolizálódása fokozhatja az oxidatív stresszt is

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok Inzulinrezisztenciához, diabeteshez társuló májkárosodás Terápiás megfontolások

Zsírmáj kialakulását elősegítő tényezők Stefan, N et al: Endocr Rev 29: 939-960. 2008.

Az inzulin szerepe a zsírsav anyagcserében és a máj e szerepének szabályozásában Csökkenő inzulinhatás esetén fokozódik a lipolysis, nő az FFA termelődés Byrne, CD: Diabetic Med 29: 1098-1107. 2012.

A diabeteshez társult nem-alkoholos zsírmáj patogenezise és progressziója Moscatiello, S et al: Nutr Metab & Cardiovasc Dis 17: 63-70. 2007.

Hyperinsulinaemia NAFLD kialakulását segítő hatása Stefan, N et al: Endocr Rev 29: 939-960. 2008.

A zsírszöveti inzulin-rezisztenciától a NAFLD illetve NASH kialakulásáig vezető folyamat Cusi, K, et al: Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 16(2):141-149. 2009.

A máj részvétele a steatosis hepatistól a végstádiumú NAFLD-ig vezető folyamatban Byrne, CD: Diabetic Med 29: 1098-1107. 2012.

A steatosis hepatist (NAFLD) potenciálisan lassító, illetve előnyösen befolyásoló antidiabeticum csoportok Pioglitazon: lipolysis gátlása, inzulinhatás erősítése Incretin hatásmechanizmusú szerek (kifejezettebben a GLP-1 mimeticumok): glukagon elválasztás supprimálása, a portalis glukóz sensor működés erősítése, a vérzsír értékek előnyös befolyásolása Nem zárható ki a metformin kedvező hatása sem, az AMPK aktiváció ui. a májbeli zsírszintézist is mérsékli, a vérzsír értékek előnyös változása és a lipolysist másodlagosan gátló tulajdonsága is hozzájárulhat a kedvező irányú változáshoz

Témavázlat A máj részvétele a szervezet anyagcsere folyamataiban Májbetegségek és a diabetes kapcsolatát alátámasztó epidemiológiai adatok Májbetegségeket kísérő szénhidrát-anyagcserezavarok Diabeteshez társuló májkárosodás Terápiás megfontolások - anyagcsere kontroll - készítményválasztás

Terápiás megfontolások: a diabetes mellitus kezelése Anyagcserekontroll mutatóinak korlátai: HbA 1c haemolysis (pl. antivir. kezelés során) tévesen alacsony értéket adhat anaemia tévesen alacsony értéket adhat nagy dózisú C-vit. tévesen alacsony értéket ad Szérum FA hypalbuminaemia tévesen alacsony értéket ad Szérum 1,5-anhidroglucitol májbetegségekben értéke igen alacsony Vércukor önellenőrzés Szöveti glukóz monitorozás (CGM)

Terápiás megfontolások: krónikus májbetegségek kezelése Étrendi-életmódbeli tanácsok: - zsírbevitel csökkentése (össz-energiabevitel 30%-a) - a zsírok nagyobb hányada telítetlen zsírokból álljon - rostbevitel: 15 gramm/nap - fizikai aktivitás teherbíró képességhez igazodó növelése (súlyleadás 5% kimutathatóan csökkenti a steatosist) Gyógyszeres kezelési lehetőségek: - steroidok csak a szükséges legkisebb dózisban - interferon - antioxidánsok (E-, C-vit., ursodesoxicolsav, silibilin) - anti TNF-alfa hatású szerek (?, pl. pentoxyphyllin)

Metformin és sulfanylurea származékok krónikus májbetegségekben Metformin: májelégtelenség ellenjavallat Gliclazid: májelégtelenség ellenjavallat Glimepirid: májműködés súlyos zavara ellenjav. (Glipizid, glibenclamid is ellenjavallt,de ezek más okokból eredően sem igen jönnek napjainkban szóba)

Pioglitazon: májkárosodás ellenjavallat A forgalomba hozatal után ritkán hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be, ezért ajánlott a pioglitazont szedő betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a pioglitazon kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazon kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek (ALT > 2,5-szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén. A pioglitazon terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlotta klinikai kép alapján. Ha az ALT szintek a normál tartomány háromszorosa fölé emelkednek a pioglitazon terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni.

Pioglitazon: májkárosodás ellenjavallat II. Ha az ALT a normális tartomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell függeszteni. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A pioglitazon kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni.

Sitagliptin (Januvia, Xelevia) Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A készítményt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Vildagliptin (Galvus) A Galvust nem szabad alkalmazni beszűkült májfunkciójú betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt az alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy az aszpartátaminotranszferáz (AST) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3- szorosát.

Szaxagliptin Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A szaxagliptint fokozott óvatossággal kell alkalmazni közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, továbbá súlyos májkárosodásban szenvedőknél alkalmazása nem ajánlott. A szaxagliptin expozíció enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) szenvedő betegeknél 1,1-szer, középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) 1,4-szer és súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) 1,8-szor volt nagyobb az egészséges egyéneknél megfigyelt értékekhez képest, míg az aktív szaxagliptin metabolit, a BMS-510849 expozíciója 22%- kal volt kisebb enyhe, 7%-kal volt kisebb középsúlyos és 33%-kal volt kisebb súlyos májkárosodásban.

Linagliptin A farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a dózis módosítása károsodott májműködés esetén nem szükséges, de nem áll rendelkezésre ilyen betegeken szerzett klinikai ta - pasztalat. (Child-Pugh szerinti) enyhe, középsúlyos és súlyos májelégtelenségben szenvedő nem diabeteses betegeknél a linagliptin átlagos AUC és C max értéke hasonló volt az egészséges illesztett kontrollszemélyekéhez több adag 5 mg-os linagliptin-dózis adását követően. Enyhe, középsúlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő diabeteses betegeknél a linagliptin dózisának módosítása nem szükséges.

A gliptinek főbb farmakokinetikai jellemzői sita-(mk0431) vilda- (LAF237) szaxa- (BMS477118) lina- (BI1356) T max (óra) - 4,0 1,75 2,0 3,0 Terminalis T 1/2 (ó) 12,4 2,0-3,0 2,5 (3,1*) -131 Biohasznosulás (%) 87 85 67 30 Elsődl.metabolit 6 5 1 Aktív metabolit 0 0 1 0 Eliminatio - hepatikus CYP3A4, CYP2C8 0 CYP3A4, CYP2C8 CYP3A4 - enteralis (%) 13 4,5 22 84 - renalis (%) 87 85 75 6 Interakció** 0 0 Igen 0 Napi dózisok száma 1 (2) 2 1 1 Napi dózis 100 mg 50-100 mg 5 mg 2,5 mg * az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel

Gliptinek speciális betegcsoportokban sita- vilda- szaxa- lina- Vesebetegség - enyhe (GFR 60) dózis dózis dózis dózis - közepes ( 30) ½ ½ ½ dózis - súlyos ( 15) ¼ ½ ½ dózis - végstádium - ½? dózis Májbetegség - enyhe dózis dózis dózis dózis - közepes dózis - - dózis Idős kor ( 75 év) körülte- dózis elővigyá- klinikai kintően zatosság tapaszt.ø

Exenatid (BYETTA) Adagját nem szükséges módosítani májkárosodásban. Májelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az exenatid elsősorban a vesén át ürül, ezért a májfunkció zavara várhatóan nem befolyásolja az exenatid vérszintjét. Liraglutid (Victoza) Bármely fokú májkárosodás esetén a terápiás tapasztalat jelenleg túlsá-gosan korlátozott ahhoz, hogy enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazását ajánlani lehessen. A liraglutid farmakokinetikáját egyszeri dózissal végzett vizsgálatban különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. A liraglutid expozíciója 13 23%-kal alacsonyabb volt az enyhétől a közepes fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegek esetében, mint az egészséges személyeknél.

Az inzulinkezelés szempontjai Nagy a jelentősége a pontos dietoterápiának: fehérje gazdag, zsír- és kalóriaszegény étrend preferálandó Fokozott hypoglykaemia kockázat: alkoholfogyasztás, elégtelen glikogén szintézis és tárolás fokozott kockázata Pancreas ártalom társulása nem ritka: korai inzulinadás mérlegelendő

Összefoglalás Krónikus májbetegségek és szénhidrát-anyagcsere zavar társulása gyakori Krónikus májbetegségekben javasolt a szénhidrát-a nyagcsere rendszeres ellenőrzése T2DM-ben a túlsúly megelőzése és az inzulinrezisztencia lehető legerőteljesebb csökkentése nemcsak az a- nyagcsere, hanem a máj működése szempontjából is alapvető jelentőségű A jövőben diabetológusok és hepatológusok gyakoribb együttgondolkodása lehet szükséges

Köszönöm a figyelmet!